CN1493574A - 先锋霉素-18结晶的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及先锋霉素－18结晶的制造方法，公开了先用溶剂将先锋霉素－18制成不饱和溶液，然后进行减压蒸馏，除去一部分溶剂后，使先锋霉素－18从剩余的溶剂中析出，经过滤、洗涤后干燥得结晶产物。
Description
技术领域 本发明涉及水溶性抗生素先锋霉素-18结晶的制造方法。
技术背景 先锋霉素-18是我国自行研制的第一代头孢菌素，吸收后广泛分布于各脏器组织中，主要经肾***。对G+菌的作用优于G-菌，对金葡菌(包括青霉素耐药菌株)、草绿色链球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强，对肠球菌有较好的抑菌作用，临床上主要用于金葡菌(包括青霉素耐药菌株)，肺炎链球菌等的感染。对***的效果也较好。
先锋霉素-18也叫头孢硫脒、吡脒头孢、硫脒头孢菌素。
化学名为：7-(N，N′-二异丙脒基硫乙酰氨基)头孢烷酸内盐。
分子结构式如下：
在我国公开号为CN1385434A的申请的发明中，公开了先锋霉素-18的结晶方法是先用单一溶剂或混合溶剂将先锋霉素-18溶解制成不饱和溶液，然后向此不饱和溶液中加入大量的另一种先锋霉素-18在其中不溶或难溶的溶剂，从而使先锋霉素-18在以上的混合溶剂中溶解度减少，进而使其从以上混合溶剂中析出。经结晶、过滤、洗涤后干燥得目标产物。
在工业化生产中，用上述发明的方法耒制备先锋霉素-18结晶产品的一个较明显的缺陷是所使用的有机溶剂量较大，这无疑将会增加产品的生产成本，而且对劳动安全与环境保护也带耒不小的麻烦。
发明内容 我们的研究以逆向思维的方式考虑先锋霉素-18的结晶：利用溶剂的共沸原理或根据溶剂沸点高低进行分离的原理，选择合适的含有甲醇的混合溶剂先将先锋霉素-18溶解，然后以减压蒸馏浓缩的方法除去以上混合溶剂中的甲醇，从而使先锋霉素-18在剩余的溶剂中的溶解度减小而析出。
以本发明的方法应用于本产品的结晶生产，可减少溶剂的用量，从而克服溶剂量偏大的不足。
本发明与公开号为CN1385434A的申请的发明的本质区别在于：本发明是通过减少先锋霉素-18的不饱和溶液中所含有的易溶溶剂从而使先锋霉素-18的溶解度减小而析出结晶；而CN1385434A的方法是通过向先锋霉素-18的不饱和溶液中加入难溶或不溶的溶剂从而使先锋霉素-18的溶解度减小而析出结晶。
本发明利用溶剂共沸原理的方法是先将先锋霉素-18用混合溶剂溶解，此混合溶剂中至少含有一种先锋霉素-18易溶的溶剂与一种先锋霉素-18难溶或不溶的溶剂，而易溶的溶剂与难溶或不溶的溶剂之间能在蒸馏时形成共沸，从而在蒸馏时可用一定量的难溶或不溶的溶剂带走易溶的溶剂，使先锋霉素-18在剩余溶剂中的溶解度减小，进而析出。
共沸组成如下表：
| 混合溶剂 | 共沸组成 |
| 甲醇/乙酸乙酯 | 44％/56％ |
| 甲醇/乙酸异丙酯 | 80％/20％ |
本发明根据溶剂沸点高低进行分离的原理是先将先锋霉素-18用混合溶剂溶解，此混合溶剂中至少含有一种先锋霉素-18易溶的溶剂与一种先锋霉素-18难溶或不溶的溶剂，而易溶的溶剂与难溶或不溶的溶剂之间在沸点上有明显的差异。易溶溶剂的沸点比难溶或不溶的溶剂低，在蒸馏时先将低沸点的易溶溶剂除去，使先锋霉素-18在剩余溶剂中的溶解度减小，进而析出。
溶剂沸点如下表：
| 有机溶剂 | 沸 点 |
| 甲 醇 | 64.5℃ |
| 乙 醇 | 78.3℃ |
| 异丙醇 | 82.4℃ |
| 二甲基甲酰胺 | 153℃ |
本发明所述的先锋霉素-18的易溶溶剂是甲醇。
本发明所述的先锋霉素-18的难溶或不溶的溶剂是C2-C3的醇、乙酸酯、DMF。
本发明所述的C2-C3的醇优先选用乙醇、正丙醇、异丙醇。
本发明所述的乙酸酯优先选用乙酸乙酯、乙酸丙酯。
本发明涉及的DMF是二甲基甲酰胺。
具体实施方式
实施例一：
在搅拌下，将20克先锋霉素-18用300毫升甲醇溶解，缓慢加入400毫升的乙酸乙酯制成不饱和溶液，加入0.5克活性炭脱色，过滤后得澄清溶液。将此溶液在20℃的温度下减压浓缩除去甲醇，直至溶液中有较多固体析出。必要时可补加少量乙酸乙酯，以尽可能地蒸除甲醇。在5℃下结晶6小时后过滤，以50毫升的乙酸乙酯洗涤后减压干燥得17.5克产品。
实施例二：
在搅拌下，将20克先锋霉素-18用250毫升甲醇溶解，缓慢加入750毫升的乙醇，制成不饱和溶液，加入0.5克活性炭脱色，过滤后得澄清溶液。将此溶液在20℃的温度下减压浓缩除去甲醇，操作时尽可能地蒸除甲醇，直至溶液中有较多固体析出。在5℃下结晶6小时后过滤，以50毫升的乙醇洗涤后减压干燥得16克产品。
实施例三：
在搅拌下，将20克先锋霉素-18用300毫升甲醇溶解，缓慢加入300毫升的二甲基甲酰胺制成不饱和溶液，加入0.5克活性炭脱色，过滤后得澄清溶液。将此溶液在20℃的温度下减压浓缩除去甲醇，直至溶液中有较多固体析出。在5℃下结晶6小时后过滤，以50毫升的乙酸乙酯洗涤后减压干燥得15.5克产品。
实施例四：
在搅拌下，将20克先锋霉素-18用300毫升甲醇溶解，缓慢加入400毫升的异丙醇制成不饱和溶液，加入0.5克活性炭脱色，过滤后得澄清溶液。将此溶液在20℃的温度下减压浓缩除去甲醇，直至溶液中有较多固体析出。在5℃下结晶6小时后过滤，以50毫升的乙酸乙酯洗涤后减压干燥得16.5克产品。
Claims (7)
1、先锋霉素-18的结晶制造方法，其特征是用含有甲醇的混合溶剂制成先锋霉素-18的不饱和溶液，以活性炭脱色，过滤后进行减压浓缩以除去其中的甲醇，使先锋霉素-18从剩余的溶剂中析出，结晶、过滤、洗涤后干燥得目标物。
2、根据权利要求1的混合溶剂，其特征是还含有C2-C3的醇。
3、根据权利要求1的混合溶剂，其特征是还含有乙酸酯。
4、根据权利要求1的混合溶剂，其特征是还含有DMF。
5、根据权利要求2的C2-C3的醇是乙醇、正丙醇、异丙醇。
6、根据权利要求3的乙酸酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯。
7、根据权利要求4的DMF是二甲基甲酰胺。
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| CNA031296718A CN1493574A (zh) | 2003-07-03 | 2003-07-03 | 先锋霉素-18结晶的制造方法 |
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| CNA031296718A CN1493574A (zh) | 2003-07-03 | 2003-07-03 | 先锋霉素-18结晶的制造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1493574A true CN1493574A (zh) | 2004-05-05 |
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| CN (1) | CN1493574A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103012434A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-04-03 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种头孢硫脒化合物晶体其制备方法及其药物组合物 |
| CN104530083A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-22 | 天津大学 | 一种头孢硫脒化合物的新晶型及其结晶制备方法 |
| CN105646534A (zh) * | 2016-02-18 | 2016-06-08 | 海南灵康制药有限公司 | 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢硫脒新晶型化合物及制剂 |
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2003
- 2003-07-03 CN CNA031296718A patent/CN1493574A/zh active Pending
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