CN1503670A - 胃酸分泌抑制组合物 - Google Patents

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Abstract

一种口服药剂形式，它包括药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐、H2受体拮抗物或它的盐以及药学上可接受的载体。所述剂型能在给药后两小时内提高胃的pH并保持此水平至少4小时。同样揭示了生产剂型的方法、它在治疗消化不良和幽门螺杆菌引起的感染上的使用、和治疗与胃酸分泌相关疾病的方法。

Description

胃酸分泌抑制组合物
发明领域
本发明涉及胃酸分泌抑制组合物、它的生产方法和在治疗与胃酸分泌相关症状中的使用。
发明背景
消化不良(酸消化不良)是一种普遍的疾病。心痛是消化不良的症状。估计44％美国人至少每个月心痛一次，但他们中仅有约25％的人由于消化不良问题看医生。与消化不良相联的症状例如腹部疼痛/不适和心痛、不消化、胸口作呕和胃-食道回流。
消化不良是一种多因素疾病且可与器官病理相关如十二指肠溃疡、胃溃疡、食道炎、巴雷特食道或胃-十二指肠发炎(如幽门螺杆菌感染)。消化不良也包括没有发现器官病理的症状，如非-溃疡消化不良(NUD)或功能性消化不良。
消化不良可通过给予降低胃中pH的药物来控制。有效治疗消化不良的治疗剂包括胃酸抑制剂，如组胺H2受体拮抗物(下面称为H2受体拮抗物)、酸敏感质子泵抑制剂、抗酸剂/藻酸盐、抗胆碱和激肽原(prokinetic)剂。它们可通过作用机制、安全分布(safety profile)和药物动力学来分辨。胃病原体幽门螺杆菌与消化不良、胃-十二指肠溃疡疾病和胃癌相联。幽门螺杆菌感染的治疗通常包括给药酸分泌抑制剂和一种或两种抗生素制剂的组合。
当通过给药酸分泌抑制药物来抑制酸产生时，对涉及不适和器官损伤的消化不良的治疗效果与酸抑制程度以及具体药物作用开始和持续时间相关。大部分有症状性酸回流疾病的病人具有正常食道粘膜或仅患轻度的食道炎。当症状发生时缓解它们的治疗也许是处理这些病人的最佳方法，对于这些病人症状缓解的速度最为重要。
抗酸剂，即酸中和剂，和藻酸盐是治疗轻度心痛的治疗首选。它们作用的持续时间非常短但被视为便宜和安全的。抗酸剂通过中和胃酸局部发生作用。藻酸盐提供一些抗胃酸回流至食道的机械保护。抗酸剂和藻酸盐的主要优越性是它们提供症状的快速缓解。
已知一些种类的化合物影响胃酸分泌。它们中质子泵抑制剂如取代苯并咪唑奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑，和H2受体拮抗物如甲氰咪胍、雷尼替丁、法莫替丁最为著名。广泛开药H2受体拮抗物和酸敏感质子泵抑制剂用于减少全身胃酸分泌。治疗5天后，临床研究证明酸敏感质子泵抑制剂在提供消化不良病人症状解除中非常有效，消化不良与胃溃疡、十二指肠溃疡、回流食道炎和无食道炎的胃-食道回流相联。同样分别证明酸敏感质子泵抑制剂和H2受体拮抗物在治疗幽门螺杆菌感染中有效，治疗结合一种或两种抗生素(Gschwandtler M等.，AlimentPharmacol Ther 1999，13(8)：1063-9)。关于医治胃-十二指肠和食道损伤以及在这些症状中提供消化不良症状解除，确定奥美拉唑高于H2受体拮抗物(ErikssonS.，European Journal of Gastroenterology & Hepatology 1995，7：465)。
抗酸剂和/或粘膜保护剂的多种组合被揭示在治疗消化不良中有用，粘膜保护剂和减少酸分泌的试剂一起。
WO95/017080描述了用于治疗如心痛的组合物，组合物包括H2受体拮抗物如法莫替丁、藻酸盐和任选的西甲硅油(一种活化的聚硅氧烷)。
EP338861A描述了由抗酸剂和赋形剂组成的固体药物制备，此药物制备建议与酸敏感质子泵抑制剂或任何其它抑制胃酸分泌的物质组合使用。没有将这些物质结合于固定单位剂型的意见。
US5244670A描述了一种可吸收的药物组合物，该组合物含有选自抗酸剂、酸分泌防止剂、含铋试剂和它们的混合物、3-(1-薄荷氧基)-丙烷-1，2-二醇(3-(1-menthoxy)-propane-1，2-diol)的物质，它们是为了给喉咙提供凉爽感觉。
WO97/25066揭示了一种药物制剂，此制剂包括酸敏感质子泵抑制剂或H2受体拮抗物和一种或多种抗酸剂或藻酸盐的组合。
无论酸敏感质子泵抑制剂或是H2受体拮抗物，单独或与抗酸剂和/或藻酸盐组合，都不能提供充分的令人满意的迅速和持久缓解给病人，对于这些病人症状缓解的速度最重要但他们也希望更长时间段没有症状。
本发明的一个目的是提供一种药物，此药物提供迅速和持久的缓解给患与胃酸分泌相关症状的病人。
本发明的另一个目的是提供一种方法用于治疗患与胃酸分泌相关症状的病人，此方法提供迅速和持久的缓解。
本发明进一步的目的从下列发明简短描述、它的较佳实施方案和所附权利要求书中变得明显。
发明概述
本发明以酸敏感质子泵抑制剂和H2受体拮抗物拥有在抑制酸分泌上相互补充的性质以及它们可用于设计药物组合物的观点为基础，设计的药物组合物提供迅速和持久的缓解给患与胃酸分泌相关症状的病人。
酸敏感质子泵抑制剂是酸活化前体药物，共价抑制胃H+、K+-ATP酶、参与胃中盐酸生成的质子转运酶。H+、K+-ATP酶的作用代表导致壁细胞分泌盐酸一系列事件的最后步骤。因此无论对分泌刺激的性质，抑制该酶是控制酸分泌最有效和具体的方式。在这种作用机制下预期奥美拉唑会显示抑制本底和刺激的酸分泌。奥美拉唑是在壁细胞分泌膜的酸环境中积聚的弱碱，在酸环境中它经历酸重组成其随后与酸泵巯基基团反应的活性次磺酰胺形式。
在胃粘膜中，酸敏感质子泵抑制剂位于顶膜(apical memberane)和壁细胞分泌小管周围的管泡(tubovesicle)中。因此，单个剂量后奥美拉唑迅速积聚于分泌膜的酸区室中，在酸区室中它的活性次磺酰胺形式不可逆地结合H+、K+-ATP酶。然而位于管泡中的H+、K+-ATP酶不暴露用于活化的奥美拉唑。大部分合成H+、K+-ATP酶会因此在单个奥美拉唑剂量后逃避阻塞。这可解释为什么奥美拉唑的最大酸抑制效果仅在约5天治疗后达到。
H2受体拮抗物竞争性地抑制组胺对所有H2受体的作用，主要在壁细胞表面。这些试剂在治疗剂量不仅能减少本底和夜间酸分泌，而且减少由食物、组胺、胰岛素和五肽促胃酸激素刺激的分泌。H2受体拮抗物的单剂量在吸收后2小时内已导致最大酸抑制效果。此外，高剂量H2受体拮抗物获得的酸抑制效果迅速建立但在之后2-7天中有显著减弱的趋势，而奥美拉唑的酸抑制效果在同样的时间段中逐渐建立。
根据本发明，通过结合H2受体拮抗物和酸敏感质子泵抑制剂，获得迅速的作用开始以及好的长期效果是可能的。
因此，根据本发明，提供的口服药剂形式包括药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐、H2受体拮抗物或它的盐、和药学上可接受的载体。术语“质子泵抑制剂”和“H2受体拮抗物”包括它们的异构体，如质子泵抑制剂的对映异构体以及这些异构体药学上可接受的盐。
发明特别适合用于“在要求时”治疗胃-食道回流疾病如心痛，  其中需要更短时间段的有效酸减少且作用的迅速开始最重要且最大酸减少较佳。最大酸抑制效果能通过去除单独给予H2-阻断剂发现的“减弱”现象在7天时间段中维持。为了减少治疗胃溃疡、食道中酸相关损伤和幽门螺杆菌根除的时间，这是重要的。
根据本发明，提供的口服计量形式包括给药后降低胃中酸度的有效量H2受体拮抗物和在延长时间段中维持低酸度的有效量酸敏感质子泵抑制剂，低酸度受H2受体拮抗物影响。优选的是药物有效量能在给药2小时内使胃的pH提高到3以上并保持在3以上至少4小时，至少8小时较佳。更优选的是所述药物有效量能在给药后2小时内使胃的pH提高到4以上并保持在4以上至少4小时，至少8小时更佳。
根据本发明的第一个优选方面，H2受体拮抗物以能提供约两小时内至少80％胃中酸度最大减少的量提供，更佳的是95％最大减少。“最大减少”是可通过单独给药治疗公认量的H2受体拮抗物来最大获得的酸度减少，治疗公认量即本领域中这些药物给药的量。如本文所用，术语“H2受体拮抗物”包括所有通过结合胃中组胺受体显著抑制或阻断胃酸分泌的试剂。这种H2受体拮抗物在治疗剂量不仅能减少本底和夜间酸分泌，而且减少由食物、组胺、胰岛素和五肽促胃酸激素刺激的分泌。本发明所述的H2受体拮抗物的例子有甲氰咪胍、雷尼替丁、尼扎替丁和法莫替丁，它们通常以其药理上可接受盐的形式使用，具体是氢氯化物。发明的剂型较佳的是包括从1mg到800mg的H2受体拮抗物或它的盐，更佳的是从5mg到400mg。
根据本发明的第二个优选方面，酸敏感质子泵抑制剂以能维持受组胺H2受体拮抗物影响的低酸度至少6小时以上的量提供。酸敏感质子泵抑制剂迅速从H2受体拮抗物中获得占有。如本文所用，术语“酸敏感质子泵抑制剂”包括有显著H+、K+-ATP酶抑制活性的苯并咪唑衍生物，具体是奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、pariprazole、来明拉唑和它们的药学上可接受的盐和对映异构体和对映异构体的盐，但也包括其它在本文纳入参考文献的WO97/25066第7-11页中揭示的化合物以及那些在EP 005 129 A1、EP 174 726 A1、EP 166 287 A1、GB 2 163747、WO 90/06925、WO 91/19711、WO 91/19712、WO 94/27988、WO 95/01977中揭示的化合物。已知奥美拉唑在症状解除、治愈和防止复发方面提供超过H2受体拮抗物的显著增加。
因此发明的剂型较佳的是包括从1mg到100mg每单剂量酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，更佳的是从5mg到400mg。较佳的是酸敏感质子泵抑制剂或它的盐通过肠衣与H2受体拮抗物分离。
根据本发明的第四个优选方面，H2受体拮抗物和酸敏感质子泵抑制剂不需包括于相同的药物组合物但可在较短时间间隔内分别给药，如一小时的时间间隔，具体是30分钟时间间隔，最佳的是10分钟时间间隔。因此描述了单独但联合给药酸敏感质子泵抑制剂和H2受体拮抗物的相应剂量用法以治疗胃酸分泌相关症状。
因此发明的口服剂量包括酸敏感质子泵抑制剂、H2受体拮抗物和药物载体、任选的胃酸抑制剂和/或藻酸盐。优选的是发明的剂型包括从100mg到1000mg抗酸剂和/或藻酸盐。发明的抗酸剂包括一种或一些氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁、碳酸氢钠。
根据本发明的第五个优选方面，在治疗消化不良中改进酸敏感质子泵抑制剂的生物利用率用于剂量用法或发明组合物的前三个连续剂量，具体是前五个连续剂量，这是因为在药物通过胃中更少的质子泵抑制剂被降解。
由于酸敏感质子泵抑制剂一般对酸(酸敏感质子泵抑制剂)敏感，它们需要以在胃中保护它们不受降解的形式给药以使它们进入小肠，在小肠中它们被吸收。另一方面，H2受体拮抗物可在没有这种保护的症状下给药。根据本发明进一步的优选方面，可改变以适于本发明目的的组合物在那些描述于WO 97/25066中的。WO 97/25066的口服剂型包括与本发明组合物中使用的类似或相同量的酸敏感质子泵抑制剂，一种或一些抗酸剂和/或藻酸盐。改变WO 97/25066的组合物本质上在于用药物有效量的H2受体拮抗物替换一部分或全部量的抗酸剂和/或藻酸盐。
根据本发明提供的口服、多单位片剂剂型包括单独肠衣分层单位的酸敏感质子泵抑制剂结合以粉末或压缩成片剂的颗粒形式的H2受体拮抗物。覆盖酸敏感质子泵抑制剂各单位的肠衣层具有的性质是将单位压缩成片剂不显著影响各肠衣分层单位的抗酸性。此外，多单位片剂剂型在长期储存中提供好的稳定性给活性物质。
根据本发明还提供了多单位片剂剂型，它是可分的且易于处理。这种多单位片剂剂型包括酸敏感质子泵抑制剂的肠衣分层的药丸，酸敏感质子泵抑制剂和粉状H2-拮抗物一起压缩。这种剂型也可包含起泡成分用于在放入水中时使它迅速分解；因此必须使水相的pH略微酸性以防止肠层溶解。此剂量可给予有吞咽疾病和儿科病人。这种分散单位/适当尺寸的药丸的悬浮可用于口服给药并也用于通过鼻饲管流入。
同样根据本发明提供的片剂制备包括与片剂赋形剂混合的酸敏感质子泵抑制剂，混合物形成肠衣的片剂核心，片剂核心周围有单独的一层。围绕层包括与药物载体混合的H2受体拮抗物。可选的是在核心肠衣分层前，将一个分离层应用于片剂核心。另外，制备的片剂位于单独的层中，各个包括不同的活性物质。这些层中的一个，较佳的是最里面的层(核心)，包括以肠衣分层的药丸形式的酸敏感质子泵抑制剂，它与药物赋形剂混合且其它层包括组胺H2-拮抗物，分别与药物赋形剂混合。任选的是两个层通过分离层分开以防止两个层间粘着。包括酸敏感质子泵抑制剂的核心也可有利地通过下列各项直接包被肠层，例如在纳入本文参考文献的WO 00/78284中揭示的过程。
根据本发明以肠衣分层的药丸形式的酸敏感质子泵抑制剂可与组胺H2-拮抗物和任选的药物赋形剂混合以在小袋中给药，用于在略微酸性的水溶液中分散后口服给药。
因此优选的是发明的剂型包括由肠衣层保护的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，任选地使它与肠衣分离的层。较佳的是发明的剂型包括两个任选的由一个或多分离层分开的同心层，一个包括所述酸敏感质子泵抑制剂或它的盐的层。内层包括酸敏感质子泵抑制剂或它的盐且外层包括H2受体拮抗物或它的盐。根据本发明，外层包括酸敏感质子泵抑制剂或它的盐且内层包括H2受体拮抗物或它的盐也是可能的。根据一个优选方面，内层包括分解质。发明的口服剂量可使用不同形状，如片剂、胶囊、分开的粉末/药丸制剂等。
根据本发明也揭示了用于生产口服片剂剂型的方法，口服片剂剂型包括治疗消化不良相关症状药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和H2受体拮抗物或它的盐，方法包括形成的第一层含有所述酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，肠衣围绕所述第一层，第二层包含所述H2受体拮抗物或其盐，它们包围所述第一层和所述肠衣。同样揭示了用于生产口服剂型的方法，口服剂型包括治疗消化不良相关症状药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和H2受体拮抗物或它的盐，方法包括形成含有所述酸敏感质子泵抑制剂或其盐的药丸，用肠衣覆盖所述药丸，并混合盖有所述肠衣的所述药丸和包括所述H2受体拮抗物或其盐的载体；载体可包括分解质。上述发明的方法进一步包括最后片剂形成步骤，可能接着进行薄膜-覆盖步骤。
用于生产发明口服剂型的另一种方法包括使能在胃肠液中分解的胶囊充满，以释放其和混合物一起的内含物，混和物包括肠质子泵抑制剂药丸和粉末或粒状形式的H2受体拮抗物。
用于生产发明口服剂型进一步的方法包括形成一个层，此层包含酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和H2受体拮抗物或它的盐，用肠衣覆盖所述层。
用于生产发明口服剂型的另一种方法包括形成混合物，混合物包含酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和H2受体拮抗物或它的盐，使能在胃肠液中分解的胶囊充满混合物以释放其内含物，用肠衣覆盖。
然而使用发明的药物剂型不限于提供迅速和持久缓解给患胃酸分泌相关症状的病人。抑制胃酸分泌的迅速开始结合维持想要的长时间的抑制(通过反复给药包括酸敏感质子泵抑制剂的组合物，较佳的是通过反复给药发明的组合物)可预期对治愈食道炎有积极作用，维持胃内pH高于4对于最大持续时间的作用已确定(Huang J Q和Hunt R H，GERD病人的pH、治愈速度和症状缓解，YaleJBiol Med1999，72：181-94)。因此发明的组合物也对于维持延长时间段胃的pH高于4较佳，如4小时或更多。
根据本发明上述混合物包括酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和H2受体拮抗物或它的盐，混合物可用于生产药物来治疗胃酸分泌相关疾病。
发明的剂型也可与一种或多种抗生素试剂相联使用，用于根除幽门螺杆菌。
同样根据本发明揭示了治疗胃酸分泌相关疾病的方法，方法包括给药发明的剂型或共同给药两种单独的口服剂型，一种包括药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，另一种包括药物有效量的H2受体拮抗物或它的盐。
此外，根据本发明揭示了治疗幽门螺杆菌感染的方法，包括给药发明的剂型或共同给药两种单独的口服剂型，一种包括药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，另一种包括药物有效量的H2受体拮抗物或它的盐，与给药一种或或更多有效抗幽门螺杆菌的抗生素试剂相联合。
优选的是上述本发明所述的治疗方法包括能在至少95％的时间段维持胃的pH高于4的剂量用法，时间段从给予第一次剂量后2小时后开始并延伸至给予最后一次剂量后6小时，具体的时间段是一周或更多，较佳的是两周或更多，更佳的是四周或更多。在此文中同样优选的是能在至少95％的时间段维持胃的pH高于3的剂量用法，时间段从给予第一次剂量后2小时后开始并延伸至给予最后一次剂量后6小时，具体是四周或更多。
现在要通过参考一些较佳但不限制的实施方案来更详细地描述发明，实施方案在附图中阐述。
附图简述
图1-6是横截面示意图：
图1多单位片剂剂型包括以肠衣分层的药丸形式的酸敏感质子泵抑制剂，质子泵抑制剂与分散在药物载体中的H2受体拮抗物混合；
图2片剂剂型由两半组成，一种包括与赋形剂混合的酸敏感质子泵抑制剂的肠衣分层的药丸，而另一种包括与赋形剂混合的H2受体拮抗物；
图3多层片剂剂型包括在核心中的酸敏感质子泵抑制剂，核心周围由肠衣层和含H2受体拮抗物的层围绕，H2受体拮抗物分散在包围核心的药物载体中；
图4片剂剂型包括酸敏感质子泵抑制剂、H2受体拮抗物和混合的赋形剂，提供肠衣；
图5胶囊剂型包含肠衣分层的药丸的酸敏感质子泵抑制剂，质子泵抑制剂与H2受体拮抗物和药物赋形剂混合；
图6抗酸性胶囊剂型包含酸敏感质子泵抑制剂、H2受体拮抗物和赋形剂；
图7是给药常规奥美拉唑口服剂型后人体内胃的pH追踪的图表；
图8是根据本发明联合给药奥美拉唑和法莫替丁后相同人体内胃的pH追踪的图表。
优选实施方案的描述
多单位片剂剂型。发明的多单位片剂剂型阐述于图1，由任选地被薄膜层3覆盖的片剂体1和随机分散在片剂体1中的药丸2组成。药丸2包含外消旋物形式的酸敏感质子泵抑制剂、碱性盐或它的对映异构体之一。各个肠衣分层单位2(小珠、颗粒或药丸)包含酸敏感质子泵抑制剂和任选地包含碱性物质，肠衣分层单位2与H2受体拮抗物和常规片剂赋形剂组成混合，结合片剂体1。H2受体拮抗物和片剂赋形剂可干燥混合或湿混合成颗粒。肠衣分层单位、H2受体拮抗物和赋形剂的混合物压缩成多单位片剂剂型。表示“各单位”是指小珠、颗粒或药丸，下面是指质子泵抑制剂药丸。在压缩混合物成片剂中，必须小心以不显著影响肠衣分层的药丸的抗酸性。关于包括酸敏感质子泵抑制剂的肠衣分层的药丸的核心物质，参考文献是WO 97/25066，第13页倒数第二段到第15页第二段结束，WO 97/25066纳入本文参考文献。关于肠衣层，参考文献是WO 97/25066，第15页倒数第二段到第18页第二段结束，WO 97/25066纳入本文参考文献。覆盖肠衣层的酸敏感质子泵抑制剂药丸可进一步覆盖一种或多种上面包被的层。关于这种上面包被的层，参考文献是WO 97/25066，第18页最后一段到第19页第一段结束，WO 97/25066纳入本文参考文献。H2受体拮抗物与无活性的赋形剂干燥混合，无活性赋形剂如填充物、结合物、分解质和其它药物可接受添加剂。混合物湿地与有粒状的液体聚集。干燥湿聚集物较佳的是干燥损失的重量少于3％。随后干聚集物碾磨成适当大小的颗粒，较佳的是小于1mm。适当无活性的赋形剂是例如甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。包括H2受体拮抗物的干混合物可与适当有粒状的液体混合，有粒状的液体包括例如溶解于水或酒精的羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮或它们的混合物。另外H2受体拮抗物与药物可接受赋形剂干燥混合(同前)。
多单位片型。包括酸敏感质子泵抑制剂的肠衣分层的药丸与H2受体拮抗物颗粒混合，或与制备的包括H2受体拮抗物的干混合物混合。混合物与润滑剂混合并压缩成多单位片剂剂型。用于片剂过程的适当润滑剂是例如硬脂酰延胡索酸钠(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸镁和云母。压缩的片剂任选地用薄膜形成试剂覆盖以获得光滑表面。这种包被层可进一步包括添加剂如抗粘着剂、着色剂和色素或其它添加剂。
较佳的是肠衣分层的药丸部分的重量构成少于60％的总片剂重量。因此优选的多单位片剂制剂由包括酸敏感质子泵抑制剂的肠衣分层的药丸组成，任选地与碱性反应化合物混合，压缩成有制备的H2受体拮抗物/赋形剂混合物的片剂。肠衣层使剂型的药丸不溶于酸性介质但在近中性到碱性介质中部分解/溶解，例如小肠近端部分出现的胃液，在那里需要溶解和吸收酸敏感质子泵抑制剂。肠衣分层质子泵抑制剂药丸也可在制成片剂前用外套层覆盖，它们也可在核心物质和肠衣层之间包含一种或多种分离的层。
制作多单位片剂的方法。生产剂型的过程代表发明的另一方面。通过混合(规则混合物)、喷射涂层或在种子上使酸敏感质子泵抑制剂分层，或通过挤出/球化(spheronization)或成粒状来制成药丸后，药丸首先任选地用分离层覆盖并随后用肠衣层覆盖，或者分离层同时在原位在核心物质和肠衣层物质间发展。包被如上面和所附例子中所述完成。H2受体拮抗物混合物的制备也描述于例子中。
有或没有外套的肠衣分层的药丸与制备的H2受体拮抗物颗粒或干粉末、片剂赋形剂和其他药物可接受添加剂混合，并压缩成片剂。另外，肠衣质子泵抑制剂可由含下列例子所述H2受体拮抗物的第二层覆盖。此外，如图2所示，肠衣分层的药丸4可密切地与赋形剂5混合并预先压缩和进一步用H2受体拮抗物制备7来分层，最后任选地用薄膜形成剂压缩成片剂以获得光滑表面。如图3另外所示，粉末形式的酸敏感质子泵抑制剂可与片剂赋形剂混合并压缩成片剂8，片剂8任选地用分离层分层和之后肠衣分层。因此产生的片剂核心用H2受体拮抗物制备10积压包被。最后片剂可用片剂包被11覆盖以获得光滑表面。
在小袋中充满肠衣分层的药丸形式的酸敏感质子泵抑制剂和任选地与赋形剂混合的H2-拮抗物也是可能的。
图4阐述了有核心12的片剂剂型，核心12包括分散在药物载体中的酸敏感质子泵抑制剂和H2-拮抗物，核心12由肠衣13包围。
图5阐述了充满图1中实施方案的未压缩核心物质14、15的硬明胶胶囊16。
图6阐述的硬明胶胶囊18包括充满图4中实施方案的未压缩核心物质17的肠衣。
一般，WO 97/25066用于制造包括酸敏感质子泵抑制剂和抗酸剂或藻酸盐的口服药剂形式的方法可改变以适于发明目的，改变通过用药物有效量的H2受体拮抗物、省略的抗酸剂或藻酸盐的剩余物(如果替换不是1∶1重量)替换部分或全部量的抗酸剂或藻酸盐，或用赋形剂像微晶纤维素、硅石、乳糖、甘露醇等替换。
本发明剂型的用涂
本发明所述的剂型在治疗消化不良和其它胃酸产生相关胃肠疾病中特别有优势，提供迅速和持久症状缓解。剂型一天一次或几次给药。通常每天酸敏感质子泵抑制剂和H2受体拮抗物的剂量取决于多种因素如病人的各个要求、给药模式、和待治疗病人的症状。一般各剂型包括从1mg到100mg的酸敏感质子泵抑制剂和从1mg到800mg的H2受体拮抗物。较佳的是各剂型包括从5到50mg的酸敏感质子泵抑制剂和从5到200mg的H2受体拮抗物。多单位片剂制备也适于在水中分散，水通过加入柠檬酸变得略微酸性。
实施例1。多单位片剂剂型包括奥美拉唑镁和盐酸雷尼替丁；批量400片。对于奥美拉唑Mg-盐药丸的制造(核心物质、分离层、肠衣和上面包被的层，参见WO97/25066，22-23页各标题下)，参见WO 97/25066，22-23页前两段，所有这些纳入本文参考文献。
片剂
制备的含有奥美拉唑Mg-盐的药丸    31.3g
微晶纤维素                       300.0g
盐酸甲氰咪胍                     40.0g
马铃薯淀粉                       50.0g
水                               200.0g
交联PVP                          38.0g
硬脂酰延胡索酸钠                 4.6g
少量马铃薯淀粉溶解于纯净热水中以形成有粒状的液体。干燥混合盐酸甲氰咪胍、其余的马铃薯淀粉和微晶纤维素。有粒状的液体加入干混合物中且聚集物湿地混合。湿聚集物在烤箱中50℃干燥。制备的粒状物通过振动碾磨装置中1mm滤网磨碎。混合有上面包被层的肠衣分层药丸、制备的H2受体拮抗物颗粒、交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酰延胡索酸钠并用装有椭圆形打孔机的片剂机器压缩成片剂。各片剂中奥美拉唑的量约为10mg且盐酸甲氰咪胍的量约为100mg。
通过小修饰，此多单位片剂剂型可制成包括抗酸剂(而不是微晶纤维素，300mg：微晶纤维素，100mg；碳酸钙，100mg；氧化镁，100mg；所有其它构成除了水以上面给出的量)。
实施例2。三层片剂剂型。片剂包括酸敏感质子泵抑制剂奥美拉唑、分离层和包括盐酸甲氰咪胍的核心层。批量1000片。
第一片剂层
盐酸甲氰咪胍                       200.0g
微晶纤维素                         250.0g
交联PVP                            13.0g
硬脂酰延胡索酸钠                   3.8g
分离层
微晶纤维素                         80.0g
第二片剂层
肠衣分层的药丸含有
奥美拉唑镁盐(与实施例1中相同)      78.3g
微晶纤维素                         174.0g
交联PVP                            26.0g
硬脂酰延胡索酸钠                   1.4g
干燥混合第一片剂层的组成并在装有椭圆形打孔机的片剂机器中预先压缩成第一层。微晶纤维素充满在第一层顶部以形成下一层的分离层。干燥混合第二片剂层的组成并充满在分离层顶部。三个层压缩成可由片剂包被层包被的三层片剂。各片剂中奥美拉唑的量约为10mg且盐酸甲氰咪胍的量约为200mg。
实施例3。胶囊剂型。1号硬明胶胶囊(16)(图5；0.48ml体积)充满含20mg奥美拉唑的肠衣奥美拉唑药丸(15)和用于注射的商业购买法莫替丁20mg的干燥混合物14(Pepcidin；含20mg盐酸法莫替丁、8mg天冬氨酸和40mg甘露醇)，奥美拉唑从商业购买的奥美拉唑(Losec)胶囊中获得，并封闭胶囊。
实施例4。分开的粉末/药丸制剂。含15mg兰索拉唑的肠药丸从商业购买的胶囊中获得(Lanzo，肠胶囊)且实施例4中用于注射的法莫替丁制备与柠檬酸干燥混合。其包含10mg各兰索拉唑和盐酸法莫替丁和200mg粉末柠檬酸的单剂量部分干燥包装于塑料片层中。组合物将注入30ml水中，搅拌一段短时间并吞下。
实施例5。多单位胶囊剂型。片剂包括奥美拉唑镁和盐酸法莫替丁。对于肠衣层和上面包被的层，参见WO 97/25066，22-23页各标题下，其下信息纳入本文参考文献。
奥美拉唑镁与微晶纤维素球混合成规则混合物。此规则混合物在流动床设备中用肠衣层覆盖，肠衣层由甲基丙烯酸共聚物、甘油一酸酯和甘油二酯、柠檬酸三乙酯和聚山梨醇酯组成。肠衣规则混合物随后在流动床设备中用水悬浮液上面包被，水悬浮液包含盐酸法莫替丁、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁。有上面包被层的肠衣规则混合物充满于硬明胶胶囊中。各片剂中奥美拉唑的量约为10mg且盐酸甲氰咪胍的量约为20mg。
实施例7。多单位片剂剂型包括奥美拉唑镁和盐酸甲氰咪胍。奥美拉唑镁与微晶纤维素球混合成规则混合物，混合物如实施例6所述用肠衣层覆盖。盐酸甲氰咪胍如实施例1所述成粒状。肠衣规则混合物包括奥美拉唑镁、甲氰咪胍颗粒和赋形剂，干燥混合肠衣规则混合物并压缩成片剂。各片剂中奥美拉唑的量约为10mg且甲氰咪胍的量约为100mg。
实施例8。抑制胃酸分泌。通过鼻通道提供两个内腔鼻饲管并通过第二个鼻通道提供pH测量的微电极给一个健康试验者(男性，31岁，禁食10小时)。电极两个点的校准在各24h记录前和后用pH7.0和1.7标准缓冲液进行。电极在pH记录中置于较低食道***下10cm且电极上标记的位置导致在连续记录中确保位置。小心开启商业购买的包含20mg奥美拉唑的奥美拉唑(Losec)胶囊且内含物(药丸)置于塑料注射器中，注射器与鼻饲管的一个内腔相连。注射器充满20ml自来水和其后立即通过鼻饲管注射的药丸。注射器用20ml水冲洗。在超过四小时的时段段中通过微电极记录的胃的pH追踪示于图7。在第二个实验中，注射器充满相同量的奥美拉唑微球和用于注射的法莫替丁20mg(Pepcidin；含20mg法莫替丁、8mg天冬氨酸和40mg甘露醇)，注射和测量过程与奥美拉唑相同。组合的胃的pH追踪示于图8。实验证明用奥美拉唑/法莫替丁在2小时内获得降低至约6的pH并维持到记录结束(注射后4小时)，而单独用奥美拉唑在注射4小时后没有发现pH上升。
(按照条约第19条的修改)
1.一种口服药物剂型，其特征在于，所述剂型包括药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和H2受体拮抗物或它的盐，以及药学上可接受的载体，其中，所述酸敏感质子泵抑制剂或它的盐通过肠衣与所述H2受体拮抗物分离。
2.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述酸敏感质子泵抑制剂选自兰索拉唑(lanzoprazole)、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、pariprazole、来明拉唑、它们的药学上可接受的盐、对映异构体和对映异构体的盐。
3.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述剂型每单剂量含有1mg-100mg酸敏感质子泵抑制剂或它的盐。
4.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述H2受体拮抗物选自甲氰咪胍、雷尼替丁、尼扎替丁和法莫替丁、它们的药学上可接受的盐、异构体和异构体的盐。
5.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述剂型含有1mg-800mg的H2受体拮抗物或它的盐。
6.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述药物有效量是能在给药后2小时内使胃的pH提高到4以上并保持在4以上至少4小时的量。
7.如权利要求6所述的剂型，其特征在于，所述量能使胃的pH保持在4以上至少8小时。
8.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述药物有效量是能在给药后2小时内使胃的pH提高到3以上并保持在3以上至少4小时的量。
9.如权利要求8所述的剂型，其特征在于，所述量能使胃的pH保持在3以上至少8小时。
10.如权利要求1-9中任一项所述的剂型，其特征在于，所述剂型含有1mg-1000mg的抗酸剂和/或藻酸盐。
11.如权利要求10所述的剂型，其特征在于，所述抗酸剂包括氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁、碱性碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、碳酸氢钠中的一种或几种。
12.如权利要求1-11中任一项所述的剂型，其特征在于，所述酸敏感质子泵抑制剂或它的盐由肠衣层和任选的使它和肠衣分离的层保护。
13.如权利要求1-12中任一项所述的剂型，其特征在于，所述剂型包括两个任选地被一个或更多分离层分开的同心层，一层含有所述酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，另一层含有所述H2受体拮抗物或它的盐。
14.如权利要求13所述的剂型，其特征在于，所述内层含有酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，外层含有H2受体拮抗物或它的盐。
15.如权利要求13所述的剂型，其特征在于，所述外层含有酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，内层含有H2受体拮抗物或它的盐。
16.如权利要求15所述的剂型，其特征在于，所述内层含有分解质。
17.如权利要求1-12中任一项所述的胶囊。
18.如权利要求1-12中任一项所述的分开的粉末/药丸制剂。
19.如权利要求1-16中任一项所述的片剂。
20.如权利要求19所述的片剂，其特征在于，所述片剂是可分的。
21.如权利要求19所述的片剂，其特征在于，所述片剂在水中可分散。
22.如权利要求21所述的片剂，其特征在于，所述片剂包括分解质。
23.一种用于生产口服片剂剂型的方法，所述剂型含有治疗消化不良相关症状的药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和H2受体拮抗物或它的盐，其特征在于，所述方法包括形成含有所述酸敏感质子泵抑制剂或它的盐的第一层，肠衣围绕所述第一层，含有所述H2受体拮抗物或其盐的第二层，第二层包围所述第一层和所述肠衣。
24.一种用于生产口服剂型的方法，所述剂型含有治疗消化不良相关症状的药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和H2受体拮抗物或它的盐，其特征在于，所述方法包括形成含有所述酸敏感质子泵抑制剂或其盐的药丸，用肠衣覆盖所述药丸，并将覆盖有所述肠衣的所述药丸与含有所述H2受体拮抗物或其盐的载体混合。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述载体含有分解质。
26.如权利要求24或25所述的方法，其特征在于，所述方法包括形成所述混合物的片剂。
27.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述方法包括用所述混合物填充能在胃肠液中分解以释放其内含物的胶囊。
28.如权利要求23-27中任一项所述的方法，其特征在于，所述酸敏感质子泵抑制剂选自兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、pariprazole、来明拉唑、它们的药学上可接受的盐、对映异构体和对映异构体的盐。
29.如权利要求23-27中任一项所述的方法，其特征在于，所述H2受体拮抗物选自甲氰咪胍、雷尼替丁、尼扎替丁和法莫替丁、它们的药学上可接受的盐、异构体和异构体的盐。
30.如权利要求1-22中任一项所述的剂型在制造用于治疗胃酸分泌相关疾病的药物中的应用。
31.如权利要求1-22中任一项所述的剂型与用于根除幽门螺杆菌的一种或多种抗生素试剂联合应用。
32.一种治疗消化不良相关疾病的方法，其特征在于，所述方法包括给予权利要求1-22中任一项所述的剂型或共同给予两种单独的口服剂型，一种含有药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，另一种含有药物有效量的H2受体拮抗物或它的盐。
33.一种治疗幽门螺杆菌感染的方法，其特征在于，所述方法包括给药权利要求1-22中任一项所述的剂型或共同给药两种单独的口服剂型，一种包括药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，另一种包括药物有效量的H2受体拮抗物或它的盐，与给药一种或或更多有效抗幽门螺杆菌的抗生素试剂相联合。
34.如权利要求32或33所述的方法，其特征在于，所述方法包括能在至少95％的时间段使胃的pH高于4的剂量用法，所述时间段从给予第一次剂量后2小时后开始并延伸至给予最后一次剂量后6小时。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述时间段是一周或更多。
36.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述时间段是两周或更多。
37.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述时间段是四周或更多。
38.如权利要求32或33所述的方法，其特征在于，所述方法包括能在至少95％的时间段使胃的pH高于3的剂量用法，所述时间段从给予第一次剂量后2小时后开始并延伸至给予最后一次剂量后6小时，具体是四周或更多。

Claims (41)

1.一种口服药物剂型，其特征在于，所述剂型包括药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和H2受体拮抗物或它的盐，以及药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述酸敏感质子泵抑制剂选自兰索拉唑(lanzoprazole)、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、pariprazole、来明拉唑、它们的药学上可接受的盐、对映异构体和对映异构体的盐。
3.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述剂型每单剂量含有1mg-100mg酸敏感质子泵抑制剂或它的盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的剂型，其特征在于，所述酸敏感质子泵抑制剂或它的盐通过肠衣与H2受体拮抗物分离。
5.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述H2受体拮抗物选自甲氰咪胍、雷尼替丁、尼扎替丁和法莫替丁、它们的药学上可接受的盐、异构体和异构体的盐。
6.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述剂型含有1mg-800mg的H2受体拮抗物或它的盐。
7.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述药物有效量是能在给药后2小时内使胃的pH提高到4以上并保持在4以上至少4小时的量。
8.如权利要求7所述的剂型，其特征在于，所述量能使胃的pH保持在4以上至少8小时。
9.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述药物有效量是能在给药后2小时内使胃的pH提高到3以上并保持在3以上至少4小时的量。
10.如权利要求9所述的剂型，其特征在于，所述量能使胃的pH保持在3以上至少8小时。
11.如权利要求1-10中任一项所述的剂型，其特征在于，所述剂型含有1mg-1000mg的抗酸剂和/或藻酸盐。
12.如权利要求11所述的剂型，其特征在于，所述抗酸剂包括氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁、碱性碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、碳酸氢钠中的一种或几种。
13.如权利要求1-12中任一项所述的剂型，其特征在于，所述酸敏感质子泵抑制剂或它的盐由肠衣层和任选的使它和肠衣分离的层保护。
14.如权利要求1-13中任一项所述的剂型，其特征在于，所述剂型包括两个任选地被一个或更多分离层分开的同心层，一层含有所述酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，另一层含有所述H2受体拮抗物或它的盐。
15.如权利要求14所述的剂型，其特征在于，所述内层含有酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，外层含有H2受体拮抗物或它的盐。
16.如权利要求14所述的剂型，其特征在于，所述外层含有酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，内层含有H2受体拮抗物或它的盐。
17.如权利要求16所述的剂型，其特征在于，所述内层含有分解质。
18.如权利要求1-13中任一项所述的胶囊。
19.如权利要求1-13中任一项所述的分开的粉末/药丸制剂。
20.如权利要求1-17中任一项所述的片剂。
21.如权利要求20所述的片剂，其特征在于，所述片剂是可分的。
22.如权利要求20所述的片剂，其特征在于，所述片剂在水中可分散。
23.如权利要求22所述的片剂，其特征在于，所述片剂包括分解质。
24.一种用于生产口服片剂剂型的方法，所述剂型含有治疗消化不良相关症状的药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和H2受体拮抗物或它的盐，其特征在于，所述方法包括形成含有所述酸敏感质子泵抑制剂或它的盐的第一层，肠衣围绕所述第一层，含有所述H2受体拮抗物或其盐的第二层，第二层包围所述第一层和所述肠衣。
25.一种用于生产口服剂型的方法，所述剂型含有治疗消化不良相关症状的药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和H2受体拮抗物或它的盐，其特征在于，所述方法包括形成含有所述酸敏感质子泵抑制剂或其盐的药丸，用肠衣覆盖所述药丸，并将覆盖有所述肠衣的所述药丸与含有所述H2受体拮抗物或其盐的载体混合。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述载体含有分解质。
27.如权利要求25或26所述的方法，其特征在于，所述方法包括形成所述混合物的片剂。
28.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述方法包括用所述混合物填充能在胃肠液中分解以释放其内含物的胶囊。
29.一种用于生产口服剂型的方法，所述剂型含有治疗消化不良相关症状的药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和H2受体拮抗物或它的盐，其特征在于，所述方法包括形成含有所述酸敏感质子泵抑制剂或其盐和H2受体拮抗物或其盐的层，并用肠衣覆盖所述层。
30.一种用于生产口服剂型的方法，所述剂型含有治疗消化不良相关症状的药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和H2受体拮抗物或它的盐，其特征在于，所述方法包括形成含有酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和H2受体拮抗物或它的盐的混合物，用所述混合物填充能在胃肠液中分解以释放其内含物的胶囊，并用肠衣覆盖所述胶囊。
31.如权利要求24-30中任一项所述的方法，其特征在于，所述酸敏感质子泵抑制剂选自兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、pariprazole、来明拉唑、它们的药学上可接受的盐、对映异构体和对映异构体的盐。
32.如权利要求24-30中任一项所述的方法，其特征在于，所述H2受体拮抗物选自甲氰咪胍、雷尼替丁、尼扎替丁和法莫替丁、它们的药学上可接受的盐、异构体和异构体的盐。
33.如权利要求1-23中任一项所述的剂型在制造用于治疗胃酸分泌相关疾病的药物中的应用。
34.如权利要求1-23中任一项所述的剂型与用于根除幽门螺杆菌的一种或多种抗生素试剂联合应用。
35.一种治疗消化不良相关疾病的方法，其特征在于，所述方法包括给予权利要求1-23中任一项所述的剂型或共同给予两种单独的口服剂型，一种含有药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，另一种含有药物有效量的H2受体拮抗物或它的盐。
36.一种治疗幽门螺杆菌感染的方法，其特征在于，所述方法包括给药权利要求1-23中任一项所述的剂型或共同给药两种单独的口服剂型，一种包括药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐，另一种包括药物有效量的H2受体拮抗物或它的盐，与给药一种或或更多有效抗幽门螺杆菌的抗生素试剂相联合。
37.如权利要求35或36所述的方法，其特征在于，所述方法包括能在至少95％的时间段使胃的pH高于4的剂量用法，所述时间段从给予第一次剂量后2小时后开始并延伸至给予最后一次剂量后6小时。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述时间段是一周或更多。
39.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述时间段是两周或更多。
40.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述时间段是四周或更多。
41.如权利要求35或36所述的方法，其特征在于，所述方法包括能在至少95％的时间段使胃的pH高于3的剂量用法，所述时间段从给予第一次剂量后2小时后开始并延伸至给予最后一次剂量后6小时，具体是四周或更多。
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