CN1401389A - 新的乙型肝炎疫苗制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种乙型肝炎疫苗的新配方，该疫苗的主要成分为基因工程乙型肝炎病毒表面抗原、人抗乙型肝炎表面抗原抗体、铝佐剂、无毒单磷脂A(MPL)等。以该配方制备的乙型肝炎疫苗的免疫原性优于目前使用的铝佐剂疫苗，该乙型肝炎疫苗可用于成人、肾移植病人、肾透析病人等的免疫，以预防乙型肝炎病毒的感染，该乙型肝炎疫苗亦可用于慢性乙型肝炎患者的免疫治疗。
Description
技术领域：
本发明涉及一种新的疫苗制剂，特别是乙型肝炎疫苗制剂，该制剂采用的配方，可诱导机体产生较强的免疫反应。可用于成人、其它类型乙型肝炎疫苗免疫失败者、肾透析病人、器官移植病人的免疫，以及慢性乙型肝炎病人的免疫治疗。
背景技术：
乙型肝炎病毒(HBV)为嗜肝DNA病毒，具有双层壳结构，外壳含乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、前S1蛋白(PreS1)和前S2蛋白(PreS2)，内核的表面为乙型肝炎核心抗原(HBcAg)和e抗原(HBeAg)，内核内含双链环状DNA和DNA多聚酶(DNA-P)。
自1985年中国开展乙型肝炎疫苗接种工作以后，在免疫儿童中乙型肝炎病毒携带率已由10％左右降低为1％左右。北京、上海等地由于新生儿乙型肝炎疫苗接种率高，学龄前儿童的乙型肝炎病毒携带率已降低至0.5％以下。实践证明，如同其它疫苗可预防疾病一样，接种乙型肝炎疫苗及联合使用乙型肝炎免疫球蛋白是预防和控制乙型肝炎最有效的武器。接种乙型肝炎疫苗不仅可以预防乙型肝炎，而且可以预防与乙型肝炎病毒有关的肝癌，同时还可以预防丁型肝炎。
目前中国使用的乙型肝炎疫苗每剂量含5μg、10μg酵母表达的HBsAg或10μg、20μgCHO细胞表达的HBsAg，每剂量含0.5～1.0mg铝佐剂。美国MSD公司生产的用于器官移植、肾透析及免疫力低下者的疫苗剂量为40μg/剂。
现用的乙型肝炎疫苗均为含氢氧化铝佐剂的疫苗，能较好的诱导体液免疫，但难于诱发高水平的体液免疫。本发明将脱毒单磷脂A(MPL)加入到含HBsAg、人抗乙型肝炎表面抗原抗体(HBIG)及铝佐剂的疫苗中，可有效的刺激机体产生高水平体液免疫。
复旦大学上海医学院研制的治疗性乙型肝炎疫苗含乙型肝炎表面抗原及HBIG(乙型肝炎表面抗原超量)，在临床前动物实验及有限的临床应用中表现出具有良好的提升人体体液免疫的作用，在动物试验中还表现出了刺激细胞免疫的作用。本发明与其不同之处是抗原与抗体的量均等，即抗原的加入量不多于抗体，另外还加入了免疫增强剂MPL，动物实验的结果明显优于现用的乙肝疫苗。可大辐度的提高人体抗乙型肝炎病毒的体液免疫及细胞免疫，可用于慢性乙型肝炎病人的治疗。
发明内容：
本发明提供一种新的乙型肝炎疫苗制剂，该制剂的特征在于，在配方中加入了无毒(脱毒)单磷脂A(以下简称为MPL)，以及抗原与抗体的量均等，即抗原的加入量不多于抗体，本发明的乙型肝炎疫苗是基于打破免疫***细胞对HBV病毒免疫耐受或对HBsAg低反应者而设计的，疫苗所含的人抗体Fc段与抗原呈递细胞(APC)表面的Fc受体结合，主动呈递乙肝病毒表面抗原，在MPL存在的情况下，有效地激活T细胞，可以产生较强的体液免疫，在试验鼠中诱生高水平的抗-HBs。采用此种新型免疫增强剂及特定类型的抗原提呈既可对免疫抑制药物使用者进行有效的免疫，又可对慢性HBV感染者进行免疫治疗，有望将目前较难治疗的无症状HBV表面抗原(HBsAg)携带者转阴并出现抗-HBs。已有的研究证明疫苗中加入MPL可诱导机体产生高水平的特异性体液免疫及细胞免疫，含MPL的以乙型肝炎病毒表面抗原等为主要成分的乙肝疫苗将会给慢性乙型肝炎的治疗带来光明的前景。
本发明中使用的乙型肝炎表面抗原为基因工程重组抗原，而不是来源于乙型肝炎病人血浆的乙型肝炎表面抗原。由酵母菌或CHO细胞表达的基因工程表面抗原由226个氨基酸组成。重组酵母菌或CHO细胞表达的HBsAg均可形成22nm颗粒，已用于人群免疫十余年，均表现出良好的预防乙型肝炎病毒感染的效果。本发明乙型肝炎疫苗配方中所使用的无毒(脱毒)MPL购自美国Avanti Polar Lipids，Inc，许多报道表明MPL可有效的提高体液免疫及细胞免疫，已广泛用于新型蛋白类疫苗的配方中。
本发明乙型肝炎疫苗制剂含有乙型肝炎病毒表面抗原、MPL、HBIG、铝佐剂，其中的乙型肝炎表面抗原可以为重组酵母制造或重组CHO表达的乙型肝炎表面抗原或其片段或含pre S1/Pre S2成分的抗原。
本发明的疫苗制剂，其中，HBIG可以是人抗-HBs、人源化抗-HBs单克隆抗体或人源性抗-HBs单克隆抗体。
本发明的疫苗制剂，还可含有其它已知的可提高机体免疫的人体或微生物蛋白质及多糖或小分子化合物。
本发明优选的疫苗制剂每剂中各主成分的含量范围如下：MPL 10～100μg、HBsAg 5～120μg、HBIG 5～100IU、铝离子0.25～1.20mg。
本发明还包括本发明的疫苗制剂在制备用于成人、肾透析病人、器官移植病人及乙型肝炎高危人群免疫的药物中的应用。以及在制备慢性乙型肝炎病人的免疫治疗药物中的应用。
本发明的疫苗制剂可以采用以下方法制备：
用水溶解脱毒MPL，用磷酸盐缓冲液溶解基因工程乙型肝炎表面抗原，将一定量的HBsAg与不同量的HBIG反应，然后用EIA试剂盒测定反应体系中残存的HBsAg及HBIG的量，确定使反应体系中95％以上的抗原和抗体均参与反应的抗体量。向定量的HBsAg溶液中加入铝佐剂，室温条件下放置，按预先确定的比例加入HBIG(也可在加铝佐剂前加入)，室温条件下反应，再加入适当浓度的MPL溶液。根据HBsAg的加入量，以磷酸盐缓冲液调整混悬液的总体积，再加入1％的硫柳汞(也可不加)即得。
动物试验表明本发明的新型乙型肝炎疫苗是安全的，对试验动物无可见的毒性。可有效的刺激动物产生高滴度的特异性抗体。
按上述配制方法备的乙型肝炎疫苗与其它配方配制的乙型肝炎疫苗或对照疫苗在小鼠中的免疫学试验简述如下：
材料：基因工程(酵母)乙型肝炎表面抗原(20μg/ml)、抗-HBs Mab(3.0mg/ml)、鼠抗体(Mab，3.0mg/ml)、氢氧化铝佐剂(1.0mg/ml)，磷酸铝佐剂(1.0mg/ml)，MPL(2.0mg/ml)，生理盐水。
设备：Labsystem MK3酶标仪、冰箱、37℃培育箱、洗板机、分析天平、可调定量移液器、玻璃吸管。
试验方法：先将5mg MPL溶入2.5ml生理盐水中，超声波处理1分钟，备用。各试验组佐剂及各种成分的加量见表1：
表1、不同佐剂乙型肝炎疫苗的配制组别 HBsAg Al(OH)3 AlPO4 MPL Anti-HBs Mab Mab HBIG 生理盐水 合
(20μg/ml) (1.0mg/ml) (1.0mg/ml) (2mg/ml) (3mg/ml) (3mg/ml) (270IU/ml) 计
ml ml ml μl μl μl μl ml mlH1 4.0 4.0 / / / / / / 8.0H2 4.0 4.0 / / 14.0 / / / 8.0H3 4.0 4.0 / 40.0 14.0 / / / 8.0H4 4.0 4.0 / 40.0 / 14.0 / / 8.0H5 4.0 4.0 / 40.0 / / 100 / 8.1H6 4.0* 4.0 / / 7.0 / / / 8.0P6 4.0 / 4.0 / / / / / 8.0P7 4.0 / 4.0 / 7.0 / / / 8.0P8 4.0 / 4.0 40.0 14.0 / / / 8.0P9 4.0 / 4.0 40.0 / 14.0 / / 8.0P10 4.0 / 4.0 40.0 / / 100 / 8.1N 0.0 / / 40.0 / / / 8.0 8.0
*先将2.0ml含HBsAg的溶液与anti-HBs Mab反应，24小时后再加入2.0ml含HBsAg的溶液2.0ml。
取SPF级雌性BALB/C小鼠120只，分成12组，每组10只小鼠，分别标明组别。各组小鼠分别腹腔注射相应组别的疫苗0.10ml。28天后，以同种类、同剂量的疫苗再次免疫。7天之后心脏采血，分离血清后，用双抗原夹心法EIA乙型肝炎表面抗体检测试剂(北京万泰生物药业有限公司)测定血清中抗-HBs的含量。检测时以中国药品生物制品检定所(世界卫生组织)发放的HBIG标准品做对照，计算血清中抗体的相对含量(IU/ml)。结果见表2
表2、不同配方的乙型肝炎疫苗在小鼠中诱生抗体的比较
*各实验动物血清anti-HBs定量检测结果均为阴性，未计算均数及标准差。
| 组别 | 组成成分 | BALB/C小鼠只数 | 血清抗-HBs滴度(IU/ml) | |
| GMT | SD | |||
| H1 | HBsAg，Al(OH)3， | 10 | 14.05 | 11.34 |
| H2 | HBsAg，Al(OH)3，Anti-HBs Mab | 10 | 67.02 | 4.15 |
| H3 | HBsAg，Al(OH)3，MPL，anti-HBs Mab | 10 | 149.49 | 12.55 |
| H4 | HBsAg，Al(OH)3，MPL，Mab | 10 | 13.17 | 8.21 |
| H5 | HBsAg，Al(OH)3，MPL，HBIG | 10 | 27.98 | 2.75 |
| H6 | HBsAg，Al(OH)3，Anti-HBs Mab(抗体量为H2组的1/2) | 10 | 72.62 | 12.36 |
| P6 | HBsAg，AlPO4， | 10 | 52.58 | 7.95 |
| P7 | HBsAg，AlPO4，Anti-HBs Mab | 10 | 261.45 | 3.51 |
| P8 | HBsAg，AlPO4，MPL，anti-HBs Mab | 10 | 504.31 | 2.21 |
| P9 | HBsAg，AlPO4，MPL，Mab | 10 | 118.45 | 3.77 |
| P10 | HBsAg，A1PO4，MPL，HBIG | 10 | 64.44 | 3.88 |
| N | 生理盐水 | 10 | ＜0.010* | - |
从上表可以看出，加入anti-HBs Mab及MPL组的疫苗诱生Anti-HBs的效价明显高于其它组；磷酸铝佐剂组的免疫效果优于氢氧化铝组，加入非乙肝表面抗原鼠抗体或非同种的抗体(HBIG，人乙肝免疫球蛋白)不能明显增加抗体滴度。
由此可以推断，在制备人用乙型肝炎疫苗时，如以HBIG代替鼠anti-HBs Mab，以实例之一、二、三、四、五中的方法制备疫苗免疫人，亦能得到类似的结果。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例一乙型肝炎疫苗制备方法之一
脱毒单磷脂A购自美国Avanti Polar Lipids，Inc，乙型肝炎病毒表面抗原(疫苗)购自北京生物制品研究所，人抗-HBs免疫球蛋白(HBIG)购自上海生物制品研究所。氢氧化铝、磷酸铝佐剂为本公司自制产品。
用注射用水溶解脱毒MPL至终浓度为1.0mg/ml，超声波助溶(控制温度2-20℃)。
用磷酸盐缓冲液调整基因工程乙型肝炎表面抗原(HBsAg)至终浓度为100μg/ml。将1μg HBsAg与不同量的HBIG反应，然后用EIA试剂盒测定反应体系中残存的HBsAg及HBIG的量，结果表明使反应体系中95％以上的抗原和抗体均参与反应的抗体量为1.08 IU。即1μg的HBsAg可以中和1.08IU的HBIG。
取HBsAg(含量为100μg/ml)溶液10ml，加入10ml铝佐剂(铝离子含量为1mg/ml)，室温条件下放置24小时，期间每隔1小时摇动1次(或持续低速度搅拌)；按预先确定的比例加入4.0ml高效价HBIG(270IU/ml)，充分混匀后，室温条件下反应24小时，期间每小时振摇一次，静置至溶液分层，小心吸出上层水溶液；再加入等体积的磷酸盐缓冲液混匀，静置至溶液再次分层，吸出上层溶液；再加入等体积的磷酸盐缓冲液，静置至溶液再次分层，吸出上层溶液(共洗涤3次，以去除未被吸附的蛋白)；加入磷酸盐缓冲液调整混悬液的体积为19ml，加入MPL溶液(1mg/ml)0.8ml，再加入1％的硫柳汞(也可不加)0.2ml。放置于2～10℃，或无菌条件下分装成1.0ml/支，2～8℃保存。
实施例二乙型肝炎疫苗制备方法之二
脱毒单磷脂A购自美国Avanti Polar Lipids，Inc公司，乙型肝炎病毒表面抗原(疫苗)购自北京生物制品研究所，HBIG购自上海生物制品研究所。氢氧化铝、磷酸铝佐剂为本公司自制产品。
用注射用水溶解脱毒MPL至终浓度为1.0mg/ml，超声波助溶。
用磷酸盐缓冲液调整基因工程乙型肝炎表面抗原(HBsAg)至终浓度为100μg/ml。向10ml HBsAg溶液中加入4.0ml HBIG(见实施例一)，室温条件下反应24小时(或37℃反应2小时后置2～8℃反应22小时)，期间每小时振摇一次；加入10ml铝佐剂(1mg/ml按Al3+计算)，室温条件下放置24小时，期间每隔1小时摇动1～2次；静置至溶液分层，小心吸出上层溶液；再加入等体积的磷酸盐缓冲液混匀，静置至溶液再次分层，吸出上层溶液；重复洗涤两次；加入适当体积的磷酸盐缓冲液，使混悬液的总体积为19.0ml，之后加入0.8ml MPL溶液，充分混匀后，再加入1％的硫柳汞0.2ml(也可不加)，放置于2～10℃。或无菌条件下分装成1.0ml/支，2～8℃保存。
实施例三乙型肝炎疫苗制备方法之三
脱毒单磷脂A购自美国Avanti Polar Lipids，Inc公司，乙型肝炎病毒表面抗原(疫苗)购自北京生物制品研究所，HBIG购自上海生物制品研究所。氢氧化铝、磷酸铝佐剂为本公司自制产品。
用注射用水溶解脱毒MPL至终浓度为1.0mg/ml，超声波助溶。
用磷酸盐缓冲液调整基因工程乙型肝炎表面抗原(HBsAg)至终浓度为200μg/ml。取HBsAg溶液10ml，然后加入8.5ml HBIG(过量6％，见实施例一)，室温条件下反应24小时，期间每小时振摇一次。加入18％PEG 6000溶液3.7ml，离心后弃上清，沉淀用3％的PEG 6000洗涤、离心2次，再用6ml磷酸盐缓冲液溶解沉淀，溶解后装入透析袋内(截留分子量为30KD)，在磷酸盐缓冲液中透析24小时，期间换液3次，或用截留分子量300KD的超滤器超滤，除去PEG6000。调整透析后的HBsAg-HBIG复合物的体积至7.8ml，加入10ml铝佐剂(铝离子含量为1mg/ml)，加入2.0ml MPL溶液，室温条件下放置24小时，期间每隔1小时摇动1次。加入适当体积的磷酸盐缓冲液调整混悬液的总体积，加入1％的硫柳汞(也可不加)溶液0.2ml。无菌条件下分装，0.5～1.0ml/支，2～8℃保存。
实施例四乙型肝炎疫苗制备方法之四
脱毒单磷脂A购自美国Avanti Polar Lipids，Inc公司，乙型肝炎病毒表面抗原(疫苗)购自北京生物制品研究所，HBIG购自上海生物制品研究所。氢氧化铝、磷酸铝佐剂为本公司自制产品。
用注射用水溶解脱毒MPL至终浓度为1.0mg/ml，超声波助溶。
用磷酸盐缓冲液调整基因工程乙型肝炎表面抗原(HBsAg)至终浓度为200μg/ml。取HBsAg溶液10ml，然后加入8.5ml HBIG(稍过量，见实施例一)，室温条件下反应24小时，期间每小时振摇一次。用截留分子量为300D或500KD的超滤膜超滤，除去多余的HBIG及杂蛋白，调整体积至7.8ml。向HBsAg-HBIG复合物溶液中加入铝佐剂10ml(按Al3+计算，1mg/ml)，室温条件下放置24小时，期间每隔1小时摇动1次，然后置2～10℃存放。之后加入2.0ml MPL溶液。再加入1％的硫柳汞(也可不加)0.2ml。无菌条件下分装，0.5～1.0ml/支，2～8℃保存。
实施例五乙型肝炎疫苗制备方法之五
脱毒单磷脂A购自美国Avanti Polar Lipids，Inc公司，乙型肝炎病毒表面抗原(疫苗)购自北京生物制品研究所，HBIG购自上海生物制品研究所。氢氧化铝、磷酸铝佐剂为本公司自制产品。
用注射用水溶解脱毒MPL至终浓度为1.0mg/ml，超声波助溶。
用磷酸盐缓冲液调整基因工程乙型肝炎表面抗原(HBsAg)至终浓度为200μg/ml。取HBsAg溶液10ml，然后加入8.0ml HBIG(见实施例一)，室温条件下反应24小时，期间每小时振摇一次。向形成的HBsAg-HBIG复合物溶液中加入铝佐剂10ml(按Al3+计算，1.5mg/ml)，室温条件下放置24小时，期间每隔1小时摇动1次，然后置2～10℃存放。之后加入2.0ml MPL溶液。再加入1％的硫柳汞(也可不加)0.2ml。无菌条件下分装，0.5～1.0ml/支，2～8℃保存。实施例六乙型肝炎疫苗制备方法之六
脱毒单磷脂A购自美国Avanti Po1ar Lipids，Inc公司，乙型肝炎病毒表面抗原(疫苗)购自北京生物制品研究所，鼠抗-HBs-MAb购自中国药品生物制品检定所。氢氧化铝、磷酸铝佐剂为本公司自制产品。
用注射用水溶解脱毒MPL至终浓度为2.0mg/ml，超声波助溶。
用磷酸盐缓冲液调整基因工程乙型肝炎表面抗原(HBsAg)至终浓度为20μg/ml，将1μg的HBsAg与不同量的鼠抗-HBs-MAb(3mg/ml)反应，然后用EIA试剂盒测定反应体系中残存的HBsAg及鼠抗-HBs-MAb的量，结果表明使反应体系中95％以上的抗原和抗体均参与了反应抗体量为1μg。即在本实验中，1μg的HBsAg可以中和1μg的鼠抗-HBs-Mab。
向10ml HBsAg溶液中加入67μl鼠抗-HBs-MAb，37℃放置2小时，期间每隔30分钟摇动1次；然后加入10ml铝佐剂(按Al3+计算，0.5mg/ml)，充分混合，放置于2～10℃。之后加入0.1ml MPL溶液，再加入1％的硫柳汞(也可不加)0.1ml。无菌条件下分装，2～8℃保存。此种以鼠单抗为材料制备的乙型肝炎疫苗仅限用于动物实验。
此实施例可用作以人源抗-HBs单克隆抗体、人源化抗-HBs单克隆抗体替代HBIG制备本发明所述乙型肝炎疫苗的参考。
Claims (10)
1、一种乙型肝炎疫苗制剂，其特征在于，该制剂中含有乙型肝炎病毒表面抗原，铝佐剂，无毒单磷脂A(MPL)，人抗乙型肝炎表面抗原抗体(HBIG)。
2、权利要求1的疫苗制剂，其特征在于，每剂疫苗中MPL的含量为5-100μg，HBIG的含量为5-100IU，HBsAg的含量为5-120μg，铝佐剂(以铝离子的量计算)0.25-1.2mg。
3、权利要求1的疫苗制剂，其中，乙型肝炎表面抗原为重组酵母制造或重组CHO细胞制造的乙型肝炎表面抗原或其片段或含pre S1/Pre S2成分的抗原。
4、权利要求1的疫苗制剂，其中，HBIG可以是人抗-HBs、人源化抗-HBs单克隆抗体或人源性抗-HBs单克隆抗体。
5、权利要求1的疫苗制剂的制备方法，其特征在于，制备此疫苗的工艺中所用HBsAg的量与HBIG等量，所制备的疫苗中游离抗原、抗体的含量少于总量的5％。。
6、权利要求1疫苗制剂的制备方法，其特征还在于制备抗原抗体复合物的过程中抗体的加入量可超过抗原的加入量。
7、权利要求5、6的疫苗制备方法中，应用铝吸附、沉淀、或超滤等技术除去了无关抗体。
8、权利要求1的疫苗制剂，还可含有其它已知的可提高机体免疫的人体或微生物蛋白质及多糖或小分子化合物。
9、权利要求1的疫苗制剂在制备用于成人、肾透析病人、器官移植病人及乙型肝炎高危人群免疫的药物以及制备慢性乙型肝炎病人的免疫治疗药物中的应用。
10、权利要求1的疫苗制剂和其他的慢性乙型肝炎病人治疗用的化学合成药物联合应用。
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2002
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C04 | Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |