CN1440406A - 黑皮质素受体配体 - Google Patents

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CN1440406A
CN1440406A CN01812163A CN01812163A CN1440406A CN 1440406 A CN1440406 A CN 1440406A CN 01812163 A CN01812163 A CN 01812163A CN 01812163 A CN01812163 A CN 01812163A CN 1440406 A CN1440406 A CN 1440406A
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菲利普·A·卡皮诺
布里奇特·M·科尔
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Abstract

通式(I)的化合物，其中R3，R4，R6，R7，X4，Q和HET如说明书所定义，可用于治疗或预防对黑皮质素受体活化作用有反应的疾病或症状。

Description

黑皮质素受体配体
发明背景
黑皮质素(Melanocortins)是由前阿片黑皮质素(pro-opiomelanocortin)(POMC)衍生的肽，它们与黑皮质素(melanocortin)受体系列的G蛋白偶合受体(GPCR′s)结合并活化G蛋白偶联受体。这种化学信使可调节不同的生理学过程，包括食物摄入和新陈代谢。
已经克隆出五个黑皮质素受体，MCR1，MCR2，MCR3，MCR4，MCR5，并在各种组织中表达。MCR1特异性地在黑素细胞和黑素瘤细胞中表达，MCR2为ACTH受体并在肾上腺组织中表达，MCR3主要在脑和边缘***表达，MCR4广泛地在脑和脊髓中表达，而MCR5在脑和许多周围组织包括皮肤，脂肪组织，骨骼肌和淋巴组织中表达。MCR3可能涉及食物摄入和生热作用的控制以及性机能障碍。MCR4灭活作用已经表明可导致肥胖。
发明概述
本发明涉及下式的化合物：
或其立体异构的混合物，富集的非对映体，纯的非对映体，富集的对映体或纯的对映异构体，或该化合物、其混合物或异构体的前体药物，或该化合物、其混合物、异构体或前体药物的药学可接受的盐，
其中：m为0，1或2；
HET为选自以下基团的杂环部分：
d为0，1或2；
e为1或2；
f是0或1；
n和w为0，1或2，条件是n和w不能两个同时为0；
Y2为氧或硫；
A为左边与C”相连而右边与C’相连的如下一种基团，该基团选自：-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-S(O)2-NR2-，-O-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-O-，-C(O)-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-C(R9R10)-，-C(R9R10)-NR2C(O)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-O-C(O)-，C(R9R10)-O-C(R9R10)-，-NR2-C(O)-C(R9R10)-，-O-C(O)-C(R9R10)，-C(R9R10)-C(O)-NR2-，C(O)-NR2-C(O)-，-C(R9R10)-C(O)-O-，-C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(O)-O-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-，-NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-，-C(R9R10)-NR2-C(O)-O-，-C(R9R10)-O-C(O)-NR2，-C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-O-C(R9R10)-，-NR2-C(O)-NR2C(R9R10)-，NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-，-O-C(O)-NR2-C(R9R10)-，-C(O)-N＝C(R11)-NR2-，-C(O)-NR2-C(R11)＝N-，-C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-，-NR12-C(R9R10)-，-NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-，-NR2-C(R11)＝N-(CO)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-，-C(R9R10)-NR12-，-N＝C(R11)-NR12-C(0)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-，-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-，-C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O2)-，O-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-O-，-C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-，-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-和-C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-；
Q是共价键或CH2；
W为CH或N；
X为CR9R10，C＝CH2或C＝O；
Y为CR9R10，O或NR2；
Z为C＝O，C＝S或S(O)2；
G1为氢，卤素，羟基，硝基，氨基，氰基，苯基，羧基，-CONH2，任选地各自被一或多个苯基，一或多个卤素或一或多个羟基取代的-(C1-C4)烷基，任选地各自被一或多个苯基，一或多个卤素或一或多个羟基取代的-(C1-C4)烷氧基，-(C1-C4)烷硫基，苯氧基，-COO(C1-C4)烷基，N，N-二-(C1-C4)烷基氨基，任选地各自被一或多个苯基，一或多个卤素或一或多个羟基取代的-(C2-C6)链烯基，任选地各自被一或多个苯基，一或多个卤素或一或多个羟基取代的-(C2-C6)炔基，任选地各自被一或多个(C1-C4)烷基，一或多个卤素或一或多个羟基取代的-(C3-C6)环烷基，-(C1-C4)烷基氨基羰基或二-(C1-C4)烷基氨基羰基；
G2和G3各自独立地选自：氢，卤素，任选地各自被一到三卤素取代的-(C1-C4)烷基，和任选地各自被一到三卤素取代的-(C1-C4)烷氧基；
R1为氢，-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)-A1，-(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)S(O)2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOCO(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6-，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基，-(CH2)t-A1，-(CH2)q-(C3-C7)环烷基，-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基，-(CH2)q-Y1-(CH2)-A′或-(CH2)q-Y1-(CH2)-(C3-C7)环烷基；其中在R1定义中的烷基和环烷基任选被下列基团所取代：(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基或1，2或3个氟基团；
Y1为O，S(O)m，-C(O)NX6-，-CH＝CH-，-C≡C-，-N(X6)C(O)-，-C(O)NX6-，-C(O)O-，-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；
Q为0，1，2，3或4；
t为0，1，2或3；
在R1的定义中所述的(CH2)q基团和(CH2)t基团任选地各自被下述基团取代：羟基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基，1，2或3个氟基团或1或2或3个(C1-C4)烷基；
R1A选自由下面基团组成的组：氢，F，Cl，Br，I，(C1-C6)烷基，苯基(C1-C3)烷基，吡啶基(C1-C3)烷基，噻唑基(C1-C3)烷基和噻吩基(C1-C3)烷基，条件是当杂原子与C”邻接时R1A不是F，C1，Br或I。
R2，在每次出现时，各自为氢，(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基，-(C1-C4)烷基-A1或A1；
其中在R2定义中的烷基和环烷基任选被下列基团所取代：羟基，-C(O)OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-N(X6)(X6)，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)A1，-C(O)(X6)，CF3，CN或1，2或3个各自被选择的卤素；
R3和R4各自选自：氢，(C1-C6)烷基，-CH(R8)-芳基，-CH(R8)-杂芳基，-(C0-C3)烷基(C3-C8)环烷基，其中芳基或杂芳基基团任选被一或两个Rb基团取代；
Rb在每次出现时各自为，Rc，卤素，-ORc，-NHSO2Rc，-N(Rc)2，CN，-NO2，-SO2N(R)2，-SO2Rc，-CF3，-OCF3；-OCF2H或与相邻碳原子连接的两个Rb基团合起来可形成亚甲基二氧基；
Rc在每次出现时各自为，氢，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基杂芳基，(C3-C6)环烷基；或2个Rb与和它们相连接的氮原子合起来形成任选地包含另外的选自O，S或NR3的杂原子的5-或6-元环；
R6和R7各自选自：氢，(C1-C6)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基杂芳基，-(C0-C3)烷基(C3-C8)环烷基；
或R6和R7与和它们相连接的氮原子一起形成任选包含另外的选自O，S或NR3的杂原子的5-或6-元环；
D为-(C0-C6)烷基-氨基-C(＝NR7)-NR15R16，-(C0-C6)烷基氨基吡啶基，-(C0-C6)烷基氨基咪唑基，-(C0-C6)烷基氨基噻唑基，-(C0-C6)烷基氨基嘧啶基，(C0-C6)烷基氨基哌嗪基-R15，-(C0-C6)烷基吗啉基，其中R15和R16独立地为氢，-(C1-C6)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基杂芳基，-(C0-C3)烷基(C3-C8)环烷基，其中烷基或芳基基团任选被一或两个Rb基团取代；或D是下式的基团：
其中虚线代表任选的双键；
u是0或1；
x和y各自为0，1或2；
J，K，L和M各自选自：C(Rb)r，N，S或O，其中Rb和Rc如以上所定义且r为1或2；
X4为氢或(C1-C6)烷基或X4与R4及与X4相连接的氮原子和与R4相连接的碳原子一起形成五到七元环；
R8为氢，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基杂芳基，-(C3-C6)环烷基；或2个Rb与和它们相连接的氮原子合起来形成任选地包含另外的选自O，S或NR3的杂芳基的5-或6-元环；
R9和R10，在每次出现时各自选自：氢，氟，羟基和各自被1-5个卤素任选取代的(C1-C5)烷基；
R11选自(C1-C5)烷基和各自被1-3个各自选自(C1-C5)烷基，卤素和(C1-C5)烷氧基的取代基任选取代的苯基；
R12选自(C1-C5)烷基磺酰基，(C1-C5)烷醇和(C1-C5)烷基，其中烷基部分各自被1-5个卤素任选取代；
A1在每次出现时各自选自由以下基团组成的组：(C5-C7)环烯基，苯基，任选具有1到4个各自选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-到8-元环，和由任选具有1到4个各自选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-到6-元环与任选具有1到4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和的，完全饱和的或完全不饱和的5-到6-元环稠合组成的双环体系；
A1在每次出现时各自在一个环上或如果A1为双环体系任选在两个环上被至多三个取代基任选取代，每个取代基各自选自由以下基团组成的组：F，Cl，Br，I，-OCF3，-OCF2H，-CF3，-CH3，-OCH3，-OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-C(O)OX6，氧代，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，苄基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1H-四唑-5-基，苯基，苯氧基，苯基烷氧基，卤代苯基，亚甲基二氧基，-N(X6)(X6)，-N(X6)C(O)(X6)，-S(O)2N(X6)(X6)，-N(X6)S(O)2-苯基，-N(X6)S(O)2X6，-CONX11X12，-S(O)2NX11X12，-NX6S(O)2X12，-NX6CONX11X12，-NX6S(O)2NX11X12，-NX6C(O)X12，咪唑基，噻唑基和四唑基，条件是如果A1被亚甲基二氧基任选取代，则A1只能被一个亚甲基二氧基取代；
其中X11，在每次出现时，各自为氢或任选被取代的(C1-C6)烷基；
对于X11所定义的任选被取代的(C1-C6)烷基各自被下面基团任选取代：苯基，苯氧基，(C1-C6)烷氧羰基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1到5个卤素，1到3个羟基，1到3个(C1-C10)烷酰氧基基团或1到3个(C1-C6)烷氧基；
X12，在每次出现时，各自为氢，(C1-C6)烷基，苯基，噻唑基，咪唑基，呋喃基或噻吩基，条件是当X12不是氢时，X12基团被一个到三个各自选自Cl，F，CH3，OCH3，OCF3和CF3的基团的取代基任选取代；
或X11和X12一起形成-(CH2)g-L1-(CH2)g-；
L1为C(X2)(X2)，O，S(O)m或N(X2)；
g在每次出现时各自为1，2或3；
X2在每次出现时各自为氢，任选被取代的(C1-C6)烷基或任选被取代的(C3-C7)环烷基，其中在X2的定义中任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的(C3-C7)环烷基各自被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1到5个卤素或1-3个OX3基团任选取代；X3在每次出现时各自为氢或(C1-C6)烷基；
X6在每次出现时各自为氢，任选被取代的(C1-C6)烷基，(C2-C6)卤代烷基，任选被取代的(C3-C7)环烷基，(C3-C7)-卤代环烷基，其中在X6的定义中任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的(C3-C7)环烷基各自被下面基团任选单-或二-取代：(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，羧基，CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基；或
当在一个原子上有两个X6基团且两个X6各自为(C1-C6)烷基时，该两个(C1-C6)烷基可以任选地连接并和与该两个X6基团所连接的原子一起，形成任选地具有氧、硫或NX7作为环成员的4-到9-元环；
X7，在每次出现时，独立地为氢或任选被羟基取代的(C1-C6)烷基；m在每次出现时独立地为0，1或2；
条件是：当X6和X12与C(O)X6，C(O)X12，S(O)2X6或S(O)2X12形式中的C(O)或S(O)2连接时，该X6和X12不能是氢。
本发明进一步地涉及其中D为下式的式I的化合物：
Figure A0181216300181
本发明进一步地涉及其中x为1，y为1和u为1的式I的化合物。
本发明进一步地涉及其中J，K，L和M各自为NRb或C(Rb)r的式I化合物，其中r＝1或2，R4为-CH2-芳基，其中芳基被Rb任选取代。
本发明进一步地涉及其中HET为下式的式I的化合物：
Figure A0181216300182
本发明进一步地涉及式I的化合物，其中Y2为氧，f为0，n为1或2；且w为0或1。
本发明进一步地涉及式I的化合物，其中R2为被卤素任选取代的(C1-C6)烷基，R3为氢，n为1，w为1，且R1为芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基其中芳基或杂芳基各自被一或两个下面列举的基团取代：卤素，-ORc，-NHSO2Rc，-N(Rc)2，-CN，-NO2，-SO2N(Rc)2，-SO2Rc，-CF3，-OCF3；-OCF2H。
本发明进一步地涉及式I的化合物，其中J，K，L和M各自为N或CRb且虚线代表双键，R1为被卤素行选取代的苄基，-Rc，-ORc，-CF3，-OCF2H，Rc，氢，-(C1-C6)烷基，-(C0-C3)烷芳基，-(C0-C3)烷基杂芳基或-(C3-C6)环烷基。
具体优选的式I的化合物包括那些选自下面的所述化合物：
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(S)3-羧酸[2-((R)3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-(R)1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸[2-((R)3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-(R)1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸[2-[3a-苄基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-(R)1-(4氯-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[2-乙基-(S)3a-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[2-乙基-(S)3a-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(S)3-羧酸{(R)-1-(4-氯-苄基)-2-[(S)3a-(4-氯-苄基)-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[(S)3a-(4-氯-苄基)-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸[2-((S)3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-(R)1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[(R)3a-(3-氟-苄基)-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(S)3-羧酸[2-[3a-苄基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-(R)1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺；和
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸[(R)1-(4-氯-苄基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基]-酰胺。
本发明进一步地涉及式I的化合物，其中J，K，L和M各自为NRb或C(Rb)2且虚线代表单键，其中Rb为氢，卤素，Rc，-ORc，-CF3，-COF3，-OCF2H，Rc为氢，(C1-C8)烷基，(C0-C3)烷基芳基，(C0-C3)烷基杂芳基或-(C3-C6)环烷基。
本发明进一步地涉及其中HET为下式的式I的化合物：
Figure A0181216300201
本发明进一步地涉及式I的化合物，其中Q为共价键；X和Z各自为C＝O；且Y为NR2。
本发明进一步地涉及式I的化合物，其中R2为被卤素任选取代的(C1-C6)烷基，和R1为芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基，其中芳基或杂芳基被一或两个下面列举的基团任选取代：卤素，ORc，-NHSO2Rc，N(Rc)2，CN，NO2，SO2N(Rc)2，-SO2Rc，-CF3，-OCF3，-OCF2H。
本发明进一步地涉及式I的化合物，其中J，K，L和M各自为N或CRb且虚线代表双键，R1为任选被卤素取代的苄基，-Rc，-ORc，-OCF3，-OCF2H，且Rc为氢，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基杂芳基或-(C3-C6)环烷基。
具体优选的式I的化合物包括那些选自下面的所述化合物：
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[1，3-二氧代-(S)8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[(R)8a-(4-氟-苄基)-2-甲基-1，3-二氧代-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[1，3-二氧代-(S)8a-吡啶-3-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[8a-(4-氟-苄基)-3-氧代-四氢-噁唑并[3，4-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[8a-(4-氟-苄基)-2-甲基-1，3-二氧代-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；和
1，2，3，4-四氢异喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[8a-(4-氟-苄基)-2-甲基-1，3-二氧代-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺。
本发明进一步地涉及式I的化合物，其中J，K，L和M各自为NRb或C(Rb)2且虚线代表单键，Rb为氢，卤素，Rc，ORc，-CF3，-OCF3，-OCF2H，Rc为氢，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基杂芳基或-(C3-C6)环烷基。
本发明涉及一种治疗或预防对黑皮质素受体活化作用有反应的疾病或症状的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的式I的化合物。
本发明涉及一种治疗或预防肥胖的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的式I的化合物。
本发明涉及一种治疗或预防糖尿病的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的式I的化合物。
本发明涉及一种治疗或预防雄性或雌性性机能障碍的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的式I的化合物。
本发明涉及一种治疗或预防***机能障碍的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的式I的化合物。
本发明涉及一种调节哺乳动物的食欲和代谢率的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的式I的化合物。
一种治疗或预防导致食欲降低、进食困难和/或体重减轻的疾病的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的式I的化合物。
本发明涉及一种剧烈刺激动物的食欲以治疗肝的脂沉积，极度瘦弱及其它导致/起因于不适当的食物摄入和重量损失的症状的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的式I的化合物。
本发明涉及一种剧烈刺激家畜的食欲以治疗饥饿性酮症，产后不动情期，及其它导致/起因于不适当的食物摄入和重量损失的代谢和生殖症状的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的式I的化合物。
本发明涉及一种提高家畜的初生仔畜的生长和存活的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的式I的化合物。
本发明涉及一种包括式I的化合物、一种药学可接受的载体的药物组合物。
本发明进一步地涉及进一步包括选自下面的第二种活性组分的式I的化合物的药物组合物：胰岛素敏化剂，胰岛素仿制物，磺酰脲，α-葡糖苷酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，多价螯合剂胆固醇降低剂，β3肾上腺素能受体激动剂，神经肽Y拮抗剂，磷酸二酯V抑制剂，和α-2肾上腺素能受体拮抗剂。
发明的详细说明
反应路线1
如反应路线1所示，化合物1-3可以通过将式1-1的保护的氨基酸与如权利要求1所定义的式1-2的杂环胺偶合制备，使用偶合剂例如正丙基磷酸酐(PPAA)，在有或者没有碱，例如三乙胺存在下，在溶剂例如乙酸乙酯中，在-20℃到室温下进行偶合，接着用本领域中公认的方法对适宜的保护基(P)脱保护(例如：Green，T.W.，Wells，P.G.M.，″Protecting Groups inOrganic Synthesis，″1991，John Wiley & Sons，Inc.)。适宜的保护基的例子为氨基甲酸叔丁酯基团(BOC)。通过用酸，例如盐酸，在溶剂例如二氧六环，***，和/或乙酸乙酯中，在0℃到室温下，处理保护的中间体，可以除去BOC基团。化合物1-5可以通过式1-4的酸(如本申请引作参考的WO 99/64002中所述制备)与式1-3的胺在偶合剂例如苯并噻唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸(BOP)或PPAA存在下，在有或者没有碱例如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷中，在-20℃到室温下偶合制备。
反应路线2
或者，式1-5的化合物可以选用如反应路线2所示的方法制备。化合物1-5可以通过酸2-1与如权利要求1所定义的式的1-2杂环胺偶合制备，使用偶合剂例如PPAA，在有或者没有碱例如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂例如乙酸乙酯中，在-20℃到室温下进行偶合。然后可以在本领域公认的条件下(例如，Green，T.W.，Wells，P.G.M.，″Protecting Groups inOrganic Synthesis，″1991，John Wiley & Sons，Inc.)除去Q上的任何适宜的保护基。适宜的保护基的例子为BOC基团。可以通过用酸，例如，盐酸，在溶剂例如二氧六环，***，和/或乙酸乙酯中，在0℃到室温下处理保护的中间体以除去该BOC基团。
反应路线3
Figure A0181216300232
如反应路线3所示，式3-2的中间体可以通过用羟基琥珀酰亚胺在偶合剂例如EDC的存在下在惰性溶剂例如二氯甲烷中处理式3-1的酸制备。用式3-3的氨基酸在溶剂例如DMF中，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，处理3-2产生式2-1的化合物。
反应路线4
Figure A0181216300241
如反应路线4所示，式4-1的苯甲酸酯可用例如，兰尼镍在乙醇中在氨水的存在下被还原以提供相应的苄胺衍生物4-2。该氨基的保护是按照本领域技术人员熟知的方法，例如BOC或CBZ衍生物，然后水解酯基，得到保护的式4-3的氨基酸。
反应路线5
如反应路线5所示，式5-3的化合物可以从相应的式5-1的苄基化合物(例如，苄基卤化物，苄基甲磺酸酯)制备。将离去基团(例如，卤化物，甲磺酸酯)用叠氮化钠替换，通常在极性非质子溶剂例如DMF或DMSO中进行，得到相应的叠氮化物，将其用三苯基膦在THF-水中还原，得到胺衍生物，然后将胺衍生物转变为式5-3的酸。
反应路线6
式6-2的中间体酯，其中Prt和Prt′为保护基，优选Prt′为氨基甲酸酯保护基例如CBZ，可以通过用碱例如碳酸钾，接着用卤代烷例如碘代甲烷，在适宜的溶剂例如DMF中处理式6-1的酸制备。做为选择，式6-2的酯可以通过式6-1的酸与重氮甲烷反应制备。化合物6-2的制备，见Bigge，C.F.等人，Tet.Lett.，1989，30，5193-5196。中间体6-4是通过用试剂例如卤代烷，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯与碱例如NaHMDS在适宜的溶剂体系例如DMF/THF中，在约-78℃的温度下烷基化酯6-2产生的。
式6-5的中间体氨基甲酸酯可以通过式6-4的中间体与氢化物例如硼氢化钠或超超级氢化物(superhydride)反应制备。中间体6-5到6-6的转换可以通过除去如上所述的Prt保护基实现。
反应路线7
Figure A0181216300261
中间体6-4到7-1的转换可以通过除去如上所述的Prt′保护基实现。式7-5的中间体尿素可以通过式7-1的中间体与式7-2的酰基咪唑化物，式7-3的异氰酸酯，或者光气(或其它光气等价物)反应，接着与式7-4的胺在适宜的碱例如三乙胺的存在下反应制备。当R1为-CH2-吡啶基时，优选使用异氰酸酯或酰基咪唑化物。中间体7-5到7-6的转换可以通过除去如上所述的Prt保护基实现。
反应路线8
式8-1的中间体苄胺可以通过用碱例如二异丙基乙胺处理式7-1的胺，接着用苄基卤例如溴化苄在适宜的溶剂例如乙腈中处理制备。做为选择，8-1可以通过用苯甲醛和适宜的还原剂例如NaCNBH3或Na(OAc)3BH在适宜的溶剂例如甲醇或二氯甲烷中处理7-1制备。式8-2的醇可以通过用还原剂例如超氢化物在适宜的溶剂例如THF中还原式8-1的中间体制备。式8-2的醇可以用氧化剂例如草酰氯/DMSO在一种适宜的溶剂例如二氯甲烷中，在约-78℃的温度下氧化，然后加入碱例如三乙胺以中和反应混合物，得到式8-3的醛。(Swem-type oxidation，see Mancuso，A.J.，SWern，D.，Synthesis，1981，pp.165-185).式8-5的化合物可以通过用式8-4的胺在适宜的还原剂的存在下处理式8-3的醛制备，还原剂包括碱金属硼氢化物和氰基硼氢化物。优选的还原剂为氰基硼氢化钠。也可以使用硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。还原胺化的综述见R.F.Borch，Aldrichimica Acta，8，3-10(1975)。可以通过许多还原方法除去苄基，得到8-6，这些还原方法包括在铂或钯催化剂的存在下在质子溶剂例如甲醇中氢化。用CDI或其它光气等价物环化式8-6的二胺产生式8-7的化合物。除去保护基，如上所述，将8-7转换为8-8。
反应路线9
Figure A0181216300281
如反应路线9所示，式9-4的中间体乙内酰脲可以用三个步骤制备。可以将从6-2解离了Prt′的式9-1的酯，用式7-2的酰基咪唑化物，式7-3的异氰酸酯，或者光气(或其它光气等价物)酰化，接着用式7-4的胺在适宜的碱例如三乙胺的存在下反应。9-3到9-4的转换可以通过除去如上所述的Prt保护基实现。
反应路线10
Figure A0181216300282
式10-1的中间体可以通过用酰基氯或其它活化的羧酸衍生物和适宜的碱例如TEA或N，N-二异丙基乙胺处理式7-1的化合物制备。式10-1的化合物环化可以通过用强碱例如LHMDS在适宜的温度下，约-78℃到40℃下处理10-1进行，以产生式10-2的中间体。当R9和/或R10为H时，可以将10-2用试剂例如碘甲烷在碱例如NaH存在下烷基化，得到其中R9和R10不是H的10-2。除去保护基，如上所述，将10-2转换为10-3。
反应路线11
中间体式11-3的α，β-不饱和酯(R为烷基)可以通过用一种试剂例如用强碱例如叔丁氧基钾在适宜的溶剂例如THF中处理三甲基膦乙酸酯而产生的阴离子来烯烃化11-1制备。催化氢化，例如用钯/碳在氢的存在下，优选在1-4个大气压下，在一种适宜的溶剂，例如乙酸乙酯或甲醇中，还原11-3的双键以产生11-4。可以用碱例如碱金属氢氧化物在适当的溶剂，例如水，甲醇，和/或二氧六环的混合物中进行11-4中位阻较小的酯基的选择性的水解。这样制备的式11-5的羧酸，可以被转换为11-6，通过例如用DPPA和TEA在苯中，将11-5转化为酰基叠氮，接着通过在溶剂例如苯中加热回流重排为异氰酸酯，然后与苯甲醇起反应形成11-6。可以通过从11-6的胺中除去苄氧羰基保护基，接着将胺与相邻的酯基环化制备11-7的内酰胺。该物质脱保护得到11-9，R2＝H。做为选择，可以通过用强碱例如氢化钠，LHMDS，或KHMDS在适宜的溶剂例如DMF或THF中脱质子化，接着用烷基化剂例如卤代烷，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯处理来烷基化酰胺11-7。然后可以将产物11-8去保护，如上所述，得到11-9。本领域技术人员将认识到紧接于内酰胺氮的取代(作用)可能已经通过烷基化酯11-4或烯烃化11-1被引入，以得到类似于11-3的四取代的烯烃。
反应路线12
中间体式12-1的烯醇醚可通过用试剂，例如甲氧基甲基三苯基鎓氯化物和强碱，例如叔丁醇钾，在适宜的溶剂例如THF中处理11-1(R为烷基)来制备。在酸性条件下水解式12-1的烯醇醚制备醛12-2。例如用硼氢化钠在甲醇中，还原醛基得到醇，接着环化，将12-2转化为式12-3的内酯。氮的脱保护，如上所述，得到12-4。本领域技术人员将认识到可能通过烷基化已经将R1A取代基引入到醛12-2中了。另外，紧挨着内酯氧的取代(R9/R10)可能通过烯烃化11-1，以得到四取代的烯烃，和通过用烷基金属例如格利雅试剂处理后者的酮或醛(12-2)而被引入。
反应路线13
用适宜的还原剂，例如用硼氢化钠的甲醇溶液还原11-1中的酮(R为烷基)为醇，可将11-1转化为13-1。按照反应路线11中论述的方法水解13-1中的酯基制备酸13-2。13-2到13-3的转换可通过将13-2，例如用DPPA和TEA在溶剂例如苯中，转化为酰基叠氮，接着重排为异氰酸酯，然后异氰酸酯与相邻的醇分子内反应，形成氨基甲酸酯13-3。如上所述脱保护13-3得到13-5，其中R2为H。做为选择，可以通过用强碱例如氢化钠，LHMDS，或KHMDS在适宜的溶剂例如DMF或THF中脱质子化，接着用烷基化剂例如卤代烷(R2-卤化物)，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯处理来烷基化氨基甲酸酯13-3。除去保护基，如上所述，将13-4转换为13-5。本领域技术人员将认识到R1A取代基可能通过用烷基金属试剂，例如溴化甲基镁，在适宜格利雅反应的温度下处理酮11-1被引入。
反应路线14
Figure A0181216300311
从11-1(R为烷基)除去氨基甲酸酯保护基，Prt，制备14-1。再次保护，例如用苄基再次保护，得到14-2。用羟胺处理14-2，得到式14-3的肟。可用适宜的还原剂，例如用LAH的THF溶液，将14-3中的肟和酯基分别还原成胺和醇，形成14-4。14-4到式14-5的氨基甲酸酯的转换可通过14-4与CDI或其它光气等价物在碱例如TEA和溶剂例如DME的存在下的反应来实现。脱保护14-5制备14-7，其中R2为H。做为选择，烷基化如上所述的氨基甲酸酯(反应路线13)得到14-6，可去保护14-6，如上所述，得到14-7。
反应路线15
用强碱例如氢化钠在适宜的溶剂例如DMF中处理15-1，接着用烷基化剂例如卤代烷，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯处理，制备式15-2的N-取代亚胺。通过催化氢化，例如用Pd碳在乙醇化的HCl溶液中还原吡啶环，将15-2转化为15-3。对氮保护，例如用苄基保护，得到15-4。式15-5的化合物可通过用适宜的强碱例如LHMDS，在溶剂例如THF中在约-78℃的温度下进行15-4的脱质子化，接着用亲电试剂例如卤代烷例如溴化苄烷基化而产生。解离保护基，如上所述，然后得到15-6。
反应路线16
Figure A0181216300322
如上所述脱保护16-1制备16-2。
反应路线17
在溶剂例如乙醇中在高温优选在回流溶剂的温度下将17-1(R为烷基)与脒缩合，制备式17-2的杂环中间体。脱保护17-2，如上所述，得到式17-3的中间体。
反应路线18
式18-2的中间体胺可以从式11-1(R为烷基)的酮通过如上所述的还原胺化(见反应路线8)制备。保护18-2中的仲胺制备18-3。式18-4的中间体羧酸可以通过水解式18-3的酯基(见反应路线11)制备。18-4到18-5的转换可以通过如上所述的中间体酰基叠氮(见反应路线11)实现。在适宜的温度下在除去Prt′后环化式18-5的中间体，得到式18-6的中间体尿素。脱保护18-6得到18-8，其中R2为H。做为选择，可以通过用强碱例如氢化钠，LHMDS，或KHMDS在适宜的溶剂例如DMF或THF中脱质子化，接着用烷基化剂例如卤代烷，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯处理来烷基化尿素18-6。除去保护基，将18-7转换为1-8，其中R2和R2′各自为烷基。
反应路线19
如反应路线19所示，还原式19-1的酮酯，例如用硼氢化钠的甲醇溶液，优选在0℃下还原，制备式19-2的醇。式19-3的中间体可以通过用适宜的保护基保护式19-2的中间体中的羟基制备，例如形成四氢吡喃基乙缩醛或甲硅烷基醚。式19-3的酯到19-5的酰胺的转换可以通过如上所述的方法(见反应路线11)实现。脱保护19-5的羟基，得到游离醇中间体，可以将该游离醇中间体用适宜的氧化剂，例如氯铬酸吡啶或Swem-型试剂氧化为式19-6的中间体酮(见反应路线8)。19-6到式19-7的环化的氨基甲酸酯的转换可通过用烷基金属，例如格利雅试剂，在适宜的溶剂例如THF中处理19-6，接着环化而实现。除去保护基，然后得到19-9，其中R2为H。做为选择，如上所述烷基化19-7的氨基甲酸酯(见反应路线13)得到19-8，然后将19-8去保护，得到19-9。本领域技术人员将认识到可能通过烷基化酮酯19-1将R1A取代基引入。
反应路线20
Figure A0181216300351
内酰胺11-7的一种替代合成法在反应路线20中说明。可以将式13-1的醇转变式20-2的中间体腈，首先通过用例如甲磺酰氯或甲磺酸在适宜的溶剂例如二氯甲烷中，在胺碱的存在下，活化13-1的羟基(R为烷基)。随后将20-1(LO-为活化的羟基)与氰化物盐例如***反应，然后得到式20-2的中间体腈，通过腈到胺的催化氢化将其转换为11-7，然后与内酰胺(11-7)的酯基起反应。本领域技术人员将认识到可能通过烷基化腈20-2将R1A取代基引入。
反应路线21
式21-1的腈可以从酯，酸的卤化物和式11-1的酸通过各种已知的方法制备(例如，见R.Larock：Comprehensive Organic Transformations：A Guideto Functional Group Preparations，VCH出版社，1989，第976，980和988页)。
同系化式21-1的酮，提供如上所述的21-3(反应路线12)，得到式21-3的醛。氧化21-3中的醛基，例如用次氯酸钠氧化，提供了一种酸，该酸可通过许多如上所述的方法(反应路线6)酯化以得到21-4。还原式21-4化合物中的氰基，例如通过用钯碳催化氢化，得到一种胺，该胺可环化，得到式21-5的内酰胺。脱保护21-5得到21-7，其中R2为H。做为选择，烷基化式21-5的酰胺，如上所述(反应路线11)，得到式21-6的N-取代酰胺，可以将其去保护提供21-7。本领域技术人员将认识到可能通过烷基化酮酯21-4将R1A取代基引入。
反应路线22
中间体式22-1的醇可通过用例如金属硼氢化物或氢化铝锂，在适宜的溶剂例如THF中还原11-1(R为烷基)的酮和酯基来制备。用适宜的保护基，例如三烷基甲硅烷基醚或特戊酰酯选择性保护中间体式22-1的伯醇羟基，得到式22-2的仲醇。式22-4的中间体腈可以从式22-2的醇通过如上所述的方法(见反应路线20)制备。式22-4的中间体腈可以被转换为式22-5的酯，通过例如用HCl水溶液或氢氧化钠的乙醇溶液醇解腈22-4加以转换。除去醇的保护基，并使羟基与22-5中的相邻的酯基反应形成式22-6的内酯。如上所述脱保护得到22-7。本领域技术人员将认识到R1A取代基可能通过用适当的烷基金属试剂处理酮11-1被引入。能因此通过用适当的烷基金属试剂处理酯而引入与内酯氧邻接的取代(R9，R10)(如果R1A不是O，酮将被还原)。
反应路线23
式23-1的中间体α，β-不饱和腈可以通过用试剂例如氰基甲基三苯基鎓氯化物和强碱，例如KHMDS，在适宜的溶剂，例如THF中烯烃化11-1(R为烷基)制备。还原23-1中的双键，例如用硼氢化钠在吡啶中还原，制备腈23-2。式23-2的酯基能因此通过如上所述的方法(见反应路线11)被转换为式23-4的氨基甲酸酯。在醇溶剂中在酸性条件下醇解腈23-4，制备式23-5的酯。可以通过除去CBZ保护基，接着将胺与相邻的酯基环化制备式23-6的内酰胺。在此步骤中脱保护，提供23-8，其中R2为H。做为选择，烷基化此酰胺(按照反应路线11)，提供N-取代的内酰胺，可以将其通过如上所述的脱保护转变为23-8。本领域技术人员将认识到可能通过向不饱和的腈(23-1)，例如用烷基铜酸盐进行共轭加成而引入R1A取代基。另外，R9，R10取代基可以通过烷基化腈23-2而被引入到紧挨着内酰胺羰基的位置。
反应路线24
Figure A0181216300381
如反应路线24所示，式24-1的醇可以从19-3(R为烷基)通过用还原剂例如硼氢化锂在溶剂，例如THF中还原酯而制备。式24-2的腈可以从式24-1的醇通过如上所述的方法(见反应路线20)制备。将24-2的醇脱保护，接着如以前所述的氧化其中的羟基(见反应路线19)制备酮24-3。用烷基金属例如格利雅试剂在适宜的溶剂例如THF中处理24-3，得到式24-4的中间体。然后可将24-4的氰基通过如上所述的醇解(反应路线22)转变为酯。使叔醇与邻近的酯形成内酯，然后可将其去保护得到24-5。本领域技术人员将认识到可能通过烷基化酯19-3将R1A取代基引入。另外，R9，R10取代基可以通过在最终的脱保护之前烷基化而被引入到与内酯羰基邻接的位置。
反应路线25
式25-1的中间体(-为活化的羟基)可以通过选择性的活化伯羟基而制备，例如通过用甲苯磺酰氯在适宜的溶剂中将20-1中的较小位阻的羟基甲苯磺酰化。用试剂例如***在适宜的溶剂中处理25-1，制备式25-2的腈。氧化式25-2的醇(见反应路线19)，得到式25-3的酮。25-3到25-4的转换可以通过如上所述的还原胺化(见反应路线8)实现。式25-4的氰基胺可以通过用强酸或碱在质子溶剂例如乙醇中处理25-4被转换为式25-5的内酰胺。除去仲氮上的保护基，可提供内酰胺25-6。本领域技术人员将认识到可以通过烷基化内酰胺25-5而引入R9，R10取代基。
反应路线26
式26-1的内酯可以通过用强酸例如HCl，或强碱例如NaOH，在质子溶剂例如EtOH中处理式25-2的氰基醇而制备。将式26-1的仲胺脱保护，如上所述，得到26-2。本领域技术人员将认识到可以通过烷基化内酯26-1而引入R9，R10取代基。
反应路线27
式27-1的中间体可通过用适宜的还原剂例如甲硼烷或氢化铝锂，在适宜的溶剂例如THF中将式11-7的内酰胺还原为吡咯烷来制备。用式RCOCl的酰基氯(其中R为烷基)在适宜的溶剂中处理27-1，制备式27-2的中间体酰胺。通过先前描述的方法除去式27-2的酰胺的保护基得到式27-3的酰胺。
式27-5的氨磺酰可以通过用磺酰卤例如甲苯磺酰氯在碱例如吡啶的存在下处理27-1得到27-4，接着如先前描述的除去保护基来制备。
反应路线28
Figure A0181216300401
式28-1的中间体二醇(R为烷基)可通过用适宜的还原剂，例如硼氢化锂，在适宜的溶剂例如THF中处理12-2来制备。将二醇28-1转化为呋喃28-2的方法包括在酸性条件下脱水，用试剂例如PH3P(OEt)2脱水，或在用残余的羟基置换活化的醇后与试剂例如甲苯磺酰氯在碱的存在下反应。从28-2中除去保护基，随后形成式28-3的化合物。本领域技术人员将认识到可能通过烷基化醛12-2将R1A取代基加入。另外，R9，R10取代基可以通过用烷基金属试剂处理12-2而被引入。
反应路线29
Figure A0181216300402
中间体式29-1的醛可通过例如用甲硅烷基醚保护13-1的仲醇，接着用还原剂例如二异丁基氢化铝在-78℃下在适宜的溶剂中还原来制备。做为选择，13-1可以用试剂例如硼氢化锂还原成伯醇，而后用各种试剂如上所述氧化为醛(见反应路线8)。式29-1的醛到29-3的饱和酯的同系化可以通过先前所述的方法(见反应路线11中类似的酮的同系化)进行。脱保护仲醇29-3，接着环化制备式29-4的内酯。然后脱保护29-4得到29-5。可通过对不饱和酯29-2，例如用烷基铜酸盐进行共轭加成而引入内酯羰基β位的R9取代基。另外，R9，R10取代基可以通过烷基化内酯29-4而被引入到紧挨着内酯羰基的位置。
反应路线30
Figure A0181216300411
中间体式30-1的酮可通过去保护29-3的仲羟基(R为烷基)，接着将醇氧化为酮(见反应路线19)来制备。用伯胺如先前所述还原胺化30-1(见反应路线8)制备中间体30-3。在适宜的温度下环化30-3得到式30-4的内酰胺，可以将其去保护得到30-5。本领域技术人员将认识到可以通过烷基化内酰胺30-4而引入R9，R10取代基。
反应路线31
Figure A0181216300412
19-3(R为烷基)到式31-3的酯的同系化可以按照类似于如上所述的路线进行(见反应路线29)。除去31-3的Prt′得到仲醇，可以将其如以前所述氧化(见反应路线19)制备式31-4的酮。用烷基金属试剂，例如格利雅试剂，在适宜的溶剂中处理31-4来制备中间体31-5，可以将31-5环化形成内酯31-6。然后除去保护基制备31-7。本领域技术人员将认识到可能通过烷基化的酯19-3将R1A取代基引入。可通过对不饱和酯31-2，例如用烷基铜酸盐进行共轭加成而引入内酯羰基β位的取代基。也可以通过烷基化的31-6将R9，R10取代基引入到紧挨着内酯羰基的位置。
反应路线32
Figure A0181216300421
式32-1的中间体二醇可通过用试剂例如氢化铝锂，在适宜的溶剂例如THF中在适宜的温度下还原26-2的内酯基来制备。用三乙胺在DMAP的存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，用例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，选择性保护32-1的较小位阻的羟基，制备醇32-2。可能如上所述实现醇32-2到式32-4的腈的转化(LO-为活化的羟基)(见反应路线20)。醇解式32-4的氰基(见反应路线22)，将醇脱保护，随后内酯化，形成式32-5的内酯。脱保护式32-5的胺得到式32-6的内酯。本领域技术人员将认识到可以通过烷基化内酯26-2将R9，R10取代基引入到内酯32-6的环氧的β-位。可通过用烷基金属试剂处理26-2在内酯环氧的α位引入取代基。
反应路线33
Figure A0181216300431
式33-2的中间体腈可以通过同系化12-2(R为烷基)，按照类似于反应路线23中所述的酮同系化来制备。33-2的酯到33-4的氨基甲酸酯的转化可以通过如上所述的方法(见反应路线11)实现。如上所述醇解33-4的氰基(见反应路线22)并除去CBZ保护基，接着将胺与相邻的酯基环化，制备式33-5的内酰胺。脱保护33-5得到式33-6的内酰胺。
做为选择，以通常的形式烷基化33-5(见反应路线11)，得到33-7，可将其去保护得到33-8。本领域技术人员将认识到可能通过烷基化醛12-2引入R1A取代基。可能通过对不饱和的腈(33-1)共轭加成而引入R9取代基。可以通过烷基化33-7将R9，R10取代引入到紧挨着内酰胺羰基的位置。
反应路线34
同系化25-3得到式34-5的内酰胺可以按照类似于反应路线21中所述的方法进行。本领域技术人员将认识到可能通过烷基化34-4(R为烷基)引入R1A取代基。R9，R10取代可通过烷基化腈34-1而引入。
反应路线35
Figure A0181216300442
如反应路线35所示催化氢化式23-2的腈(R为烷基)得到胺，接着将胺与相邻的酯基环化得到式35-1的内酰胺。脱保护35-1得到35-3，其中R2为H。做为选择，如上所述烷基化内酰胺35-1(见反应路线11)，提供式35-2的N-取代酰胺。脱保护35-2得到35-3。本领域技术人员将认识到可能通过对不饱和腈的共轭加成引入R1A取代基。
反应路线36
Figure A0181216300443
如反应路线36所示，选择性还原11-5的羧基为醇，例如通过用甲硼烷在适宜的溶剂中处理11-5(R为烷基)来还原，接着环化醇和酯制备式36-1的内酯。脱保护36-1然后得到36-2。
反应路线37
Figure A0181216300451
中间体式37-1的醇可通过用例如硼氢化钠，在溶剂例如甲醇中在约0℃的温度下还原21-1的酮来制备。将氰基还原为胺，例如通过催化氢化，得到氨基醇37-2。用试剂例如CDI或其它光气等价物在碱例如TEA的存在下处理37-2(见反应路线14)制备式37-3的环化的氨基甲酸酯。脱保护37-3然后得到37-5，其中R2为H。做为选择，如上所述烷基化37-3(见反应路线13)得到式37-4的N-取代氨基甲酸酯，然后将其去保护得到37-5。本领域技术人员将认识到可通过对酮21-1加成引入R1A取代基。
反应路线3R
Figure A0181216300452
式38-1的中间体氨基醇可以通过例如用硼氢化锂还原式18-2的酯(R为烷基)来制备。用反应路线14中描述的光气等价物处理38-1，制备式38-2的环化的氨基甲酸酯。脱保护随后提供38-3。
反应路线39
中间体式39-1的亚胺可通过在脱水条件下，例如用例如苯共沸蒸馏将21-1的酮与伯胺缩合来制备。催化氢化还原腈和亚胺将39-1转化为39-2。用试剂例如CDI，光气，或三光气在碱例如TEA的存在下处理39-2制备式39-3的环化的和N-取代的氨基甲酸酯。将该物质脱保护，提供39-5，其中与(2)-氮相连的R2为H。烷基化39-3，例如用氢化钠和卤代烷，制备式39-4的N，N’-取代的尿素，可将其去保护以提供39-5，其与(2)-氮相连的R2为烷基。
反应路线40
Figure A0181216300462
如反应路线40所示，可以如上所述将酯20-2(R为烷基)转变为氨基甲酸酯40-2(见反应路线11)。催化氢化40-2将还原腈并裂解CBZ基团以提供式40-3的二胺。用试剂例如CDI，光气，或三光气在碱例如TEA的存在下酰化40-3制备式40-4的环化的尿素。在此步骤中脱保护，提供40-6其中每个R2为H。做为选择，烷基化40-4，例如用强碱例如氢化钠脱质子化，接着与烷基化试剂例如卤代烷，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯反应，制备式40-5的N，N’-取代的尿素。然后脱保护，提供40-6其中每个R2为烷基。本领域技术人员将认识到可通过烷基化腈20-2将R1A取代基引入。
反应路线41
式41-1的中间体酯(R为烷基)可以通过用乙醇化的HCl醇解40-2的氰基来制备。用例如硼氢化锂在THF中还原41-1中的酯基，制备式41-2的醇。催化氢化除去CBZ基团，得到胺，如先前所述，将41-2转化为41-3。用试剂例如CDI，或其它光气等价物在碱例如TEA的存在下处理41-3，制备式41-4的氨基甲酸酯。在此步骤中脱保护，提供41-6其中每个R2为H。做为选择，41-4到式41-5的N-取代的氨基甲酸酯的转化，可以通过用强碱例如氢化钠在溶剂例如DMF中去质子化，接着用试剂例如卤代烷，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯烷基化来实现。脱保护，然后将41-5转化为41-6，其中R2为烷基。
反应路线42
Figure A0181216300481
将式42-1的酮酯与手性胺例如α-甲基苄胺，和与适宜的醛例如甲醛反应，或将式42-2的乙烯基酮酯与手性胺例如α-甲基苄胺和适宜的醛例如甲醛反应，通过双曼尼希反应得到式42-3的化合物。化合物42-3相当于其中d和e为1的11-1，可用适宜的催化剂例如钯在氢的存在下去保护，得到42-4。另外，42-3可以被分离为单一的非对映体(通过选择性的环化或非对映体的分离)，由此提供42-4的单一对映体。
反应路线43
Figure A0181216300482
用碱例如氢化钠在例如DMF中处理式43-1的化合物，接着用碳酸二乙酯处理，产生化合物43-2的乙酯(R为烷基)。使胺脱保护，将43-2转换为43-3。本领域技术人员将认识到19-1相当于43-3。
反应路线44
用碱如氢化钠在溶剂例如DMF中处理式44-1的丙二酸酯(R为烷基)，随后用氢和催化剂例如钯在适宜的溶剂例如甲醇中氢解苄基，制备式43-2的酯。使胺脱保护，产生式43-3的化合物。本领域技术人员将认识到19-1相当于43-3。
反应路线45
用仲胺例如哌啶在适宜的溶剂例如苯中处理式45-1的酮，同时除去水，得到式45-2的烯胺(每个R为烷基)。将烯胺用α-卤代酯例如溴乙酸乙酯在适宜的溶剂例如苯或THF中用适宜的碱例如LDA或NaN(SiMe3)2烷基化，得到式45-3的酮酯。用弱还原剂例如硼氢化钠在甲醇中还原，随后环化，得到26-1。
反应路线46
Figure A0181216300493
用三价碘盐例如二苯基碘鎓三氟乙酸盐在适宜的溶剂例如叔丁醇中处理式43-3的酮酯(R为烷基)，产生式11-1的酮酯，其中R1为苯基。见Synthesis，(9)，1984，第709页中的具体描述。
反应路线47
用烯烃例如丙烯腈或硝基乙烯处理式43-3的酮酯，产生式11-1的酮酯，其中R1为CH2CH2CN或R1为CH2CH2NO2。
反应路线48
Figure A0181216300502
用碱例如氢化钠在溶剂例如DMF中处理式43-3的酯(R为烷基)，接着用卤代烷48-1处理，产生如反应路线48中图解的式11-1的化合物。
反应路线49
用烯丙基溴和适宜的碱例如氢化钠在适宜的溶剂例如DMF中处理式43-2的酮酯，得到式49-1的酮酯(11-1，R2为烯丙基)。然后可以将化合物49-1转变为反应路线13中描述的13-4。在适宜的溶剂例如二氯甲烷中将13-4臭氧分解，接着用还原剂例如甲硫醚处理，得到式49-2的醛。氧化49-2得到式49-3的羧酸。进行49-3的Curtius重排，接着水解异氰酸酯中间体，得到式49-4的伯胺。用异氰酸酯或氨基甲酸酯处理式49-4的化合物得到式49-5的尿素。将氮脱保护得到式49-6的化合物(例如13-5，其中R1为CH2NHCONX6X6)。本领域技术人员将认识到在先前的反应路线中所制备的其它杂环，可以进行类似的转换，将13-4转化为49-6。
反应路线50
Figure A0181216300521
用式HNX6的伯胺处理式49-2的化合物得到式50-1的亚胺。还原式50-1的化合物得到式50-2的化合物。用酰化剂处理式50-2的化合物得到式50-3的化合物。将氮脱保护得到式50-4的化合物(13-5，其中R1为CH2CH2NX6COX6)。本领域技术人员将认识到在先前的反应路线中所制备的其它杂环，可以按照类似于49-2转化为50-4的方式进行转换。
反应路线51
Figure A0181216300522
用还原剂例如硼氢化钠处理式49-2的化合物得到式51-1的化合物。使51-1与酰化剂例如异氰酸酯或氨基甲酸酯反应，得到式51-2的化合物。将氮脱保护，得到式51-3的化合物。本领域技术人员将认识到在先前的反应路线中所制备的其它杂环，可以按照类似于49-2转化为51-3的方式进行转换。
反应路线59
Figure A0181216300531
用膦例如三苯膦和偶氮化合物例如偶氮二羧酸二乙酯和2-羟基吲哚处理式51-1化合物，得到式52-1的化合物。将氮脱保护，得到式52-3的化合物。本领域技术人员将认识到在先前的反应路线中所制备的其它杂环，可以按照类似于49-2转化为52-3的方式进行转换。
反应路线53
Figure A0181216300532
用手性二醇和酸催化剂处理式43-3的酮酯，同时用适宜的溶剂例如苯中除去水，得到如同式53-1的手性缩酮。用卤代烷在碱例如LDA的存在下烷基化53-1，接着酸-催化水解该缩酮，得到式53-2的手性酮酯。酮酯53-2为11-1的单一对映体，且可通过类似的方式被同系化，得到各种杂环。
反应路线54
Figure A0181216300541
用手性氨基酸酯例如缬氨酸叔丁酯处理式43-3的酮酯，得到式54-1的手性烯胺。用卤代烷在碱例如LDA的存在下烷基化54-1，接着酸-催化水解该烯胺，得到式53-2的手性酮酯。
反应路线55
Figure A0181216300542
用手性酸与7-6成盐，得到式55-1的非对映体盐的混合物。将非对映体盐结晶，得到式55-2的手性化合物的酸性盐。用碱分解盐55-2，释放出式55-3的手性化合物。这种拆分方案可以被用于其它如上所述的二环HET化合物的拆分。
反应路线56
Figure A0181216300551
如反应路线56所示，用烷基金属试剂例如甲基溴化镁处理6-4(P1为CO2Bn)，得到56-1。按照常的方法脱保护，然后得到56-2。
反应路线57
式57-3的化合物可以通过先前如Welch，Willard M.(J.Org.Chem 47；5；1982；886-888.J.Org.Chem.；47；5；1982；886-888)或Machida，Minoru(Heterocycles；14；9；1980；1255-1258)等人描述的方法从已知的邻苯二甲酸酐或高邻苯二酸酐制备。做为选择，可用适当的氢化物试剂(例如NaBH4)或有机金属试剂(例如甲基格利雅试剂)处理类似的式57-1的邻苯二酰亚胺或高邻苯二甲酰亚胺，接着用***或钾处理，制备式57-2的中间体。式57-2的化合物可以通过先前如Welch，Willard M.(J.Org.Chem 47；5；1982；886-888)描述的方法转变为57-3的化合物。
反应路线58
如反应路线58所示，式58-4的中间体可以用四个步骤从式7-1的化合物制备。用适宜的还原剂例如Super Hydride_在适宜的溶剂，优选THF中，在-20到50℃的温度下，优选在约25℃下处理式7-1的化合物，得到式58-1的化合物。然后用至少两当量甲磺酰氯和至少两当量适宜的碱优选吡啶，在-20到50℃的温度下，优选在约25℃下处理式58-1的氨基醇，得到式58-2的中间体。用强碱优选仲丁基锂在约-78℃的温度下处理58-2，接着升温至约25℃的温度，得到式58-3的中间体。如上所述除去保护基，将58-3转变为58-4。
反应路线59
如反应路线59所示，用碱例如氢化钠在溶剂例如DMF中处理式59-1的酯，接着用卤代烷59-2处理，产生式59-3的化合物。用式59-4的肼例如肼或甲基肼在溶剂例如回流的乙醇中处理式59-3的化合物，接着浓缩并在甲苯中在回流温度或接近回流的温度下将残余物加热，得到式59-5的化合物。做为选择，可以用肼盐在乙酸钠的存在下在回流的乙醇中处理59-3得到59-5。使胺脱保护，产生式59-8的化合物。可以用Lawesson′s试剂在回流的甲苯或苯中处理59-5形成式59-6的硫代酰胺。除去保护基，将59-6转变为59-7。
反应路线60
Figure A0181216300581
如反应路线60所示，用式60-2的肼在溶剂例如回流的乙醇中处理式60-1的化合物，接着浓缩并在甲苯中在回流温度或接近回流的温度下将残余物加热，得到式60-3的化合物。做为选择，可以用肼盐在乙酸钠的存在下在回流的乙醇中处理60-1得到60-3。可以用碱例如氢化钠在溶剂例如中处理式60-3的酰胺，接着用卤代烷处理，得到60-4。使胺脱保护，产生式60-5的化合物。
反应路线61
如反应路线61所示，将式61-1的酮酯与手性胺例如α-甲基苄胺，和适宜的醛例如甲醛反应，或将式61-2的乙烯基酮酯与手性胺例如α-甲基苄胺和适宜的醛例如甲醛反应，通过双曼尼希反应得到式61-3的化合物。使61-3与肼反应，产生式61-5的手性化合物。将氮用氢和适宜的催化剂例如钯脱保护，得到式61-6的化合物。
反应路线62
Figure A0181216300601
如反应路线62所示，用还原剂例如硼氢化钠处理式62-1的化合物，并对氮进行保护，得到式62-2的化合物。将醇脱保护，得到62-3。将酯皂化，得到式62-4的化合物。将62-4与亚硫酰氯反应，接着用重氮甲烷处理，得到式62-5的同系化的酸。酯化62-5得到式62-6的化合物，可以将其去O-保护得到62-7。氧化62-7得到式62-8的酮。将62-8与肼反应，接着将氮脱保护，得到式62-9的化合物。
反应路线63
Figure A0181216300611
如反应路线63所示，用碱例如氢化钠在溶剂例如DMF中处理式63-1的化合物，接着用碳酸二乙酯处理，产生化合物63-2的乙酯。使胺脱保护，将63-2转变为63-3。
反应路线64
如反应路线64所示，用碱如氢化钠在溶剂例如DMF中处理式64-1的丙二酸酯，随后用氢和催化剂例如钯在适宜的溶剂例如甲醇中氢解苄基，制备式64-2的酯。使胺脱保护，产生式64-3的化合物。
反应路线65
如反应路线65所示，用仲胺例如哌啶在适宜的溶剂例如苯中处理式65-1的酮，同时除去水，得到式65-2的烯胺。将烯胺用α-卤代酯例如溴乙酸乙酯在适宜的溶剂例如苯或THF中用适宜的碱例如LDA或NaN(SiMe3)2烷基化，得到式65-3的酮酯。与式65-4的肼反应，得到式65-5的化合物。将氮脱保护，得到式65-6的化合物。
反应路线66
Figure A0181216300622
如反应路线66所示，用三价碘盐例如二苯基碘鎓三氟乙酸盐在适宜的溶剂例如叔丁醇中处理式66-1的酮酯，产生式66-2的酮酯。使66-2与肼反应，产生式66-3的化合物。将氮脱保护得到式66-4的化合物，见Synthesis，(9)，1984，第709页的详细说明。
反应路线67
如反应路线67所示，用烯烃例如丙烯腈中处理式67-1的酮酯，产生式67-2的酮酯。使67-2与肼反应，产生式67-3的化合物。将氮脱保护，得到式67-4的化合物。
反应路线68
Figure A0181216300641
如反应路线68所示，用烯丙基溴和适宜的碱例如氢化钠在适宜的溶剂例如DMF中处理式68-1的酮酯，得到式68-2的酮酯。使68-2与肼反应，产生式68-3的化合物。在适宜的溶剂例如二氯甲烷中将68-3臭氧分解，接着用还原剂例如甲硫醚处理，得到式68-4的醛。氧化68-4得到式68-5的羧酸。进行68-5的Curtius重排，接着水解异氰酸酯中间体，得到式68-6的伯胺。用异氰酸酯或氨基甲酸酯处理式68-6的化合物得到式68-7的尿素。将氮脱保护，得到式68-8的化合物。
反应路线69
如反应路线69所示，用伯胺处理式69-1的化合物，得到式69-2的亚胺。还原式69-2的化合物得到式69-3的化合物。用酰化剂处理式69-3的化合物得到式69-4的化合物。将氮脱保护，得到式69-5的化合物。
反应路线70
Figure A0181216300661
如反应路线70所示，用还原剂例如硼氢化钠处理式70-1的化合物，得到式70-2的化合物。使70-2与酰化剂例如异氰酸酯或氨基甲酸酯反应，得到式70-3的化合物。将氮脱保护，得到式70-4的化合物。
反应路线71
如反应路线71所示，用膦例如三苯膦和偶氮化合物例如偶氮二羧酸二乙酯和2-羟基吲哚处理式71-1的化合物，得到式71-2的化合物。将氮脱保护，得到式71-3的化合物。
反应路线72
如反应路线72所示，用手性二醇和酸催化剂处理式72-1的酮酯，同时在适宜的溶剂例如苯中除去水，得到式72-2的手性缩酮。用卤代烷在碱例如LDA的存在下烷基化72-2，接着酸-催化水解该缩酮，得到式72-3的手性酮酯。使72-3与肼反应，产生式72-4的手性化合物。将氮脱保护，得到式72-5的化合物。
反应路线73
如反应路线73所示，用手性氨基酸酯例如缬氨酸叔丁酯处理式73-1的酮酯，得到式73-2的手性烯胺。用卤代烷在碱例如LDA的存在下烷基化73-2，接着酸-催化水解该烯胺，得到式73-3的手性酮酯。使73-3与肼反应，产生式73-4的手性化合物。将氮脱保护，得到式73-5的化合物。
反应路线74
如反应路线21所示，使74-1的氮脱保护，得到式74-2的化合物。用手性酸与74-2成盐，得到式74-3的非对映体盐的混合物。将非对映体盐结晶，得到式74-4的手性化合物的酸性盐。用碱分解盐74-4，释放出式74-5的手性化合物。
反应路线75
如反应路线75所示，用乙酸烯丙基酯在适宜的催化剂例如四(三苯基膦)钯的存在下烷基化式75-1的化合物，得到式75-2的化合物。将氮脱保护得到式75-3的化合物，见Tetrahedron(50)第515页，1994的详细记述。
反应路线76
Figure A0181216300702
如反应路线76所示，用卤代烷在碱例如氢化钠的存在下处理式76-1的酮二酯，接着酸酸-催化水解和脱羧，接着用碘甲烷和适宜的碱酯化，得到式76-2的化合物。用适宜的醛例如甲醛和苄胺与式76-2的化合物反应，得到式76-3的化合物。使76-3与肼反应，产生式76-4的化合物。将氮脱保护，得到式76-5的化合物。
反应路线77
Figure A0181216300711
如反应路线77所示，用式77-2的酸在惰性溶剂例如二氯甲烷或DMF中用偶合试剂例如EDC或DCC在HOBT的存在下处理式77-1的胺，得到式77-3的化合物。使77-3与肼反应，产生式77-4的化合物。将氮脱保护，得到式77-5的化合物。
反应路线78
Figure A0181216300721
如反应路线78所示，用卤代烷在适宜的碱例如氢化钠的存在下处理式78-1的羟基乙酰乙酸乙酯，得到式78-2的化合物。使78-2与肼反应，产生式78-3的化合物。将78-3的羰基氧的O-烷基化得到78-4，然后将78-4转变为卤化物78-5。用氰离子置换卤化物的X，得到腈78-6。还原78-6得到伯胺78-7，然后将其去保护并在甲醛的存在下环化得到78-8。
反应路线79
如反应路线79所示，用卤代烷在适宜的碱例如氢化钠的存在下处理例如79-1的保护的β-酮-氨基戊酸酯，得到式79-2的化合物。使79-2与肼反应，产生式79-3的化合物。将式99的化合物脱保护，得到式79-4的伯胺。在甲醛的存在下将式79-4的化合物环化，得到式79-5的化合物。
反应路线80
Figure A0181216300741
如反应路线80所示，用酸例如80-2在EDC和HOAT的存在下在适宜的溶剂中处理式80-1的胺，提供式80-3的酮酯。可以用肼盐在乙酸钠的存在下在回流的乙醇中处理酮酯80-3得到式80-4的肼。然后在适宜条件下脱保护，得到式80-5的胺。可如上所述实现式80-5的中间体与式80-6的氨基酸的偶合，得到式80-7的中间体。将胺80-7脱保护得到式80-8的化合物。
下面的术语在上述结构式中以及在所有各处直接应用时具有指出的含义，除非另外清楚地说明：
烷基是用来包括那些以直链或支链结构存在的指定长度的烷基，结构中可以任选地包含双或三键。典型的这样的烷基为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，烯丙基，乙炔基，丙烯基，丁二烯基，己烯基等等。
当在定义中出现C0-烷基的定义时，它是指单个共价键。
以上说明的烷氧基是用来包括那些以直链或支链结构存在的指定长度的烷氧基，结构中可以任选地包含双或三键。典型的这样的烷氧基为甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，己氧基，异己氧基，烯丙氧基，2-丙炔氧基，异丁烯基氧基，己烯基氧基等等。
术语“卤素”或“卤”是用来包括卤素原子氟，氯，溴和碘。
术语“卤代烷基”是用来包括被如上文定义的一个或多个卤素原子取代的如上文定义的烷基。
术语“卤代环烷基”是用来包括被如上文定义的一个或多个卤素原子取代的如上文定义的环烷基。
术语“芳基”是用来包括苯基和萘基。术语“杂芳基”是用来包括带有1到4个杂原子的芳香5-和6-元环或带有1到4个氮，硫或氧杂原子的稠合的5-和/或6-元双环。这样的杂环芳香环的例子为吡啶，噻吩(亦称噻吩基)，呋喃，苯并噻吩，四唑，吲哚，N-甲基吲哚，二氢吲哚，吲唑，N-甲酰吲哚，苯并咪唑，噻唑，嘧啶，吡咯，咪唑，噁唑，噻唑，吡唑，嘌呤，喹啉，异喹啉，吡嗪，嘧啶，三嗪，哒嗪和噻二唑。
“前体药物”这个词是指在给药后在体内通过某些化学或生理过程释放出该药物的前体化合物(即将前体药物置于生理pH值下会转变为所需要的药物形式)。通过解离释放出相应的游离酸的前体药物和本发明的化合物的形成可水解的酯的残基的实例包括但不局限于羧酸取代基(例如，当R1为-(CH2)qC(O)OX6时，其中X6为氢，或当R2或A1包含羧酸时)其中游离氢可被下面的基团替代：(C1-C4)烷基，(C2-C12烷酰氧基甲基，(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基，具有5到10个碳原子的1-甲基-1-(炕酰氧基)-乙基，具有3到6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基，具有4到7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5到8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有3到9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基，具有4到10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-丁烯内酯基(crotonolactonyl)，γ-丁内酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)，氨甲酰基(C1-C2)烷基，N，N-双(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-，吡咯烷基-或吗啉基(C2-C3)烷基。
其它释放出式I的醇的典型的前体药物其中羟基取代基的游离氢(例如，当R1包含羟基时)可被下面是基团替代：(C1-C6)烷酰氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧基-羰基氨基-甲基，琥珀酰基，(C1-C6)烷酰基，α-氨基(C1-C4)烷酰基，芳基乙酰基和α-氨酰基，或α-氨酰基-α-氨酰基其中所述α-氨酰基部分独立地为在蛋白质中发现的任何天然存在的L-氨基酸，-P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由分离碳水化合物的半缩醛的羟基产生的基团)。
其中式1的羧酸中的羧基可被酯替代的本发明的前体药物，可以通过将该羧酸与适当的卤代烷在碱例如碳酸钾的存在下在惰性溶剂例如DMF中在约0℃到100℃的温度下混合约1到24小时加以制备。做为选择，可将酸与适当的作为溶剂的醇在催化量的酸例如浓硫酸的存在下在约20℃到120℃的温度下，优选在回流下，混合约1小时到24小时。另一种方法为使酸在惰性溶剂例如THF中反应，同时将产生的水通过物理的(例如Dean Stark分水器)或化学的(例如，分子筛)方法除去。
其中醇功能团已经被衍生为醚的本发明的前体药物，可以通过将醇与适当的烷基溴或碘化物在碱例如碳酸钾的存在下在惰性溶剂例如DMF中在约0℃到100℃的温度下混合约1到24小时加以制备。烷酰基氨基甲基醚可以通过醇与双(烷酰基氨基)甲烷在催化量的酸的存在下在惰性溶剂例如THF中按照US 4,997,984中描述的方法反应获得。做为选择，这些化合物可以通过霍夫曼等人在J.Org.Chem.1994，59，p.3530中描述的方法制备。
许多带保护基的氨基酸衍生物是市场上买得到的，其中保护基Prt，Prt’或Prt″为例如，BOC，CBZ，FMOC，苄基或乙氧羰基基团。其它带保护基的氨基酸衍生物可以通过本领域技术人员所熟知的文献方法制备。某些取代的哌嗪和哌啶为市场上买得到的，且许多其它哌嗪和4-取代的哌啶是文献中已知的。各种杂环取代的哌啶和哌嗪可以按照文献方法用衍生的杂环中间体制备。做为选择，这样的化合物的杂环可以通过标准方法加以衍生，例如与CDI偶合，芳香杂环的氢化，等等，这些都是本领域技术人员所熟知的。
某些上述定义的术语可以在上述式中出现不止一次，且在这样的出现时各个术语应该是与另一个相互独立定义的。
本发明的化合物都具有至少一个不对称中心，如结构式I中的星号所指示。在分子上可以出现另外的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这样的不对称中心将产生两个光学异构体，因此所有这样的光学异构体，例如它们的分离的，纯的或部分纯化的光学异构体，外消旋混合物或非对映体的混合物都将包括在本发明的范围内。
这些化合物通常以它们的药学可接受的酸加成盐的形式被分离，例如用无机和有机酸衍生的盐。这样的酸的例子为盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，马来酸，琥珀酸，D-酒石酸，L-酒石酸，丙二酸，甲磺酸等等。另外，某些包含酸功能团例如羧基的化合物可以以它们的无机盐的形式分离，其中相反离子可以选自钠，钾，锂，钙，镁等等，以及选自有机碱。
药学可接受的盐是取约1当量的式I化合物与约1当量的所需要的盐的适当的相应酸接触而形成的。得到的盐的处理和分离是本领域普通技术人员所熟知的。
应当认识到本发明的式I的化合物可以放射性标记的形式存在，即所述化合物可以包含一个或多个含有与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子。氢，碳，磷，氟和氯的放射性同位素分别包括3H，14C，32P，35S，18F和36Cl。包含那些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的本发明的式I化合物都在本发明的范围内。特别优选氚化的，即3H，和碳-14，即14C的放射性同位素，因为它们容易制备和检测。本发明的式I的放射性标记的化合物通常可以用本领域技术人员熟知的方法制备。这样的放射性标记的化合物可以方便地通过在上述反应路线中和/或在以下的实施例和制备例中公开的方法，用现有易得的放射性标记的试剂取代非放射性标记的试剂进行制备。
生物学测定：
A.MCR-4结合试验：
为了制备用于MCR-4结合试验的膜，在Dulbecco改进的EaRle培养基(Gibco-BRL，#111995-065)中使表达人MCR-4的人胚肾细胞(HEK 293)(由University of Michigan School of Medicine处获得)在悬浮培养物中生长，Dulbecco改进的Eagle培养基包含10％牛胎血清(Gibco-BRL检定)，青霉素G(10单位/毫升)，链霉素硫酸盐(10微克/毫升)和0.6克/l遗传霉素(Gibco-BRL)。然后通过在4℃下在1000×g下离心10分钟从培养基中分离出细胞，并在磷酸缓冲盐水中再悬浮。然后将细胞在4℃下在1000×g下离心10分钟，而后再悬浮于冰冷的均化缓冲液中(HB＝10mM HEPES，pH7.5，1mM EDTA，1mM EGTA和1∶1000稀释的蛋白酶抑制剂：Sigma#P-8340)。然后将细胞在冰上培养10分钟，接着在冰上用20冲程(strokes)杜恩斯匀浆器均化。然后将溶解产物在4℃下在1000×g下离心10分钟。将上清液转移到新的离心管中，除去沉淀。然后将上清液在4℃下在25,000×g下离心25分钟。除去上清液并将细胞沉淀(包含质膜)再悬浮于冰冷的HB中，然后进行两次完整的再悬浮/离心循环。将最终的沉淀以1-5mR/ml的浓度再悬浮于HB中，并将等分样品在-70℃下冷冻以便长期贮存。
为测定试验试剂在人MCR-4上的结合亲合性，在96孔聚丙烯平皿(300μl Falcon)的每个孔中加入50μl结合缓冲液(BB＝25mM HEPES，pH7.5，1.5mM CaCl，lmM MgSO4，100mM NaCl，0.2％BSA，和蛋白酶抑制剂：Sigma目录#P-8340)。将50μl检验试剂一式三份加入到合适的孔中。再将100μ1125 I-NDP-MSH(New EnglandNuclear，产品目录NEX 372)以最后浓度50μM加入到每个孔中，接着加入50μl MCR-4膜(0.5μg膜蛋白/孔)。将平皿置于37℃孵育箱中的平皿振荡器上(Lab line Instruments，Inc.)。进行1小时结合反应。然后将平皿从振荡器上移开，放入到Packard采集机中，将结合试验样品液吸在Millipore 96 Well GF/C Filterplates上(在0.5％聚乙烯亚胺/H2O溶液中预吸收)。然后将平皿用300μl冰冷的洗涤缓冲液(25mMHEPES，pH值7.5，1.5mM CaCl，1mM MgSO4，100mM NaCl)洗涤两次。然后将过滤平皿在42℃干燥箱中干燥20分钟。向所有孔中加入30μlWallacSupermix光闪视液体。用Wallac Microbeta 96-孔平皿闪烁计数器测定每个平皿上的放射性。使用软件包(由Graphpad生产的Prism)通过非线性回归分析测定每个化合物的IC50。
功能试验：开发了基于功能细胞的试验，以区别激动剂和拮抗剂
激动作用：试验试剂在MCR-4上的功能(激动剂)活性通过CHO细胞中的cAMP水平确定，CH0细胞已经被(基因)工程改造用于表达人MCR-4。将CHO/MCR-4细胞平板接种在96孔平皿中(平板接种密度＝14,000细胞/孔，在包含10％牛胎血清(Gibco-BRL)，青霉素G(10单位/毫升)，链霉素硫酸盐(10微克/毫升)和400微克/毫升的遗传霉素(G418)的DMEM/F12介质中(Gibco-BRL))。平板接种24小时后，将培养液转换为无血清培养液。18小时后，通过向细胞加入来源于DMSO原液(DMSO终浓度＝0.5％)的试验试剂而开始功能试验。将平皿在37℃下培养50分钟。通过吸出介质，加入100μl 0.01 N HCl，接着在室温下在转动平台上孵化20分钟而终止试验。然后通过向每个孔添加6μl 0.2N NaOH进行中和，然后将平皿在-20℃下冷冻。然后将平皿解冻，使用cAMP[125I]Flashplate Assay(New England Nuclear)和Wallac Microbeta 96-孔平皿闪烁计数器测定溶解产物中的cAMP浓度。响应于试验试剂的cAMP水平首先以pmol/ml计算，对基础的cAMP进行校正，然后表示为最大α-MSH的百分比(定义为响应于1μMα-MSH的cAMP)。然后使用Graphpad生产的Prism软件包通过非线性回归分析测定试验试剂的EC50值。
拮抗作用：为测定未知化合物的拮抗作用，可按照上述试验进行，只不过向具有未知化合物的孔中加入1到1000nM的α-MSH激动剂加以激发。cAMP的水平用激发α-MSH(1到1000nM)的百分比来表示。使用Graphpad生产的Prism软件包通过非线性回归分析测定试验化合物的IC50值。
体内食物摄入模型：
诱导的食物摄入模型：将Wistar鼠禁食过夜，经脑室内(intracerebroventicularly)(2-6μl的5-10％DMSO溶液)，腹膜内，皮下注射或口服填喂试验化合物。在家笼中或使用计算机化***(计算机***通过天平***测定食物变化)来测定食物摄入。在家笼中累积的食物摄入和食物摄入间隔在1，2，4和8小时时间点获得，而在计算机化***中在24小时内每5分钟间隔进行一次累计。测定了与肥胖有关的生化药剂参数，包括勒帕茄碱(leptin)，胰岛素，血清葡萄糖，甘油三酸酯，游离脂肪酸和胆固醇含量。
24小时食物摄入模型：对自由喂食的Wistar鼠通过脑室内(2-6μl的5-10％DMSO溶液)，腹膜内，皮下注射或口服填喂给予试验化合物，然后置于计算机化的食物摄入***中。在计算机化***中累积的食物摄入和食物摄入间隔是在24小时中每5分钟间隔进行一次累计。测定了与肥胖有关的生化药剂参数，包括勒帕茄碱(leptin)，胰岛素，血清葡萄糖，甘油三酸酯，游离脂肪酸和胆固醇含量。
体内产热模型：
使用间接热量计(Columbus Instruments公司的Oxymax，Columbus，OH)测定Sprague Dawley鼠中的全身氧消耗。将鼠(体重300-380克)置于热量计房中，将热量计房置于活性检测器中。每10分钟测定一次给药前的基础氧消耗和步行的活动，测定2.5到3小时。在给药前的基础阶段结束时，打开房门，对动物通过口服填喂(或其它给药途径，即s.c.，i.p.，i.v.，i.c.v.)给予单剂量的化合物(常用量范围为0.001到100毫克/千克)。将药物在甲基纤维素，水或其它指定的载体(例如包括PEG400，丙二醇或DMSO)中配制。每10分钟测定一次氧消耗和步行的活动，在给药后测定另外1-6小时。
根据通过各个房间的空气流速以及进口和出口阀的氧含量差异，用Oxymax热量计程序计算氧消耗(毫升/kg/小时)。活动监视器具有15个红外线光束，在每个轴上每一英寸间隔有一个光束，当两个连续间隔的光束被遮断时记录步行的活动，以次数记录结果。
在给药前和给药后期间的盈余氧消耗，通过10分钟的O2平均消耗值加以计算，排除高步行活动的时期(步行活动计数＞100)，并排除给药前时期的前5个值和给药后时期的第一个值。氧消耗的改变以百分数报告，并通过给药后盈余氧消耗除以给药前氧消耗×100计算。实验将典型地用n＝4鼠完成，且报告的结果为平均+/-SEM值。
B.鼠外交配试验
使用性成熟的雄性Caesarian Derived Sprague Dawley(CD)鼠(超过60天大)，将其悬韧带通过手术去除以防止在外交配评价期间***缩进***鞘中。动物无限制的接受食物和水，并保持正常的照明/黑暗循环。在照明循环期间进行研究。
a)使鼠适应用于外交配反射试验的仰卧状态
这种状态下进行～4天。第1天，使动物处于黑暗的限制器中，在其中维持15-30分钟。第2天，使动物在限制器中限制为仰卧姿势保持15-30分钟。第3天，使动物限制为仰卧姿势，同时***鞘缩回，保持15-30分钟。第4天，使动物限制为仰卧姿势，同时***鞘缩回，直到观察到***反应。某些动物在它们完全适应这种方法之前还需要多适应几天；为进行进一步地评价除去无反应者。在任何处理或评价后，对动物给予款待以确保正性强化。
b)外交配反射试验
通常将鼠限制在仰卧姿势中，将它们的前躯干装在适当尺寸的圆筒内，使它们可进行正常的头和爪梳理。对于400-500克鼠，圆筒的直径大约为8厘米。下躯干和后肢用无粘着力的材料(vetrap)限制。用其中带有一个可使阴***通过的小洞的另外一片vetrap将动物拴紧，以维持***鞘在内缩位置。观测***反应，通常称此为外交配生殖器反射试验。典型地，在***缩进后几分钟之内将自然地出现一连串的******。这种正常的发生反射(reflexogenic)***反应包括伸长，充血，深拉和向上挑。伸长被归类为***主体的延伸。充血为阴***的扩张。深拉被定义为强烈的***，其中阴***的远端边缘随时地向外张开以形成杯状。向上挑是指***主体的背向弯曲。
基线和或载体评价旨在测定动物如何反应以及动物是否有反应。某些动物在第一次反应前具有一个长周期，而其它动物完全无反应。在这种对第一次反应的等待时间的基线评价期间，记录反应的数量和种类。测定时间的制定为在第一次反应后15分钟。
在两次评价之间最少1天，然后对前述的动物以20毫克/千克的剂量服用试验化合物，并对***反射加以评价。全部评价被录像，并随后计分。使用2尾配对的t检验进行数据的收集和分析，将个体动物的基线和/或载体评价与药物治疗评价相比较。最少使用4组动物以减少可变性。
在每次研究中都包括正参考对照，以确保研究的有效性。根据所进行的研究的性质可从多种途径对动物给药。给药途径包括静脉内(IV)，腹膜内(IP)，皮下(SC)和脑室内(ICV)给药。
C.雌性性机能障碍模型
与雌性性感受性有关的啮齿动物试验包括脊柱前弯的行为模型和交配活动的直接观察。还有在沿着脊骨横断麻醉的鼠中的尿道生殖器的反射模型，用于同时测定雌和雄鼠二者中的性高潮。这些和其它已确定的雌性性机能障碍的动物模型在下面的文献中被详细描述：McKenna，K.E.等人， A Model For The Study Of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats，Am.J.Physio.(Regulatory Integrative Comp.Physiol 30)：R1276-R1285，1991；McKenna，K.E.，等人， Modulation By Peripheral Serotonin Of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats，Pharm.Bioch.Behav.，40：151-156，1991；以及Takahashi，L.K.，等人； Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Reputation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters，Brain Res.，359：194-207.1985。
应用
式I的化合物为黑皮质素受体激动剂，因而可有效用于治疗)控制或预防对一或多种黑皮质素受体的活化作用有反应的疾病、失调或症状，黑皮质素受体包括但不局限于MC-1，MC-2，MC-3，MC-4或MC-5。这样的疾病、失调或症状包括，但不局限于，肥胖(食欲降低，代谢率增加，脂肪摄取量减少或糖需要减少)，糖尿病(葡糖耐量提高，胰岛素耐药降低)，高血压，高脂血症，骨关节炎，癌症，胆囊疾病，睡眠呼吸暂停，抑郁症，焦虑，强迫症，神经症，失眠/睡眠障碍，物质滥用，疼痛，雄性和雌性性机能障碍(包括阳萎在内，***降低和***机能障碍)，发烧，炎症，免疫调制，类风湿性关节炎，皮肤黄褐色，粉刺及其它皮肤病，神经保护的和认知的和记忆的增强包括阿尔茨海默氏病的治疗在内。某些式I的化合物显示对黑皮质素-4受体非常专一的活性，这使它们特别可用于预防和治疗肥胖，以及雄性和雌性性机能障碍。
给药和剂量范围
可以使用任何对哺乳动物特别是人适宜的给药途径来使用有效剂量的本发明化合物。例如，可以使用口服给药，直肠给药，局部给药，胃肠外给药，经眼给药，经肺给药，经鼻给药等等。剂型包括片剂，药片，分散体，悬浮液，溶液，胶囊，乳剂，油膏，气雾剂等等。式I的化合物优选口服。
所使用的活性组分的有效剂量可以根据所使用的特定的化合物、给药方式、所治疗的病症和所治疗的病症的严重程度而改变。这样的剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
当治疗肥胖时，和治疗糖尿病和/或高血糖一起治疗，或单独治疗，当每天每千克动物体重服用0.01毫克到约100毫克剂量的本发明化合物时通常可获得令人满意的结果，优选以单一剂量或一天二到六次的多次剂量给药，或以缓释的形式给药。在70千克成年人的情况下，总的日剂量通常在约0.7毫克到约3500毫克。这种给药方案是可以调整的，以提供最佳的治疗效果。
当使用式I的化合物治疗糖尿病和/或高血糖，以及其它疾病或失调时，当每天每千克动物体重服用约0.001毫克到约100毫克剂量的本发明化合物时，通常可获得令人满意的效果，优选以单剂量或以每天二到六的多次剂量，或以缓释的形式给药。在70千克成年人的情况下，总的日剂量通常在约0.07毫克到约350毫克。这种给药方案是可以调整的，以提供最佳的治疗效果。
对于治疗性机能障碍，可以按照0.001毫克到约100毫克每公斤体重的剂量范围服用本发明的化合物，优选单剂量口服或鼻喷入法给药。
药物组合物
本发明的另一个方面提供了包括式I的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。本发明的药物组合物包含式I的化合物作为活性组分或它们的药学可接受的盐，还可以包含药学可接受的载体和任选的其它治疗成分。术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸制备的盐。
组合物包括适合于口服，直肠，局部，肠胃外(包括皮下，肌肉内和静脉内)，眼睛(opthalmic)，肺(鼻或颊吸入)，或鼻部给药的组合物，尽管最适宜的给药途径将根据要治疗的病症的性质和严重程度以及活性组分的性质确定。它们可以方便地以单元剂型存在，并通过任何药学领域已知的方法制备。
在实际使用中，式I的化合物可以作为活性组分与药物载体按照常规的药物混合技术混合为紧密的混合物。根据所要给药的制剂的形式，例如，口服或肠胃外(包括静脉内)给药，可以使用各种形式的载体。在制备口服剂型的组合物中，可使用任何通常的药物介质，例如，在口服液体药剂的情况下，例如，在悬浮液，酏剂和溶液的情况下，可使用例如水，乙二醇，油剂，醇，调味剂，防腐剂，着色剂等等；或在口服固体制剂例如粉末，硬和软胶囊和片剂的情况下可使用载体比如淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等等，其中固体口服制剂比液体药剂优选。
由于片剂和胶囊易于给药，它们代表了可明显地使用固体药物载体的情况下最优选的口服剂型。如果需要，可以通过标准水溶液或非水溶液的工艺对片剂包衣。这样的组合物和制剂将包含至少百分之0.1的活性化合物。在这些组合物中活性化合物的百分比当然可以被改变，百分比可以方便地在单位重量的约百分之2到约百分之60之间改变。在这样的治疗有用的组合物中的活性化合物的量还可以以例如液体滴剂或喷雾剂的形式鼻内给药。
片剂，药丸，胶囊等等还可以包含粘合剂例如黄蓍树胶，***胶，玉米淀粉或凝胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉，马铃薯淀粉，海藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖，乳糖或糖精。当剂型为胶囊时，除了上述类型的材料外，还可以包含液体载体例如脂肪油。
各种其它材料可以作为包衣存在，或可对剂量单位的外形加以修饰。例如，片剂可以涂有虫胶，糖或这两者。糖浆或酏剂除了活性组分外可以包含蔗糖作为甜味剂，甲基和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和香料例如樱桃或柑橘调味剂。
通式I的化合物还可以被胃肠外给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可以在水中与表面活性剂例如羟基-丙基纤维素适当地混合加以制备。分散体还可以在甘油，液体聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备。在正常的储存条件和使用中，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
适合于注射使用的药物形式包括用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌的水溶液或分散体和无菌的粉末。在所有情况下，剂型必须是无菌的且必须是易于在注射器中存在的液体。该剂型必须在制造和贮存的条件下是稳定的，且必须在防止微生物例如细菌和真菌的污染作用的条件下被保存。载体可以为溶剂或分散介质，包含例如，水，乙醇，多元醇，(例如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，它们的适宜混合物，和植物油。
联合治疗
式I的化合物可以与可用于治疗/预防/抑制或改善使用式I的化合物进行治疗的疾病或状况的其它药物联合使用。这些其它药物可以通过它们的给药路线和通常使用的量与式I的化合物同时或顺序给药。当式I的化合物与一或多种其它药物同时使用时，优选包含除了式I化合物以外的其它药物的药物组合物。相应地，本发明的药物组合物包括那些除了式I的化合物外还包含一或多种其它活性组分的组合物。可以与式I的化合物联合，或者分别给药或者在相同的药物组合物中给药的其它活性组分的例子包括但不局限于：
(a)胰岛素敏化剂包括(i)PPARγ激动剂例如格列酮类(glitazones)(例如troglitazone，吡格列酮，englitazone，MCC-555，BRL49653等等)，和公开在W097/27857，97/28115，97/282137和97/27847中的化合物；(ii)双缩胍例如降糖片和降糖灵；
(b)胰岛素或胰岛素仿制物；
(c)磺酰脲例如甲苯磺丁脲和格列甲嗪；
(d)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)，
(e)降低胆固醇的试剂例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀，西伐他汀和普伐他汀，氟伐他汀，atorvastatin，及其它抑制素)，(ii)多价螯合剂(消胆胺，降胆宁和交联的右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(ii)烟醇烟酸或它们的盐，(iii)增生-活化受体激动剂例如fenofibric酸衍生物(吉非贝齐，安妥明，非诺贝特和苯扎贝特)，(iv)胆固醇吸收抑制剂例如β-谷甾醇和(脂肪酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶)抑制剂例如亚油甲苄胺，(v)普罗布考，(vi)维生素E，和(vii)甲腺仿制物(thyromimetics)；
(f)PPARδ激动剂，例如在WO97/28149中公开那些；
(g)治疗肥胖的化合物例如苯氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，***，orlistat，或β3肾上腺素能受体激动剂；
(h)摄食行为调节剂例如神经肽Y拮抗剂(例如神经肽Y5)例如在WO97/19682，WO 97/20820，WO 97/20821，WO 97/20822和WO 97/20823中公开的那些神经肽Y拮抗剂；
(i)Glaxo在WO 97/36579中描述的PPARα激动剂；
j)如WO 97/10813中描述的PPARγ拮抗剂；
(k)5-羟色胺再摄取抑制剂例如氟西汀和舍曲林；
(l)生长激素促泌剂例如MK-0677；和
(m)用于治疗雄性和/或雌性性机能障碍的试剂例如磷酸二酯V抑制剂例如西地那非，和α-2肾上腺素能受体拮抗剂。
实施例1：
1，2，3，4-四氢异喹啉-(S)-3-羧酸{(R)-1-(4-氯-苄基)-2-[1，3-二氧代-8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-六氢-咪唑并[1，5-α]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基)-酰胺：
向N-BOC-1-Tic-OH(1g，3.6mmol)的CH2Cl2(20毫升)溶液中分别加入三乙基胺(0.5毫升)，EDC(726毫克，3.8mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(437毫克，3.8mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌4小时。，用水稀释(20毫升)并用CH2Cl2(3×20毫升)提取。将合并的提取液用柠檬酸，饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发得到1.18g 3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-(S)-二羧酸2-叔丁基酯3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯。向3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-(S)-二羧酸2-叔丁基酯3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(187毫克，0.5mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入三乙基胺(0.13毫升)和右旋对氯苯丙氨酸(100毫克，0.5mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，用水稀释(20毫升)并用CH2Cl2(3×10毫升)提取。将合并的提取液用柠檬酸和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到134毫克3-(S)-[(R)-1-羧基-2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯。向3-(S)-[(R)-1-羧基-2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(23毫克，0.05mmol)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加入TEA(30μl)和EDC(12毫克，0.06mmol)。在0℃下搅拌15分钟后，加入8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3-二酮(22毫克，0.05mmol)，将得到的溶液搅拌5小时，用水稀释(10毫升)并用CH2Cl2(3×10毫升)提取。将合并的提取液用饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。纯化粗品油(SiO2凝胶/4：1 EtOAc/己烷)，得到10毫克(S)-3-{(R)-1-(4-氯-苄基)-2-[1，3-二氧代-8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸三重丁基酯。将产物(8毫克)溶解在EtOH(2毫升)中，用0.25毫升浓HCl处理，并在0℃下搅拌0.5h。蒸干溶液，将得到的残余物用***研制，得到6毫克HCl盐。MS/+：669.1；MS/-：667.2
实施例2：
1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)-3-羧酸{(R)-1-(4-氯-苄基)-2[1，3-二氧代-8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺：
向N-Boc-D-Tic-OH(277毫克，1.0mmol)的CH2Cl2(10毫升)溶液中分别加入三乙基胺(0.26毫升)，EDC(219毫克，1.2mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(126毫克，1.1mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，用水稀释(10毫升)并用CH2Cl2(3×10毫升)提取。将合并的提取液用柠檬酸，饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发得到311毫克3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-(R)-二羧酸2-叔丁基酯3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯。向3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-(R)-二羧酸2-叔丁基酯3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(187毫克，0.5mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入三乙基胺(0.13毫升)和右旋对氯苯丙氨酸(100毫克，0.5mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，用水稀释(20毫升)并用CH2Cl2(3×10毫升)提取。将合并的提取液用柠檬酸和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到229毫克3-(R)-[(R)-1-羧基-2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯。向3-(R)-[(R)-1-羧基2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(23毫克，0.05mmol)的CH2Cl2(5毫升)中加入TEA(30μl)和EDC(12毫克，0.06mmol)。在0℃下搅拌15分钟后，加入8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3-二酮(22毫克，0.05mmol)，将得到的溶液搅拌5小时，用水稀释(10毫升)并CH2Cl2(3×10毫升)提取。将合并的提取液用饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。纯化粗品油(SiO2凝胶/4∶1 EtOAc/己烷)，得到11毫克3-(R)-{(R)-1-(4-氯-苄基)-2-[1，3-二氧代-8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯。将产物(10毫克)溶解在EtOH(2毫升)中，用0.25毫升浓HCl处理，并在0℃下搅拌0.5h。蒸干溶液，将得到的残余物用***研制，得到8毫克HCl盐。MS/+：669.2；MS/-：667.2
实施例3：
1，2，3，4-四氢异喹啉-(S)-3-羧酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺：
向(S)-3-[(R)-1-羧基-2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(23毫克，0.05mmol)的EtOAc(5毫升)溶液中加入TEA(30μl)和PPAA(35μl，0.055mmol，50％EtOAc溶液)。在0℃下搅拌5分钟后，加入冷的3a-苄基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(13毫克，0.055mmol)的EtOAc(1毫升)溶液，将得到的溶液搅拌4小时，用水稀释(10毫升)并用EtOAc(3×10毫升)提取。将合并的提取液用饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。纯化粗品油(SiO2凝胶/3∶1 EtOAc/己烷)，得到13毫克Boc保护的加合物。将该物质溶解在EtOH(2毫升)中，在冰浴中冷却，并用浓HCl(0.25毫升)处理30分钟。蒸发，并用***研制，得到10毫克HCl盐。MS/+：584.2；MS/-：582.1
实施例4：
1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)-3-羧酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺：
向(S)-3-[(R)-1-羧基-2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(46毫克，0.05mmol)的EtOAc(5毫升)溶液中加入TEA(70μl)和PPAA(70μl，0.11mmol，50％EtOAc溶液)。在0℃下搅拌5分钟后，加入冷的3a-苄基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(26毫克，0.11mmol)的EtOAc(1毫升)溶液，将得到的溶液搅拌4小时，用水稀释(10毫升)并用EtOAc(3×10毫升)提取。将合并的提取液用饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。纯化粗品油(SiO2凝胶/3∶1 EtOAc/己烷)，得到28毫克Boc保护的加合物。将该物质溶解在EtOH(2毫升)中，在冰浴中冷却，并用浓HCl(0.25毫升)处理30分钟。蒸发，并用***研制，得到21毫克HCl盐。MS/+：584.2；MS/-：582.1

Claims (28)

1.下式的化合物：
Figure A0181216300021
或其立体异构的混合物，富集的非对映异构体，纯的非对映异构体，富集的对映异构体或纯的对映异构体，或该化合物、其混合物或异构体的前体药物，或该化合物、其混合物、异构体或前体药物的药学可接受的盐，
其中：m为0，1或2；
HET为选自以下基团的杂环部分：
d为0，1或2；
e为0或2；
f是0或1；
n和w为0，1或2，条件是n和w不能两个同时为0；
Y2为氧或硫；
A为左边与C”相连而右边与C’相连的如下一种基团，该基团选自；-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-S(O)2-NR2-，-O-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-O-，-C(O)-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-C(R9R10)-，-C(R9R10)-NR2C(O)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-O-C(O)-，C(R9R10)-O-C(R9R10)-，-NR2-C(O)-C(R9R10)-，-O-C(O)-C(R9R10)，-C(R9R10)-C(O)-NR2-，C(O)-NR2-C(O)-，-C(R9R10)-C(O)-O-，-C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(O)-O-C(R9R10)，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-，-NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-，-C(R9R10)-NR2-C(O)-O-，-C(R9R10)-O-C(O)-NR2，-C-(RR9R10)-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-O-C(R9R10)-，-NR2-C(O)-NR2C(R9R10)-，-NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-，-O-C(O)-NR2-C(R9R10)-，-C(O)-N＝C(R11)-NR2-，-C(O)-NR2-C(R11)＝N-，-C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-，-NR12-C(R9R10)-，-NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-，-NR2-C(R11)＝N-(CO)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-，-C(R9R10)-NR12-，-N＝C(R11)-NR12-C(O)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-，-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-，-C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O2)-，O-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-O-，-C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-，-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-和-C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-；
Q是共价键或CH2；
W为CH或N；
X为CR9R10，C＝CH2或C＝O；
Y为CR9R10，O或NR2；
Z为C＝O，C＝S或S(O)2；
G1为氢，卤素，羟基，硝基，氨基，氰基，苯基，羧基，-CONH2，各自被一或多个苯基，一或多个卤素或一或多个羟基任选取代的-(C1-C4)烷基，各自被一或多个苯基，一或多个卤素或一或多个羟基任选取代的-(C1-C4)烷氧基，-(C1-C4)烷硫基，苯氧基，-COO(C1-C4)烷基，N，N-二-(C1-C4)烷基氨基，各自被一或多个苯基，一或多个卤素或一或多个羟基任选取代的-(C2-C6)链烯基，各自被一或多个苯基，一或多个卤素或一或多个羟基任选取代的-(C2-C6)炔基，各自被一或多个(C1-C4)烷基，一或多个卤素或一或多个羟基任选取代的-(C3-C6)环烷基，-(C1-C4)烷基氨基羰基或二-(C1-C4)烷基氨基羰基；
G2和G3各自独立地选自：氢，卤素，各自被一到三卤素任选取代的-(C1-C4)烷基，和各自被一到三卤素任选取代的-(C1-C4)烷氧基；
R1为氢，-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)-A1，-(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)S(O)2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)CX6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOCO(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6-，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基，-(CH2)t-A1，-(CH2)q-(C3-C7)环烷基，-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基，-(CH2)q-Y1-(CH2)-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)-(C3-C7)环烷基；
其中在R1定义中的烷基和环烷基被下列基团任选取代：(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基或1，2或3个氟基团；
Y1为O，S(O)m，-C(O)NX6-，-CH＝CH--C≡C-，-N(X6)C(O)-，-C(O)NX6-，-C(O)O-，-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；
q为0，1，2，3或4；
t为0，1，2或3；
所述在R1的定义中的(CH2)q基团和(CH2)t基团各自被下述基团任选取代：羟基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基，1，2或3个氟基团或1或2个(C1-C4)烷基；
R1A选自由下面基团组成的组：氢，F，Cl，Br，I，(C1-C6)烷基，苯基(C1-C3)烷基，吡啶基(C1-C3)烷基，噻唑基(C1-C3)烷基和噻吩基(C1-C3)烷基，条件是当杂原子与C”邻接时R1A不是F，Cl，Br或I。
R2，在每次出现时，独立地为氢，(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基，-(C1-C4)烷基-A1或A1；
其中在R2定义中的烷基和环烷基被下列基团任选取代：羟基，-C(O)OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-N(X6)(X6)，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)A1，-C(O)(X6)，CF3，CN或1，2或3个独立地被选择的卤素；
R3和R4各自独立地选自：氢，(C1-C6)烷基，-CH(R8)-芳基，-CH(R8)-杂芳基，-(C0-C3)烷基(C3-C8)环烷基，其中芳基或杂芳基基团被一或两个Rb基团任选取代；
Rb在每次出现时独立地为：Rc，卤素，-ORc，-NHSO2Rc，-N(Rc)2，CN，-NO2，-SO2N(R)2，-SO2Rc，-CF3，-OCF3；-OCF2H或与相邻碳原子连接的两个Rb基团合起来可形成亚甲基二氧基；
Rc在每次出现时独立地为：氢，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基杂芳基，(C3-C6)环烷基；或2个Rb与和它们相连接的氮原子合起来形成任选地包含另外的选自O，S或NR3的杂原子的5-或6-元环；
R6和R7各自独立地选自：氢，(C1-C6)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基杂芳基，-(C0-C3)烷基(C3-C8)环烷基；
或R6和R7与和它们相连接的氮原子一起形成任选地包含另外的选自O，S或NR3的杂原子的5-或6-元环；
D为-(C0-C6)烷基-氨基-C(＝NR7)-NR15R16，-(C0-C6)烷基氨基吡啶基，-(C0-C6)烷基氨基咪唑基，-(C0-C6)烷基氨基噻唑基，-(C0-C6)烷基氨基嘧啶基，(C0-C6)烷基氨基哌嗪基-R15，-(C0-C6)烷基吗啉基，其中R15和R16独立地为氢，-(C1-C6)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基杂芳基，-(C0-C3)烷基(C3-C8)环烷基，其中烷基或芳基基团被一或两个Rb基团任选取代；或D是下式的基团：
其中虚线代表任选的双键；
u是0或1；
x和y各自独立地为0，1或2；
J，K，L和M各自独立地选自：C(Rb)r，N，S或O，其中Rb和Rc如以上所定义且r为1或2；
X4为氢或(C1-C6)烷基或X4与R4及与X4相连接的氮原子和与R4相连接的碳原子一起形成五到七元环；
R8为氢，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基杂芳基，-(C3-C6)环烷基；或2个Rb与和它们相连接的氮原子合起来形成任选地包含另外的选自O，S或NR3的杂芳基的5-或6-元环；
R9和R10，在每次出现时各自独立地选自：氢，氟，羟基和各自被1-5个卤素任选取代的(C1-C5)烷基；
R11选自(C1-C5)烷基和各自被1-3个选自(C1-C5)烷基，卤素和(C1-C5)烷氧基的取代基任选取代的苯基；
R12选自(C1-C5)烷基磺酰基，(C1-C5)烷醇和(C1-C5)烷基，其中烷基部分各自被1-5个卤素任选取代；
A1在每次出现时独立地选自由以下基团组成的组：(C5-C7)环烯基，苯基，任选具有1到4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-到8-元环，和由任选具有1到4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-到6-元环与任选具有1到4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-到6-元环稠合组成的双环体系；
A1在每次出现时独立地在一个环上或如果A1为双环体系任选在两个环上被至多三个取代基任选取代，每个取代基独立地选自由以下基团组成的组：F，Cl，Br，I，-OCF3，-OCF2H，-CF3，-CH3，-OCH3，-OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-C(O)OX6，氧代，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，苄基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1H-四唑-5-基，苯基，苯氧基，苯基烷氧基，卤代苯基，亚甲基二氧基，-N(X6)(X6)，-N(X6)C(O)(X6)，-S(O)2N(X6)(X6)，-N(X6)S(O)2-苯基，-N(X6)S(O)2X6，-CONX11X12，-S(O)2NX11X12，-NX6S(O)2X12，-NX6CONX11X12，-NX6S(O)2NX11X12，-NX6C(O)X12，咪唑基，噻唑基和四唑基，条件是如果A1被亚甲基二氧基任选取代，则A1只能被一个亚甲基二氧基取代；
其中X11，在每次出现时，独立地为氢或任选被取代的(C1-C6)烷基；
对于X11定义的任选被取代的(C1-C6)烷基独立地被下面基团任选取代：苯基，苯氧基，(C1-C6)烷氧羰基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1到5个卤素，1到3个羟基，1到3个(C1-C10)烷酰氧基基团或1到3个(C1-C6)烷氧基；
X12，在每次出现时，独立地为氢，(C1-C6)烷基，苯基，噻唑基，咪唑基，呋喃基或噻吩基，条件是当X12不是氢时，X12基团被一个到三个独立地选自Cl，F，CH3，OCH3，OCF3和CF3的基团的取代基任选取代；
或X11和X12一起形成-(CH2)g-L1-(CH2)g-；
L1为C(X2)(X2)，O，S(O)m或N(X2)；
g在每次出现时独立地为1，2或3；
X2在每次出现时独立地为氢，任选被取代的(C1-C6)烷基或任选被取代的(C3-C7)环烷基，其中在X2的定义中任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的(C3-C7)环烷基独立地被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1到5个卤素或1-3个OX3基团任选取代；X3在每次出现时独立地为氢或(C1-C6)烷基；
X6在每次出现时独立地为氢，任选被取代的(C1-C6)烷基，(C2-C6)卤代烷基，任选被取代的(C3-C7)环烷基，(C3-C7)-卤代环烷基，其中在X6定义中的任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的(C3-C7)环烷基独立地被下面基团任选单-或二-取代：(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，羧基，CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基；或当在一个原子上有两个X6基团且X6独立地为(C1-C6)烷基时，两个(C1-C6)烷基可能任选地被连接并和与两个X6基团所连接的原子一起，形成任选地具有氧，硫或NX7作为环成员的4-到9-元环；
X7，在每次出现时，独立地为氢或被羟基任选取代的(C1-C6)烷基；m在每次出现时独立地为0，1或2；
条件是：当X6和X12与C(O)X6，C(O)X12，S(O)2X6或S(O)2X12形式中的C(O)或S(O)2连接时，X6和X12不能为氢。
2.根据权利要求1的化合物，其中D为：
3.根据权利要求2的化合物，其中x为1，y为1和u为1。
4.根据权利要求3的化合物，其中J，K，L和M各自为NRb或C(Rb)r，其中r＝1或2，R4为-CH2-芳基，其中芳基任选被Rb取代。
5.根据权利要求4的化合物，其中HET为：
Figure A0181216300072
6.根据权利要求5的化合物，其中Y2为氧，f为0，n为1或2；且w为0或1。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2为任选被卤素取代的(C1-C6)烷基，R3为氢，n为1，w为1，且R1为芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基其中芳基或杂芳基被一或两个下面列举的基团任选取代：卤素，-ORc，-NHSO2Rc，-N(Rc)2，-CN，-NO2，-SO2N(Rc)2，-SO2Rc，-CF3，-OCF3；-OCF2H。
8.根据权利要求7的化合物，其中J，K，L和M各自为N或CRb且虚线代表双键，R1为任选被卤素取代的苄基，-Rc，-ORc，-CF3，-OCF2H，Rc，氢，-(C1-C6)烷基，-(C0-C3)烷芳基，-(C0-C3)烷基杂芳基或-(C3-C6)环烷基。
9.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下面的化合物：
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(S)3-羧酸[2-((R)3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-(R)1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸[2-((R)3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-(R)1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸[2-[3a-苄基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-(R)1-(4氯-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[2-乙基-(S)3a-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[2-乙基-(S)3a-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(S)3-羧酸{(R)-1-(4-氯-苄基)-2-[(S)3a-(4-氯-苄基)-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[(S)3a-(4-氯-苄基)-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸[2-((S)3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-(R)1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[(R)3a-(3-氟-苄基)-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(S)3-羧酸[2-[3a-苄基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-(R)1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基)-酰胺；和
1，2，3，4-四氢-异喹啉-(R)3-羧酸[(R)1-(4-氯-苄基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基]-酰胺。
10.根据权利要求7的化合物，其中J，K，L和M各自为NRb或C(Rb)2且虚线代表单键，其中Rb为氢，卤素，Rc，-ORc，-CF3，-COF3，-OCF2H，Rc为氢，(C1-C8)烷基，(C0-C3)烷基芳基，(C0-C3)烷基杂芳基或-(C3-C6)环烷基。
11.根据权利要求4的化合物，其中HET为：
Figure A0181216300091
12.根据权利要求11的化合物，其中Q为共价键；X和Z各自为C＝O；且Y为NR2。
13.根据权利要求12的化合物，其中R2为任选被卤素取代的(C1-C6)烷基，和R1为芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基，其中芳基或杂芳基被一或两个下面列举的基团任选取代：卤素，ORc，-NHSO2Rc，N(Rc)2，CN，NO2，SO2N(Rc)2，-SO2Rc，-CF3，-OCF3，-OCF2H。
14.根据权利要求13的化合物，其中J，K，L和M各自为N或CRb且虚线代表双键，R1为任选被卤素取代的苄基，-Rc，-ORc，-OCF3，-OCF2H，且Rc为氢，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基杂芳基或-(C3-C6)环烷基。
15.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
1，2，3，4-四氢异喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[1，3-二氧代-(S)8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[(R)8a-(4-氟-苄基)-2-甲基-1，3-二氧代-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[1，3-二氧代-(S)8a-吡啶-3-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[8a-(4-氟-苄基)-3-氧代-四氢噁唑并[3，4-a]吡嗪-7-基]2-氧代-乙基}-酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[8a-(4-氟-苄基)-2-甲基-1，3-二氧代-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]2-氧代-乙基}-酰胺；和
1，2，3，4-四氢异喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-苄基)-2-[8a-(4-氟-苄基)-2-甲基-1，3-二氧代-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺。
16.根据权利要求13的化合物，其中J，K，L和M各自为NRb或C(Rb)2且虚线代表单键，Rb为氢，卤素，Rc，ORc，-CF3，-OCF3，-OCF2H，Rc为氢，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基杂芳基或-(C3-C6)环烷基。
17.一种治疗或预防对黑皮质素受体活化作用有反应的疾病或症状的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
18.一种治疗或预防肥胖的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的权利要求1的化合物。
19.一种治疗或预防糖尿病的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的权利要求1的化合物。
20.一种治疗或预防雄性或雌性性机能障碍的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的权利要求1的化合物。
21.一种治疗或预防***机能障碍的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的权利要求1的化合物。
22.一种调节哺乳动物的食欲和代谢率的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的权利要求1的化合物。
23.一种治疗或预防导致食欲降低、进食困难和/或体重减轻的疾病的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的权利要求1的化合物。
24.一种剧烈刺激动物的食欲以治疗肝的脂沉积，极度瘦弱及其它导致/起因于不适当的食物摄入和重量损失的病状的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的权利要求1的化合物。
25.一种剧烈刺激家畜的食欲以治疗饥饿性酮症，产后不动情期，及其它导致/起因于不适当的食物摄入和重量损失的代谢和生殖病症的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的权利要求1的化合物。
26.一种提高家畜的初生仔畜的生长和存活的方法，该方法包括给需要这样的治疗或预防的哺乳动物服用有效量的权利要求1的化合物。
27.一种包括权利要求1的化合物和一种药学可接受的载体的药物组合物。
28.权利要求27的药物组合物，其中进一步包含选自下面的第二种活性组分：胰岛素敏化剂，胰岛素仿制物，磺酰脲，α-葡糖苷酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，多价螯合剂胆固醇降低剂，β3肾上腺素能受体激动剂，神经肽Y拮抗剂，磷酸二酯V抑制剂，和α-2肾上腺素能受体拮抗剂。
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