CN1451384A - 知母总皂苷用于制备防治脑卒中药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域。是将知母总皂苷用于制备防治脑卒中(脑中风)药物或食品的用途。经动物试验,知母总皂苷可明显改善大鼠脑缺血再灌注损伤引起的行为症状、缩小脑梗塞体积、降低脑缺血大鼠脑水肿。本发明拓展了知母总皂苷的用途,也为防治脑卒中提供了一种新的药物来源。
Description
技术领域:
本发明涉及医药技术领域,是将知母总皂苷用于制备防治脑卒中(脑中风)的药物或食品的用途。
背景技术:
知母为百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bunge的根茎,具有滋阴降火、润燥滑肠的功效,临床多用于消渴证。目前知母药用时主要为单味知母饮片或与其他中药配伍煎汤后服用。
知母的化学成分主要为皂苷、黄酮类成分,其中已经报道的皂苷类成分有二十多种,例如知母皂苷AI、知母皂苷AIII、知母皂苷B、知母皂苷BI、知母皂苷BII、知母皂苷BIII、知母皂苷BIV、知母皂苷BV、知母皂苷BVI、西陵皂苷B、知母皂苷C、知母皂苷C1、知母皂苷C2、知母皂苷D、知母皂苷D1、知母皂苷D2、知母皂苷E1、知母皂苷E2、知母皂苷F、知母皂苷G、知母皂苷H1、知母皂苷H2、知母皂苷I1、知母皂苷I2、知母皂苷Ia、萨尔萨皂苷元、吗尔考皂苷元、新吉托皂甙元等。(1.药学学报,1992;27(1):26-32;2.药学学报,1996,31(4):271-277;3.沈阳药科大学学报,1996;13(1):34-40;4.药学学报,1997;32(6):473-475;5.中国药物化学杂志,1998;8(2):135-136,140;6.沈阳药科大学学报,1998;15(4):254-256;7.药学学报,1998;33(9):693-696;8.沈阳药科大学学报,1998;15(2):130-131;9.中国药物化学杂志,1999;9(4):294-298;10.药学学报,1999;34(7):514-517;11.药学学报,1991;26(8):619-21;12.PlantaMedica,1991;57:26-32;13.Chem Pharm Bull,1994;42(11):2342-5;14.PlantaMed,1997;63(4):376-9;15.Planta Med,1999;65(7):661-3;16.天然产物研究与开发,2001;13(5):18-21)。
有的知母皂苷类成分的药理作用已有报道,主要有:
1、知母皂甙元(ZMS)、知母皂苷B能显著改善老龄大鼠的学习记忆功能(中药药理与临床,1995;11(3):18-21;现代中西医结合杂志,2000;9(18):1755-6;中国老年学杂志,21(5):379-80;发明专利申请公开说明书,公开号CN 1301166,申请号99806158.1);知母中甾体皂苷具有防治老年性痴呆作用(发明专利申请公开说明书,公开号CN 1212966,申请号97119680.X)。
2、知母皂苷D具有保护心肌I/R损伤的作用,这一作用可能与其抗PAF、抗血小板聚集和清除自由基等机理有关(首都医学院学报,1994;15(2):138);知母皂苷Ia、知母皂苷B-I、知母皂苷B-II、知母皂苷B-III、知母皂苷A-III具有显著的抗人血小板聚集及延长凝血时间的活性(Clin Chim Acta,1999;289(1-2):79-88)。
3、知母甾体总皂苷具有***样抗骨质疏松作用、抗炎、抑制中性粒细胞过氧化物产生的作用(发明专利申请公开说明书,公开号CN 1370537,申请号01 106195.2)。
至今未见知母总皂苷用于防治脑卒中的报道。
发明内容:
本发明将知母总皂苷用于制备防治脑卒中的药物或食品。
心脑血管疾病已成为我国人口的重要死亡原因。我国心脑血管病的特点是脑卒中发病率高于冠心病,脑卒中患者约有1/3在发病不久后死亡,幸存者则由于偏瘫、失语等后遗症致残丧失工作甚至生活自理能力。与脑卒中的高发病率及高致死率、致残率相比,目前用于预防治疗脑卒中的药物品种较少,远远不能满足临床需要。经研究表明,知母总皂苷可明显改善大鼠脑缺血再灌注损伤引起的行为症状、缩小脑梗塞体积、降低脑缺血大鼠脑水肿。因此,知母总皂苷可用于制备防治脑卒中的药物或食品。
具体实施方式:
本发明知母总皂苷的制备方法为:按常规将粉碎的知母药材用20~95%乙醇热提,首次溶媒用量约为生药量的4~8倍;或将粉碎的知母药材用20~95%乙醇渗漉提取,溶媒用量约为生药量的4~12倍;提取液浓缩,浓缩液离心或过滤;浓缩液的离心上清液或过滤液通过大孔树脂吸附(大孔树脂为以苯乙烯为架桥材料的聚苯乙烯型多孔性吸附树脂,如D101、D201、ZTC-1、AB-8、1300-1型大孔树脂等),用水及20%以下的乙醇淋洗除去杂质;再用含水低级醇洗脱,低级醇为甲醇、乙醇或丙醇等C1~C5醇类,其浓度为30~95%,用量为生药量的5~15倍,收集低级醇洗脱液,浓缩至无醇,干燥粉碎或喷雾干燥,即为本发明的知母总皂苷,成品收率为生药量的1.5%以上。
本发明知母总皂苷成分分析:经硅胶、sephadexLH-20、ODS等反相色谱担体柱色谱获得了6个化合物,用化学、波谱法测定了结构,分别为:萨尔萨皂苷元-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→2)-β-D-吡喃半乳糖苷(知母皂苷AIII)、吗尔考皂苷元-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→2)-β-D-吡喃半乳糖苷、26-O-β-D-吡喃葡萄糖基呋甾-20(22)-烯-3 β,26-二醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→2)-β-D-吡喃半乳糖苷(知母皂苷B)、萨尔萨皂苷元-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→3)-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→2)-β-D-吡喃半乳糖苷(西陵皂苷B)、26-O-β-D-吡喃葡萄糖基呋甾-22,3 β,26-三醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→2)-β-D-吡喃半乳糖苷(知母皂苷BII)、萨尔萨皂苷元。经HPLC检测,知母总皂苷中知母皂苷BII、知母皂苷E、知母皂苷B、知母皂苷AIII的含量之和≥50%。
药理试验:知母总皂苷对SD(Sprague-Dawley)大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用1.试验方法
将SD大鼠(中国科学院上海分院动物中心提供)随机分为5组:假手术组、阴性对照组、阳性对照组、知母总皂苷低剂量组及知母总皂苷高剂量组,每组30只,雌雄各半,体重200±22g。假手术组仅结扎单侧颈总动脉,以排除手术本身对实验结果的影响;阴性对照组即栓塞大鼠大脑中动脉,作为局灶性脑缺血2小时再灌注24小时损伤模型,给予等量的生理盐水;阳性对照组用杏灵颗粒(上海,杏灵科技药业股份有限公司,批号20030201)作为知母总皂苷疗效的对照,其推荐临床剂量为3g/日,人按60kg体重计算,相应剂量为50mg/kg,折算为大鼠的剂量为300mg/kg,设计阳性药剂量相当受试药物的中剂量,故取1g/kg(相当于银杏酮酯40mg/kg);知母总皂苷低剂量组为50mg/kg,知母总皂苷治疗高剂量组为300mg/kg。各组均灌胃给药。
根据新药审评要求,用栓线法制备SD大鼠脑缺血再灌注模型(制备方法详见《西药新药临床前研究指导原则汇编》的药理学部分,中华人民共和国***药政管理局,1993:73;《药理实验方法学》第二版,人民卫生出版社,1982:830、1113),除假手术组外,其余各组均用该模型鼠试验。各组在缺血1小时的时候,灌胃给药;再缺血1小时后再灌注24小时,然后观察以下指标:
(1)对神经病学的影响:观察存活鼠24小时后行为变化,进行行为学评分,参考Zea Longa的5分制评分标准:0分为正常,无神经损伤症状;1分为不能完全伸展对侧前爪;2分为向外侧转圈;3分为向对侧倾倒;4分为不能自发行走,意识丧失。
(2)对脑组织含水量的影响:每组取8只大鼠快速断头取大脑,分别称左右脑半球湿重,置160℃烤箱内烘干,24小时后称干重,按以下公式计算脑组织含水量:脑组织含水量(%)=(湿重-干重)/湿重×100%。
(3)对脑梗塞体积的影响:每组取8只大鼠,处死取大脑,切下厚约2mm冠状脑片,立刻置于2%氯化三苯基四氮唑溶液中,37℃孵育30分钟。梗塞区呈现白色,非梗塞区呈现红色。数码相机拍摄记录,用Medbrain 2.0软件(南京美易科技公司)测脑片总体积及梗塞区体积,计算梗塞区占整个脑组织的百分比(%)。2.试验结果2.1对神经病学的影响
各组随机取10只大鼠,观察存活鼠的行为,假手术组大鼠均无异常症状,阴性对照组大鼠出现不能完全伸展对侧前爪或向外侧转圈或向对侧倾倒的神经损伤症状。脑缺血1小时即灌胃给予知母总皂苷药液,低、高二剂量组均可显著降低行为评分,结果详见表1。表1 知母总皂苷对大鼠缺血2小时再灌注24小时的行为变化评分结果(
x±s)
组别 动物数(只) 行为评分(分)假手术组 10 0阴性对照组 10 1.5±0.7低剂量50mg/kg 10 0.8±0.6**高剂量300mg/kg 10 0.3±0.5***杏灵颗粒1.0g/kg 10 0.6±0.5*与阴性对照组比较 *P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
从表1看出,知母总皂苷低剂量组和高剂量组的行为评分同阴性对照组比较有显著性差异(P<0.01,P<0.001),降低程度与药物有剂量依赖关系。说明知母总皂苷可以明显改善因缺血再灌注引起的神经损伤症状。2.2对脑组织含水量的影响
实验结果见表2。
表2 知母总皂苷对大鼠缺血再灌注脑组织含水量的影响(%,
x±s)组别 动物数(只) 大脑左半球含水量 大脑右半球含水量假手术组 8 80.16±0.82 80.37±0.77阴性对照组 8 80.54±0.43 84.98±1.05ΔΔ低剂量50mg/kg 8 80.76±0.55 82.43±1.42Δa**高剂量300mg/kg 8 80.79±0.71 81.19±**杏灵颗粒1.0g/kg 8 80.75±0.95 81.60±1.43**
与阴性对照组比较,**P<0.01 与假手术组比较,ΔΔP<0.01
从表2看出,阴性对照组缺血侧(大脑右半球)的脑组织含水量显著高于假手术组(P<0.01),知母总皂苷低剂量组的脑组织含水量显著高于假手术组(P<0.01),但低于阴性对照组,两者间有显著性差异(P<0.01);知母总皂苷高剂量组和杏灵颗粒组(阳性对照组)的脑组织含水量显著低于阴性对照组(P<0.01),与假手术组无显著性差异。实验结果表明,知母总皂苷低剂量和高剂量组均可显著降低缺血再灌注损伤脑组织的含水量,减轻缺血侧脑半球水肿程度。2.3对脑梗塞体积的影响
实验结果见表3。
表3 知母总皂苷对大鼠脑缺血再灌注的脑梗塞体积的影响(%,
x±s)
组别 动物(只) 梗塞体积假手术组 8 0阴性对照组 8 35.24±8.59低剂量50mg/kg 8 21.44±5.09**高剂量300mg/kg 8 2.93±3.88**杏灵颗粒1.0g/kg 8 10.23±10.11**
与阴性对照组比较,**P<0.01
从表3看出,假手术组脑组织无梗塞,阴性对照组缺血侧脑组织有梗塞现象,梗塞区占整个脑组织的百分比为35.24±8.59%;知母总皂苷低、高二个剂量组和杏灵颗粒组均可显著缩小缺血侧脑组织梗塞体积,与阴性对照组相比有显著性差异(P<0.01),分别降低了39.16%,91.69%及70.97%;尤其是高剂量组缩小缺血侧脑组织梗塞体积作用强于杏灵颗粒组。结果表明,知母总皂苷低剂量、高剂量对大鼠脑缺血再灌注损伤引起的脑梗塞均有显著保护作用。
以上试验结果说明,知母总皂苷可明显改善大鼠脑缺血再灌注损伤引起的行为症状、缩小脑梗塞体积、降低脑缺血大鼠脑水肿。另外,知母总皂苷还能显著增加麻醉犬的脑血流量、抑制家兔血栓形成、降低家兔全血粘度。这些作用都有利于预防和治疗脑卒中,因此,知母总皂苷可用于制备防治脑卒中的药物或食品。
本发明对知母总皂苷拓展了新的医药用途,也为防治脑卒中提供了一种新的药物来源。知母总皂苷安全低毒,药理作用较强,其原料来源丰富、价廉,制备工艺简单,可用于制备防治脑卒中的药物或食品。
实施例1 制备知母总皂苷
100公斤粉碎后的知母药材,投入提取罐,在90~100℃依次用70%乙醇400升热提3次,每次提取时间为90分钟,合并3次提取液,浓缩至80升,过滤,将滤液用蒸馏水调节至100升。再缓缓通过装有350升ZTC-1型大孔树脂(天津正天成澄清技术有限公司生产)的吸附柱,用500升蒸馏水、1000升20%乙醇洗脱除去杂质,再用1000升45%乙醇洗脱,收集洗脱液,浓缩至干,干燥粉碎后得黄色粉末,即为本发明的知母总皂苷,共重2.7公斤,按生药量计得率为2.7%。
Claims (2)
1.知母总皂苷,用于制备防治脑卒中药物或食品的用途。
2.权利要求1所述的知母总皂苷,其特征在于知母总皂苷中的知母皂苷BII、知母皂苷E、知母皂苷B、知母皂苷AIII的含量之和≥50%。
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C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20050504 Termination date: 20100509 |
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CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20050504 |
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CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |