CN1426303A - 噻唑、咪唑和噁唑化合物以及与蛋白老化相关疾病的治疗 - Google Patents

噻唑、咪唑和噁唑化合物以及与蛋白老化相关疾病的治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN1426303A
CN1426303A CN01806673A CN01806673A CN1426303A CN 1426303 A CN1426303 A CN 1426303A CN 01806673 A CN01806673 A CN 01806673A CN 01806673 A CN01806673 A CN 01806673A CN 1426303 A CN1426303 A CN 1426303A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
base
group
amino
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01806673A
Other languages
English (en)
Inventor
D·瓦格勒
S·瓦桑
J·J·伊根
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synvista Therapeutics Inc
Original Assignee
Alteon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alteon Inc filed Critical Alteon Inc
Publication of CN1426303A publication Critical patent/CN1426303A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Abstract

其中提供式(I)或(IA)化合物。也提供用这类化合物治疗的方法。

Description

噻唑、咪唑和噁唑化合物以及与蛋白老化相关疾病的治疗
本发明涉及治疗某些纤维变性疾病或其它适应症的方法。
葡萄糖和其它糖通过称为非酶促糖基化的非酶促的翻译后修饰过程与蛋白质反应。至少一部分所产生的糖衍生加合物(称为高级糖基化终产物(AGE))成熟为极具反应性的分子种类，可以容易地与邻近蛋白质上的氢基结合，导致在蛋白质之间形成AGE交联。最近，已经鉴定出许多类化合物，其成员抑制所述交联的形成，或者在某些情况下断裂所述交联。这些化合物包括例如美国专利第5,853,703号中描述的噻唑鎓化合物。因为AGE、特别是所引起的交联与同糖尿病或衰老相关的机体机能中的几种降解相关联，所以这些化合物已经成功地用于这类适应症的动物模型。这些适应症包括血管***弹性的丧失、肾功能的丧失和视网膜病。现在，作为对这些化合物研究的一部分，已经鉴定出这些化合物抑制与多种适应症相关的生物活性因子例如生长因子和炎性介质的形成。这些因子包括血管内皮生长因子(VEGF)和TGF[β]。因此，已经鉴定了许多可用抑制AGE介导的交联形成或更优选断裂所述交联的因子治疗的新的适应症。有理由推断：所观察到的效应是由于为这些生长因子的产生或释放提供刺激的AGE相关分子的除去所致。据认为这类分子除去的发生，部分由于在适当位置锁住AGE修饰的蛋白的AGE相关交联的消除所致。此外，这类化合物也减少与胶原蛋白过度产生相关病症中的胶原蛋白的表达。现在提供治疗许多适应症的新方法，而无论其机制如何。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗或缓解或预防动物(包括人类)的本发明适应症的方法，所述方法包括给予有效量的式I或IA化合物，或 其中所述取代基如下文定义。在另一实施方案中，所给予的化合物是式II化合物，
Figure A0180667300393
其中所述取代基如下文定义。发明详述
按照本发明，其中公开了在动物中用于以下目的的方法和组合物：治疗下述适应症以及(i)改善皮肤弹性或减少皮肤起皱纹，治疗(ii)糖尿病或者治疗或预防(iii)糖尿病的不良后遗症，(iv)肾损害，(v)对血管***的损害，(vi)高血压，(vii)视网膜病，(viii)对晶状体蛋白的损害，(ix)白内障，(x)周围神经病，或(xi)骨关节炎。虽然不希望受理论的束缚，但认为这些效应与蛋白质高级糖基化(蛋白老化)形成的抑制有关，以及因为断裂了在高级糖基化(糖化)终产物(AGE)之间或AGE与其它蛋白质之间形成的交联。本发明还涉及预防或逆转高级糖基化终产物和由体内或食物中存在的其它反应性糖(包括核糖、半乳糖和果糖)引起的交联。
具体地说，所述组合物包括抑制预先形成的高级糖基化(糖化)终产物的形成和逆转所述预先形成的高级糖基化终产物和断裂随后的交联的药物。虽然不希望受任何理论的束缚，但认为断裂预先形成的高级糖基化(糖化)终产物和交联，是切割所述高级糖基化终产物中存在的基于α-二羰基的蛋白质交联的结果。
可用于本发明的某些药物是称为噻唑的一类化合物的成员，其它药物是咪唑或噁唑。
认为本发明所用的化合物及其组合物与早期糖基化产物反应，从而防止其随后形成导致交联并因此导致分子或蛋白老化和其它不良分子结果的高级糖基化终产物。另外，它们与已经形成的高级糖基化终产物反应，减少了这类产物的量。
在机体内抑制高级糖基化终产物形成以及逆转已经形成的高级糖基化产物的能力明显牵涉到高级糖化和所伴随的分子交联严重有害的所有应用。因此，在食品技术领域中，例如食物腐败的延迟可能由于使某些具有临界稳定性的食品不太易腐并因此使其更可为消费者利用，提供明显的经济和社会利益。腐败可能被减少，检验、除去和更换的费用可能会减少，食品可用性的延长可能有助于稳定其市场价格。同样，在蛋白质的易腐性成问题的其它工业应用中，将本发明的药物混入含有这类蛋白质的组合物，将有助于延长所述蛋白质的有效寿命。目前使用的食品防腐剂和脱色预防剂例如二氧化硫，已知在动物中引起包括***反应和哮喘在内的毒性，它们可以用例如本文所述的化合物取代。
本发明方法有特殊的治疗应用，因为Maillard过程强烈影响机体内几种重要的蛋白物质，其中有胶原蛋白、弹性蛋白、晶状体蛋白和肾小球基底膜。这些蛋白随年龄变质(因此应用术语“蛋白老化”)以及由于糖尿病而变质。因此，或者延迟或者大大抑制高级糖基化终产物的形成以及减少高级糖基化终产物与机体内其它蛋白之间形成的交联的量的能力，展现出治疗例如糖尿病并发症和衰老的前景，从而改善动物和人类的生活质量，也许提高动物和人类的寿命。
本发明的药物也可用于容貌和个人卫生保健领域，因为它们预防和逆转具有防牙菌斑特性的阳离子抗微生物剂例如氯己定对牙齿的染色作用。取代基
对于式I和IA化合物或其药学上可接受的盐，
a.J为氧、硫或N-Rd；
b.碳2与氮的键为双键，除了当Rc为氧代基外；
c.碳4和碳5之间的键为单键或双键；
d.Ra和Rb
  1.独立选自氢、酰氨基、酰氧基烷基、链烷酰基、链烷酰基
    烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、
    烷基氨基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基、氨基、ω-亚烷
    基磺酸、氨甲酰基、羧基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧
    基亚氨基取代)、环烷基、二烷基氨基、卤基、羟基、(C2-C6)
    羟基烷基、巯基、硝基、氨磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、
    烷基亚硫酰基、烷硫基、三氟甲基、吗啉-4-基、硫代吗啉
    -4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、Ar{其中，与芳香性的规则
    一致，Ar是C6或C10芳基或者5元或6元杂芳环，其中所
    述6元杂芳环含有1-3个N原子，而所述5元杂芳环含有
    1-3个N原子或者一个O或S原子和0-2个N原子，每个
    杂芳环可以与取代的苯、吡啶、嘧啶、哒嗪或(1，2，3)三嗪
    稠合(其中在Ar的碳碳双键进行所述环稠合)}、Ar-烷基、
    ArO-、ArSO2-、ArSO-、ArS-、ArSO2NH-、ArNH、(N-Ar)(N-
    烷基)N-、ArC(O)-、ArC(O)NH-、ArNH-C(O)-和(N-Ar)(N-
    烷基)N-C(O)-，或者R1和R2一起构成亚甲二氧基-；或者
  2.与其环碳一起形成C6-或C10芳基稠环；或者
  3.与其环碳一起形成C5-C7稠合环烷基环，所述环烷基环具
    有至多2个双键，包括含所述基团的稠合双键在内，所述
  环烷基环可以被选自烷基、烷氧羰基、氨基、氨羰基、羧
  基、氟基或氧代基的一个或多个基团取代；或者
4.与其环碳一起形成稠合的5元或6元杂芳环，其中所述6
  元杂芳环含有1-3个N原子，而所述5元杂芳环含有1-3
  个N原子或者一个O或S原子和0-2个N原子；或者
5.与其环碳一起形成稠合的5-8元第二种杂环，其中所述稠
  合杂环由选自碳、氮、氧、硫和S(O)n的环原子构成，其
  中n为1或2；b.Rd为烷基、链烯基、氢或Ar；c.Rc为1.氧代基(当Δ2，3不存在时)、或(当Δ2，3存在时)氢、烷基、烷
 硫基、氢、巯基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、氨基(C6或C10)
 芳基，或者其中最后三种基团的氨基可以被以下基团取代
  (a)Ar，
  (b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基-、Ar-氨基-Z-、Ar-氨
     基烷基-Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z为羰基或
     -SO2-，
  (c)甲酰基或链烷酰基，或
  (d)至多2个烷基，
2.-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf，其中D为氧、硫或氮，其中当D
  为氮时，n为0、1或2，但当D为氧或硫时，n＝1或2，
  并且Rf仅当D为氮时才存在，
  其中
  (a)Re为
     (1)Ar；或
     (2)下式的基团
                其中E为硫、氧或N-Ri，Rg、Rh和Ri分别独立地与
                Ra、Rb和Rd相同；或
             (3)具有至多一个双键的C3-C8环烷基环，条件是连
                接所述环烷基环与D的碳是饱和的，所述环烷
                基环可以被一个或多个烷基-、烷氧羰基-、氨基
                -、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代基取代；
                或
             (4)5元或6元杂芳环，所述6元杂芳环含有至少一
                个且至多3个N原子，而所述5元杂芳环含有
                1-3个N原子或者一个O或S原子和0-2个N原
                子；或者
             (5)氢、(C2-C6)羟基烷基、链烷酰基烷基、烷基、烷
                氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以
                被烷氧基亚氨基取代)、烷氧羰基、为C6或C10
                芳基或5元或6元或者9元或10元杂芳基的基
                团Arφ(其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一
                个氮)或Arφ-烷基；和
         (b)Rf独立地为氢、(C2-C6)羟基烷基、链烷酰基烷基、
            烷基、烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基
            可以被烷氧基亚氨基取代)、烷氧羰基、Arφ或Arφ-
            烷基；其中除具体指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ可以被一个或多个
选自以下的取代基取代：酰氨基、酰氧基烷基、链烷酰基、链烷
酰基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、
烷基氨基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、
ω-亚烷基磺酸、烷硫基、烯丙基、氨基、ArC(O)-、ArC(O)NH-、
羧基、羧基烷基、环烷基、二烷基氨基、卤基、三氟甲基、羟基、
(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、ArO-、Ar-、Ar-烷基-、氨磺酰基、
磺酸、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基-、4-[C6或C10]
芳基哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、
哌嗪-1-基、哌啶-1-基；和杂环，除了Ar和Arφ的那些杂环外，除具体指出的任何取代基外，所
述杂环还可以被选自以下的一个或多个取代基取代：酰氨基、链
烷酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亚烷
基二氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、氨
基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、氟基、
氟代烷基、二氟烷基、羟基、巯基、氧代基、氨磺酰基、三氟甲
基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基；
条件是，当给予式I化合物以降低眼内压时，以有效量给予的至少一种式I化合物不是在环碳上被氨磺酰(所述氨磺酰的酰胺可以被取代)取代的、具有碳酸酐酶抑制活性的噻唑。对于式II化合物或其药学上可接受的盐：
X是氮或硫，条件是R4仅在X为氮时才存在；
碳2与氮的键是双键，除了当R3为氧代基外；
碳4和碳5之间的键为单键或双键；
R1和R2
  独立地为氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、烷氧羰
    基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亚氨基取
    代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基的基团Ar(其
    中所述杂原子是一个氧、一个硫或一个氮)或Ar-烷基，或  与其环碳一起形成可以被一个或多个卤基、氨基、烷基、磺基
或磺基烷基或者一个C1-C3亚烷基二氧基基团取代的C6-C10
芳族稠环，条件是当X为氮时，R1和R2不形成C6稠合芳环，
或与其环碳一起形成C5-C7稠合环烷基环或环烯基环，所述环烷
基环或环烯基环具有至多2个双键，包括所述噻唑基团的稠
合双键在内，所述脂环可以被一个或多个氨基、卤基、烷基、
磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；R4为低级烷基、低级链烯基或Ar；和R3为(a)当X为S时，R3为氢、氧代基、烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基苯基，其中后三种基团的氨基可以被以下基团取代：
(i)Ar，
(ii)Ar-羰基、Ar-链烷酰基、Ar-羰基烷基、Ar-氨羰基、
    Ar-氨基链烷酰基或Ar-氧基链烷酰基，或
(iii)甲酰基或链烷酰基，(b)-NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6，其中Y为氧、硫或氮，n为0或1，但当Y为氧或硫时，n＝1，而R6仅当Y为氮时才存在，其中R5为
(i)Ar；或
(ii)下式的基团
其中R7、R8和R9独立地与R1、R2和R4相同，Z为硫
        或氮，R9仅当Z为氮时才存在；或
    (iii)C3-C8环烷基环或环烯基环，所述环烷基环或环烯基环
        具有至多一个双键，所述脂环可以被一个或多个氨
        基、卤基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基
        或氧代基取代；或
    (iv)3-8元杂环，其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一个
        氮，所述杂环可以被一个或多个氨基、卤基、烷基、
        磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；或
    (iv)氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、烷氧羰
        基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亚
        氨基取代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基
        的基团Ar(其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一个
        氮)或Ar-烷基；和
R6独立地为氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、烷氧
羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亚氨基取
代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基的基团Ar(其
中所述杂原子是一个氧、一个硫或一个氮)或Ar-烷基；其中每个基团Ar可以被一个或多个卤基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、磺基或磺基烷基或者一个C1-C3亚烷基二氧基取代，条件如以上所述。在该方面，“(C2-C6)链烷酰基烷基”指出所述完整取代基的碳数。动脉硬化、动脉粥样硬化、血管硬化性疾病、外周血管疾病、冠心病
动脉硬化是一种标志为动脉壁增厚、硬化和弹性丧失的疾病，动脉粥样硬化是其中一个亚型。动脉硬化又属于血管硬化性疾病。虽然不希望受限于理论，但认为这些疾病中对血管的损害是由于或者通过蛋白交联或者刺激生物活性因子或这两者的AGE引起的损害所致。因此，用所述药物治疗、预防、减轻或缓解血管硬化性疾病，包括动脉硬化和动脉粥样硬化。外周血管疾病是一种与动脉粥样硬化重叠但也包括据认为具有更强炎性组分的疾病的适应症。使用第一类药物治疗、预防、减轻或缓解外周血管疾病。冠心病是冠状动脉的一种动脉粥样硬化形式。使用第一类药物治疗、预防、减轻或缓解冠心病。
当心脏将血液泵入血管***时，动脉扩张的能力有助于推动血液流过机体。当动脉因天然的老化过程而变为硬化时，动脉扩张的能力减弱，并且对心脏也有影响。心脏必须更加辛苦地工作，以将血液泵入硬化的动脉中，最后发生肥大(尺寸增大)以达到这一点。肥大的心脏是一个效率低的泵，这是一种导致充血性心力衰竭的疾病。据认为通过与本发明化合物共享的机制起作用的一种化合物在IIa期临床试验中根据心搏量(ml)与脉压(mmHg)之比测量，显示出逆转动脉硬化的能力。这种化合物的潜在临床益处是减轻心脏必须扩张以推动血液流过机体的工作。也认为这种效应导致预防肥大和随后的心脏效率低，这种效率低可能是造成充血性心力衰竭的原因。
中风是一种心血管疾病，当为脑供血(氧和营养物)的血管破裂或被血块或其它颗粒阻塞时发生这种疾病。在脑中受影响区域中的神经细胞在氧耗尽的数分钟内死亡，在神经细胞功能的丧失后，相应的机体机能丧失。在中风的4个主要类型中，2个类型由血块或其它颗粒引起。这2个类型是最常见的中风形式，占所有中风的约70-80％。
血块通常在受动脉粥样硬化损害的动脉中形成。当斑块由于流过斑块部位顶上不均匀的硬盖的血液剪切力而被撕裂时，在“损伤”部位涉及到血栓形成过程。结果，可以形成血块。用第一类药物在先前患有中风或者被认为有危险的患者中预防、降低或减轻中风的危险。
第一类药物也可以用来治疗、预防、减轻或缓解外周血管疾病和关节周僵硬。
动脉粥样硬化是一种涉及在遍及机体的动脉内斑块中血脂沉积的疾病。在冠状动脉中，斑块的累积进行性地导致冠状动脉血流减少以及引起心脏组织局部死亡的动脉阻塞(心肌梗塞、心脏病发作)。假如死亡的组织量足够大，则跟着发生死亡。在IIa期试验中，认为通过与本发明化合物共享一种机制起作用的一种化合物增加循环甘油三酯(脂质)的量。与已知在斑块中存在AGE一致，所述结果表明，所述药物对动脉斑块具有脂质松动效应。减少斑块的局部沉积，应该最终降低心肌梗塞和由于心脏病发作引发的死亡的危险。类风湿性关节炎、骨关节炎、骨吸收
虽然不限于这种理论，但认为减少在受类风湿性关节炎或骨关节炎影响的关节中AGE的积累，减少对这种疾病的炎性过程中所涉及的细胞因子产生的刺激。预期利用本发明进行治疗，可治疗、预防、减轻或缓解类风湿性关节炎或骨关节炎。同样，认为减少AGE在骨中的积累，减少对骨吸收的刺激。因此，利用本发明来治疗、预防、减轻或缓解骨质疏松、骨丢失或脆骨症。透析
所述药物可以作为透析交换液的部分来给予，从而预防、限制或缓解由于在这类交换液中存在的糖引起的对组织的损害。例如，预期药物预防、限制或缓解在腹膜透析中发生的腹膜组织的硬化，以及预防、限制或缓解腹膜中新血管的形成。在血液透析中，预期药物预防、限制或缓解由于暴露于透析期间交换到血液中的糖引起的红细胞和血管***的硬化。腹膜透析的交换液通常含有10-45g/L还原糖，通常为25g/L，这引起AGE形成和随后腹膜组织的硬化和退化。同样，血液透析液通常含有至多约2.7g/L的还原糖，通常为1-1.8g/L。因此，本发明提供了在这些液体中提供所述药物、从而预防、限制或缓解在其它情况下可能引起的损害的方法。或者，本发明提供了这样的方法，包括用下文所述的方法给予所述药物，以预防、限制或缓解由于透析所致的损害。在血液透析中，交换液优选含有0.006-2.3mg/L本发明的药物，更优选含有0.06-1.0mg/L。在腹膜透析中，交换液优选含有0.01-24mg/L本发明的药物，或优选含有1.0-10mg/L。
在一个实施方案中，用第二种药物实现预防或缓解，所述第二种药物是如下所述的氨基胍类化合物。一种优选的给药途径是包含在透析液中。在血液透析中，交换液优选含有0.125-2.5mg/L氨基胍，更优选含有0.2-1.0mg/L。在腹膜透析中，交换液优选含有1.25-2.5mg/L氨基胍，或优选含有2.0-10mg/L。在本发明的一个优选方面，最初给予所述药物，随后用第二类药物减轻或限制此后的损害。镰状细胞性贫血
虽然不限于这种理论，但认为所述药物的作用是预防、减轻或缓解由镰状化所致的对血流的限制。虽然不限于理论，但认为所述作用方式是减轻血管以及血细胞无弹性。因此，所述药物用来治疗、预防、减轻或缓解镰状细胞性贫血。终末期肾病、糖尿病性肾病
糖尿病性肾病是一种通常在作出糖尿病临床诊断之前早期发生的糖尿病的并发症。最早的肾病临床证据是在尿中出现低但异常水平(＞30mg/天或20μg/min)的白蛋白(微白蛋白尿)，然后在10-15年内发生蛋白尿(＞300mg/24h或～200μg/min)。在1型糖尿病患者中，糖尿病高血压通常表现早，在患者发生微白蛋白尿时表现出。一旦出现明显的肾病，则肾小球滤过率(GFR)在数年内降低，在10年内在50％的1型糖尿病个体中导致终末期肾病(ESRD)，在发生明显肾病的20年时在超过75％的1型糖尿病患者中导致终末期肾病。蛋白尿是或者1型或者2型糖尿病患者心血管性病死率大大增加的标志。
虽然不限于理论，但认为对肾小球和肾血管的损害是由AGE或者通过蛋白交联或者通过刺激生物活性因子或者这两者引起的损害所致。因此，用所述药物在有ESRD危险的患者中治疗、预防、减轻或缓解对肾的损害。所述药物也可以用来治疗、预防、减轻或缓解肾小球硬化症。高血压、单纯收缩性高血压（isolated systolic hyertension)
心血管危险与收缩压和脉压的关系比与舒张压的关系更为密切。在糖尿病患者中，糖尿病患者心血管危险的分布图与糖尿病持续时间、血糖控制和血压密切相关。结构基质蛋白影响血管和心脏的机能，心血管壁物理行为的改变被认为是循环功能的重要决定因素。在老年个体中，主动脉顺应性的丧失导致单纯收缩性高血压，这进而扩张动脉壁，从而减少弹性的动力学范围。啮齿动物、犬科动物和灵长类的体内研究表明，认为通过AGE介导的机制在大大缓解血管硬化方面起作用的化合物的潜在实用性。例如，在糖尿病的犬模型中，心室弹性的指标-舒张末压降低和舒张末期容量增加，回复至大约该疾病损害的数值和对照犬数值之间的中点。用所述共享机制化合物治疗，导致心血管组织中胶原蛋白块减少。原位杂交研究证明，该化合物降低了IV型胶原蛋白和TGFβ两者的表达。
与非糖尿病动脉相关，糖尿病动脉由于较硬而较小。因为在单收缩性高血压中，血管随年龄硬化并且丧失在心脏收缩下扩张的动力学范围。用第一类药物治疗、预防、减轻或缓解高血压，包括单纯收缩性高血压和糖尿病性高血压。此外，预期对于更为罕见的高血压性疾病-肺动脉高血压而言，有相同的益处。肺动脉高血压是一种罕见的肺部血管疾病，其中肺动脉(从心脏导至肺部的血管)压升高至正常水平之上，可能有生命危险。在糖尿病性高血压和单纯收缩性高血压中随***血压的增加发生肺动脉床血压升高的相似性，提示涉及相似的机制。
脉压是收缩压和舒张压之间的差值。在年轻人中，收缩压通常为120mmHg，而舒张压为80mmHg，产生40mmHg的脉压。在许多个体中，脉压随年龄增加，主要是由于因血管硬化性疾病引起的收缩压增加所致。在脉压高于60mmHg的个体中，因心血管发病率所致的死亡危险增加。在IIa期试验中，据认为通过与本发明化合物共享的机制起作用的一种化合物，以统计学显著性方式降低脉压超过60mmHg的老年患者的脉压。这种脉压的降低据认为主要是由于所述药物对降低收缩压的效应所致。
本发明的药物用来治疗、预防、减轻或缓解降低的血管顺应性、升高的脉压和高血压。此外，所述药物用来降低脉压、增加血管顺应性或降低死亡危险。心力衰竭
充血性心力衰竭(CHF)是一种必然伴有心室心脏病的临床综合征。舒张机能障碍是一个亚类的心力衰竭，其中左心室随年龄硬化。在CHF和舒张机能障碍中发生的左心室硬化被认为是由于胶原蛋白纤维随年龄交联增加和/或纤维化和相关的肥大引起的。用第一类药物来治疗、预防、减轻或缓解心力衰竭。视网膜病
糖尿病对眼睛的影响被称为糖尿病性视网膜病，涉及视网膜循环***的改变。最早期的该疾病被称为背景糖尿病性视网膜病(background diabetic retinopathy)，其中视网膜中的动脉变弱且渗漏，形成小的点状出血。这些渗漏的血管通常导致视网膜肿胀或水肿和视力下降。下一个病期是增生性糖尿病性视网膜病，其中循环问题使得视网膜多个区域氧耗尽或局部缺氧。当循环***试图在视网膜内维持适当氧水平时，新血管发生。不幸的是，这些新血管出血早。在该疾病的晚期，持续异常的血管生长和瘢痕组织可能引起严重的问题，例如视网膜脱落和青光眼。用第一类药物治疗、预防、减轻或缓解糖尿病性视网膜病。所述药物可以采用下述的方法给予，包括局部给予眼部。所述药物也可以通过玻璃体内移植物给予。白内障、对晶状体蛋白的其它损害
据认为AGE介导的交联和/或纤维变性过程导致白内障形成和形成对晶状体蛋白的其它损害。用第一类药物治疗、预防、减轻或缓解白内障或对晶状体蛋白的其它损害。早老性痴呆
有相当多的证据涉及到在早老性痴呆早期神经毒性过程的神经纤维缠结(τ蛋白)和老年斑(β-淀粉样肽)中形成的AGE。不溶性人τ蛋白可能被交联。得自AD患者的不溶性τ的糖化和试验性AGE修饰的τ产生氧自由基，导致通过核因子κB激活转录，并且导致β-淀粉样蛋白前体的增加和释放β-淀粉样肽。因此，A.G.E.修饰的τ可能充当正反馈环中涉及氧化胁迫和细胞因子基因表达的起始剂。用第一类药物治疗、预防、减轻或缓解早老性痴呆。其它适应症
由于与上述类似的原因，认为本发明可用于治疗、预防、减轻或缓解糖尿病或其相关的不良后遗症和周围神经病。所述药物，尤其是局部形式的药物，增加皮肤的弹性和/或减少皮肤皱纹。所述药物还增加红细胞变形性。联合疗法
对于所有适应症，药物都可以同时给予，或者在与氨基胍或氨基胍类的其它药物的联合制剂中给予，这些药物以本领域已知的有效量给予。这些药物优选与本文所述的其它化合物分开给予。这些药物包括式A化合物
Figure A0180667300531
其中R为烷基或式-N(R4)(R5)的基团，其中R4为氢，而R5为烷基或羟基烷基；或R4和R5与氮原子一起为含有4-6个碳原子以及除所述氮原子含有0-1个氧原子、氮原子或硫原子的杂环基；R1为氢或氨基；R2为氢或氨基；R3为氢或烷基，其中R和R1不能都是氨基。优选R1、R2和R3中的至少一个不是氢。所述化合物可以以其药学上可接受的酸加成盐以及这类化合物的混合物使用。当给予氨基胍化合物时，它们可以通过包括下述关于其它第一类药物的给药途径在内的任何给药途径给予。
用本发明方法治疗动物，优选哺乳动物，优选人类。
按照本发明，已经开发了给予含用于治疗本发明适应症的化合物的药用组合物的方法。这些药物是如以上概述一节所示的取代的噻唑、噁唑或咪唑药物。
正如在式I、IA和III中所注释的，本发明包括芳族噻唑、噁唑和咪唑类似物以及其非芳族类似物，例如噻唑啉、噻唑烷、噁唑啉、噁唑烷、咪唑啉和咪唑烷类似物。
以上提及的烷基和链烯基包括C1-C6的直链和支链烷基和链烯基，除非另有说明。烷氧基包括直链或支链C1-C6烷氧基，除非另有说明。定义最少需要2个碳或需要最少数目的碳以获得稳定性的含碳取代基的大小范围，将被认为从所述合适大小开始。这些基团任选地被一个或多个卤基、羟基、氨基或低级烷基氨基取代。
“Ar”(与支持芳香性的原则一致)是指C6或C10芳基、或5或6元杂芳环。所述杂芳环对于6元杂芳环而言含有至少一个且至多3个N原子。所述5元杂芳环含有：(1)1-3个N原子，或(2)一个O或S原子和0-2个N原子。杂芳基的非限制性实例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基和哒嗪基。
“Ar”可以与苯、吡啶、嘧啶、哒嗪或(1，2，3)三嗪环稠合。本文所用的含有5或6个、或者9-10个环原子的C6或C10芳基和杂芳基是单环或二环芳基或杂芳基。
在本发明的某些实施方案中，本发明的噻唑、咪唑和噁唑含有Ra和Rb取代基，所述Ra和Rb取代基与其环碳(噻唑、咪唑和噁唑的C4-C5碳)一起，形成5-8元稠合杂环(即形成二环杂环)。在这些实施方案中，所述稠合杂环最好不是芳族的。这些实施方案中的具体化合物在所述稠合的杂环(与噻唑、咪唑和噁唑稠合的环)中含有硫原子。这些具体化合物中的这些硫原子可以以各种氧化态如S(O)n(其中n为0、1或2)存在。
在本发明的某些实施方案中，本发明的噻唑、咪唑和噁唑含有Ra和Rb取代基，所述Ra和Rb取代基与其环碳(噻唑、咪唑和噁唑的C4-C5碳)一起，形成具有C5-C7环烷基环，所述环烷基环具有至多2个双键，包括C4-C5双键在内。在其它实施方案中，当Re为C3-C8环烷基环时，存在一个环烷基环。所述环烷基可以被烷基-、烷氧羰基-、氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基取代基中的一个或多个取代。本领域技术人员会认识到，当环烷基含有双键时，sp2杂化碳原子仅可以含有一个取代基(它不能是氨基-或氧代基-)。所述环烷基环中的sp3杂化碳原子可以被双取代，除了(1)两个氢基和(2)一个氨基和一个氟基不能在同一sp3杂化碳原子上被取代。
在本发明的某些实施方案中，本发明的噻唑、咪唑和噁唑含有Ra和Rb取代基，所述Ra和Rb取代基与其环碳(噻唑、咪唑和噁唑的C4-C5碳)一起，形成5或6元杂芳环(即形成二环芳族杂环)。本发明的一种优选二环芳族杂环是嘌呤类似物[J为N-Rd，而Ra和Rb与其环碳(咪唑环的C4和C5)一起形成嘧啶环]。
除了具体指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ还可以被一个或多个选自以下的取代基取代：酰氨基、酰氧基烷基、链烷酰基、链烷酰基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烷基磺酰基[烷基SO2-]、烷基亚硫酰基[烷基SO-]、ω-亚烷基磺酸[-(CH2)nSO3H，其中n＝1-6]、烷硫基、烯丙基、氨基、ArC(O)-、ArC(O)NH-、羧基、羧基烷基、环烷基、二烷基氨基、卤基、三氟甲基、羟基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、ArO-、Ar-、Ar-烷基-、氨磺酰基、磺酸、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基-和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基。
除Ar和Arφ的杂环外，除了具体指出的任何取代基外，杂环还可以被一个或多个选自以下的取代基取代：酰氨基、链烷酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、氟基、氟代烷基、二氟烷基、羟基、巯基、氧代基、氨磺酰基、三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基，其中多个取代基可以位于所述杂环的不同原子上，条件是，烷基、烷氧羰基和氟基取代基可以在所述杂环的同一碳原子上取代。杂环可以被一个或多个取代基取代。
卤原子可以是氟、氯、溴或碘。氯和氟优选用于芳基取代。
在某些实施方案中，这类化合物不是
(1)5-甲基噻唑，
(2)苯并噻唑，或
(3)2，6-二氨基-苯并噻唑。
所述方法可以包括给予有效量的一种或多种下式化合物：
Figure A0180667300551
所述方法也可以包括给予有效量的一种或多种下式化合物：
所述方法也可以包括给予有效量的一种或多种式I化合物，其中每个Ar或环烷基被至多2个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，式I、IA和III的化合物可以形成生物和药学上可接受的盐。有用的盐形式包括卤化物特别是溴化物、氯化物、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、对溴苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、均三甲苯磺酸盐等。可以用相似的无毒、生物或药学上可接受的阴离子形成其它相关的盐。
本发明化合物的代表性的、非限制性实例是：噻唑4，5-二甲基噻唑4-甲基噻唑5-甲基噻唑4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑4-甲基-5-乙烯基噻唑苯并噻唑2-氨基苯并噻唑2-氨基-4-氯苯并噻唑2-氨基-6-氯苯并噻唑2，6-二氨基-苯并噻唑2-氨基噻唑2，4，5-三甲基噻唑2-氨基-5-甲基噻唑2-氨基-4-甲基噻唑2-乙酰基噻唑2-乙基-4-甲基噻唑2-(甲酰氨基)-4-噻唑乙酸乙酯2-(甲酰氨基)-α-(甲氧基亚氨基)-4-噻唑乙酸2-氨基-4-苯基噻唑盐酸盐一水合物2-异丁基噻唑2-甲基-2-噻唑啉2-甲基-2-噁唑啉2-噁唑烷酮2-氨基-4-噻唑乙酸1-(噻唑基)-3-苯基-脲1-(噻唑烷基)-3-(4-氟苯基)-脲(4-氟苯基)噻唑啉-2-基胺2-(4，6-二甲基嘧啶-2-硫基)-N-(1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，也称为N-(噻唑基)-2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-硫基)-乙酰胺
Figure A0180667300571
2-(4-丙基苯氧基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺2-呋喃基-N-[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基]甲酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-噻唑-2-基)乙酰胺5，5-二甲基-2-(2-萘基氨基)-4，5，6-三氢苯并噻唑-7-酮咪唑1-甲基咪唑1-乙基咪唑1-丁基咪唑1-乙烯基咪唑1-烯丙基咪唑1-(三甲基硅烷基)咪唑1-(3-氨基丙基)咪唑1-苄基咪唑1-苯基咪唑1，5-二环己基咪唑1-(对甲苯磺酰基)咪唑N-苯甲酰基-咪唑4-甲基-咪唑4’-(咪唑-1-基)-苯乙酮4-(咪唑-1-基)-苯酚1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑甲基-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸酯1-甲基苯并咪唑2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(4-甲基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-甲基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺N-(4，5-二甲基(1，3-噻唑-2-基))-2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-[5-(2-羟乙基)-4-甲基(1，3-噻唑-2-基)]乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-氯(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺N-苯并噻唑-2-基-2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-溴(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺2-[2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰氨基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-硝基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)乙酰胺2-[2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(1-甲基咪唑-2-基)乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(1-甲基苯并咪唑-2-基)乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-[1-苄基苯并咪唑-2-基]乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-氯苯并噁唑-2-基)乙酰胺以及它们其它的生物和药学上可接受的盐。
本发明的某些化合物是新化合物，它们代表本发明的又一实施方案。这些化合物的代表例如为式I、IA或III化合物，其中Rc或R3是-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf或-NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6。在一个实施方案中，这些是其中n＝1的化合物。在另一实施方案中，这些是其中Y或D为氧或硫的化合物。在另一实施方案中，优选当Y或D为氧或硫时，
(a)Re为
  (1)Ar，
  (2)下式的基团
     其中E为硫、氧或N-Ri，且Rg、Rh和Ri分别独立地
     与Ra、Rb和Rd相同，
  (3)C3-C8环烷基环，所述环烷基环具有至多一个双键，条
     件是，连接所述环烷基环与D的碳是饱和的，所述环
     烷基环可以被一个或多个烷基-、烷氧羰基-、氨基-、氨
     羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代基取代；或
  (4)5或6元杂芳环，其中所述杂芳环对于6元杂芳环而言
     含有至少一个且至多3个N原子，而对于5元杂芳环而
    言含有1-3个N原子，或者含有一个O或S原子和0-2
    个N原子；或
其中R5为
  (i)Ar，
  (ii)下式的基团
      其中R7、R8和R9独立地与R1、R2和R4相同，Z为硫
      或氮，R9仅当Z为氮时才存在；
  (iii)C3-C8环烷基环或环烯基环，所述环烷基环或环烯基环
      具有至多一个双键，所述脂环可以被一个或多个氨基、
      卤基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代
      基取代；或
  (iv)3-8元杂环，其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一个
      氮，所述杂环可以被一个或多个氨基、卤基、烷基、磺
      基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代。上述其中Rc或R3为-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf或-NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6的化合物是其中Ra和Rb中的至少一个、或者R1和R2中的至少一个不是氢。
在一个实施方案中，所述化合物是按照式I或IA的化合物，且Rc是二烷基氨基(C1-C5)烷基。在该实施方案中，优选J为硫。
有用的中间体包括与式I或IA一致的化合物，其中Rc为ω-卤代(C2-C5)烷基。在该实施方案中，优选J为硫。
还提供式I或IA化合物，或
其中
a.J为硫；
b.Ra是用为二烷基胺的叔胺ω-取代的羟基烷基或烷基，或(i)加入
  到5或6元杂芳环中，其中所述6元杂芳环含有1-3个N原子，
  而所述5元杂芳环含有1-3个N原子或者含有一个O或S原子
  和1-2个N原子，或(ii)加入到具有1-2个环氮的5或6元非芳
  族杂环中；和
c.Rb和Rc为烷基。这些化合物可以用于本发明方法中。
也提供式I或IA化合物，或
Figure A0180667300614
其中
a.J为硫；
b.碳2与氮的键为双键；
c.碳4和碳5之间的键为双键；
d.Ra和Rb独立选自氢、酰氨基、链烷酰基、链烷酰基烷基、烷
  氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C2-C6)羟基烷基、硝
  基、三氟甲基、Ar{其中，Ar是C6或C10芳基}或Ar-烷基；和
c.Rc是用为二烷基胺的叔胺ω-取代的烷基，或(i)加入到5或6元
  杂芳环中，其中所述6元杂芳环含有1-3个N原子，而所述5
  元杂芳环含有1-3个N原子或者含有一个O或S原子和1-2个
  N原子，或(ii)加入到具有1-2个环氮的5或6元非芳族杂环中，
  其中芳基可以用一个或多个选自以下的取代基取代：酰氨基、酰
  氧基烷基、链烷酰基、链烷酰基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧
  羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烷硫基、
  烯丙基、羧基烷基、环烷基、二烷基氨基、卤基、三氟甲基、
  羟基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、ArO-、Ar-或Ar-烷基-。这些化合物可以用于本发明方法中。
还提供以下的式I或IA化合物，或
其中
a.J为硫；
b.碳2与氮的键为双键；
c.碳4和碳5之间的键为双键；
d.Ra和Rb独立选自氢、酰氨基、链烷酰基、链烷酰基烷基、烷
  氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C2-C6)羟基烷基、硝
  基、三氟甲基、Ar{其中，Ar是C6或C10芳基}或Ar-烷基；
c.Rc是用卤基ω-取代的(C2-C5)烷基，
其中芳基可以用一个或多个选自以下的取代基取代：酰氨基、酰
  氧基烷基、链烷酰基、链烷酰基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧
  羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烷硫基、
  烯丙基、羧基烷基、环烷基、二烷基氨基、卤基、三氟甲基、
  羟基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、ArO-、Ar-或Ar-烷基-。
本发明的化合物能够抑制靶分子(包括例如蛋白质)上高级糖基化终产物的形成，以及能够断裂或逆转这类蛋白质上已经形成的高级糖基化终产物。通过形成高级糖基化终产物的蛋白质交联是造成其它蛋白质被捕获的原因，并且导致体内发生例如以下的病症：弹性降低和皮肤起皱纹、某些肾病、动脉粥样硬化、骨关节炎等。同样，就食品而言经历非酶促褐化变质的植物材料变得腐败或坚韧，因此变为不可食用的、难吃或无营养。因此，按照本发明使用的化合物抑制这种三期Maillard效应，并且干涉上述有害的变化，降低蛋白材料中已经存在的高级糖基化终产物的水平。
本发明的基本原理是应用阻断以及逆转其存在与糖尿病不良后遗症和衰老有关并且导致逆转糖尿病不良后遗症和衰老的糖基化后步骤(例如荧光发色团和交联的形成)的药物。理想的药物将防止这类发色团的形成和蛋白链之间交联的形成，以及防止蛋白质被捕获在其它蛋白上，例如在动脉和肾中发生的，并且逆转已经存在的这种交联的形成水平。
认为与本发明化合物反应的早期糖基化产物的化学性质可以变化。因此，本文使用的术语“早期糖基化产物”包括该范围内的任何和所有这类变化。例如，已经假定了具有涉及形成高级糖基化终产物并且可以通过与本发明化合物反应而被封闭的羰基部分的早期糖基化产物。在一个实施方案中，所述早期糖基化产物可以包含Amadori产物或其进一步的缩合、脱氢和/或重排产物的反应性羰基部分，它们可以缩合形成高级糖基化终产物。在另一方案中，含有一个或多个羰基部分的反应性羰基化合物(例如乙醇醛、甘油醛或3-脱氧葡糖醛酮)可以通过Amadori或其它早期糖基化终产物的切割而形成，并且通过随后与胺或Amadori产物反应，可以形成含有高级糖基化产物例如烷基甲酰基葡糖基吡咯的羰基。
虽然不希望受任何具体理论的束缚，但关于本发明化合物逆转已经形成的高级糖基化终产物的机理，已经进行研究，以阐明可能的机理。检查Amadori产物(AP)体内命运的早期研究已经鉴定出一个可能的导致形成共价的葡萄糖衍生蛋白交联形成的途径。这一途径之前是AP通过美国专利5,853,703的方案A中所示的连续β-消除而脱氢。因此，AP(1)的4-羟基的丧失产生1，4-二脱氧-1-烷基氨基-2，3-己二酮糖(AP-dione)(2)。通过用AGE抑制剂氨基胍捕获模型AP，已经分离出具有氨基-1，4-脱氧醛酮(didoxyosone)结构的AP-dione。随后消除5-羟基，产生1，4，5-三脱氧-1-烷基氨基-2，3-己酮糖-4-烯(hexulos-4-ene)(AP-ene-dione)(3)，后者已经以其1，2-烯醇形式的三乙酰基衍生物分离出。可以预期Amadori-二酮(Amadori-dione)，特别是AP-ene-dione对于蛋白质交联反应具有高度反应性，因为它们用作加入蛋白质中存在的基于胺(Lys，His)-或巯基(Cys)的亲核体的靶，从而产生稳定的交联形式(4)。请注意：(3)的线性AP-ene-dione和(4)的稳定交联可以环化，形成5或6元内半缩醛环。参见美国专利5,853,703中所示的方案。
葡萄糖衍生的交联形成的主要途径通过AP-ene-dione中间体进行的可能性，通过设计用以测试体内这一途径的发生以及进行对所产生的基于α-二羰基的蛋白交联的特异性切割的试验来研究。虽然不限于理论，但认为至少某些本发明化合物用作“双齿”亲核体，所述亲核体可特别设计用来以美国专利5,853,703的方案B的相似方式进行所述交联的两个羰基之间的碳-碳断裂反应。
本发明的治疗意义涉及阻止并且在某种程度上逆转衰老过程，正如先前所指出的，已经鉴定出该过程，并且在关键蛋白老化中以高级糖基化和交联为例证。因此，机体蛋白、特别是机体结构蛋白例如胶原蛋白、弹性蛋白、晶状体蛋白、神经蛋白、肾小球基底膜和其它血管外基质组分，在其寿命和作用方面都可从本发明的实施中受益。因此，本发明降低了涉及蛋白被交联的靶蛋白捕获的病状的发生率，所述病状例如视网膜病、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、外周血管疾病、闭塞性动脉硬化、外周神经病、中风、高血压、动脉粥样硬化、骨关节炎、关节周僵硬、弹性丧失和皮肤起皱纹、关节僵硬、肾小球肾炎等。同样，所有这些病症都明显地倾向于在患有糖尿病的患者中由于这种高血糖而加速发生。因此，本发明治疗方法与在或者年纪大或者患有上述病状之一的患者中治疗这些病症和相关病症的方法有关。
通过形成高级糖基化产物的蛋白交联，可能降低了血管壁中结构蛋白如胶原蛋白的溶解性，也可能将血清蛋白如脂蛋白捕获至胶原蛋白。此外，这可能导致内皮通透性增强并因此外渗的血浆蛋白被共价捕获到内皮下基质中，以及血浆蛋白和基质蛋白对酶的生理降解的敏感性降低。由于这些原因，认为由慢性高血糖诱发的糖尿病性血管进行性闭塞是由于葡萄糖衍生的交联过度形成引起的。通过用本发明的组合物和方法，化学抑制和逆转高级糖基化产物的形成，可以有效地预防和逆转这类糖尿病性微血管变化和微血管闭塞。
通过形成高级糖基化产物的分子交联，可能降低了血管壁中结构蛋白如胶原蛋白的溶解性，也可能将血清蛋白如脂蛋白捕获至胶原蛋白。此外，这可能导致内皮通透性增强并因此外渗的血浆蛋白被共价捕获到内皮下基质中，以及血浆蛋白和基质蛋白对酶的生理降解的敏感性降低。由于这些原因，可以假定由慢性高血糖诱发的糖尿病性血管进行性闭塞是由于糖衍生的、特别是葡萄糖衍生的交联过度形成引起的。通过用本发明的组合物和方法，化学抑制和逆转高级糖基化产物的形成，可以有效地预防和逆转这类糖尿病性微血管变化和微血管闭塞。
研究表明，靶器官中慢性糖尿病性损害的发生主要与高血糖有关，因此，严密的代谢控制将会延迟或甚至预防终末器官的损害。参见Nicholls等，Lab.Invest.，60，第4期，第486页(1989)，该文献论述了胰岛同种移植和氨基胍在鼠糖尿病性肾病中的效应。这些研究还证明，氨基胍在糖尿病大鼠中减少了主动脉壁的蛋白交联，证实了较早的Brownlee等，Science，232：1629-1632(1986)对这种糖尿病并发症的另一靶器官的研究。此外，另一项研究表明，氨基胍减少免疫球蛋白在肾中的捕获(Brownlee等，Diabetes，(1)：42A(1986))。
在streptozotocin-糖尿病大鼠模型中有关肾中作为糖尿病性肾病标志的形态变化的另一证据表明，给予氨基胍干涉糖尿病性肾病的发生，这一证据由Brownlee等，Science，232：1629-1632(1986)提出。这些研究人员报道，用氨基胍预防了糖尿病性肾病特征性的主要结构异常-肾小球基底膜增厚增加。
综合而言，这些数据有力地表明，根据本发明的内容抑制和逆转高级糖基化终产物(AGE)的形成，可以预防以及在某些程度上逆转晚期以及早期的由于糖尿病所致的结构损害、以及在由于形成AGE引起的老化中的变化。
糖尿病诱发的、导致细胞膜更为坚硬的红细胞变形性的改变，是交联的另一种表现，已经表明氨基胍在体内预防这种改变。在这类研究中，具有诱发性长期糖尿病的新西兰白兔用来研究试验化合物对红细胞(RBC)变形性(df)的影响。试验化合物以100mg/kg的比率经口管饲法(用管传递至胃)给予糖尿病兔子。
糖尿病的另一后果是高血糖诱发的基质骨分化，导致骨生成减少，通常与慢性糖尿病相关。在动物模型中，糖尿病将基质诱发的骨分化减少70％。
在本发明组合物用于体内或治疗目的的情况下，可以注意到，此中所用的化合物或药物是生物相容的。可以用治疗有效量的本发明药物或化合物制备药用组合物，所述药用组合物可以包括药学上可接受的载体，所述载体从已知用于此目的的材料中选择。这类组合物可以以多种形式制备，取决于给药方法。此外，可以利用本发明化合物的各种药学上可接受的加成盐。
当给予一种或多种式I化合物以降低眼内压时，以有效量给予的至少一种式I化合物不是在环碳上被氨磺酰(其酰胺可以被取代)被取代的、具有碳酸酐酶抑制活性的噻唑。当然，所述组合物可以包括有效量的这种药物以及碳酸酐酶抑制有效量的另一种药物，包括上述分类的药物之一。
式I化合物可以通过本领域众所周知的化学合成来方便地制备。某些化合物是众所周知的，容易从化学供应商获得，或者可以通过具体公开的合成方法制备。例如，4，5-二甲基噻唑、4-甲基噻唑、5-甲基噻唑、4-甲基-5-噻唑乙醇、4-甲基-5-乙烯基噻唑、苯并噻唑、2-氨基苯并噻唑、2-氨基-4-氯苯并噻唑、2-氨基-6-氯苯并噻唑、2-氨基噻唑、2，4，5-三甲基噻唑、2-氨基-5-甲基噻唑、2-氨基-4-甲基噻唑、2-乙酰基噻唑、2-乙基-4-甲基噻唑、2-(甲酰氨基)-4-噻唑乙酸乙酯、2-(甲酰氨基)-α-(甲氧基亚氨基)-4-噻唑乙酸、2-氨基-4-苯基噻唑盐酸盐一水合物、2-异丁基噻唑、2-甲基-2-噻唑啉、2-甲基-2-噁唑啉、2-噁唑烷酮、硫代吗啉、2-氨基-4-噻唑乙酸、咪唑、1-甲基咪唑、1-丁基咪唑、1-乙烯基咪唑、1-烯丙基咪唑、1-(三甲基硅烷基)咪唑、1-(3-氨基丙基)咪唑、1-苄基咪唑、1-苯基咪唑、1，5-二环己基咪唑、1-(对甲苯磺酰基)咪唑、N-苯甲酰基-咪唑、4-甲基-咪唑、4’-(咪唑-1-基)-苯乙酮、4-(咪唑-1-基)-苯酚、1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑和1-甲基苯并咪唑可以得自Sigma(St.Louis，MO)、Aldrich(Milwakee，WI)或Fluka(Milwaukee，WI)(Sigma-Aldrich Co.的所有部门)。1-乙基咪唑可以得自TCI America(Portland，OR)。N-(噻唑烷基)-4-氟苯胺、N-(噻唑基)-2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-硫基)-乙酰胺、N-(噻唑基)-2-(4-丙基苯氧基)-乙酰胺、2-[4-(N-糠酰基)氨基苯基]-6-甲基苯并噻唑、N-(噻唑基)-2-(3，5-甲基苯氧基-乙酰胺和2-[(N-(2-萘基)氨基)-[2，3：5，4]-(5，5-二甲基-环己酮基)]噻唑可以购自MDD，Inc.(Acton，Ontario)，Ortech Corporation的继受人。
在一个制备通式I化合物的合成方法中，使噻唑在碱例如三乙胺存在下与烷基卤或酰基卤反应，产生2碳上的相应烷基或酰基衍生物参见Medici等，J.Org.Chem.49：590-596，1984。在某些情况下，应用一个色谱分离步骤，以分离噻唑环上2位和3位上的加成物。
在其中Rc为氨基的式I化合物的另一合成中，将本发明化合物的含硝基类似物或其前体催化氢化为相应的氨基化合物。
其中(Rc为氨基)的2-氨基噻唑化合物也可以如下合成：采用Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry，第5版，John Wiley &Sons，New York，第1153页中描述的方法，将硫脲(它可以在至少一个胺上被取代)与α-卤代酮反应。这一反应以2-氨基-4-苯基噻唑的合成为例：方案1
Figure A0180667300681
在环氮上被取代的噻唑可以通过用适当的酰基卤或烷基卤烷基化或酰化来制备。
N-芳基噻唑和咪唑可以用合适的芳族亲核取代反应来制备。例如，氟代苯基化合物例如4-氟苯甲酸甲酯可以用来取代咪唑的N1氮，制备4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯。参见Morgan等，J.Med.Chem.33：1091-1097，1990。
2-氨基咪唑或2-氨基噻唑的氨基官能可以通过脱水或本领域已知的其它方法酰化。
取代的噁唑可以用本领域已知的方法制备。例如，通过使甲酰胺与或者α-羟基或者α-卤代酮中间体缩合，可以生成2-未取代的噁唑(H.Bredereck，R.Gommper，H.G.v.Shuh和G.Theilig，Newer Methods ofPreparative Organic Chemistry，第III卷，W.Foerst编著，Academic Press，New York，1964，第241页)。所述中间体可以在酸性条件下环化，形成噁唑环(方案2)。另外，可以采用相同的方法，从α-卤代酮和酰胺在较高温度下制备2，4-二取代的噁唑。方案2
Figure A0180667300691
噁唑可以通过异腈的环化反应来制备(van Leusen，A.M.Lect.Heterocycl.Chem.1980，5，S111；Walborsky，H.M.；Periasamy，M.P.TheChemistry of Functional Groups，suppl.C，Patai，S.；Rappoport，Z.编著；Wiley-Interscience，1983，第835页；Hoppe，D.Angew.Chem.Int.Edn.Engl.，1974，13，789；Schollkopf，U.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1977，16，339)。例如，如以下方案3中所示，甲苯基甲胩用碱脱质子，与合适的亲核体(例如醛)反应。该中间体可以环化或芳香化，提供所需的噁唑类似物。制备噁唑的其它方法包括酰化腈内鎓盐的1，5-偶极环化(TaylorE.C.；Turchi，I.J.Chem.Rev.，1979，79，181；Huisgen，R.Angew.Chem.Int.Edn.Engl.，1980，19，947)。方案3
2-氨基取代的噁唑(即Rc＝NH2)可以用两种通用方法制备。可以使脲与α-溴代酮缩合，产生可以在4位和5位被取代的2-氨基噁唑(方案4)。或者，从无环前体生成2-氨基噁唑的另一途径是氨腈与α-羟基酮的碱催化反应(方案5)。例如，对于其中Rc为ArNH-的本发明化合物而言，本发明的2-氨基噁唑也可以通过用2-氯噁唑对胺进行亲核取代来制备(Gompper，R.；Effenberger，F.Chem.Ber.，1959，92，1928)。方案4方案5
其中Rc为芳基羰基的本发明化合物可以如下合成：用例如酸酐将2-氨基噁唑的氨基部分酰化，产生2-酰氨基噁唑。另外，可以用例如氯乙酸酐将2-氨基噁唑酰化，产生α-氯代羧酰胺。所述α-氯代羧酰胺可以用作合适的烷化剂，可以用例如酚、芳基胺和烷基胺处理，制备本发明的化合物。其中Rc为Ar-氧羰基氨基的本发明噁唑示于方案6中。方案6
其中Rc为氨基羰基氨基(脲基)或氨基硫代羰基氨基(硫脲基)的本发明噁唑可以从2-氨基噁唑制备(方案7)。可以用异氰酸酯和异硫氰酸酯处理2-氨基噁唑，分别产生2-脲基噁唑和2-硫脲基噁唑(Crank，G.；Foulis，J.J.Med.Chem.，1971，14，1075；Crank，G.Neville，M.；Ryden，R.J.Med.Chem.，1974，16，1402)。方案7
可以用钯催化剂将2-氨基噁唑氢化，产生2-氨基噁唑啉(方案8)(Tanaka，C.；Kuriyama，S.Yakugaku Zasshi 1979，99，78)。方案8
在2位被取代的苯并噁唑中间体可以从2-氨基酚，通过用例如酰基氯酰化和环化来制备(方案9)。方案9
其中Ra为羟甲基-、氨基甲基-、烷基氨基甲基或二烷基氨基甲基-的通式I化合物可以从卤代甲基中间体制备。另外，在甲基(即对于Ra)取代的环胺例如哌啶、哌嗪和吡咯烷也可以用卤代甲基中间体制备。其中是1-咪唑基甲基的本发明化合物也可以用同一中间体制备。在方案10中例举了合适的卤代甲基中间体。本领域技术人员将注意到，虽然方案10中的中间体用噻唑制备，但可以类推地制备其它取代的噻唑以及噁唑和咪唑。方案10
Figure A0180667300721
卤代甲基可以用例如水中的硝酸银水解(方案11)。也例举了用胺包括环胺从同一中间体烷基化。方案11
Figure A0180667300722
其中Rc为羟甲基-、氨基(或取代的氨基)甲基-、环氨基甲基或N-咪唑基甲基-的本发明化合物可以以这种方式制备。例如，2-羟甲基噻唑可以用例如亚硫酰氯、五氯化磷或三氯氧化磷氯化，产生适用于制备上述化合物的氯甲基中间体(方案12)。从氯甲基中间体制备其中Rc为羟甲基和氨基甲基的所述化合物的方法与方案11中描述的方法类似。方案12
其中Rc为羟乙基-氨基(或取代的氨基)乙基-、环氨基乙基或N-咪唑基乙基的本发明化合物可以从氯乙基中间体制备(方案13)。例如，可以通过噻唑的金属化作用(或通过从2-溴代噻唑进行卤素-金属交换)，然后与环氧乙烷反应，可以制备2-羟乙基噻唑中间体。可以用氯化剂例如亚硫酰氯将所产生的2-羟乙基噻唑转变为氯乙基噻唑。从氯乙基中间体制备其中Rc为羟乙基和氨基乙基的所述化合物的方法与方案11中描述的方法类似。方案13
可以用方案10-13中所述方法制备的化合物包括：(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲-1-醇；[(2，5-二甲基(1，3-噻唑-4-基)甲基)二甲胺；4-(咪唑基甲基)-2，5-二甲基-1，3-噻唑；2-(咪唑基甲基)-1，3-噻唑；三甲基(1，3-噻唑-2-基甲基)胺；2-(2-咪唑基乙基)-1，3-噻唑；二甲基(2-(1，3-噻唑-2-基)乙基)胺；和2-(2-氯乙基)-1，3-噻唑。
为了治疗本发明的适应症，医师将知道药用化合物的有效量，但包括有效治疗、减轻、缓解、消除或预防待治疗疾病或待避免或待治疗病症的一种或多种症状、或在其它情况下产生所述疾病或病症病状的临床上可识别的病理学改变的量。
可以制备药用组合物，以提供治疗有效量的本发明化合物，所述药用组合物可以包括从用于此目的的已知材料中选择的药学上可接受的载体。参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacv，1995；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，1999。这类组合物可以以多种形式制备，这取决于给药方法。
除了题述化合物外，本发明的组合物可以含有药学上可接受的载体。本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指一种或多种相容的适用于给予动物(包括哺乳动物或人类)的固体或液体填充稀释剂或包囊物质。本文所用的术语“相容的”是指所述组合物的组分能够与题述化合物混合以及相互混合，使得没有大大降低所述组合物通常应用时的药效的相互作用。最好是当使用液体剂型时，本发明的化合物可溶于所述组合物的组分中。当然，药学上可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以便使其适用于给予待治疗的动物。
可以用作药学上可接受的载体或其组分的物质的某些实例是：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可的油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如TweenTM牌乳化剂；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；压片剂(tableting agent)、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸缓冲溶液。与题述化合物结合使用的药学上可接受的载体的选择基本上通过给予所述化合物的方法来确定。如果注射题述化合物，则优选的药学上可接受的载体是含有血液相容的悬浮剂的无菌生理盐水，其pH被调至约7.4。
如果题述化合物的优选给药方式是经口给药，则优选的单位剂型是片剂、胶囊、锭剂、咀嚼片等。这类单位剂型含有安全有效量的题述化合物，优选为约0.7mg或3.5mg至约280mg/70kg，更优选约0.5或10mg至约210mg/70kg。适用于制备经口给药的单位剂型的药学上可接受的载体是本领域众所周知的。片剂通常含有常规的药学上相容的辅料作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、藻酸和交联羧甲纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。助流剂如二氧化硅可以用来改进粉末混合物的流动特性。为了外观，可以加入着色剂例如FD&C染料。甜味剂和矫味剂例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷油和水果香料是咀嚼片的有用辅料。胶囊通常含有一种或多种以上公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于第二类考虑，如味道、成本和贮存稳定性，这些对于本发明的目的而言不是关键性的，并且本领域技术人员可以容易地进行选择。
经口组合物也包括液体溶液、乳剂、混悬剂等。用于制备这类组合物的药学上可接受的载体是本领域众所周知的。这类液体口服组合物最好包含约0.012％至约0.933％的题述化合物，更优选包含约0.033％至约0.7％的题述化合物。通常，糖浆、酏剂、乳剂和混悬剂的载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于混悬剂，通常的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素(例如AvicelTM、RC-591)、西黄蓍胶和藻酸钠；通常的润湿剂包括卵磷脂和聚环氧乙烷脱水山梨醇(例如聚山梨醇酯80)。通常的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口液体组合物也可以包含一种或多种例如以上公开的甜味剂、矫味剂和着色剂的组分。
可用于获得题述化合物的***给药的其它组合物包括舌下和口腔含化剂型。这类组合物通常包含一种或多种可溶性填料，例如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和粘合剂，例如***树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。也可以包括以上公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和矫味剂。
组合物也可以用来将所述化合物传递至需要活性的部位；例如用于眼部疾病的滴眼剂、凝胶剂和乳油。
本发明的组合物包括溶液剂或乳剂，最好是水性溶液或乳剂，包括计划用于局部鼻腔给药的安全有效量的题述化合物。这类组合物优选包含约0.01-10.0％w/v的题述化合物，更优选约0.1％-2.0％的题述化合物。优选用于通过鼻内途径***给予题述化合物的相似的组合物。计划通过鼻腔给药***给予所述化合物的组合物最好包含与确定为经口或胃肠外给药的安全有效量相似的量的题述化合物。用于鼻腔给药的这类组合物也通常包括：安全有效量的防腐剂，例如苯扎氯铵和硫柳汞等；螯合剂，例如乙二胺四乙酸钠和其它螯合剂；缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐；张度剂，例如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇和其它张度剂；抗氧化剂，例如抗坏血酸、乙酰胱氨酸、焦亚硫酸钠和其它抗氧化剂；芳香剂；粘度调节剂，例如聚合物，包括纤维素及其衍生物；和聚乙烯醇以及根据需要调节这些含水组合物的pH的酸和碱。所述组合物也可以包含局部***或其它活性药物。这些组合物可以以喷雾剂、烟雾剂(mist)、滴剂等使用。
本发明的其它优选组合物包括包含安全有效量的题述化合物、计划用于喷雾和吸入给药的水溶液、混悬剂和干粉。这类组合物通常包含在配有雾化装置的容器内。这类组合物也通常包含喷射剂，例如含氯氟烃12/11和12/114以及对环境更为友好的含氟烃、或其它无毒挥发物；溶剂，例如水、甘油和乙醇，这些根据需要包括共溶剂以溶解或悬浮所述活性药物；稳定剂，例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠；防腐剂，例如氯化鲸蜡基吡啶鎓和苯扎氯铵；张度调节剂，例如氯化钠；缓冲剂；和矫味剂，例如糖精钠。这类组合物可用于治疗呼吸道疾病，例如哮喘等。
本发明的其它优选组合物包括包含计划用于局部眼内给药安全有效量的题述化合物的水溶液。这类组合物优选包含约0.01％-0.8％w/v题述化合物，更优选包含约0.05％-0.3％的题述化合物。这类组合物也通常包括以下物质中的一种或多种：防腐剂，例如苯扎氯铵或硫柳汞；溶媒，例如poloxamer、改性纤维素、聚维酮和纯化水；张度调节剂，例如氯化钠、甘露醇和甘油；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐；抗氧化剂，例如焦亚硫酸钠、丁基化羟基甲苯和乙酰半胱氨酸；可以根据需要，用酸和碱调节这些制剂的pH。
可用于口服给药的本发明的其它优选组合物包括包含安全有效量的题述化合物的固体和液体，固体例如片剂和胶囊，而液体例如溶液剂、混悬剂和乳剂(最好在软明胶胶囊中)。这类组合物可以用常规方法包衣，通常用依赖于pH或时间的包衣材料来包衣，使得题述化合物在各种时间在胃肠道释放，以延长所需的作用。这类剂型通常包括但不限于以下的一种或多种：纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯(polyvinylacetate phthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、EudragitTM包衣、蜡和虫胶。
本发明的化合物经眼、经口、胃肠外给予，包括例如采用适用作滴眼剂的制剂。对于眼部给药，软膏或可滴液体可以通过本领域已知的眼部给药***例如点眼器或滴眼剂给予。这类组合物可以包括粘液模拟物(mucomimetics)，例如透明质酸、硫酸软骨素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇；防腐剂，例如山梨酸、EDTA或氯化苄基铬，和常量的稀释剂和/或载体。有关药物混合的信息，参见Remington’sPharmaceutical Sciences，第16版，Mack Publishing，Easton，PA，1980及其新版。
许多其它给药溶媒对于本领域技术人员而言是显而易见的，包括但不限于缓释制剂、脂质体制剂和聚合基质。
在另一优选实施方案中，所述药用有效量约为0.1或0.5-4mg/kg体重/天。再更优选，所述药用有效量约为1mg/kg体重/天。在一个优选实施方案中，所述量以每日一次的剂量给予，每个剂量约为1mg/kg体重。
本发明化合物在断裂、逆转或抑制AGE形成或AGE介导的交联方面的活性，可以采用美国专利5,853,703中描述的任何方法来评价。
以下实施例进一步说明了本发明，然而当然不应解释为以任何方式限制本发明的范围。实施例
大鼠接受每日腹膜内剂量为10mg/kg的本发明化合物(n＝14)或安慰剂(n＝15)达30天。然后，所述动物经历胸廓切开术，并结扎左前降冠状动脉。然后闭合胸廓，让动物恢复14天，同时继续用化合物或安慰剂治疗。然后处死动物，并切除心脏以供组织学检查。测量安慰剂治疗动物的梗塞组织的重量，将其与所述化合物治疗动物的重量相比。将化合物治疗动物的梗塞区中心室壁的厚度与安慰剂治疗的相比。
实施例1. 2，6-二氨基-苯并噻唑二盐酸盐：将4g 2-氨基-6-硝基苯并噻唑(Aldrich)悬浮于130ml MeOH中，加入0.4g 10％ Pd/C(Aldrich)。悬浮液在室温、60psi H2下氢化6.5小时。将反应混合物过滤，颗粒用MeOH洗涤。将滤液减压浓缩，收集从浓缩液形成的晶体，得到2.67g，mp 196-198℃，收率为81.6％。将0.91g该产物溶于22mlMeOH中，用HCl将pH调至4，产生1.2g 2，6-二氨基-苯并噻唑二盐酸盐的晶体。mp 318-320℃，92.3％收率。C7H9N3SCl2的分析计算值：C 35.30％，H 3.80％，N 17.64％。实测值：C 34.91％，H 3.67％，N17.71％。
实施例2. 2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-噻唑-2-基)乙酰胺：第一个途径：使3，5-二甲基苯酚与溴乙酸在110℃反应4小时，不加热将反应混合物搅拌过夜。将所得的(3，5-二甲基苯氧基)乙酸溶于二氯甲烷中，与2-氨基噻唑在室温偶联过夜，反应在碱(N-甲基吗啉)和脱水介质1-羟基苯并***和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐存在下进行。
第二个途径：使3，5-二甲基苯酚与溴乙酸在THF中于氮气和氢化钠存在下反应4.5小时。将所得的(3，5-二甲基苯氧基)乙酸与亚硫酰氯加热反应过夜。使所得的(3，5-二甲基苯氧基)乙酰基氯与2-氨基噻唑在三乙胺存在下反应过夜，同时冷却至0℃。
第三个途径：将2-氨基噻唑(20g，199.7mmol)在吡啶(20ml，～250mmol)存在下悬浮于二氯甲烷(200ml)中，将混合物冷却至0℃。将溴乙酰基氯(18.1ml，207.6mmol)溶于400ml二氯甲烷中，将该溶液滴加到悬浮的2-氨基噻唑中。将所得反应混合物于室温搅拌过夜。粗产物用水(200ml，1X)洗涤，然后用碳酸氢钠溶液(200ml，2X)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。从MeOH中结晶出产物2-溴乙酰氨基噻唑。产量，4g，mp 148℃。
将3，5-二甲基苯酚(2.5g，13.9mmol)在干燥DMF(20ml)中的溶液置于干燥氮气环境中。分次加入氢化钠(0.7g，27.8mmol；60％矿物油中的分散体)，将混合物搅拌1小时。将2-溴乙酰氨基噻唑(3.0g，13.9mmol)的干燥DMF(10ml)溶液滴加到所述混合物中。将反应物加热至90℃达5小时，然后在无外部加热的情况下保持过夜。将反应混合物倾至冰水中，用二氯甲烷(50ml×3)萃取所得的物质。有机层用水(100ml×5)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并蒸发。得自蒸发的残余物经硅胶层析、用石油醚∶***(1∶1v/v)展开纯化。从乙腈和甲基异丁基醚中结晶出产物2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-噻唑-2-基)-乙酰胺[N-(噻唑基)-2-(3，5-二甲基苯氧基)-乙酰胺]。产量，1.04g，mp 124-125℃。
采用一种或多种相同的方法，用适当取代以获得所述产物的2-氨基杂环制备以下化合物：2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(4-甲基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-甲基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺、N-(4，5-二甲基(1，3-噻唑-2-基))-2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-[5-(2-羟乙基)-4-甲基(1，3-噻唑-2-基)]乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-氯(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺、N-苯并噻唑-2-基-2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-溴(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺、2-[2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰氨基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-硝基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)乙酰胺、2-[2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(1-甲基咪唑-2-基)乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(1-甲基苯并咪唑-2-基)乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-[1-苄基苯并咪唑-2-基]乙酰胺和2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-氯苯并噁唑-2-基)乙酰胺。
实施例3. 2-呋喃基-N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)苯基]甲酰胺：第一个途径：将2-糠酸(1.85g，16.5mmole)溶于无水二氯甲烷(30ml)中，向其中加入2-(4-氨基-苯基)-6-甲基苯并噻唑(4.76g，16.5mmole)和N-甲基吗啉(2.0g，16.5mmole)在二氯甲烷(30ml，室温)中的悬浮液。然后，于室温加入1-羟基-苯并噻唑水合物(2.67g，16.5mmole)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.75g，16.5mmole)。在室温搅拌下再加入二氯甲烷(20ml)，将反应物保持过夜。最初澄清的反应溶液变为浑浊溶液。再将二氯甲烷(10ml)加入产物混合物中，然后用1N HCl萃取以分离固体。滤出固体，用水洗涤。从大量MeOH中结晶出产物固体，得到2.19g(33.1％)。mp 238-240℃。1H和13C NMR与预期产物一致。TLC显示出一个斑点(5％MeOH-CH2Cl2作为硅胶板上的展开溶剂)。
第二个途径：将2-(4-氨基苯基)-6-甲基苯并噻唑(2.0g，8.3mmole)和2-糠酰氯(1.086g，8.32mmole)悬浮于二氯甲烷(30ml，无水)中。将三乙胺(1.24g，12.25mmole)加入到该反应混合物中，于室温搅拌2天(pH7.0-7.2)。将二氯甲烷(50ml)加入到反应混合物中，用1N HCl(50ml)萃取反应混合物以分离固体。滤出固体，用水洗涤，得到1.3g(46％)的所需化合物。从MeOH中结晶出产物，获得0.99g，mp238-240℃。1H和13C NMR与预期产物一致。TLC显示出一个斑点(5％MeOH-CH2Cl2作为硅胶板上的展开溶剂)。定义
杂环.除分别列举杂芳基的相同取代基外，术语“杂环”包括杂芳基。
在本说明书中引用的包括但不限于专利和专利申请的所有出版物和参考文献都通过引用全部结合到本文中，如同个别出版物或参考文献具体而单独地指出通过引用结合到本文中一样。本申请要求的优先权的任何专利申请也通过引用全部结合到本文中，其方式如以上对出版物和参考文献所述。
虽然已经描述了本发明，重点在优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，可以使用优选装置和方法的变化装置和方法，并且可以以本文具体描述的实施方案以外的实施方案实施本发明。因此，本发明包括包括在以下权利要求书限定的本发明精神和范围内的所有修改。

Claims (26)

1.一种在动物包括人类中治疗(i)糖尿病或者治疗或缓解(ii)糖尿病的不良后遗症，(iii)肾损害，(iv)对血管***的损害、动脉粥样硬化、外周血管疾病、冠心病或心力衰竭，(v)高血压，(vi)视网膜病，(vii)周围神经病，(viii)白内障，(ix)骨关节炎，(x)类风湿性关节炎，(xi)早老性痴呆，(xii)因与提高水平的还原糖接触引起的对组织的损害或(xiii)中风，或(xiv)改善动物的皮肤弹性或减少皮肤皱纹或(xv)提高RBC变形性的方法，所述方法包括给予有效量的式I或IA化合物或其药学上可接受的盐，或 其中a.J为氧、硫或N-Rd；b.碳2与氮的键为双键，除了当Rc为氧代基外；c.碳4和碳5之间的键为单键或双键；d.Ra和Rb
1.独立选自氢、酰氨基、酰氧基烷基、链烷酰基、链烷酰
  基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、
  烷基、烷基氨基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基、氨基、
  ω-亚烷基磺酸、氨甲酰基、羧基、羧基烷基(所述烷基可
  以被烷氧基亚氨基取代)、环烷基、二烷基氨基、卤基、
  羟基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、氨磺酰基、磺酸、
  烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、三氟甲基、吗啉-
  4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、Ar{其中，
  与芳香性的规则一致，Ar是C6或C10芳基或者5元或6
  元杂芳环，其中所述6元杂芳环含有1-3个N原子，而
  所述5元杂芳环含有1-3个N原子或者一个O或S原子
  和0-2个N原子，每个杂芳环可以与取代的苯、吡啶、
  嘧啶、哒嗪或(1，2，3)三嗪稠合(其中在Ar的碳碳双键进行
  所述环稠合)}、Ar-烷基、ArO-、ArSO2-、ArSO-、ArS-、
  ArSO2NH-、ArNH、(N-Ar)(N-烷基)N-、ArC(O)-、
  ArC(O)NH-、ArNH-C(O)-和(N-Ar)(N-烷基)N-C(O)-，或
  者R1和R2一起构成亚甲二氧基-；或者
2.与其环碳一起形成C6-或C10芳基稠环；或者
3.与其环碳一起形成C5-C7稠合环烷基环，所述环烷基环具
  有至多2个双键，包括含所述基团的稠合双键在内，所
  述环烷基环可以被选自烷基、烷氧羰基、氨基、氨羰基、
  羧基、氟基或氧代基的一个或多个基团取代；或者
4.与其环碳一起形成稠合的5元或6元杂芳环，其中所述6
  元杂芳环含有1-3个N原子，而所述5元杂芳环含有1-3
  个N原子或者一个O或S原子和0-2个N原子；或者
5.与其环碳一起形成稠合的5-8元第二种杂环，其中所述
  稠合杂环由选自碳、氮、氧、硫和S(O)n的环原子构成，
  其中n为1或2；b.Rd为烷基、链烯基、氢或Ar；c.Rc为
1.氧代基(当Δ2，3不存在时)、或(当Δ2，3存在时)氢、烷基、烷
  硫基、氢、巯基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、氨基(C6或C10)
  芳基，或者其中最后三种基团的氨基可以被以下基团取
  代
(a)Ar，
(b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基-、Ar-氨基-Z-、Ar-
   氨基烷基-Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z为羰基或
   -SO2-，
(c)甲酰基或链烷酰基，或
(d)至多2个烷基，
2.-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf，其中D为氧、硫或氮，其中当D为氮时，n为0、1或2，但当D为氧或硫时，n＝1或2，并且Rf仅当D为氮时才存在，
其中
(a)Re为
(1)Ar，
(2)下式的基团
其中E为硫、氧或N-Ri，Rg、Rh和Ri分别独立地
与Ra、Rb和Rd相同，
(3)具有至多一个双键的C3-C8环烷基环，条件是
   连接所述环烷基环与D的碳是饱和的，所述环
   烷基环可以被一个或多个烷基-、烷氧羰基-、
   氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代
   基取代；
(4)5元或6元杂芳环，所述6元杂芳环含有至少
   一个且至多3个N原子，而所述5元杂芳环含
   有1-3个N原子或者一个O或S原子和0-2个
   N原子；
        (5)氢、(C2-C6)羟基烷基、链烷酰基烷基、烷基、
           烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可
           以被烷氧基亚氨基取代)、烷氧羰基、为C6或
           C10芳基或5元或6元或者9元或10元杂芳基
           的基团Arφ(其中所述杂原子是一个氧、一个硫
           或一个氮)或Arφ-烷基；和
    (b)Rf独立地为氢、(C2-C6)羟基烷基、链烷酰基烷基、
       烷基、烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷
       基可以被烷氧基亚氨基取代)、烷氧羰基、Arφ或Arφ-
       烷基；其中除具体指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ可以被一个或多个
选自以下的取代基取代：酰氨基、酰氧基烷基、链烷酰基、链
烷酰基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷
基、烷基氨基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烷基磺酰基、烷基亚硫
酰基、ω-亚烷基磺酸、烷硫基、烯丙基、氨基、ArC(O)-、
ArC(O)NH-、羧基、羧基烷基、环烷基、二烷基氨基、卤基、
三氟甲基、羟基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、ArO-、Ar-、
Ar-烷基-、氨磺酰基、磺酸、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌
嗪-1-基-、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉
-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基；和杂环，除了Ar和Arφ的那些杂环外，除具体指出的任何取代基外，
所述杂环还可以被选自以下的一个或多个取代基取代：酰氨基、
链烷酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)
亚烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫
基、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、
氟基、氟代烷基、二氟烷基、羟基、巯基、氧代基、氨磺酰基、
三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-
基；
条件是，当给予式I化合物以降低眼内压时，以有效量给予的至少一种式I化合物不是在环碳上被氨磺酰(所述氨磺酰的酰胺可以被取代)取代的、具有碳酸酐酶抑制活性的噻唑。
2.权利要求1的方法，所述方法包括给予有效量的式I化合物，其中碳4和碳5之间的键是单键。
3.权利要求1的方法，所述方法包括给予有效量的式I化合物，其中Rc为氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基(C6或C10)芳基，或其中这三种基团中任一种的氨基可以被以下基团取代：
(a)Ar；
(b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基、Ar-氨基-Z-、Ar-氨基烷基-
   Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z为羰基或-SO2-；或
(c)甲酰基或链烷酰基。
4.权利要求1的方法，所述方法包括给予有效量的式I化合物，其中J为S或O，且Rc为氢、氧代基、烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基苯基，其中后三种基团的氨基可以被以下基团取代：
(a)Ar；
(b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基、Ar-氨基-Z-、Ar-氨基烷基-
   Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z为羰基或-SO2-；或
(c)甲酰基或链烷酰基。
5.权利要求1的方法，所述方法包括给予有效量的式I化合物，其中J为S，且Rc为氢、氧代基、烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基苯基，其中后三种基团的氨基可以被以下基团取代：
(a)Ar；
(b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基、Ar-氨基-Z-、Ar-氨基烷基-
   Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z为羰基或-SO2-；或
(c)甲酰基或链烷酰基。
6.权利要求1的方法，所述方法包括给予有效量的式I化合物，其中所述化合物选自噻唑、2-氨基-4-氯苯并噻唑、2，4，5-三甲基噻唑、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-噻唑-2-基)乙酰胺、2-异丁基噻唑、(4-氟苯基)噻唑啉-2-基胺、2-呋喃基-N-[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基]甲酰胺和5，5-二甲基-2-(2-萘基氨基)-4，5，6-三氢苯并噻唑-7-酮。
7.权利要求1的方法，所述方法包括给予有效量的式I化合物，其中
d.Ra和Rb
  1.独立选自氢、酰氨基、链烷酰基、链烷酰基烷基、烷氧
    基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、氨基、
    ω-亚烷基磺酸、氨甲酰基、羧基、羧基烷基(所述烷基可
    以被烷氧基亚氨基取代)、环烷基、二烷基氨基、卤基、
    羟基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、氨磺酰基、磺酸、
    烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、三氟甲基、吗啉-
    4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、Ar{其中，
    与芳香性的规则一致，Ar是C6或C10芳基或者5元或6
    元杂芳环，其中所述6元杂芳环含有1-3个N原子，而
    所述5元杂芳环含有1-3个N原子或者一个O或S原子
    和0-2个N原子，每个杂芳环可以与取代的苯、吡啶、
    嘧啶、哒嗪或(1，2，3)三嗪稠合(其中在Ar的碳碳双键进行
    所述环稠合)}、Ar-烷基、ArO-、ArSO2-、ArSO-、ArS-、
    ArSO2NH-、ArNH、(N-Ar)(N-烷基)N-、ArC(O)-、
    ArC(O)NH-、ArNH-C(O)-和(N-Ar)(N-烷基)N-C(O)-；或
    者
  2.与其环碳一起形成C6-或C10芳基稠环；或者
  3.与其环碳一起形成C5-C7稠合环烷基环，所述环烷基环除
    了所述式I或IA环的稠合双键外没有双键，所述环烷基
    环可以被烷基、氨基、氨羰基、羧基、氟基或氧代基中
    的一个或多个基团取代，其中所述多个取代基位于所述
    环烷基环的不同碳原子上，除了在烷基和氟基取代基的
    情况下，所述取代基可以位于相同或不同的碳原子上；
    或者
  4.与其环碳一起形成稠合的5元或6元杂芳环，其中所述6
    元杂芳环含有1-3个N原子，而所述5元杂芳环含有1-3
    个N原子或者一个O或S原子和0-2个N原子；或者
  5.与其环碳一起形成稠合的5-6元第二种杂环，其中所述
    稠合杂环由选自碳、氮、氧、硫和S(O)n的环原子组成，
    其中n为1或2，其中除具体指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ可以被一个或多个
选自以下的取代基取代：烷基、氨基、二烷基氨基、1-吡咯烷
基、4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基-、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基、
氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶
-1-基；和杂环，除了Ar和Arφ的那些杂环外，除具体指出的任何取代基外，
所述杂环还可以被选自以下的一个或多个取代基取代：酰氨基、
链烷酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)
亚烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫
基、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、
氟基、氟代烷基、二氟烷基、羟基、巯基、氧代基、氨磺酰基、
三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-
基，其中所述多个取代基位于所述杂环的不同原子上，条件是
烷基、烷氧羰基和氟基取代基可以在所述杂环的同一碳原子取
代。
8.一种在动物包括人类中治疗(i)糖尿病或者治疗或缓解(ii)糖尿病的不良后遗症，(iii)肾损害，(iv)对血管***的损害、动脉粥样硬化、外周血管疾病、冠心病或心力衰竭，(v)高血压，(vi)视网膜病，(vii)周围神经病，(viii)白内障，(ix)骨关节炎，(x)类风湿性关节炎，(xi)早老性痴呆，(xii)因与提高水平的还原糖接触引起的对组织的损害或(xiii)中风，或(xiv)改善动物的皮肤弹性或减少皮肤皱纹或(xv)提高RBC变形性的方法，所述方法包括给予有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是氮或硫，条件是R4仅在X为氮时才存在；
碳2与氮的键是双键，除了当R3为氧代基外；
碳4和碳5之间的键为单键或双键；
R1和R2
独立地为氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、烷氧
  羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亚氨
  基取代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基的基团
  Ar(其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一个氮)或Ar-烷
  基，或
与其环碳一起形成可以被一个或多个卤基、氨基、烷基、磺
  基或磺基烷基或者一个C1-C3亚烷基二氧基取代的C6-C10芳
  族稠环，条件是当X为氮时，R1和R2不形成C6稠合芳环，
  或
与其环碳一起形成C5-C7稠合环烷基环或环烯基环，所述环烷
  基环或环烯基环具有至多2个双键，包括所述噻唑基团的
  稠合双键在内，所述脂环可以被一个或多个氨基、卤基、
  烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；
R4为低级烷基、低级链烯基或Ar；和
R3为(a)当X为S时，R3为氢、氧代基、烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基苯基，其中后三种基团的氨基可以被以下基团取代：
(i)Ar，
(ii)Ar-羰基、Ar-链烷酰基、Ar-羰基烷基、Ar-氨羰基、
    Ar-氨基链烷酰基或Ar-氧基链烷酰基，或
(iii)甲酰基或链烷酰基，(b)-NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6，其中Y为氧、硫或氮，n为0或1，但当Y为氧或硫时，n＝1，而R6仅当Y为氮时才存在，其中R5为
(i)Ar，
(ii)下式的基团
其中R7、R8和R9独立地与R1、R2和R4相同，Z为
硫或氮，R9仅当Z为氮时才存在；(iii)C3-C8环烷基环或环烯基环，所述环烷基环或环烯基
环具有至多一个双键，所述脂环可以被一个或多个氨
基、卤基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基
或氧代基取代；(iv)3-8元杂环，其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一
个氮，所述杂环可以被一个或多个氨基、卤基、烷基、
磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代，(iv)氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、烷氧
        羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧
        基亚氨基取代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)
        杂芳基的基团Ar(其中所述杂原子是一个氧、一个硫
        或一个氮)或Ar-烷基，
  且R6独立地为氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、
  烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亚
  氨基取代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基的基
  团Ar(其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一个氮)或Ar-烷
  基；其中每个基团Ar可以被一个或多个卤基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、磺基或磺基烷基或者一个C1-C3亚烷基二氧基取代。
9.权利要求8的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种下式化合物：
10.权利要求8的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种下式化合物：其中R1、R2和R3如权利要求1中限定。
11.权利要求8的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种式III化合物，其中每个Ar或环烷基被至多两个取代基取代。
12.一种在动物包括人类中减轻透析引起的组织损害的方法，所述方法就腹膜透析而言，包括给予透析组合物有效量的式I或IA化合物或其药学上可接受的盐，或者就血液透析而言，包括在交换液中提供有效量的式I或IA化合物或其药学上可接受的盐，其中式I或IA化合物如下，
Figure A0180667300121
或
Figure A0180667300122
其中a.J为氧、硫或N-Rd；b.碳2与氮的键为双键，除了当Rc为氧代基外；c.碳4和碳5之间的键为单键或双键；d.Ra和Rb
1.独立选自氢、酰氨基、酰氧基烷基、链烷酰基、链烷酰
  基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、
  烷基、烷基氨基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基、氨基、
  ω-亚烷基磺酸、氨甲酰基、羧基、羧基烷基(所述烷基可
  以被烷氧基亚氨基取代)、环烷基、二烷基氨基、卤基、
  羟基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、氨磺酰基、磺酸、
  烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、三氟甲基、吗啉-
  4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、Ar{其中，
  与芳香性的规则一致，Ar是C6或C10芳基或者5元或6
  元杂芳环，其中所述6元杂芳环含有1-3个N原子，而
  所述5元杂芳环含有1-3个N原子或者一个O或S原子
  和0-2个N原子，每个杂芳环可以与取代的苯、吡啶、
  嘧啶、哒嗪或(1，2，3)三嗪稠合(其中在Ar的碳碳双键进行
  所述环稠合)}、Ar-烷基、ArO-、ArSO2-、ArSO-、ArS-、
  ArSO2NH-、ArNH、(N-Ar)(N-烷基)N-、ArC(O)-、
  ArC(O)NH-、ArNH-C(O)-和(N-Ar)(N-烷基)N-C(O)-，或
  者R1和R2一起构成亚甲二氧基-；或者
2.与其环碳一起形成C6-或C10芳基稠环；或者
3.与其环碳一起形成C5-C7稠合环烷基环，所述环烷基环具
  有至多2个双键，包括含所述基团的稠合双键在内，所
  述环烷基环可以被选自烷基、烷氧羰基、氨基、氨羰基、
  羧基、氟基或氧代基的一个或多个基团取代；或者
4.与其环碳一起形成稠合的5元或6元杂芳环，其中所述6
  元杂芳环含有1-3个N原子，而所述5元杂芳环含有1-3
  个N原子或者一个O或S原子和0-2个N原子；或者
5.与其环碳一起形成稠合的5-8元第二种杂环，其中所述
  稠合杂环由选自碳、氮、氧、硫和S(O)n的环原子构成，
  其中n为1或2；b.Rd为烷基、链烯基、氢或Ar；c.Rc为1.氧代基(当Δ2，3不存在时)、或(当Δ2，3存在时)氢、烷基、烷
 硫基、氢、巯基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、氨基(C6或C10)
 芳基，或者其中最后三种基团的氨基可以被以下基团取
 代
  (a)Ar，
  (b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基、Ar-氨基-Z-、Ar-
     氨基烷基-Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z为羰基或
     -SO2-，
  (c)甲酰基或链烷酰基，或
  (d)至多2个烷基，
2.-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf，其中D为氧、硫或氮，其中当D为氮时，n为0、1或2，但当D为氧或硫时，n＝1或2，并且Rf仅当D为氮时才存在，其中
(a)Re为
(1)Ar，
(2)下式的基团
Figure A0180667300141
其中E为硫、氧或N-Ri，Rg、Rh和Ri分别独立地
与Ra、Rb和Rd相同，
(3)具有至多一个双键的C3-C8环烷基环，条件是
   连接所述环烷基环与D的碳是饱和的，所述环
   烷基环可以被一个或多个烷基-、烷氧羰基-、
   氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代
   基取代；
(4)5元或6元杂芳环，所述6元杂芳环含有至少
   一个且至多3个N原子，而所述5元杂芳环含
   有1-3个N原子或者一个O或S原子和0-2个
   N原子；
(5)氢、(C2-C6)羟基烷基、链烷酰基烷基、烷基、
   烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可
   以被烷氧基亚氨基取代)、烷氧羰基、为C6或
   C10芳基或5元或6元或者9元或10元杂芳基
   的基团Arφ(其中所述杂原子是一个氧、一个硫
                或一个氮)或Arφ-烷基；和
         (b)Rf独立地为氢、(C2-C6)羟基烷基、链烷酰基烷基、
            烷基、烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷
            基可以被烷氧基亚氨基取代)、烷氧羰基、Arφ或Arφ-
            烷基；其中除具体指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ可以被一个或多个
选自以下的取代基取代：酰氨基、酰氧基烷基、链烷酰基、链
烷酰基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷
基、烷基氨基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烷基磺酰基、烷基亚硫
酰基、ω-亚烷基磺酸、烷硫基、烯丙基、氨基、ArC(O)-、
ArC(O)NH-、羧基、羧基烷基、环烷基、二烷基氨基、卤基、
三氟甲基、羟基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、ArO-、Ar-、
Ar-烷基-、氨磺酰基、磺酸、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌
嗪-1-基-、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉
-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基；和杂环，除了Ar和Arφ的那些杂环外，除具体指出的任何取代基外，
所述杂环还可以被选自以下的一个或多个取代基取代：酰氨基、
链烷酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)
亚烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫
基、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、
氟基、氟代烷基、二氟烷基、羟基、巯基、氧代基、氨磺酰基、
三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-
基；
条件是，当给予式I化合物以降低眼内压时，以有效量给予的至少一种式I化合物不是在环碳上被氨磺酰(所述氨磺酰的酰胺可以被取代)取代的、具有碳酸酐酶抑制活性的噻唑。
13.一种在动物包括人类中减轻透析引起的组织损害的方法，所述方法就腹膜透析而言，包括给予透析组合物有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐，或者就血液透析而言包括在透析组合物中提供有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐，其中式III化合物如下：
Figure A0180667300161
其中
X是氮或硫，条件是R4仅在X为氮时才存在；
碳2与氮的键是双键，除了当R3为氧代基外；
碳4和碳5之间的键为单键或双键；
R1和R2
  独立地为氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、烷氧
    羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亚氨
    基取代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基的基团
    Ar(其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一个氮)或Ar-烷
    基，或
  与其环碳一起形成可以被一个或多个卤基、氨基、烷基、磺
    基或磺基烷基或者一个C1-C3亚烷基二氧基取代的C6-C10芳
    族稠环，条件是当X为氮时，R1和R2不形成C6稠合芳环，
    或
  与其环碳一起形成C5-C7稠合环烷基环或环烯基环，所述环烷
    基环或环烯基环具有至多2个双键，包括所述噻唑基团的
    稠合双键在内，所述脂环可以被一个或多个氨基、卤基、
    烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；
R4为低级烷基、低级链烯基或Ar；和
R3为(a)当X为S时，R3为氢、氧代基、烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基苯基，其中后三种基团的氨基可以被以下基团取代：
 (i)Ar，
 (ii)Ar-羰基、Ar-链烷酰基、Ar-羰基烷基、Ar-氨羰基、
     Ar-氨基链烷酰基或Ar-氧基链烷酰基，或
 (iii)甲酰基或链烷酰基，(b)-NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6，其中Y为氧、硫或氮，n为0或1，但当Y为氧或硫时，n＝1，而R6仅当Y为氮时才存在，其中R5为
(i)Ar，
(ii)下式的基团
Figure A0180667300171
其中R7、R8和R9独立地与R1、R2和R4相同，Z为
硫或氮，R9仅当Z为氮时才存在；(iii)C3-C8环烷基环或环烯基环，所述环烷基环或环烯基
环具有至多一个双键，所述脂环可以被一个或多个氨
基、卤基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基
或氧代基取代；(iv)3-8元杂环，其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一
个氮，所述杂环可以被一个或多个氨基、卤基、烷基、
磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代，(iv)氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、烷氧
        羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧
        基亚氨基取代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)
        杂芳基的基团Ar(其中所述杂原子是一个氧、一个硫
        或一个氮)或Ar-烷基，
  且R6独立地为氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、
  烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亚
  氨基取代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基的基
  团Ar(其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一个氮)或Ar-烷
  基；其中每个基团Ar可以被一个或多个卤基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、磺基或磺基烷基或者一个C1-C3亚烷基二氧基取代。
14.一种在动物包括人类中降低或缓解骨丢失的方法，所述方法包括给予有效量的式I或IA化合物或其药学上可接受的盐：或
Figure A0180667300182
其中a.J为氧、硫或N-Rd；b.碳2与氮的键为双键，除了当Rc为氧代基外；c.碳4和碳5之间的键为单键或双键；d.Ra和Rb
1.独立选自氢、酰氨基、酰氧基烷基、链烷酰基、链烷酰
  基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、
  烷基、烷基氨基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基、氨基、
  ω-亚烷基磺酸、氨甲酰基、羧基、羧基烷基(所述烷基可
  以被烷氧基亚氨基取代)、环烷基、二烷基氨基、卤基、
  羟基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、氨磺酰基、磺酸、
  烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、三氟甲基、吗啉-
  4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、Ar{其中，
  与芳香性的规则一致，Ar是C6或C10芳基或者5元或6
  元杂芳环，其中所述6元杂芳环含有1-3个N原子，而
  所述5元杂芳环含有1-3个N原子或者一个O或S原子
  和0-2个N原子，每个杂芳环可以与取代的苯、吡啶、
  嘧啶、哒嗪或(1，2，3)三嗪稠合(其中在Ar的碳碳双键进行
  所述环稠合)}、Ar-烷基、ArO-、ArSO2-、ArSO-、ArS-、
  ArSO2NH-、ArNH、(N-Ar)(N-烷基)N-、ArC(O)-、
  ArC(O)NH-、ArNH-C(O)-和(N-Ar)(N-烷基)N-C(O)-，或
  者R1和R2一起构成亚甲二氧基-；或者
2.与其环碳一起形成C6-或C10芳基稠环；或者
3.与其环碳一起形成C5-C7稠合环烷基环，所述环烷基环具
  有至多2个双键，包括含所述基团的稠合双键在内，所
  述环烷基环可以被选自烷基、烷氧羰基、氨基、氨羰基、
  羧基、氟基或氧代基的一个或多个基团取代；或者
4.与其环碳一起形成稠合的5元或6元杂芳环，其中所述6
  元杂芳环含有1-3个N原子，而所述5元杂芳环含有1-3
  个N原子或者一个O或S原子和0-2个N原子；或者
5.与其环碳一起形成稠合的5-8元第二种杂环，其中所述
  稠合杂环由选自碳、氮、氧、硫和S(O)n的环原子构成，
  其中n为1或2；b.Rd为烷基、链烯基、氢或Ar；c.Rc为
1.氧代基(当Δ2，3不存在时)、或(当Δ2，3存在时)氢、烷基、烷
  硫基、氢、巯基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、氨基(C6或C10)
  芳基，或者其中最后三种基团的氨基可以被以下基团取
代
(a)Ar，
(b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基、Ar-氨基-Z-、Ar-
   氨基烷基-Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z为羰基或
   -SO2-，
(c)甲酰基或链烷酰基，或
(d)至多2个烷基，
2.-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf，其中D为氧、硫或氮，其中当D为氮时，n为0、1或2，但当D为氧或硫时，n＝1或2，并且Rf仅当D为氮时才存在，其中
(a)Re为
(1)Ar，
(2)下式的基团
其中E为硫、氧或N-Ri，Rg、Rh和Ri分别独立地
    与Ra、Rb和Rd相同，
(3)具有至多一个双键的C3-C8环烷基环，条件是
   连接所述环烷基环与D的碳是饱和的，所述环
   烷基环可以被一个或多个烷基-、烷氧羰基-、
   氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代
   基取代；
(4)5元或6元杂芳环，所述6元杂芳环含有至少
   一个且至多3个N原子，而所述5元杂芳环含
   有1-3个N原子或者一个O或S原子和0-2个
          N原子；
       (5)氢、(C2-C6)羟基烷基、链烷酰基烷基、烷基、
          烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可
          以被烷氧基亚氨基取代)、烷氧羰基、为C6或
          C10芳基或5元或6元或者9元或10元杂芳基
          的基团Arφ(其中所述杂原子是一个氧、一个硫
          或一个氮)或Arφ-烷基；和
    (b)Rf独立地为氢、(C2-C6)羟基烷基、链烷酰基烷基、
       烷基、烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷
       基可以被烷氧基亚氨基取代)、烷氧羰基、Arφ或Arφ-
       烷基；其中除具体指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ可以被一个或多个
选自以下的取代基取代：酰氨基、酰氧基烷基、链烷酰基、链
烷酰基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷
基、烷基氨基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烷基磺酰基、烷基亚硫
酰基、ω-亚烷基磺酸、烷硫基、烯丙基、氨基、ArC(O)-、
ArC(O)NH-、羧基、羧基烷基、环烷基、二烷基氨基、卤基、
三氟甲基、羟基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、ArO-、Ar-、
Ar-烷基-、氨磺酰基、磺酸、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌
嗪-1-基-、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉
-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基；和杂环，除了Ar和Arφ的那些杂环外，除具体指出的任何取代基外，
所述杂环还可以被选自以下的一个或多个取代基取代：酰氨基、
链烷酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)
亚烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫
基、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、
氟基、氟代烷基、二氟烷基、羟基、巯基、氧代基、氨磺酰基、
三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-
基；
条件是，当给予式I化合物以降低眼内压时，以有效量给予的至少一种式I化合物不是在环碳上被氨磺酰(所述氨磺酰的酰胺可以被取代)取代的、具有碳酸酐酶抑制活性的噻唑。
15.一种在动物包括人类中降低或缓解骨丢失的方法，所述方法包括给予有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐：其中
X是氮或硫，条件是R4仅在X为氮时才存在；
碳2与氮的键是双键，除了当R3为氧代基外；
碳4和碳5之间的键为单键或双键；
R1和R2
  独立地为氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、烷氧
    羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亚氨
    基取代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基的基团
    Ar(其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一个氮)或Ar-烷
    基，或
  与其环碳一起形成可以被一个或多个卤基、氨基、烷基、磺
    基或磺基烷基或者一个C1-C3亚烷基二氧基取代的C6-C10芳
    族稠环，条件是当X为氮时，R1和R2不形成C6稠合芳环，
    或
  与其环碳一起形成C5-C7稠合环烷基环或环烯基环，所述环烷
基环或环烯基环具有至多2个双键，包括所述噻唑基团的
稠合双键在内，所述脂环可以被一个或多个氨基、卤基、
烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；R4为低级烷基、低级链烯基或Ar；和R3为(a)当X为S时，R3为氢、氧代基、烷基、氨基、氨基(C1-C5)
 烷基或氨基苯基，其中后三种基团的氨基可以被以下基团
 取代：
   (i)Ar，
   (ii)Ar-羰基、Ar-链烷酰基、Ar-羰基烷基、Ar-氨羰基、
       Ar-氨基链烷酰基或Ar-氧基链烷酰基，或
   (iii)甲酰基或链烷酰基，(b)-NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6，其中Y为氧、硫或氮，n为0或1，
 但当Y为氧或硫时，n＝1，而R6仅当Y为氮时才存在，
 其中R5为
 (i)Ar，
 (ii)下式的基团
其中R7、R8和R9独立地与R1、R2和R4相同，Z为
硫或氮，R9仅当Z为氮时才存在；(iii)C3-C8环烷基环或环烯基环，所述环烷基环或环烯基
 环具有至多一个双键，所述脂环可以被一个或多个氨
 基、卤基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基
      或氧代基取代；
  (iv)3-8元杂环，其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一
      个氮，所述杂环可以被一个或多个氨基、卤基、烷基、
      磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代，
  (iv)氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、烷氧
      羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧
      基亚氨基取代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)
      杂芳基的基团Ar(其中所述杂原子是一个氧、一个硫
      或一个氮)或Ar-烷基，
且R6独立地为氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、
烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亚
氨基取代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基的基
团Ar(其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一个氮)或Ar-烷
基；其中每个基团Ar可以被一个或多个卤基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、磺基或磺基烷基或者一个C1-C3亚烷基二氧基取代。
16.一种在动物包括人类中治疗或缓解镰状细胞病的方法，所述方法包括给予有效量的式I或IA化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0180667300241
或
Figure A0180667300242
其中a.J为氧、硫或N-Rd；b.碳2与氮的键为双键，除了当Rc为氧代基外；c.碳4和碳5之间的键为单键或双键；d.Ra和Rb1.独立选自氢、酰氨基、酰氧基烷基、链烷酰基、链烷酰基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基、氨基、ω-亚烷基磺酸、氨甲酰基、羧基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亚氨基取代)、环烷基、二烷基氨基、卤基、羟基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、氨磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、三氟甲基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、Ar{其中，与芳香性的规则一致，Ar是C6或C10芳基或者5元或6元杂芳环，其中所述6元杂芳环含有1-3个N原子，而所述5元杂芳环含有1-3个N原子或者一个O或S原子和0-2个N原子，每个杂芳环可以与取代的苯、吡啶、嘧啶、哒嗪或(1，2，3)三嗪稠合(其中在Ar的碳碳双键进行所述环稠合)}、Ar-烷基、ArO-、ArSO2-、ArSO-、ArS-、ArSO2NH-、ArNH、(N-Ar)(N-烷基)N-、ArC(O)-、ArC(O)NH-、ArNH-C(O)-和(N-Ar)(N-烷基)N-C(O)-，或者R1和R2一起构成亚甲二氧基-；或者2.与其环碳一起形成C6-或C10芳基稠环；或者3.与其环碳一起形成C5-C7稠合环烷基环，所述环烷基环具有至多2个双键，包括含所述基团的稠合双键在内，所述环烷基环可以被选自烷基、烷氧羰基、氨基、氨羰基、羧基、氟基或氧代基的一个或多个基团取代；或者4.与其环碳一起形成稠合的5元或6元杂芳环，其中所述6元杂芳环含有1-3个N原子，而所述5元杂芳环含有1-3个N原子或者一个O或S原子和0-2个N原子；或者5.与其环碳一起形成稠合的5-8元第二种杂环，其中所述稠合杂环由选自碳、氮、氧、硫和S(O)n的环原子构成，其中n为1或2；b.Rd为烷基、链烯基、氢或Ar；c.Rc为1.氧代基(当Δ2，3不存在时)、或(当Δ2，3存在时)氢、烷基、烷
硫基、氢、巯基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、氨基(C6或C10)
芳基，或者其中最后三种基团的氨基可以被以下基团取
代
(a)Ar，
(b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基、Ar-氨基-Z-、Ar-
   氨基烷基-Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z为羰基或
   -SO2-，
(c)甲酰基或链烷酰基，或
(d)至多2个烷基，2.-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf，其中D为氧、硫或氮，其中当
D为氮时，n为0、1或2，但当D为氧或硫时，n＝1或
2，并且Rf仅当D为氮时才存在，
其中
    (a)Re为
      (1)Ar，
      (2)下式的基团
Figure A0180667300261
其中E为硫、氧或N-Ri，Rg、Rh和Ri分别独立地
   与Ra、Rb和Rd相同，
(3)具有至多一个双键的C3-C8环烷基环，条件是
   连接所述环烷基环与D的碳是饱和的，所述环
   烷基环可以被一个或多个烷基-、烷氧羰基-、
               氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代
               基取代；
            (4)5元或6元杂芳环，所述6元杂芳环含有至少
               一个且至多3个N原子，而所述5元杂芳环含
               有1-3个N原子或者一个O或S原子和0-2个
               N原子；
            (5)氢、(C2-C6)羟基烷基、链烷酰基烷基、烷基、
               烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可
               以被烷氧基亚氨基取代)、烷氧羰基、为C6或
               C10芳基或5元或6元或者9元或10元杂芳基
               的基团Arφ(其中所述杂原子是一个氧、一个硫
               或一个氮)或Arφ-烷基；和
         (b)Rf独立地为氢、(C2-C6)羟基烷基、链烷酰基烷基、
            烷基、烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷
            基可以被烷氧基亚氨基取代)、烷氧羰基、Arφ或Arφ-
            烷基；其中除具体指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ可以被一个或多个
选自以下的取代基取代：酰氨基、酰氧基烷基、链烷酰基、链
烷酰基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷
基、烷基氨基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烷基磺酰基、烷基亚硫
酰基、ω-亚烷基磺酸、烷硫基、烯丙基、氨基、ArC(O)-、
ArC(O)NH-、羧基、羧基烷基、环烷基、二烷基氨基、卤基、
三氟甲基、羟基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、ArO-、Ar-、
Ar-烷基-、氨磺酰基、磺酸、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌
嗪-1-基-、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉
-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基；和杂环，除了Ar和Arφ的那些杂环外，除具体指出的任何取代基外，
所述杂环还可以被选自以下的一个或多个取代基取代：酰氨基、
链烷酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)
亚烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫
基、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、
氟基、氟代烷基、二氟烷基、羟基、巯基、氧代基、氨磺酰基、
三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-
基；
条件是，当给予式I化合物以降低眼内压时，以有效量给予的至少一种式I化合物不是在环碳上被氨磺酰(所述氨磺酰的酰胺可以被取代)取代的、具有碳酸酐酶抑制活性的噻唑。
17.一种在动物包括人类中治疗或缓解镰状细胞病的方法，所述方法包括给予有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0180667300281
其中
X是氮或硫，条件是R4仅在X为氮时才存在；
碳2与氮的键是双键，除了当R3为氧代基外；
碳4和碳5之间的键为单键或双键；
R1和R2
  独立地为氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、烷氧
    羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亚氨
    基取代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基的基团
    Ar(其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一个氮)或Ar-烷
    基，或  与其环碳一起形成可以被一个或多个卤基、氨基、烷基、磺
基或磺基烷基或者一个C1-C3亚烷基二氧基取代的C6-C10芳
族稠环，条件是当X为氮时，R1和R2不形成C6稠合芳环，
或与其环碳一起形成C5-C7稠合环烷基环或环烯基环，所述环烷
基环或环烯基环具有至多2个双键，包括所述噻唑基团的
稠合双键在内，所述脂环可以被一个或多个氨基、卤基、
烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；R4为低级烷基、低级链烯基或Ar；和R3为(a)当X为S时，R3为氢、氧代基、烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基苯基，其中后三种基团的氨基可以被以下基团取代：
 (i)Ar，
 (ii)Ar-羰基、Ar-链烷酰基、Ar-羰基烷基、Ar-氨羰基、
     Ar-氨基链烷酰基或Ar-氧基链烷酰基，或
(iii)甲酰基或链烷酰基，(b)-NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6，其中Y为氧、硫或氮，n为0或1，但当Y为氧或硫时，n＝1，而R6仅当Y为氮时才存在，其中R5为
 (i)Ar，
 (ii)下式的基团
Figure A0180667300291
       其中R7、R8和R9独立地与R1、R2和R4相同，Z为
       硫或氮，R9仅当Z为氮时才存在；
  (iii)C3-C8环烷基环或环烯基环，所述环烷基环或环烯基
       环具有至多一个双键，所述脂环可以被一个或多个氨
       基、卤基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基
       或氧代基取代；
  (iv)3-8元杂环，其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一
      个氮，所述杂环可以被一个或多个氨基、卤基、烷基、
      磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代，
  (iv)氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、烷氧
      羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧
      基亚氨基取代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)
      杂芳基的基团Ar(其中所述杂原子是一个氧、一个硫
      或一个氮)或Ar-烷基，
且R6独立地为氢、羟基烷基、(C2-C6)链烷酰基烷基、烷基、
烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亚
氨基取代)、烷氧羰基、为(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基的基
团Ar(其中所述杂原子是一个氧、一个硫或一个氮)或Ar-烷
基；其中每个基团Ar可以被一个或多个卤基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、磺基或磺基烷基或者一个C1-C3亚烷基二氧基取代。
18.一种式I或IA化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A0180667300301
或
Figure A0180667300302
其中a.J为氧、硫或N-Rd；b.碳2与氮的键为双键，除了当Rc为氧代基外；c.碳4和碳5之间的键为单键或双键；d.Ra和Rb1.独立选自氢、酰氨基、酰氧基烷基、链烷酰基、链烷酰
基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、
烷基、烷基氨基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基、氨基、
ω-亚烷基磺酸、氨甲酰基、羧基、羧基烷基(所述烷基可
以被烷氧基亚氨基取代)、环烷基、二烷基氨基、卤基、
羟基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、氨磺酰基、磺酸、
烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、三氟甲基、吗啉-
4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、Ar{其中，
与芳香性的规则一致，Ar是C6或C10芳基或者5元或6
元杂芳环，其中所述6元杂芳环含有1-3个N原子，而
所述5元杂芳环含有1-3个N原子或者一个O或S原子
和0-2个N原子，每个杂芳环可以与取代的苯、吡啶、
嘧啶、哒嗪或(1，2，3)三嗪稠合(其中在Ar的碳碳双键进行
所述环稠合)}、Ar-烷基、ArO-、ArSO2-、ArSO-、ArS-、
ArSO2NH-、ArNH、(N-Ar)(N-烷基)N-、ArC(O)-、
ArC(O)NH-、ArNH-C(O)-和(N-Ar)(N-烷基)N-C(O)-，或
者R1和R2一起构成亚甲二氧基-，其中Ra和Rb中的至少
一个不是氢；或者2.与其环碳一起形成C6-或C10芳基稠环；或者3.与其环碳一起形成C5-C7稠合环烷基环，所述环烷基环具
有至多2个双键，包括含所述基团的稠合双键在内，所
述环烷基环可以被选自烷基、烷氧羰基、氨基、氨羰基、
羧基、氟基或氧代基的一个或多个基团取代；或者  4.与其环碳一起形成稠合的5元或6元杂芳环，其中所述6
元杂芳环含有1-3个N原子，而所述5元杂芳环含有1-3
个N原子或者一个O或S原子和0-2个N原子；或者5.与其环碳一起形成稠合的5-8元第二种杂环，其中所述
稠合杂环由选自碳、氮、氧、硫和S(O)n的环原子构成，
其中n为1或2；b.Rd为烷基、链烯基、氢或Ar；c.Rc为1.二烷基氨基(C1-C5)烷基；或者2.-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf，其中D为氧、硫或氮，其中当
D为氮时，n为0、1或2，但当D为氧或硫时，n＝1或
2，并且Rf仅当D为氮时才存在，
其中
(a)Re为
  (1)Ar，
  (2)下式的基团
  其中E为硫、氧或N-Ri，Rg、Rh和Ri分别独立地
     与Ra、Rb和Rd相同，
  (3)具有至多一个双键的C3-C8环烷基环，条件是
     连接所述环烷基环与D的碳是饱和的，所述环
     烷基环可以被一个或多个烷基-、烷氧羰基-、
     氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代
              基取代；
           (4)5元或6元杂芳环，所述6元杂芳环含有至少
              一个且至多3个N原子，而所述5元杂芳环含
              有1-3个N原子或者一个O或S原子和0-2个
              N原子；或
           (5)氢、(C2-C6)羟基烷基、链烷酰基烷基、烷基、
              烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷基可
              以被烷氧基亚氨基取代)、烷氧羰基、为C6或
              C10芳基或5元或6元或者9元或10元杂芳基
              的基团Arφ(其中所述杂原子是一个氧、一个硫
              或一个氮)或Arφ-烷基；和
        (b)Rf独立地为氢、(C2-C6)羟基烷基、链烷酰基烷基、
           烷基、烷氧羰基烷基、链烯基、羧基烷基(所述烷
           基可以被烷氧基亚氨基取代)、烷氧羰基、Arφ或Arφ-
           烷基；其中除具体指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ可以被一个或多个
选自以下的取代基取代：酰氨基、酰氧基烷基、链烷酰基、链
烷酰基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷
基、烷基氨基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烷基磺酰基、烷基亚硫
酰基、ω-亚烷基磺酸、烷硫基、烯丙基、氨基、ArC(O)-、
ArC(O)NH-、羧基、羧基烷基、环烷基、二烷基氨基、卤基、
三氟甲基、羟基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、ArO-、Ar-、
Ar-烷基-、氨磺酰基、磺酸、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌
嗪-1-基-、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉
-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基；和杂环，除了Ar和Arφ的那些杂环外，除具体指出的任何取代基外，
所述杂环还可以被选自以下的一个或多个取代基取代：酰氨基、
链烷酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、氟基、氟代烷基、二氟烷基、羟基、巯基、氧代基、氨磺酰基、三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基。
19.权利要求18的化合物，其中D为氧或硫。
20.权利要求19的化合物，其中Re为
(1)Ar，
(2)下式的基团
   其中E为硫、氧或N-Ri，且Rg、Rh和Ri分别独立地
   与Ra、Rb和Rd相同，
(3)C3-C8环烷基环，所述环烷环具有至多一个双键，条
   件是，连接所述环烷基环与D的碳是饱和的，所述环
   烷基环可以被一个或多个烷基-、烷氧羰基-、氨基-、
   氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代基取代；或
(4)5或6元杂芳环，其中所述杂芳环对于6元杂芳环而
   言含有至少一个且至多3个N原子，而对于5元杂芳
   环而言含有1-3个N原子，或者含有一个O或S原子
   和0-2个N原子。
21.一种式I或IA化合物，
Figure A0180667300351
或
其中
a.J为硫；
b.Ra是用为二烷基胺的叔胺ω-取代的羟基烷基或烷基，或(i)加
  入到5或6元杂芳环中，其中所述6元杂芳环含有1-3个N
  原子，而所述5元杂芳环含有1-3个N原子或者含有一个O
  或S原子和1-2个N原子，或(ii)加入到具有1-2个环氮的5
  或6元非芳族杂环中；和
c.Rb和Rc为烷基。
22.一种治疗本发明适应症的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求21的化合物。
23.一种式I或IA化合物，或 其中a.J为硫；b.碳2与氮的键为双键；c.碳4和碳5之间的键为双键；
d.Ra和Rb独立选自氢、酰氨基、链烷酰基、链烷酰基烷基、烷
  氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C2-C6)羟基烷基、
  硝基、三氟甲基、Ar{其中，Ar是C6或C10芳基}或Ar-烷基；
  和
c.Rc是用为二烷基胺的叔胺ω-取代的烷基，或(i)加入到5或6
  元杂芳环中，其中所述6元杂芳环含有1-3个N原子，而所
  述5元杂芳环含有1-3个N原子或者含有一个O或S原子和
  1-2个N原子，或(ii)加入到具有1-2个环氮的5或6元非芳族
  杂环中，其中芳基可以用一个或多个选自以下的取代基取代：酰氨基、酰氧
基烷基、链烷酰基、链烷酰基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰
基、烷氧羰基烷基、烷基、(C-C3)亚烷基二氧基、烷硫基、烯
丙基、羧基烷基、环烷基、二烷基氨基、卤基、三氟甲基、羟
基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、ArO-、Ar-或Ar-烷基-。
24.一种治疗本发明适应症的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求23的化合物。
25.一种式I或IA化合物，或
Figure A0180667300362
其中a.J为硫；b.碳2与氮的键为双键；c.碳4和碳5之间的键为双键；d.Ra和Rb独立选自氢、酰氨基、链烷酰基、链烷酰基烷基、烷
  氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C2-C6)羟基烷基、
  硝基、三氟甲基、Ar{其中，Ar是C6或C10芳基}或Ar-烷基；
c.Rc是用卤基ω-取代的(C2-C5)烷基，其中芳基可以用一个或多个选自以下的取代基取代：酰氨基、酰氧
基烷基、链烷酰基、链烷酰基烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰
基、烷氧羰基烷基、烷基、(C-C3)亚烷基二氧基、烷硫基、烯
丙基、羧基烷基、环烷基、二烷基氨基、卤基、三氟甲基、羟
基、(C2-C6)羟基烷基、巯基、硝基、ArO-、Ar-或Ar-烷基-。
CN01806673A 2000-01-19 2001-01-19 噻唑、咪唑和噁唑化合物以及与蛋白老化相关疾病的治疗 Pending CN1426303A (zh)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17699500P 2000-01-19 2000-01-19
US60/176,995 2000-01-19
US18327400P 2000-02-17 2000-02-17
US60/183,274 2000-02-17
US25910700P 2000-12-29 2000-12-29
US25929100P 2000-12-29 2000-12-29
US60/259,107 2000-12-29
US60/259,291 2000-12-29
US25923901P 2001-01-02 2001-01-02
US25923701P 2001-01-02 2001-01-02
US60/259,239 2001-01-02
US60/259,237 2001-01-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1426303A true CN1426303A (zh) 2003-06-25

Family

ID=27558664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01806673A Pending CN1426303A (zh) 2000-01-19 2001-01-19 噻唑、咪唑和噁唑化合物以及与蛋白老化相关疾病的治疗

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6960605B2 (zh)
EP (2) EP1785134A3 (zh)
JP (1) JP2004501863A (zh)
KR (1) KR100766158B1 (zh)
CN (1) CN1426303A (zh)
AT (1) ATE363279T1 (zh)
AU (1) AU782500B2 (zh)
CA (1) CA2397627A1 (zh)
DE (1) DE60128651T2 (zh)
ES (1) ES2287096T3 (zh)
MX (1) MXPA02007099A (zh)
NZ (1) NZ520143A (zh)
WO (1) WO2001052847A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007085203A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd New substituted pentabasic azaheterocyclic compounds and its use of treating protein aging disease
CN102942562A (zh) * 2012-12-05 2013-02-27 天津科技大学 一种苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用
CN104860937A (zh) * 2015-04-03 2015-08-26 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物,制备该化合物的方法及其用途

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2260592C9 (ru) 1999-04-15 2017-04-07 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
WO2002053156A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ii b
EP1353676A4 (en) * 2000-12-29 2006-05-31 Alteon Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROUS OR OTHER INDICATIONS
WO2003078394A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Eli Lilly And Company Dihydroindol-2-one derivatives as steroid hormone nuclear receptor modulators
US7049333B2 (en) 2002-06-04 2006-05-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis
CN100343250C (zh) * 2002-11-25 2007-10-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吲哚衍生物
US20050137239A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Hines Michelle D. Thiazole derivatives
AU2004309279B2 (en) 2003-12-26 2010-07-15 Kyowa Kirin Co., Ltd. Thiazole derivative
EP1732905A1 (en) * 2004-03-31 2006-12-20 Lexicon Genetics Incorporated 2-aminomethylthiazole-5-carboxamides as protein kinase modulators
WO2006036266A1 (en) 2004-07-16 2006-04-06 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
WO2006034605A1 (fr) * 2004-09-28 2006-04-06 Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd. Nouveaux ammoniums a noyaux azabicycliques et leur utilisation pour le traitement des troubles lies au vieillissement des proteines
US20100280023A1 (en) 2005-06-23 2010-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives
JP5301999B2 (ja) * 2005-10-31 2013-09-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃｅｔｐ阻害薬
WO2008050600A1 (fr) * 2006-10-25 2008-05-02 Neugen Pharma Inc. Agent thérapeutique ou préventif pour des maladies réfractaires, basé sur la mort cellulaire induite par le stress oxydatif en tant que contexte moléculaire
KR20100016073A (ko) * 2007-04-02 2010-02-12 인스티튜트 포 원월드 헬스 Ｃｆｔｒ 억제제 화합물 및 이의 용도
EP2278879B1 (en) * 2008-04-21 2016-06-15 PATH Drug Solutions Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131947A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine derivatives
WO2009131951A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
WO2009131952A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising thiazole derivatives
WO2010033626A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives
US20100267706A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-21 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
WO2015051258A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 David Spiegel Crosslink breakers for preservation of biological substances
GB201401886D0 (en) 2014-02-04 2014-03-19 Lytix Biopharma As Neurodegenerative therapies
CZ305633B6 (cs) * 2014-08-13 2016-01-13 Univerzita Hradec Králové Deriváty benzothiazolylmočoviny, způsob jejich přípravy a jejich použití
WO2017059204A1 (en) * 2015-10-02 2017-04-06 Virginia Commonwealth University Azolylacryloyl derivatives as therapeutic agents for sickle cell disease
CA3164580A1 (en) * 2020-01-13 2021-07-22 Giovanni Ferrari Polyoxazoline modifications mitigate structural degeneration of bioprosthetic heart valves

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5258381A (en) 1984-03-19 1993-11-02 The Rockefeller University 2-substituted-2-imidazolines
US5326779A (en) * 1984-03-19 1994-07-05 The Rockefeller University Method of inhibiting the advanced glycosylation of proteins using 1,2-disubstituted-benzimidazoles
US5358960A (en) * 1984-03-19 1994-10-25 The Rockefeller University Method for inhibiting advanced glycosylation of proteins using aminosubstituted imidazoles
WO1992004343A1 (en) * 1990-09-04 1992-03-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tetrahydrobenzazole derivative
FR2677021B1 (fr) * 1991-05-31 1993-10-01 Upsa Laboratoires Nouveaux derives de thiazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
JP2707390B2 (ja) * 1992-05-22 1998-01-28 壽製薬株式会社 シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤
DE69629176T2 (de) * 1995-01-18 2004-06-03 Alteon Inc. Verwendung von thiazoliumverbindungen zum verhindern und umkehren der bildung von endprodukten der fortgeschrittenen glykosylierung
WO1997006819A1 (en) 1995-08-15 1997-02-27 Alteon Inc. Compositions and methods for elmination of advanced glycosylation endproducts (in vivo)
JP2002515033A (ja) * 1996-05-08 2002-05-21 アルテオン インコーポレイテッド 置換イミダゾリウム塩、及びタンパク質老化を阻止するためのそれらの使用
US6100282A (en) * 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
CA2320091A1 (en) 1998-02-13 1999-08-19 Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co. Stable hyperforin salts, methods of manufacturing them, and their use for the treatment of alzheimer's disease
US6265420B1 (en) * 1998-06-23 2001-07-24 Medinox, Inc. Use of nitric oxide scavengers to treat side effects caused by therapeutic administration of sources of nitric oxide
ATE266012T1 (de) * 1998-10-22 2004-05-15 Hoffmann La Roche Thiazole derivate
EP1353676A4 (en) * 2000-12-29 2006-05-31 Alteon Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROUS OR OTHER INDICATIONS

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007085203A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd New substituted pentabasic azaheterocyclic compounds and its use of treating protein aging disease
US7799813B2 (en) 2006-01-27 2010-09-21 Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd. Salts of substituted 5-membered azacycle and use thereof in the treatment of diseases related to protein aging
CN101007789B (zh) * 2006-01-27 2014-08-20 北京摩力克科技有限公司 取代五元氮杂环盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途
CN102942562A (zh) * 2012-12-05 2013-02-27 天津科技大学 一种苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用
CN102942562B (zh) * 2012-12-05 2014-10-01 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用
CN104860937A (zh) * 2015-04-03 2015-08-26 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物,制备该化合物的方法及其用途
CN104860937B (zh) * 2015-04-03 2018-02-06 北京大学 具有β‑分泌酶抑制功能的化合物，制备该化合物的方法及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP1248615A4 (en) 2004-08-04
US6960605B2 (en) 2005-11-01
US20060014781A1 (en) 2006-01-19
AU3286401A (en) 2001-07-31
EP1248615B1 (en) 2007-05-30
US20020022622A1 (en) 2002-02-21
KR100766158B1 (ko) 2007-10-10
JP2004501863A (ja) 2004-01-22
NZ520143A (en) 2005-01-28
DE60128651D1 (de) 2007-07-12
WO2001052847A8 (en) 2002-09-26
ES2287096T3 (es) 2007-12-16
KR20030016218A (ko) 2003-02-26
WO2001052847A1 (en) 2001-07-26
EP1248615A1 (en) 2002-10-16
AU782500B2 (en) 2005-08-04
DE60128651T2 (de) 2008-01-31
CA2397627A1 (en) 2001-07-26
ATE363279T1 (de) 2007-06-15
EP1785134A3 (en) 2009-02-18
EP1785134A2 (en) 2007-05-16
MXPA02007099A (es) 2004-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1426303A (zh) 噻唑、咪唑和噁唑化合物以及与蛋白老化相关疾病的治疗
AU2017235953B2 (en) Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases
CN1291985C (zh) 促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂
CN1222289C (zh) 胰岛素敏化剂的应用和药剂
CN1263733C (zh) 取代苯基衍生物,它们的制备和用途
US20180037579A1 (en) Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases
US20170319602A1 (en) Compositions and methods for treating ocular diseases
KR101154163B1 (ko) 티아졸 유도체 및 ｖａｐ-1 저해제로서의 용도
CN1826106A (zh) 皮肤色素沉着的治疗剂
US20220016086A1 (en) Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases
CN1368883A (zh) 用吲哚链烷酸降低血清葡糖和甘油三酯水平及抑制血管生成的方法
CN1202821C (zh) 使用噻唑烷二酮防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病的发作
CN1871029A (zh) 含有类糜蛋白酶抑制剂作为有效成分的药物
CN1575191A (zh) 用pde9抑制剂治疗胰岛素耐受性综合征和ⅱ型糖尿病
CN1492762A (zh) 用作代谢调节剂的为丙二酸单酰辅酶a脱羧酶抑制剂的吡咯
CN1906173A (zh) 蛋白修饰物生成抑制剂
CN1856326A (zh) Vegf受体抑制剂与其它治疗剂的组合
CN1372476A (zh) 药物组合物
CN1551766A (zh) 淋巴细胞活化抑制剂和自身免疫性疾病治疗剂
CN1901909A (zh) 用于治疗黄斑变性的细胞因子抑制药
CN1671421A (zh) 罗西格列酮的包合复合物
CN1777419A (zh) Cetp抑制剂的药物组合物
CN1656084A (zh) 羟基吗啉酮衍生物及其医药用途
CN1732003A (zh) 用于治疗、预防和控制黄斑变性的方法
CN1816336A (zh) 治疗缺血相关疾病的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication