CN1385435A - 一种以顺丙烯膦酸为原料合成磷霉素的方法 - Google Patents

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石鸿昌
王歆燕
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Abstract

一种以顺丙烯膦酸为原料合成磷霉素的方法,涉及一种在磷霉素合成中以可溶性钼酸盐为催化剂的顺丙烯膦酸环氧化反应。所述的钼酸盐通常为钠盐或铵盐。钼是人体必需的微量元素之一,同时钼酸盐在含有多量乙醇的溶剂体系中的溶解度比钨酸盐要大得多,本发明使用钼酸盐为催化剂进行环氧化,按照同样的工艺制备磷霉素二钠盐,最终的磷霉素产品中钼的含量仅约为钨含量的十分之一(10－15ppm)。因此使用钼酸盐作为顺丙烯膦酸环氧化的催化剂对于降低重金属残留,减少药物的毒副作用,维护消费者的健康应具有重要意义,有很好的应用前景。

Description

一种以顺丙烯膦酸为原料合成磷霉素的方法
技术领域
本发明涉及一种以顺丙烯膦酸为原料进行催化环氧化反应合成磷霉素的方法。
背景技术
磷霉素合成中顺丙烯膦酸的环氧化是一步关键反应，目前国内外均使用钨酸盐作为催化剂，通常是使用钨酸钠(Na2WO4·2H2O)(见：USP 4,222,970 1980；CN 1060470，1991；中国医药工业杂志22(9)，391-4，1991，等)。.该种催化剂催化活性高，能够使顺丙烯膦酸在较低的温度下即可完全实现环氧化。但该反应一般是在乙醇及约30％水的溶剂中进行，而钨酸钠在含有多量乙醇的溶剂体系中溶解度小，因此会随产物而结晶析出，使最后的磷霉素产品中的钨含量大大超标；钨是一种非人体必需的重金属元素，因此即使是微量的钨对于人体也是有害的。也有使用其它催化剂进行该环氧化反应，如使用钛的四异丙氧基络合物(iso-PrO)4Ti为催化剂，以金属过氧化物(如BaO2)和过(二)硫酸铵((NH4)2S2O8)为氧化剂(见：JP 78 05，120，1978；JP 78 05，121，1978)，由于催化剂和氧化剂的价格高，使用也不方便，所以未得到工业应用。
发明内容
本发明的目的是寻找一种在磷霉素合成中新的催化剂代替钨酸盐进行顺丙烯膦酸的环氧化。这种催化剂必须能够使用过氧化氢为氧化剂并达到与钨酸盐同样的催化效果，更重要的是能够减少催化剂在产品磷霉素中的残留量，最大限度的减少残留重金属的毒副作用。
本发明的目的和任务是通过如下技术方案实现的：
一种以顺丙烯膦酸为原料合成磷霉素的方法：以顺丙烯膦酸为原料，乙醇、乙醇—水或水为溶剂，在催化剂和过氧化氢存在的条件下进行顺丙烯膦酸环氧化反应，其特征在于使用可溶性钼酸盐作为催化剂。
所述的钼酸盐一般为钠盐(Na2MoO4·2H2O)或铵盐(NH4)6Mo7O24·4H2O)。
所述的顺丙烯膦酸∶钼酸盐＝1∶0.01-0.1的比例(重量比)，其优选比例是1∶0.03-0.06。
本发明所述的方法按如下步骤进行：
(1)将顺丙烯膦酸按g/V＝1∶3～5的比例溶于乙醇或乙醇—水或水溶剂中，在20～30℃下缓缓滴加右旋α-苯乙胺，调节PH＝5.5-6.0；
(2)按顺丙烯膦酸∶钼酸盐＝1∶0.01-0.1的比例(重量比)称取钼酸盐，搅拌下将其加入到步骤(1)制成的溶液中；
(3)将步骤(2)的混合物升温至40--45℃，缓慢滴加浓度为30％-35％的过氧化氢，控制反应液温度不要超过60℃，顺丙烯膦酸与所加的过氧化氢的摩尔比为1∶1.1～1.3；
(4)在55--65℃继续反应1--2小时，反应结束，如果使用醇做溶剂，可放置冰箱在-5℃保持12-24小时，抽滤，用适量的乙醇冲洗，干燥；如果以水为溶剂，可真空除去60-70％水，再加入适量的乙醇，溶解，然后放置冰箱在-5℃保持12-24小时，抽滤，用适量的乙醇冲洗，干燥，即得(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐；
(5)按照NaOH∶H2O＝1∶2的重量比配制NaOH溶液，再按(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐∶NaOH溶液＝9∶8的重量比，在10-15℃搅拌下将(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐溶入NaOH溶液进行游离分层，上层即为(+)-α-苯乙胺，下层即为(-)-磷霉素二钠盐水溶液；
(6)将步骤(5)制备的(-)-磷霉素二钠盐水溶液在有效搅拌下缓缓加入到50℃的8倍体积(V/g)量的乙醇中，析出白色晶体，抽滤，用乙醇冲洗，干燥，即得(-)-磷霉素二钠盐，为最终产品。
本发明人研究发现钼酸盐就是这样一种实现顺丙烯膦酸环氧化有效的催化剂，它可以得到与钨酸盐同样的催化效果。一般我们是使用它的钠盐或铵盐(Na2MoO4·2H2O，铵盐主成分是NH4)6Mo7O24·4H2O)。钼是人体必需的微量元素之一，同时钼酸盐在含有多量乙醇的溶剂体系中的溶解度比钨酸盐要大的多，本发明使用钼酸盐为催化剂进行环氧化，按照同样的工艺制备磷霉素二钠盐，最终的磷霉素产品中钼的含量仅约钨含量的十分之一(10-15ppm)。因此使用钼酸盐作为顺丙烯膦酸环氧化的催化剂对于降低重金属残留，减少药物的毒副作用，维护消费者的健康应具有重要意义，有很好的应用前景。
附图说明
图1是以钼酸盐为催化剂的顺丙烯磷酸环氧化反应式。
具体实施方式
本发明中所用的原料顺丙烯膦酸为含量83％的工业品。该反应可以用乙醇、水或任意比例的乙醇—水为溶剂，所用的氧化剂是过氧化氢的水溶液，采用钼酸盐为催化剂(一般采用钠盐和铵盐)，顺丙烯膦酸∶钼酸盐＝1∶0.01-0.1的比例(重量比)，其最优比例是1∶0.03-0.06。顺丙烯膦酸环氧化反应温度在50℃-70℃进行，最佳温度是55℃-65℃，1-2小时反应完毕。
下式是以钼酸盐为催化剂的顺丙烯磷酸环氧化反应式：
实施例1
1.将顺丙烯膦酸10g(含量83％，工业品)溶于30ml乙醇中，在25℃和搅拌下缓缓滴加约9ml(+)-α-苯乙胺，使这一混合液的PH值为5.5-6.0；
2.将0.4g的钼酸钠溶于2.0ml水中，搅拌下将它加入到以上溶液中；
3.升温至40℃后，在有效搅拌下缓缓滴加3.5ml 30％的过氧化氢(H2O2)，0.5小时滴加完毕，注意反应温度不要超过60℃。在此温度下继续反应2小时。
4.将以上反应液置于冰箱-5℃过夜，抽滤，滤饼用乙醇冲洗，干燥。得(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐7.3g，收率75％。
元素分析(C11H18NO4P·3/2H2O)C，H，N实测值与理论值偏差在±0.5％以内。
5.将以上所得的(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐按照本发明步骤(5)，(6)制备(-)-磷霉素二钠盐，得3.7g，收率87％。
1HNMR(D2O)δppm：1.29(d Jz＝5.53H)，2.64(dd Jz＝18.9，5.1，1H)，3.07(m，1H)。
以上结果与使用钨酸盐为催化剂的产品相同。
原子吸收分光光度计测钼含量：12ppm
实施例2
1.顺丙烯磷酸10g(含量83％，工业品)溶于30ml去离子水中，在25℃搅拌下缓缓滴加9ml(+)-α-苯乙胺，使这一混合液的PH值为5.5-6.0。
2.将0.4g的钼酸钠搅拌下加入到以上溶液中，搅拌10分钟。
3.升温至40-45℃在有效搅拌下缓缓滴加3.5ml 30％的H2O2，0.5小时滴加完毕，注意反应温度不要超过65℃。此后在60℃继续反应1.5小时。
4.以上反应液真空除掉70％的水，加入30ml 95％的乙醇，溶解，搅拌均匀，置于冰箱-5℃过夜。抽滤，滤饼用乙醇冲洗，干燥。得(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐7.4g，收率76％。
元素分析(C11H18NO4P·3/2H2O)C，H，N实测值与理论值偏差在±0.5％以内。
5.将所得(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐按照本发明步骤5，6制备(-)-磷霉素二钠盐，得3.7g，收率86％。
1HNMR(D2O)δppm：与例1相同。
原子吸收分光光度计测钼含量：13ppm.
实施例3
将实施例1中的0.4g的钼酸钠改为0.4g钼酸铵，其它工艺条件均与实施例1相同，所得产品的收率和质量也相同。
原子吸收分光光度计测(-)-磷霉素二钠盐钼含量：13ppm
对比实施例：
1.将顺丙烯膦酸10g(含量83％，工业品)溶于30ml乙醇中，在25℃和搅拌下缓缓滴加约9ml(+)-α-苯乙胺，使这一混合液的PH值为5.5-6.0；
2.将0.4g的钨酸钠溶于2.0ml水中，搅拌下将它加入到以上溶液中；
3.升温至40℃后，在有效搅拌下缓缓滴加3.5ml 30％的过氧化氢(H2O2)，0.5小时滴加完毕，注意反应温度不要超过55℃。在此温度下继续反应1小时。
4.将以上反应液置于冰箱-5℃过夜，抽滤，滤饼用乙醇冲洗，干燥。得(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐7.4g，收率76％。
5.将以上所得的(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐按照本发明步骤(5)，(6)制备(-)-磷霉素二钠盐，得3.7g，收率86％。
1HNMR(D2O)δppm：与例1相同。
原子吸收分光光度计测钨含量：150ppm

Claims (4)

1.一种以顺丙烯膦酸为原料合成磷霉素的方法，以顺丙烯膦酸为原料，乙醇或乙醇-水或水为溶剂，在催化剂和过氧化氢存在的条件下进行顺丙烯膦酸环氧化反应，其特征在于使用可溶性铝酸盐作为催化剂。
2.按照权利1所述的方法，其特征在于：所述的钼酸盐为钠盐或铵盐。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：顺丙烯膦酸∶钼酸盐＝1∶0.01-0.1(重量比)，其优选比例是1∶0.03-0.06。
4.按照权利要求1所述方法，该方法按如下步骤进行：
(1)将顺丙烯膦酸按g/V＝1∶3～5的比例溶于乙醇或乙醇-水或水溶剂中，在20～30℃下缓缓滴加(+)-α-苯乙胺，调节pH＝5.5-6.0；
(2)按顺丙烯膦酸∶钼酸盐＝1∶0.01-0.1的比例(重量比)称取可溶性钼酸盐，搅拌下将其加入到步骤(1)制成的溶液中；
(3)将步骤(2)的混合物升温至40--45℃，缓慢滴加浓度为30％-35％的过氧化氢，控制反应液温度不要超过60℃，顺丙烯膦酸与所加的过氧化氢的摩尔比为1∶1.1～1.3；
(4)在55--65℃继续反应1--2小时，反应结束，如果使用醇做溶剂，放置冰箱在-5℃保持12-24小时，抽滤，用适量的乙醇冲洗，干燥；如果以水为溶剂可真空除去60-70％水，再加入适量的乙醇，溶解；放置冰箱在-5℃保持12-24小时，抽滤，用适量的乙醇冲洗，干燥；即得(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐；
(5)按照NaOH∶H2O＝1∶2的重量比配制NaOH溶液，再按(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐：NaOH溶液＝9∶8的重量比，在10-15℃搅拌下将(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐溶入NaOH溶液进行游离分层，上层即为(+)-α-苯乙胺，下层即为(-)-磷霉素二钠盐水溶液；
(6)将步骤(5)制备的(-)-磷霉素钠盐水溶液在有效搅拌下缓缓加入到50℃的8倍体积(V/g)量的乙醇中，析出白色粉末状晶体，抽滤，用乙醇冲洗，干燥，即得(-)-磷霉素二钠盐，为最终产品。
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