CN1466573A - 5-苯基苄胺化合物、其制备方法以及其合成中间体 - Google Patents

5-苯基苄胺化合物、其制备方法以及其合成中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN1466573A
CN1466573A CNA018163491A CN01816349A CN1466573A CN 1466573 A CN1466573 A CN 1466573A CN A018163491 A CNA018163491 A CN A018163491A CN 01816349 A CN01816349 A CN 01816349A CN 1466573 A CN1466573 A CN 1466573A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen atom
alkyl group
low
low alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA018163491A
Other languages
English (en)
Inventor
高桥政巳
一
三宅努
纪良
山北博一
敏
齐藤亚纪良
浅井秀敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Publication of CN1466573A publication Critical patent/CN1466573A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明目的在于提供通式[1]所示的5－苯基苄胺化合物或其药理上许可的盐、其制备方法以及其合成中间体：式中：环A表示具有取代基的苯基，Ra表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，Rb1表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，Rb2表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，Rc1表示氢原子、也可以以杂环基取代的低级烷基或酰基，Rc2表示氢原子、或低级烷基，Rd表示氢原子、低级烷基、或酰基，Re表示氢原子、或低级烷基，Rf表示低级烷基或低级环烷基。

Description

5-苯基苄胺化合物、其制备方法以及其合成中间体
技术领域
本发明涉及一种具有优良的过速激肽受体拮抗作用的新型的5-苯基苄胺化合物、其制备方法以及其合成中间体。
背景技术
过速激肽是一组神经肽的总称，对于哺乳动物已知有物质P(SP)、神经激肽A、神经激肽B，已知这些肽通过与存在于生物体内的各个受体(神经激肽-1、神经激肽-2、神经激肽-3)结合，发挥各种生物活性。其中，SP在神经肽中具有最长的历史，并且也是被详细研究的一个，在1931年确认存在于马的肠管提取物中，1971年确定了其为结构确定的11个氨基酸构成的肽。
SP广泛分布于中枢和末梢神经***，除作为初级感觉神经元的介质发挥作用外，还具有血管扩张作用、血管透过性亢进作用、平滑肌收缩作用、神经细胞兴奋作用、唾液分泌作用、利尿亢进作用、免疫作用等生物活性。已知尤其通过疼痛脉冲由脊髓背侧角的末端释放的SP将疼痛信息传递到次级神经元，由末梢终端释放的SP在该受体中引起炎症反应。由此，认为SP与各种病态(例如疼痛、炎症、***反应、尿频、尿失禁、呼吸道疾病、精神病、抑郁症、不安、呕吐等)有关，还认为SP与阿尔茨海默氏痴呆(即早老年性痴呆)有关[综述：Physiological Reviews，73卷，229-308页(1993)；Journal of Autonomic Pharmacology，13卷，23-93页(1993)]。
作为具有SP受体拮抗作用的化合物，在特开平6-107563号公报中公开了氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-胺衍生物等，在特开平6-172178号公报中公开了吗啉衍生物、硫代吗啉衍生物等，在特开平6-506473号公报中公开了氟代烷氧基苄胺衍生物等，在特开平11-43489号公报中公开了螺[苯并(c)噻酚-1(3H)，4’-哌嗪]-2-氧化物衍生物。
现在，作为上述各种病态(尤其是呕吐等)的治疗药，还没有发现具有优良的过速激肽受体拮抗作用(尤其是SP受体拮抗作用)并且能够充分地满足安全性、持续性(代谢、体内动态)、吸收性等方面的化合物。所以，期望能够开发出与已知的过速激肽受体拮抗化合物结构不同、具有优良的过速激肽受体拮抗作用并且作为该治疗药能够充分地满足临床上的效果的化合物。
所以，本发明的目的在于提供一种具有优良的过速激肽拮抗作用并且在安全性、持续性(代谢、体内动态)、吸收性等方面能够充分地满足临床效果的新型化合物。
发明内容
本发明涉及通式[1]表示的5-苯基苄胺化合物或其药理上许可的盐，
Figure A0181634900071
式中：环A表示具有取代基的苯基，
Ra表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，
Rb1表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，
Rb2表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，
Rc1表示氢原子、也可以以杂环基取代的低级烷基或酰基，
Rc2表示氢原子、或低级烷基，
Rd表示氢原子、低级烷基、或酰基，
Re表示氢原子、或低级烷基，
Rf表示低级烷基或低级环烷基。
更具体地说，是涉及以通式[1-a]表示的5-苯基苄胺化合物或其药理上许可的盐，
Figure A0181634900081
式中：R1表示卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级烷氧基低级烷基、也可以以低级烷基取代的氨基、苯基、萘基、硝基、氰基、-CO-NH-低级烷基、-CO-N(低级烷基)2、-NH-CO-低级烷基、-COO-低级烷基、或也可以取代的杂环基，
R2表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或氰基，
R3表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或氰基，
Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2、Rd、Re以及Rf与上述具有相同意义。
另外，本发明涉及以通式[1]表示的5-苯基苄胺化合物或其药理上许可的盐的制备方法，其特征在于，使通式[2]所示的化合物和通式[3]所示的化合物或其盐进行还原缩合反应，根据需要将生成物制备成药理上许可的盐，
式中：环A、Ra、Re以及Rf与上述具有相同意义，
式中：Rb1、Rb2、Rc1、Rc2以及Rd与上述具有相同意义，
Figure A0181634900091
式中：环A、Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2、Rd、Re以及Rf与上述具有相同意义。
另外，本发明涉及通式[2]所示化合物或其盐，
Figure A0181634900092
式中：环A、Ra、Re以及Rf与上述具有相同意义。
另外，本发明还涉及有效治疗量的上述化合物和由药学上许可的载体组成的医药组合物。
本发明还涉及选自炎症、***反应性疾病、疼痛、偏头痛、神经痛、搔痒、咳嗽、中枢神经***疾病、消化***疾病、恶心、呕吐、排尿异常、循环***疾病以及免疫异常的疾病的预防和治疗用药物的制备中的所述化合物的用途。
本发明还涉及由将有效治疗量的上述化合物给予哺乳动物组成的、选自炎症、***反应性疾病、疼痛、偏头痛、神经痛、搔痒、咳嗽、中枢神经***疾病、消化***疾病、恶心、呕吐、排尿异常、循环***疾病以及免疫异常的疾病的预防和治疗方法。
具体实施方式
在本发明中，作为化合物[1]中的环A，可以举出具有取代基的苯基。
作为Ra例如可以举出氢原子；氟原子、氯原子等的卤原子；甲基等的低级烷基；三氟甲基等的低级卤代烷基；或甲氧基等的低级烷氧基。
作为Rb1例如可以举出氢原子；氟原子、氯原子等的卤原子；甲基等的低级烷基；三氟甲基等的低级卤代烷基；以及甲氧基等的低级烷氧基。
作为Rb2例如可以举出氢原子；氟原子、氯原子等的卤原子；甲基等的低级烷基；三氟甲基等的低级卤代烷基；或甲氧基等的低级烷氧基。
作为Rc1例如可以举出氢原子；也可以以***基甲基等的杂环基取代的低级烷基；或以甲酰基、乙酰基等的低级烷酰基为代表的酰基。
作为Rc2例如可以举出氢原子；甲基等的低级烷基。
作为Rd例如可以举出氢原子；甲基等的低级烷基；以及以甲酰基、乙酰基等的低级烷酰基为代表的酰基。
作为Re例如可以举出氢原子；或甲基等的低级烷基。
作为Rf例如可以举出甲基、乙基、丙基等的低级烷基；或环丙基等的低级环烷基。
在本发明的化合物[1]中，作为优选的化合物可以举出化合物[1-a]。
作为化合物[1-a]中的R1，例如可以举出氟原子、氯原子等的卤原子；甲基等的低级烷基；三氟甲基等的低级卤代烷基；甲氧基等的低级烷氧基；羟甲基等的低级羟烷基；甲氧甲基等的低级烷氧基低级烷基；可以以二甲胺基等的低级烷基取代的氨基；苯基；萘基；硝基；氰基；甲基氨基甲酰基等的-CO-NH-低级烷基；二甲基氨基甲酰基等的-CO-N(低级烷基)2；甲基羰基氨基等的-NH-CO-低级烷基；甲氧基羰基等的-COO-低级烷基；或也可以以三氟甲基四唑基、***基、噻唑基、噻二唑基等取代的杂环基。
作为R2，例如可以举出氢原子；氟原子、氯原子等的卤原子；甲基等的低级烷基；三氟甲基等的低级卤代烷基；甲氧基等的低级烷氧基或氰基。
作为R3，例如可以举出氢原子；氟原子、氯原子等的卤原子；甲基等的低级烷基；三氟甲基等的低级卤代烷基；甲氧基等的低级烷氧基或氰基。
作为化合物[1-a]中的Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2、Rd、Re以及Rf可以举出与所述相同的取代基。
在本发明的目的化合物[1-a]中，作为优选的化合物，可以举出Ra为氢原子或低级烷氧基、Rb1为氢原子或卤原子、Rc1为氢原子、Rc2为氢原子或甲基、Rd为氢原子、Re为氢原子、Rf为甲基的化合物。
在本发明的目的化合物[1-a]中，作为R1、R2以及R3的优选组合，可以举出R1为卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟烷基或氰基；R2为氢原子、卤原子、低级烷基或氰基；R3为氢原子或卤原子的化合物。
作为更优选的化合物，可以举出R1为卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或氰基；R2为氢原子、卤原子、低级烷基或氰基；R3为氢原子或卤原子的化合物。
进而作为特别优选的化合物，可以举出R1为卤原子或氰基；R2为氢原子、卤原子或氰基；R3为氢原子或卤原子的化合物。
另外，在本发明的目的化合物[1-a]中，优选R1的4位有取代基的化合物。
在本发明的目的化合物[1-a]中，作为R1、R2、R3、Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2、Rd、Re以及Rf优选组合，可以举出R1为卤原子或氰基；R2为氢原子、卤原子或氰基；R3、Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rd以及Re为氢原子；Rc2为氢原子或甲基；Rf为甲基；R1的4位有取代基的化合物。
另外，在本发明的目的化合物[1-a]中，R1、R2、R3、Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2、Rd、Re以及Rf优选组合如以下所示。
(a)R1为卤原子、R2为氢原子、R3为氢原子、Ra为氢原子、Rb1为氢原子、Rb2为氢原子、Rc1为氢原子、Rc2为氢原子、Rd为氢原子、Re为氢原子以及Rf为甲基的化合物。
(b)R1为卤原子、R2为卤原子、R3为氢原子、Ra为氢原子、Rb1为氢原子、Rb2为氢原子、Rc1为氢原子、Rc2为氢原子、Rd为氢原子、Re为氢原子以及Rf为甲基的化合物。
(c)R1为卤原子、R2为卤原子、R3为卤原子、Ra为氢原子、Rb1为氢原子、Rb2为氢原子、Rc1为氢原子、Rc2为氢原子、Rd为氢原子、Re为氢原子以及Rf为甲基的化合物。
(d)R1为卤原子、R2为低级烷基、R3为氢原子、Ra为氢原子、Rb1为氢原子、Rb2为氢原子、Rc1为氢原子、Rc2为氢原子、Rd为氢原子、Re为氢原子以及Rf为甲基的化合物。
(e)R1为卤原子、R2为氰基、R3为氢原子、Ra为氢原子、Rb1为氢原子、Rb2为氢原子、Rc1为氢原子、Rc2为氢原子、Rd为氢原子、Re为氢原子以及Rf为甲基的化合物。
(f)R1为氰基、R2为卤原子、R3为氢原子、Ra为氢原子、Rb1为氢原子、Rb2为氢原子、Rc1为氢原子、Rc2为氢原子、Rd为氢原子、Re为氢原子以及Rf为甲基的化合物。
(g)R1为氰基、R2为氢原子、R3为氢原子、Ra为氢原子、Rb1为氢原子、Rb2为氢原子、Rc1为氢原子、Rc2为氢原子、Rd为氢原子、Re为氢原子以及Rf为甲基的化合物。
(h)R1为卤原子、R2为氢原子、R3为氢原子、Ra为氢原子、Rb1为氢原子、Rb2为氢原子、Rc1为氢原子、Rc2为甲基、Rd为氢原子、Re为氢原子、Rf为甲基的化合物。
(i)R1为卤原子、R2为卤原子、R3为氢原子、Ra为氢原子、Rb1为氢原子、Rb2为氢原子、Rc1为氢原子、Rc2为甲基、Rd为氢原子、Re为氢原子、Rf为甲基的化合物。
(j)R1为卤原子、R2为卤原子、R3为卤原子、Ra为氢原子、Rb1为氢原子、Rb2为氢原子、Rc1为氢原子、Rc2为甲基、Rd为氢原子、Re为氢原子以及Rf为甲基的化合物。
(k)R1为卤原子、R2为低级烷基、R3为氢原子、Ra为氢原子、Rb1为氢原子、Rb2为氢原子、Rc1为氢原子、Rc2为甲基、Rd为氢原子、Re为氢原子、Rf为甲基的化合物。
(l)R1为卤原子、R2为氰基、R3为氢原子、Ra为氢原子、Rb1为氢原子、Rb2为氢原子、Rc1为氢原子、Rc2为甲基、Rd为氢原子、Re为氢原子、Rf为甲基的化合物。
(m)R1为氰基、R2为卤原子、R3为氢原子、Ra为氢原子、Rb1为氢原子、Rb2为氢原子、Rc1为氢原子、Rc2为甲基、Rd为氢原子、Re为氢原子、Rf为甲基的化合物。
(n)R1为氰基、R2为氢原子、R3为氢原子、Ra为氢原子、Rb1为氢原子、Rb2为氢原子、Rc1为氢原子、Rc2为甲基、Rd为氢原子、Re为氢原子、Rf为甲基的化合物。
另外，在本发明的化合物[1-a]中优选的化合物，以通式[1-b]表示，
式中：R1、R2、R3、Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2、Rd、Re以及Rf具有与上述相同的意义。
在本发明中，优选低级烷基为甲基的化合物，优选卤原子为氟原子或氯原子的化合物。
在本发明中特别优选的化合物记载在表1中。
                         表1
Figure A0181634900132
在本发明中，特别优选的化合物为选自以下(A)～(F)中的化合物或其药理上许可的盐。
(A)[2-甲氧基-5-(4-氟代苯基)苄基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺
(B)[2-甲氧基-5-(4-氯代苯基)苄基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺
(C)[2-甲氧基-5-(4-氰基苯基)苄基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺
(D)[2-甲氧基-5-(2-氟-4-氰基苯基)苄基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺
(E)[2-甲氧基-5-(4-氰基苯基)苄基][(2s，3s，6R)-6-甲基-2-苯基哌啶-3-基]胺
(F)[2-甲氧基-5-(2-氟-4-氰基苯基)苄基][(2s，3s，6R)-6-甲基-2-苯基哌啶-3-基]胺
本发明的目的化合物[1]，既可以以游离的形式也可以以药理上许可的盐的形式用于医药用途。作为化合物[1]的药理上许可的盐，例如可以举出盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐类的无机酸盐；醋酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐类的有机酸盐等。
本发明的目的化合物[1]或其药理上许可的盐，包括其分子内盐或加成物、它们的溶剂化物或水合物等中任意一个。
本发明的目的化合物[1]，作为基于不对称原子的光学异构体存在，但是，本发明包括它们的光学异构体以及其混合物中的任意一个。在本发明中，在光学异构体中特别优选(S，S)体。
另外，本发明包括的化合物如表2所示。
                           表2
Figure A0181634900151
本发明的目的化合物[1]或其药理上许可的盐，具有优良的过速激肽受体拮抗作用，尤其是SP受体拮抗作用，作为对于哺乳动物(例如豚鼠、蒙古沙鼠、白鼬、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴、人等)的炎症或***反应性疾病(例如特应性、皮炎、疱疹、干癣、哮喘、支气管炎、咳痰、鼻炎、风湿性关节炎、变形性关节炎、骨质疏松症、多发性硬化症、结膜炎、眼炎、膀胱炎等)、头痛、偏头痛、搔痒、咳嗽以及中枢神经***的疾病[例如精神***症、帕金森病、抑郁症、不安、身心症、***依赖性、痴呆(例如早老性痴呆病等)等]、消化***疾病[例如过敏性肠炎、溃疡性大肠炎、克隆病、脲酶阳性的螺旋状格兰氏阴性菌(例如幽门缠绕杆菌等)引起的异常(例如胃炎、胃溃疡等)等]、恶心、呕吐、排尿异常(例如尿频、尿失禁等)、循环***疾病(例如心绞痛、高血压、心机能不全、血栓症)以及免疫异常等安全的预防、治疗药有效。
尤其是本发明的化合物[1]或其药理上许可的盐，其特征在于，在脑内的移行性高、脑内的作用时间长，并且毒性低、几乎不显示副作用，所以安全、药效强，作为呕吐或抑郁病等的中枢神经***类的疾病、尿频等的排尿异常等的预防、治疗药有效。
本发明的化合物[1]或其药理上许可的盐，可以口服或非口服给药，利用口服或非口服给药中常用的医药载体制成适宜的制剂。作为该医药载体，例如可以举出粘合剂(糖浆、***胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮等)、辅料(乳糖、砂糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨醇、甘氨酸等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、硅土等)、崩解剂(马铃薯淀粉等)以及润湿剂(月桂基无水硫酸钠等)。
另外，这些医药制剂，在口服给药时，可以实片剂、颗粒剂、胶囊、散剂类的固形制剂，也可以是溶液、悬浊液、乳液类的液体制剂。另一方面，非口服给药时，例如可以用注射用蒸馏水、生理食盐水、葡萄糖水溶液等作为注射剂或点滴剂，也可以作为吸入剂或栓剂等给药。
本发明的5-苯基苄胺化合物[1]或其药理上许可的盐的给药量，根据患者的症状、给药途径、患者的年龄、体重等而不同，例如对于呕吐、抑郁病或排尿异常的成年患者时，若注射给药，通常每日约0.01～10mg/kg，特别优选每日约0.01～1mg/kg，若口服给药时，通常每日约0.01～20mg/kg，特别优选每日约0.1～10mg/kg、分1～3次服用。
根据本发明，目的化合物[1]，例如可以通过使通式[2]所示的化合物和通式[3]所示的化合物或其盐进行还原缩合反应制备，
Figure A0181634900171
式中：式中：环A、Ra、Re以及Rf与上述具有相同意义，
式中：  Rb1、Rb2、Rc1、Rc2以及Rd与上述具有相同意义。
还原缩合反应，例如可以根据(a)Tetrahedron Letters，31卷，5595页(1990年)；(b)Journal ofOrganic Chemidtry，28卷，3259页(1963年)等记载的方法，在还原剂的存在下在适宜的溶剂中进行。
作为还原剂，只要是在还原的氨基化中适用的都可以使用。作为该类还原剂，例如可以使用，金属氢化物[硼氢化物(乙硼烷等)、丙胺酸氢化物]、金属氢化物配位化合物(氢化锂铝、硼氢化钠等)、有机金属配位化合物[硼烷-甲基硫化物、9-BBN(9-borabicyclononane)、三乙基硅、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等]等。另外，根据需要还可以将路易斯酸(四氯化钛等)作为添加剂使用。
另外，在还原的缩合反应中，可以不加还原剂而是在催化氢化的条件下进行。例如可以适当地使用Pt催化剂、钯-碳等的催化剂，在适当地溶剂中在氢气环境下进行。
作为溶剂，只要对反应没有影响都可以使用。作为该类的溶剂，可以举出二甲基甲酰胺、苯、氯代烃(二氯甲烷、二氯乙烷等)、醚(***、四氢呋喃、二噁唑、1，2-二甲氧乙烷等)、醇(甲醇、乙醇等)、有机酸类(醋酸、丙酸等)、或它们的混合溶剂等。
另外，在还原的缩合反应中，优选添加催化量的酸类。作为该类的酸，可以举出甲酸、乙酸、丙酸等的有机酸、盐酸、硝酸、硫酸等的无机酸。
本反应可以在冷却至加热的各种条件下进行，优选在0℃～100℃、更优选在0℃～50℃的范围内进行反应。
根据需要可以将所得化合物[1]通过常规方法制备成药理上许可的盐。
原料化合物[2]例如可以根据以下记载的A法或B法进行制备。
Figure A0181634900181
式中：环A，Ra，Re以及Rf具有与上述相同的意义。
A法及B法例如可以根据(a)Synthetic Communications，11卷，513页(1981年)；(b)Pure and Applied Chemical，57卷，1949页(1985年)；(c)Chemical Reviews，95卷，2457页(1995年)；(d)Journal of OrganicChemistry，57卷，379页(1992年)；(e)Acta Chemica Scandinavica，47卷，221页(1993年)等中记载的铃木偶合反应等的常规方法在适当的溶剂中，在碱以及催化剂的存在下实施。
作为催化剂，可以适当地使用钯催化剂[醋酸钯、氯化钯、氯代双(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯等]等。另外，在使用醋酸钯、氯化钯等无配位基的2价钯催化剂时，优选添加三苯基膦、三甲苯基膦等的磷化合物。
作为碱，可以适当使用碳酸钠、碳酸钾等的碳酸钾金属盐类；磷酸钠、磷酸钾等的磷酸钾金属盐类或三乙基胺、二异丙基胺等的有机碱等。
作为溶剂，只要对反应没有影响都可以使用，可以适当地使用二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、二氯甲烷、水、或它们的混合物。
本反应可以在冷却至加热的各种条件下进行，优选在-20℃～180℃、更优选在40℃～120℃的范围内进行反应。
在原料化合物[3]中，Rc2为氢原子的化合物，例如可以通过以下记载的方法制备。
Figure A0181634900191
即，将2-苯基-3-氨基吡啶衍生物还原，在制备2-苯基-3-氨基哌啶衍生物后，根据需要可以通过酰化或烷基化进行制备。
还原反应可以根据特开平9-505275号公报中记载的方法实施。
烷基化或酰化，可以根据常规方法，例如可以在适当的溶剂中(四氢呋喃、二氯甲烷等)、碱的存在下(三乙胺、吡啶、碳酸钾等)中，使烷基化剂(低级烷基卤化物等)或酰化剂(例如低级烷酰卤化物等)在冷却下～加热下(优选0℃～室温)反应而进行。
另外，在原料化合物[3]中Rc2为氢原子的化合物，也可以通过以下记载的方法进行制备。
Figure A0181634900192
首先，使4-硝基丁酸甲酯和苯甲醛衍生物反应，制备5-硝基-6-苯基-2-哌啶酮衍生物。然后由所得化合物制备哌啶二酮肟衍生物。进而还原哌啶二酮肟衍生物的肟和羰基，制备2-苯基-3-氨基哌啶衍生物，进而可以根据需要通过酰化或烷基化制备原料化合物[3]。
由4-硝基丁酸甲酯制备2-苯基-3-氨基哌啶衍生物的各工序，可以参照特开平4-103570号公报或特表平6-508828号公报进行适当实施。另外，酰化和烷基化可以根据上述方法实施。
另外，在原料化合物[3]中Rc2为低级烷基的化合物，例如可以通过以下记载的方法进行制备。
Figure A0181634900201
首先将2-苯基烟酸衍生物的羧基酰胺化，进行霍夫曼反应。然后将所得的2-苯基-3-氨基吡啶衍生物还原制备2-苯基-3-氨基哌啶衍生物，进而，根据需要可以通过酰化或烷基化进行制备。
2-苯基烟酸衍生物的羧基的酰胺化和霍夫曼反应，可以根据常规方法进行。例如除可以根据特开平4-103570号公报或特表平6-508828号公报记载的方法实施以外，还可以在叔丁醇中使二苯基膦酰基迭氮化合物反应后，加热回流，进而通过酸处理实施。
还原可以根据特表平9-505275号公报中记载的方法实施。酰化和烷基化可以与上述相同实施。
在本说明书中，低级烷基是指例如甲基、乙基、丙基、丁基等的碳数1～6的直链或支链的烷基，优选碳数为1～4的烷基。低级烷氧基是指例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的碳数1～6的直链或支链的烷氧基，优选碳数为1～4的烷氧基。低级烷酰基是指例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、碳数1～6的直链或支链的烷酰基，优选碳数为1～4的烷酰基。低级环烷基是指例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等碳数3～6的环烷基，优选碳数为3的环烷基。
实施例
以下根据实施例和参考例对本发明进行详细说明，但本发明不受实施例限制。
实施例1
使(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺(2R，3R)-双(4-甲基苯甲酰氧)琥珀酸盐281mg、2-甲氧基-5-(4-氟代苯基)苯甲醛115mg、以及三乙酰氧硼氢化钠212mg悬浮在25ml的二氯甲烷中。将该反应混合物在室温下的氮气气氛中搅拌16小时后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。浓缩残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝10/1)精制得到无色油状物。将该无色油状物溶解在乙酸乙酯中，用4N盐酸的乙酸乙酯溶液处理。过滤沉淀的白色结晶，进一步用***清洗后，减压干燥得到[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)苄基][(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基]胺2盐酸盐116mg。
m.p＝277-279℃(dec)
实施例2～100
与实施例1相同，得到以下表3～6的化合物。
                            表3
Figure A0181634900211
                            表3(续.)
Figure A0181634900221
                            表4
Figure A0181634900231
                            表5
Figure A0181634900241
                            表6
Figure A0181634900251
实施例101-102
使(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺504mg、2-甲氧基-5-(4-氟代苯基)乙酰苯酮698mg、以及三乙胺1.2ml溶解在25ml的二氯甲烷中。在0℃、氮气气氛中向这种反应混合液中滴加四氯化钛的二氯甲烷溶液(1.0摩尔)1.43ml。室温下搅拌1小时后，在0℃下滴加氰基硼氢化钠539mg的甲醇溶液8ml。室温下搅拌30分钟后，添加2N的盐酸水溶液25ml。水层用碳酸钾水溶液调节为碱性后，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。浓缩残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝30/1)精制分别得到无色油状物[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)-(R)-α-甲基苄基][(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基]胺以及[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)-(S)-α-甲基苄基][(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基]胺。将它们分别溶解于乙酸乙酯中，用4N盐酸的乙酸乙酯溶液处理。过滤沉淀的白色结晶，进一步用***清洗后，减压干燥得到[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)-(R)-α-甲基苄基][(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基]胺2盐酸盐76mg以及[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)-(S)-α-甲基苄基][(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基]胺2盐酸盐21mg。
                            表7
实施例103
(1)将(2S，3S)-2-苯基-3-氨基哌啶的(-)-二-p-甲苯酰基-L-酒石酸盐(4.0)悬浮在80ml的氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液40ml，搅拌溶解。氯仿层用饱和食盐水清洗后，干燥。蒸馏除去溶剂，在残渣中加入20ml的氯仿在冰冷下搅拌，向其中加入二叔丁基碳酸酯1.5g室温下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿→氯仿/丙酮＝10/1)精制得到(2S，3S)-2-苯基-3-叔丁氧羰基氨基哌啶1.40g。
(2)将(1)所得的化合物300mg、碳酸钾300mg、N-甲酰基-2-氯乙酰胺腙222mg以及二甲基甲酰胺3ml的混合液在60℃搅拌3小时，120℃搅拌12小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，分液后，用水和饱和食盐水依次清洗有机层。干燥，蒸馏除去溶剂后，将所得残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿/丙酮＝5/1)精制得到(2S，3S)-1-(1，2，4-***-3-基甲基)-2-苯基-3-叔丁氧羰基氨基哌啶161mg。
(3)将(2)所得的化合物161mg溶解在5ml的氯仿中，加入4N盐酸-乙酸乙酯1ml搅拌过夜。将反应液浓缩后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液和氯仿搅拌，分液后，用水和饱和食盐水依次清洗有机层。干燥后，蒸馏除去溶剂。在残渣和2-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯甲醛124mg、醋酸(数滴)的二氯甲烷溶液5ml中，在冰冷下加入三乙酰氧硼氢化钠476mg，室温下反应过夜。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中分液，水层用二氯甲烷萃取。依次用水和饱和食盐水清洗全部有机层，干燥后蒸馏除去溶剂，通过NH硅胶板(氯仿/乙酸乙酯＝2/1)精制得到目的化合物的游离体61.5mg。将本品溶解在4ml的氯仿中，加入4N盐酸-乙酸乙酯1ml搅拌10分钟后，浓缩，加入***固化，通过过滤得到(2S，3S)-1-(1，2，4-***-3-基甲基)-2-苯基-3-[[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)苄基]氨基]哌啶3盐酸盐51.2mg。
m.p.＝208-210℃(dec.)
实施例104
将实施例103(1)所得的(2S，3S)-2-苯基-3-叔丁氧羰基氨基哌啶220mg、碳酸钾220mg、N-甲酯基-2-氯乙酰胺腙188.2mg以及二甲基甲酰胺2.1ml的混合物在70℃搅拌12小时，在140℃搅拌2小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，分液后，依次用水和饱和食盐水清洗，干燥后，蒸馏除去溶剂。将残渣溶解在4ml的氯仿中，加入4N盐酸-乙酸乙酯1ml搅拌过夜后，浓缩。在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿搅拌，分液后，用水和饱和食盐水依次清洗有机层，干燥。通过蒸馏除去溶剂得到油状残渣。在本品和2-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯甲醛124mg、醋酸(数滴)的二氯甲烷溶液5ml中，在冰冷下加入三乙酰氧硼氢化钠476mg，室温下反应过夜。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中分液，水层用二氯甲烷萃取。依次用水和饱和食盐水清洗全部有机层，干燥后蒸馏除去溶剂，通过硅胶板(氯仿/丙酮＝5/1)精制得到目的化合物的游离体。将本品溶解在4ml的氯仿中，加入4N盐酸-乙酸乙酯1ml搅拌10分钟后，浓缩，加入***固化，通过过滤得到(2S，3S)-1-[5(4H)-氧-1，2，4-***-3-基]甲基-2-苯基-3-[[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)苄基]氨基]哌啶2盐酸盐10mg。
m.p.＝198-200℃(dec.)
Figure A0181634900281
实施例105
(1)将实施例103(1)所得的(2S，3S)-2-苯基-3-叔丁氧羰基氨基哌啶850mg溶解在10ml的二甲基甲酰胺中，在冰冷下加入碳酸钾850mg和溴代乙酸乙酯0.29ml，60℃搅拌过夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取后，分液。用水和饱和食盐水依次清洗有机层，干燥后，蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制得到(2S，3S)-1-甲氧羰基甲基-2-苯基-3-叔丁氧羰基氨基哌啶1.02g。
(2)将(1)所得化合物1.02g溶解在30ml的氯仿中，在冰冷下的滴加4N盐酸-乙酸乙酯10ml。室温下搅拌30分钟后，蒸馏除去溶剂，加入饱和的碳酸氢钠水溶液和氯仿搅拌，分液后，用水和饱和食盐水依次清洗有机层。干燥后，通过蒸馏除去溶剂得到(2S，3S)-1-甲氧羰基甲基-2-苯基氨基哌啶的粗制物，不精制直接用于以下工序。
(3)在(2)所得的化合物(2S，3S)-1-甲氧羰基甲基-2-苯基氨基哌啶0.976mmol、2-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯甲醛270mg、醋酸(数滴)的二氯甲烷溶液10ml中，在冰冷下加入三乙酰氧硼氢化钠1.03g，室温下反应过夜。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中分液，水层用二氯甲烷萃取。依次用水和饱和食盐水清洗全部有机层，干燥后通过蒸馏除去溶剂得到(2S，3S)-1-甲氧羰基甲基-2-苯基-3-[[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)苄基]氨基]哌啶390mg。
(4)将(3)所得化合物390mg和肼-水合物3ml在10ml的乙醇中回流后，蒸馏除去乙醇，将所得残渣通过NH硅胶柱色谱法(氯仿/乙酸酯＝4/1)精制得到(2S，3S)-1-酰肼羰基甲基-2-苯基-3-[[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)苄基]氨基]哌啶330mg。
(5)在(4)所得化合物150mg的浓盐酸2ml和水9ml的混合液中加入硫氰酸钾315mg，回流3小时。冷却后，加入氢氧化钠至PH＝8～9，用乙酸乙酯萃取。分液后，依次用水和饱和食盐水清洗全部有机层，干燥后，蒸馏除去溶剂。在残渣中加入2N氢氧化钠水溶液回流12小时后，将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。分液后，依次用水和饱和食盐水清洗，干燥后，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/乙酸乙酯＝4/1)精制后得到油状残渣。将该油状残渣溶解在4ml的氯仿中，加入4N盐酸-乙酸乙酯1ml搅拌30分钟。将反应液浓缩后，加入***固化，通过过滤得到(2S，3S)-1-[5(4H)-硫代-1，2，4-***-3-基]甲基-2-苯基-3-[[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)苄基]氨基]哌啶2盐酸盐9.0mg。
m.p.＝180-182℃(dec.)
实施例106
在实施例105(4)中得到的(2S，3S)-1-酰肼羰基甲基-2-苯基-3-[[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)苄基]氨基]哌啶100mg的四氢呋喃溶液中在冰冷下加入三光气64mg，室温下搅拌过夜。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中用乙酸乙酯萃取。分液后，依次用水和饱和食盐水清洗有机层，干燥后，蒸馏除去溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝4/1)精制得到油状残渣。将该油状残渣溶解在4ml的氯仿中，加入4N盐酸-乙酸乙酯1ml搅拌30分钟，浓缩后，在残渣中加入***固化，通过过滤得到(2S，3S)-1-[5(4H)-氧-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基-2-苯基-3-[[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)苄基]氨基]哌啶2盐酸盐26.8mg。
m.p.＝212-216℃(dec.)
Figure A0181634900311
实施例107
使(±)-顺式-2-苯基哌啶-3-基胺176mg、2-甲氧基-5-(2-三氟甲基苯基)苯甲醛280mg、三乙酰氧硼氢化钠424mg、以及醋酸0.2ml悬浮在10ml的二氯甲烷中。将该反应混合物在室温下搅拌16小时后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。浓缩残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝10/1)精制得到无色油状物。将该无色油状物溶解在乙酸乙酯中，用4N盐酸的乙酸乙酯溶液处理。过滤沉淀的白色结晶，进-步用乙醇清洗后，减压干燥得到[(±)-顺式-2-苯基哌啶-3-基][2-甲氧基-5-(2-三氟甲基苯基)苄基]胺2盐酸盐243mg。
m.p＝260-262℃(dec)
实施例108～110
与实施例107相同，得到以下表8的化合物。
                            表8
Figure A0181634900312
实施例111～113
(1)将2-氯-6-甲基烟酸15g、碳酸钾24.2g和碘甲烷25.3g溶解于N，N-二甲基甲酰胺105ml中，室温下搅拌16小时。之后，加入水和乙酸乙酯使分液。再次用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机层依次用水和食盐水清洗后，干燥、浓缩、得到褐色油状物16.1g。
(2)将(1)所得的油状物和苯基硼酸10.6g、四(三苯基膦)钯5.0g溶解在二噁烷260ml和2N碳酸钠水溶液150ml的混合溶液中，氮气气氛下回流，搅拌16小时。之后减压蒸馏除去二噁烷，加入水和乙酸乙酯萃取，分液。再次用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机层依次用水和食盐水清洗后，干燥、浓缩。在浓缩残渣中加入甲醇400ml和2N氢氧化钠水溶液200ml回流1小时。浓缩反应液，加入水和二氯甲烷，过滤除去黑色不溶物后，分液。在水层中加入食盐再次用氯仿萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层后，浓缩，得到2-苯基-6-甲基烟酸19.5g。
m.p＝210-212℃(dec)
(3)将(2)所得的化合物18.0g和三乙胺9.4g溶解在840ml的叔丁醇中。在该溶液中滴加二苯基膦酰基迭氮化物25.6g，室温下搅拌1小时。之后，边回流边搅拌16小时。将反应液冷却后，减压蒸馏除去叔丁醇。将浓缩残渣通过硅胶色谱法精制。在所得化合物中加入乙醇500ml和浓盐酸50ml。进而加入氧化铂3.0g，在1气压下的氢气气氛下搅拌4小时。搅拌结束后，加入水250ml，通过硅藻土(Celite)过滤。浓缩滤液，在浓缩残渣中加入氢氧化钠水溶液和食盐水，用氯仿萃取5次。将合并的有机层干燥后，浓缩。将浓缩残渣用硅胶柱色谱法精制得到(2SR，3SR，6SR)-2-苯基-6-甲基哌啶-3-基-胺2.0g。
油状物
(4)将(3)所得的外消旋体2.0g和(2R，3R)-双(4-甲基苯甲酰氧基)琥珀酸盐4.06g溶解在乙醇158ml和水5ml的混合溶液中，加热搅拌。边冷却反应液边搅拌，使析出结晶。滤取结晶后，再次加入乙醇90ml和水3.5ml，加热搅拌，使完全溶解后，边冷却边使结晶析出。滤取结晶，用少量的乙醇清洗后，使真空干燥得到(2S，3S，6R)-2-苯基-6-甲基哌啶-3-基-胺(2R，3R)-双(4-甲基苯甲酰氧基)琥珀酸盐1.54g。
m.p＝180-182℃
(5)将(4)所得的化合物进行与实施例1相同的操作，得到以下表9所示的化合物。
                            表9
Figure A0181634900331
实施例114
(1)将4-溴水杨醛10g溶解在100ml的二甲基甲酰胺后，冰浴冷却，缓慢加入氢化钠(60％的油浓度)2.0g，搅拌1小时。之后，加入碘乙烷10ml，室温下搅拌5小时。在反应液中加入水、食盐水和乙酸乙酯，萃取后，分液。将有机层干燥后，浓缩，用己烷和乙酸乙酯使所得残渣重结晶，得到2-乙氧基-5-溴苯甲醛7.8g。
m.p.＝70-71℃。
(2)将(1)所得的化合物1.2g和4-氯苯基硼酸1.2g进行与参考例1同样的操作，得到2-乙氧基-5-(4-氯苯基)苯甲醛1.16g。
m.p.＝88-90℃。
(3)将(2)所得的化合物和(3S，2S)-2-苯基哌啶-3-基胺(2R，3R)-双(4-甲基苯甲酰氧基)琥珀酸盐进行与实施例1相同的操作得到以下的化合物。
m.p.＝270-271℃(dec)
Figure A0181634900341
实施例115
(1)将实施例114(1)所得的化合物1.2g和4-氰基苯基硼酸1.1g进行与实施例114(2)同样的操作，得到2-乙氧基-5-(4-氰基苯基)苯甲醛0.73g。
m.p.＝110-121℃。
(2)进行与实施例114(3)相同的操作，得到以下的化合物。
m.p.＝265-267℃(dec)
Figure A0181634900342
实施例116
(1)将4-溴水杨醛10g和2-碘丙烷10ml进行与实施例114(1)相同的处理，得到2-(2-丙氧基)-5-溴苯甲醛6.5g。
油状物
(2)将(1)所得的化合物1.2g和4-氯苯基硼酸1.2g进行与实施例114(2)相同的处理得到2-(2-丙氧基)-5-(4-氯苯基)苯甲醛0.36g。
油状物
(3)进行与实施例114(3)相同的操作，得到以下化合物。
m.p.＝274-276℃(dec.)
实施例117
(1)将实施例116(1)所得的化合物1.2g和4-氰基硼酸1.1g进行与实施例114(2)同样的处理，得到2-(2-丙氧基)-5-(4-氰基苯基)苯甲醛0.42g。
m.p.＝94-96℃。
(2)进行与实施例114(3)相同的操作，得到以下的化合物。
m.p.＝270-272℃(dec)
参考例1
(1)将2-甲氧基-5-溴苯甲醛21.5g、三甲基原甲酸酯15.0ml溶解于200ml的甲醇中，在该溶解液中加入强酸性离子交换树脂3g室温下搅拌。1小时后，过滤除去该树脂，用少量的甲醇钠将滤液调节为碱性后，浓缩。将所得残渣溶解在300ml的四氢呋喃中，冷却至-78℃后，滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液69ml。搅拌约30分钟后，在-78℃加入三甲氧基硼烷56ml，升至0℃后，搅拌1小时。进而，在室温下搅拌2小时后，加入2N盐酸水溶液100ml搅拌30分钟。用2N氢氧化钠水溶液将该混合物再次调节为碱性后，用***清洗。用6N盐酸水溶液将该水层调节为酸性，用氯仿萃取。用无水硫酸镁将有机层干燥后浓缩，通过用己烷研制得到3-甲酰基-4-甲氧基苯基硼酸13.8g。
(2)在(1)所得的化合物1.9g中添加2-溴苄腈1.82g、醋酸钯0.11g、以及三邻甲苯膦0.37g，在氮气气氛下使悬浊在200ml的甲苯中，在所得混合物中加入2M碳酸钠水溶液11ml，进而，加入少量的乙醇。将所得到的溶液添加到70℃，搅拌16小时。将反应液冷却至室温后，过滤除去黑色的沉淀。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗滤液，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得残渣通过硅胶柱色谱法(正己烷/氯仿/乙酸乙酯＝5/5/1)精制后，用异丙醚和正己烷结晶，得到2-甲氧基-5-(2-氰基苯基)苯甲醛1.13g。
m.p.＝145-146℃。
参考例2～66
进行与参考例1相同的操作，得到以下表10的化合物。
                            表10
                            表10(续.)
                            表10(续.)
Figure A0181634900391
参考例67
(1)将4-溴苯胺34.4g和三乙胺30ml溶解在600ml的二氯甲烷中，然后在冰冷下向其中缓慢滴加4-无水三氟乙酸42.0g。冰冷下搅拌1小时后，升至室温，再继续搅拌1小时。将该反应液浓缩后，通过异丙醚和乙酸乙酯重结晶得到4-溴三氟乙酰苯胺40.0g。
m.p.＝142-143℃
(2)将(1)所得的化合物13.4g和三苯基膦26.2g溶解于200ml的四氯化碳中，将该溶液加热回流16小时。冷却至室温后，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂。将浓缩残渣溶解在100ml的醋酸中，加入迭氮钠13g，在70℃搅拌3小时。反应结束后，加入水，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。通过硅胶柱色谱法对浓缩残渣进行精制后，得到1-溴-4-(5-三氟甲基四唑-1-基)苯7.23g。
油状物
(3)用(2)所得的化合物2.0g，进行与参考例1(2)相同的处理，得到2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基-四唑-1-基)苯基]苯甲醛0.96g。
m.p.＝186-187℃
参考例68
(1)将2-溴-4-氯苯酚6.2g、氰化锌7.2g、四(三苯基膦)钯3.5g溶解在60ml的N，N-二甲基甲酰胺中，120℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，过滤除去生成的黑色沉淀物。将滤液浓缩后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿/乙酸乙酯＝10/1)对浓缩残渣进行精制后，用正己烷结晶，得到2-氰基-4-氯苯酚2.7g。
(2)将(1)所得的化合物460mg和三乙胺0.7ml溶解在5ml的二氯甲烷中，然后在-10℃下缓慢滴加三氟甲磺酸酐0.84ml。将该溶液在-10℃搅拌30分钟后，加水用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)对浓缩残渣进行精制后，用所得的油状物0.55g和3-甲苯基-4-甲氧基苯基硼酸0.40g，进行与参考例1(2)相同的处理，得到2-甲氧基-5-(2-氰基-4-氯苯基)苯甲醛0.20g。
m.p.＝187-189℃
参考例69～70
进行与参考例68相同的操作，得到表11的化合物。
                            表11
参考例71
(1)在2N碳酸钠溶液1660ml、乙醇900ml、以及二乙氧基乙烷1650ml的混合溶液中，添加2-氯-3-硝基吡啶150g、苯基硼酸138g和四(三苯基膦)钯(o)54.7g，将搅拌后的混合物在氮气气氛下加热搅拌20小时。然后，使该混合物冷却，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，将浓缩残渣加入乙酸乙酯和饱和食盐水中萃取。用无水硫酸镁使有机层干燥后，浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)对浓缩残渣进行精制后，得到3-硝基-2-苯基吡啶197g。
油状物
(2)在乙醇1500ml和浓盐酸96ml的混合溶液中溶解(1)所得的3-硝基-2-苯基吡啶30g，向其中加入氧化铂9.6g，在1大气压下使氢化直至氢完全吸收(约3小时)。通过硅藻土对该混合物进行过滤，然后，将滤液浓缩。将浓缩残渣加入二氯甲烷和饱和氨水中萃取。用无水硫酸钠对有机层进行干燥后，浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)对浓缩残渣进行精制后，得到3-硝基-2-苯基哌啶-3-基胺8.9g。
油状物
(3)在60℃的乙醇4200ml和水643ml的混合溶液中，加入外消旋体2-苯基哌啶-3-基胺53.3g搅拌。在该溶液中一点一点地加入(2R，3R)-双(4-甲基苯甲酰氧基)琥珀酸盐117g，10分钟加完。然后，将该溶液在60～70℃之间的温度下搅拌0.5小时。使该溶液在室温下放置过夜。集中所得的固体物质，在70℃真空干燥(65.8g)。通过乙醇3340ml和水590ml对该试样65.0g进行重结晶，得到(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺(2R，3R)-双(4-甲基苯甲酰氧基)琥珀酸盐55.7g。
m.p.＝186-188℃(dec)
参考例72～80
(1)进行与参考例71(1)同样的操作，得到以下表12的化合物。
                            表12
Figure A0181634900421
(2)进行与参考例71(2)相同的操作，得到以下表13所示的化合物。
                            表13
Figure A0181634900431
(3)进行与参考例71(3)相同的操作，得到以下表14所得的化合物。
                            表14
参考例81
(1)将醋酸45ml中的4-氯苯甲醛25.15g、甲基-4-硝基丁酸盐26.32g和醋酸铵13.79g的混合物加热回流4小时。冷却至0℃后，滤取析出的结晶。在所得结晶中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，溶解。使该溶液分液，减压蒸馏除去有机溶剂。通过乙酸乙酯100ml和己烷200ml对残渣进行重结晶，得到反式-6-(4-氯苯基)-5-硝基哌啶-2-酮24.65g。
m.p.＝148-150℃
(2)在二氯甲烷400ml和甲醇400ml中溶解(1)所得的化合物24.50g，添加叔丁醇钾11.87g。将该混合物冷却至-70℃，通入臭氧3小时。用氮气对该混合物进行净化，添加二甲基硫化物。然后加压蒸馏除去溶剂，用二氯甲烷对所得残渣进行萃取。用饱和食盐水对合并的有机萃取液进行清洗，用无水硫酸镁干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，得到6-(4-氯苯基)哌啶-2，5-二酮9.70g。
MS(M+1)220
(3)在吡啶114ml中加入(2)所得的化合物19.01g和羟胺盐酸盐14.77g的混合物，在氮气气氛下室温搅拌15小时。然后，减压蒸馏除去溶剂，使该粗的混合物在氯仿和2N盐酸水中分配，进一步用氯仿对水层进行萃取。在合并的有机萃取液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，调节为碱性。分液后，用饱和食盐水清洗有机萃取液，减压蒸馏除去溶剂。用***对残渣进行粉碎，得到6-(4-氯苯基)哌啶-2，5-二酮-5-肟19.02g。
m.p.＝177-180℃
(4)在氮气气氛下，在冷却至0℃的氯化锆(IV)14.56g中添加四氢呋喃240ml。在该混合液中添加硼氢化钠9.46g，在搅拌所得混合物的同时，加热15分钟至室温。将(3)所得的化合物11.90g的四氢呋喃120ml的悬浊液滴加到上述混合物中，将所得混合液在室温下搅拌21小时。
在上述混合液中添加甲醇130ml-浓盐酸24ml的混合液，将所得混合物加热回流3小时。蒸馏除去该混合物中的溶剂。在所得残渣中加入28％的氨水100ml和氯仿200ml使悬浊，过滤除去不溶物后，用氯仿萃取滤液。用无水硫酸钠干燥萃取液，通过蒸馏除去溶剂，得到油状物。
在该油状物中加入锌粉130g，在2N盐酸∶水∶醋酸＝1∶1∶1的溶液400ml中搅拌3日。过滤除去锌粉后，蒸馏除去溶剂，在残渣中加入2N氢氧化钠水溶液调节为碱性。加入二氯甲烷滤去不溶物。使滤液分液，进一步用氯仿萃取水层。用无水硫酸钠对合并的有机萃取液干燥后，通过蒸馏除去溶剂。得到2-(4-氯苯基)哌啶-3-基胺的油状物3.87g(顺式、反式的混合物)。
(5)在二氯甲烷120ml中加入(4)所得的化合物3.87g、二碳酸二叔丁酯16.4g以及三乙胺10.1g的混合物，在氮气气氛中室温搅拌14小时。在该反应液中加入水使分液后，用无水硫酸钠干燥有机萃取液，蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，分离为顺式体和反式体。在所得顺式体中加入4N盐酸/二噁烷，室温下搅拌1小时后，蒸馏除去溶剂。在残渣中加入4N氢氧化钠水溶液调节为碱性，用氯仿萃取。用无水硫酸钠对合并的有机萃取液干燥后，通过蒸馏除去溶剂，得到顺式-2-(4-氯苯基)哌啶-3-基胺的油状物690mg。
(6)在加温至60℃的乙醇溶液56ml和水9ml中溶解外消旋体2-(4-氯苯基)哌啶-3-基胺690mg，添加(2R，3R)-双(4-甲基苯甲酰氧基)琥珀酸盐1.30g。将该溶液保持在60～70℃之间的温度下搅拌0.5小时后，放冷过夜。滤取析出的结晶，然后用乙醇清洗，70℃减压干燥。然后，通过由乙醇56ml和水10ml重结晶，得到(2S，3S)-2-(4-氯苯基)哌啶-3-基胺(2R，3R)-双(4-甲基苯甲酰氧基)琥珀酸盐677mg。
m.p.＝201-203℃
参考例82～85进行与参考例81相同的操作，得到以下表15的化合物。
                            表15
Figure A0181634900471
参考例86
使2-甲氧基-5-溴苯甲醛320mg、2-三氟甲基苯基硼酸570mg、醋酸钯45mg、以及三邻甲苯基膦136mg在氮气气氛下悬浊在70ml的甲苯中，加入2M的碳酸钠水溶液3.3ml，再加入少量的乙醇。将所得溶液加温至70℃，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤除去生成的黑色沉淀。用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗滤液，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)对浓缩残渣进行精制后，用二异丙醚和正己烷使之结晶，得到2-甲氧基-5-(2-三氟甲基苯基)苯甲醛298mg。
油状物
本发明的化合物或其盐，具有优良的过速激肽受体的拮抗作用。另外，本发明的化合物，在吸收性、脑内移行性、持续性、代谢稳定等方面优良，所以能够发挥很好的药效。

Claims (16)

1.一种通式[1]所示的5-苯基苄胺化合物或其药理上许可的盐：
式中：环A表示具有取代基的苯基，
Ra表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，
Rb1表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，
Rb2表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，
Rc1表示氢原子、也可以以杂环基取代的低级烷基或酰基，
Rc2表示氢原子、或低级烷基，
Rd表示氢原子、低级烷基、或酰基，
Re表示氢原子、或低级烷基，
Rf表示低级烷基或低级环烷基。
2.一种通式[1-a]所示的5-苯基苄胺化合物或其药理上许可的盐：
式中：R1表示卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级烷氧基低级烷基、也可以以低级烷基取代的氨基、苯基、萘基、硝基、氰基、-CO-NH-低级烷基、-CO-N(低级烷基)2、-NH-CO-低级烷基、-COO-低级烷基、或也可以取代的杂环基，
R2表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或氰基，
R3表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或氰基，
Ra表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，
Rb1表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，
Rb2表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，
Rc1表示氢原子、也可以以杂环基取代的低级烷基或酰基，
Rc2表示氢原子、或低级烷基，
Rd表示氢原子、低级烷基、或酰基，
Re表示氢原子、或低级烷基，
Rf表示低级烷基或低级环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，Ra为氢原子或低级烷氧基，Rb1为氢原子或卤原子，Rb2为氢原子，Rc1为氢原子，Rc2为氢原子或甲基，Rd为氢原子，Re为氢原子，Rf为甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，R1为卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、或氰基，R2为氢原子、卤原子、低级烷基、或氰基，R3为氢原子或卤原子。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中，R1为卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、或氰基，R2为氢原子、卤原子、低级烷基、或氰基，R3为氢原子或卤原子。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中，R1为卤原子或氰基，R2为氢原子、卤原子、或氰基，R3为氢原子或卤原子。
7.根据权利要求4～6项中任一项所述的化合物，其中，R1为4位的取代基。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1为卤原子或氰基，R2为氢原子、卤原子或氰基，R3、Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rd以及Re为氢原子，Rc2为氢原子或甲基，Rf为甲基，R1为4位的取代基。
9.选自以下(A)～(F)的化合物或其药理上许可的盐：
(A)[2-甲氧基-5-(4-氟代苯基)苄基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺
(B)[2-甲氧基-5-(4-氯代苯基)苄基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺
(C)[2-甲氧基-5-(4-氰基苯基)苄基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺
(D)[2-甲氧基-5-(2-氟-4-氰基苯基)苄基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺
(E)[2-甲氧基-5-(4-氰基苯基)苄基][(2s，3s，6R)-6-甲基-2-苯基哌啶-3-基]胺
(F)[2-甲氧基-5-(2-氟-4-氰基苯基)苄基][(2s，3s，6R)-6-甲基-2-苯基哌啶-3-基]胺。
10.一种通式[1]所示的5-苯基苄胺化合物或其药理上许可的盐的制备方法，其特征在于，使通式[2]所示的化合物和通式[3]所示的化合物或其盐进行还原缩合反应，根据需要将生成物制备成药理上许可的盐，
Figure A0181634900041
式中：环A表示具有取代基的苯基，
Ra表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，
Re表示氢原子或低级烷基，
Rf表示低级烷基或低级环烷基，
式中：Rb1表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，
Rb2表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，
Rc1表示氢原子、可以以杂环基取代的低级烷基或酰基，
Rc2表示氢原子或低级烷基，
Rd表示氢原子、低级烷基、或酰基，
式中：环A、Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2、Rd、Re以及Rf与上述具有相同意义。
11.一种通式[2]所示的化合物或其盐，
式中：环A表示具有取代基的苯基，
Ra表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，
Re表示氢原子或低级烷基，
Rf表示低级烷基或低级环烷基。
12.一种医药组合物，其中，由有效治疗量的权利要求1～9中任一项所述的化合物和药学上许可的载体组成。
13.一种权利要求1～9项中任一项所述的化合物，为用于作为治疗上有效成分使用的化合物。
14.一种权利要求1～9项中任一项所述的化合物的用途，其中，在选自炎症、***反应性疾病、疼痛、偏头痛、神经痛、搔痒、咳嗽、中枢神经***疾病、消化***疾病、恶心、呕吐、排尿异常、循环***疾病以及免疫异常的疾病的预防和治疗用药物的制备中使用。
15.一种疾病的预防和治疗方法，其中，由将有效治疗量的权利要求1～9项中任一项所述的化合物给予哺乳动物组成，疾病选自炎症、***反应性疾病、疼痛、偏头痛、神经痛、搔痒、咳嗽、中枢神经***疾病、消化***疾病、恶心、呕吐、排尿异常、循环***疾病以及免疫异常。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，疾病为中枢神经***疾病、呕吐或排尿异常。
CNA018163491A 2000-09-26 2001-09-26 5-苯基苄胺化合物、其制备方法以及其合成中间体 Pending CN1466573A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP292264/2000 2000-09-26
JP2000292264 2000-09-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1466573A true CN1466573A (zh) 2004-01-07

Family

ID=18775227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA018163491A Pending CN1466573A (zh) 2000-09-26 2001-09-26 5-苯基苄胺化合物、其制备方法以及其合成中间体

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7067535B2 (zh)
EP (1) EP1323713A4 (zh)
KR (1) KR20030036834A (zh)
CN (1) CN1466573A (zh)
AU (2) AU2001292236B2 (zh)
CA (1) CA2422613A1 (zh)
MX (1) MXPA03002694A (zh)
NZ (1) NZ524673A (zh)
WO (1) WO2002026710A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7507753B2 (en) * 2001-12-28 2009-03-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Biaryl compound and use thereof
BR0311425A (pt) 2002-05-31 2005-03-15 Takeda Pharmaceutical Composto, pró-droga, método para preparar o composto, álcool oticamente ativo, e amina oticamemte ativa, e para prevenir e/ou tratar anormalidades ou doenças, medicamento, e, uso do composto ou de uma pró-droga deste
BRPI0807972A2 (pt) 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
CA2755348C (en) * 2009-03-25 2017-12-12 Abbott Laboratories Substituted aryl antiviral compounds and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
CA2106200C (en) * 1991-03-26 1996-11-19 Terry J. Rosen Stereoselective preparation of substituted piperidines
HU222486B1 (hu) * 1991-11-25 2003-07-28 Eli Lilly And Co. Leukotrién antagonista szubsztituált fenil-fenol-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
DE69603615T2 (de) * 1995-10-10 2000-02-17 Pfizer Inc., New York Nk-1 rezeptor antagonisten in neurogener entzündung in gen-therapie
WO1997014671A1 (en) * 1995-10-18 1997-04-24 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl tachykinin receptor antagonists
DE69623580T2 (de) * 1995-12-21 2003-01-09 Pfizer Inc., New York 3-((5-Substituierte Benzyl)Amino)-2-Phenylpiperidine als Substance-P-Antagonisten
US5990125A (en) * 1996-01-19 1999-11-23 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer
GB9723544D0 (en) * 1997-11-07 1998-01-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10007939A1 (de) * 2000-02-22 2001-08-23 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung substituierter Benzylverbindungen und Toluolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
US7067535B2 (en) 2006-06-27
NZ524673A (en) 2005-08-26
AU2001292236B2 (en) 2005-01-27
KR20030036834A (ko) 2003-05-09
EP1323713A1 (en) 2003-07-02
WO2002026710A1 (fr) 2002-04-04
US20040097548A1 (en) 2004-05-20
AU9223601A (en) 2002-04-08
MXPA03002694A (es) 2003-06-24
EP1323713A4 (en) 2005-01-26
CA2422613A1 (en) 2003-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1054850C (zh) 用于治疗的哌嗪化合物
CN1036652C (zh) 碱式季酰胺，其制备方法及其药物组合物
CN1083431C (zh) 新的杂环化合物
CN1243723C (zh) 作为fsad的nep抑制剂的n－苯丙基环戊基取代的戊二酰胺衍生物
CN1316993A (zh) 具有阿片样物质受体活性的4,4－二芳基哌啶衍生物
CN1192028C (zh) 用作中枢神经***药物的杂环取代的氨基氮杂环
CN1287487A (zh) 氨基苯氧基乙酸衍生物和含有它们的药用组合物
CN1192032C (zh) 用作神经激肽－1受体拮抗剂的4－苯基－吡啶衍生物
CN1592623A (zh) 具有mGluR5拮抗活性的乙炔衍生物
CN1890208A (zh) 类***受体拮抗剂
CN1478076A (zh) Mch拮抗剂及它们在治疗肥胖症方面的用途
CN1753672A (zh) 作为cb－1配体的4,5－二芳基噻唑衍生物
CN1326440A (zh) 哌啶ccr－3受体拮抗剂
CN1922138A (zh) 芳氧基烷基氨基甲酸酯类衍生物,它们的制备方法与治疗用途
CN1234797A (zh) N－取代的氮杂环化合物
CN1455769A (zh) 用作β－3肾上腺素能受体激动剂的环胺磺酰胺
CN1039996C (zh) N－取代氮杂双环庚烷衍生物及其用途
CN1886379A (zh) 苯并咪唑衍生物、含它们的组合物、其制备方法和用途
CN1894240A (zh) 阿片受体拮抗剂
CN1113059C (zh) 用作神经激肽拮抗剂的哌嗪并衍生物
CN1756740A (zh) 具有2,6－二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物
CN1805940A (zh) 苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、它们的制备以及它们的用途
CN1069491A (zh) 2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其制法及其治疗应用
CN1249059C (zh) 新型哌啶羧酸酰胺衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1041088C (zh) 光学活性咪唑烷酮衍生物和抗痴呆药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication