CN1377335A - 生产纯化乳酸溶液的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了以pH在0.8至9.0范围内的乳酸盐材料源制备适用的纯化乳酸溶液的方法。这种方法包括如下步骤:提供含钙盐的乳酸盐材料源;以硫酸酸化浓缩肉汤,生成含乳酸和硫酸钙的酸化溶液;由酸化溶液减少硫酸钙的含量;以胺萃取剂萃取酸化溶液,生成载荷溶剂;和以水溶剂反萃取载荷溶剂,提供纯化乳酸溶液。任选地,在酸化步骤之前浓缩乳酸盐材料源。选择性地,胺萃取剂可包括硫酸根阴离子。胺萃取剂中的硫酸阴离子是酸化步骤的残余硫酸。选择性地,胺萃取剂中的硫酸,例如,作为硫酸在萃取步骤期间加入。

Description

生产纯化乳酸溶液的方法
                            发明领域
本发明涉及乳酸处理。它特别涉及由或者中性或者低pH的乳酸材料源获得纯化乳酸溶液的方法，以及所得的产品。
                               背景
作为通用化学品的乳酸的潜能，例如用于各种工业聚合物的生产，是已知的。乳酸作为通用化学品的用途特别感兴趣的是因为聚乳酸和它的许多产品是能进行生物降解的。另外，乳酸可以采用可再生的碳源通过发酵制备。
低pH发酵是为了改善乳酸产品商业效益所研究的方法。与中性pH发酵(例如，包括pH范围为5.0至8.0，包括更典型的5.0至7.0)相反，其中乳酸材料主要以乳酸盐存在，采用低pH发酵形成的乳酸材料(例如，pH低于5.0，通常低于4.8，更通常低于4.3)包括有效量的游离酸形式。因此，从pH低于5.0的水溶液分离乳酸有助于减少对由pH高于5.0的水溶液中分离乳酸必需的酸化工艺的需要。
许多酸化工艺需要高昂的生产成本或者操作成本；消耗酸化试剂；和/或引起试剂的消耗以及副产物盐的形成。因此，有兴趣发展能够在pH5.0或更低的范围内保持高产率的生物。
除了努力发展在低pH值具有高产率的生物之外，还努力在发酵期间增加混合糖流的使用。和传统的发酵培养基不同，它通常包括纯化的糖流，例如作为碳源的葡萄糖，混合糖流包括例如己糖、己酮醣和戊糖的组合，例如葡萄糖、半乳糖、果糖、***糖和木糖。混合的糖流是低成本的碳源，它可通过例如纤维素和半纤维素的酶或酸水解得到。美国专利Nos.5,562,777，5,620,877和4,350,766讨论制备混合糖流的方法。美国专利Nos.5,798,237和5,789,210讨论了这些糖流作为用于发酵的碳源的用途。这五篇专利的公开本文一并参考。
尽管混合糖流提供了相对低费用的碳源，混合糖流通常具有比常规的葡萄糖流更多的杂质，例如木素。杂质不仅仅增加微生物的负担，它必需忍受杂质，杂质也必需从发酵肉汤和乳酸盐材料中分离。因此，需要一种能够减少由于混合糖流，或其它碳水化物源的使用而存在的杂质的分离方法。
                               发明概述
本发开提供一种制备纯化乳酸溶液的方法，它适于与具有中性pH(例如，包括约5.0和8.0之间，包括更典型的5.0和7.0之间)，或者低pH(例如，低于5.0，通常低于4.8，更通常低于4.3)的乳酸盐材料一同使用。
本文一项优选的方法包括下列步骤：提供包括乳酸钙的乳酸盐材料源；浓缩乳酸盐材料源以生成浓缩溶液；用硫酸酸化浓缩溶液形成包括乳酸和硫酸钙的酸化溶液；减少酸化溶液中硫酸钙的含量；以萃取剂萃取酸化溶液以形成载荷溶剂；以及反萃取载荷溶剂以提供纯化的乳酸溶液，例如，通过以不能混溶的水溶剂反萃取。这种方法的步骤不必以叙述的顺序实施。例如，浓缩步骤可以在酸化步骤之前和/或之后进行。
选择性地，该方法可以以包括下述步骤的方式应用：提供包括乳酸钙的乳酸盐材料源；以硫酸酸化乳酸盐材料源，生成包括乳酸和硫酸钙的酸化溶液；减少酸化溶液中硫酸钙的含量；以萃取剂混合酸化溶液，生成萃取溶液，其中该萃取溶液包括硫酸，用萃取溶液萃取酸化的溶液以形成载荷溶剂；和反萃取载荷溶剂以提供乳酸的纯化溶液。在萃取液中的硫酸可以是酸化步骤剩余的硫酸。选择性地，在萃取步骤之前或期间可以将硫酸加入到萃取液中。
任选地，该方法可以以这样的方式应用，它包括如下步骤：在浓缩步骤之前，在乳酸盐材料源中减少具有大于或等于约5,000Da分子量的杂质含量。优选地，乳酸盐材料源包括发酵肉汤，采用碳酸钙或氢氧化钙作为发酵期间的pH控制剂的结果是生成乳酸钙。
                         附图简要说明
图1是表示产生纯化乳酸溶液的工艺流程图。
图2是产生纯化乳酸溶液的选择性工艺的工艺流程图。
图3是表示胺萃取剂内乳酸的萃取的M.T.曲线的图。
图4是表示萃取中含和不含硫酸盐的胺萃取剂的平衡曲线的图。
                          详细说明
本发明提供从具有中性或者低pH的乳酸盐材料源中获得纯化乳酸溶液的方法。通常地，乳酸盐材料源包括发酵肉汤。如本文使用的，″发酵″涉及通过微生物大量培养产生任何有益产品的代谢的方法。许多微生物适用于发酵方法，例如，细菌、酵母和真菌。本文术语″乳酸盐材料″涉及2-羟基丙酸盐的游离酸或盐形式，并且也涉及到乳酸低聚物，例如游离酸和/或盐形式的乳酰乳酸盐。本文可互换使用的术语″乳酸″和″游离乳酸″指酸形式，例如2-羟基丙酸，也称为″未离解的″形式，以及酸形式的乳酸低聚物。乳酸盐的盐或″未离解的″形式本文特别指″乳酸盐″，例如乳酸的钠(或钙)盐，或者乳酸钠(或乳酸钙)和乳酸低聚物的盐或″未离解的″形式。″营养基″指最初供给微生物用于发酵的形式的培养基，通常包括碳源、氮源和其它营养物。术语″发酵肉汤″指包括在消耗掉一些或所有最初供给的营养物之后产生的乳酸盐材料(例如，游离乳酸和乳酸盐)，和已经通过微生物分泌入培养基的含乳酸盐材料的发酵产物的混合物。发酵肉汤可包括含本文介绍的方法的其它方法的再循环流。发酵肉汤也被称为″乳酸盐材料源″。″澄清溶液″指乳酸盐材料源或至少清除一些杂质之后的发酵肉汤。
本文术语″聚乳酸″或″聚乳酸盐″意指任何包含至少50重量％聚合物单元的乳酸残基或丙交酯残基。因此，这两个术语在它们范围之内包括聚丙交酯。术语″聚乳酸″和″聚乳酸盐″不意味着特别聚合的单体，例如不管这种聚合的材料是丙交酯(乳酸二聚物)或乳酸本身。
根据惯例，溶液，例如发酵肉汤中乳酸盐材料的量，可以通过假设它均是未离解的或酸形式计算出的存在的乳酸盐材料的重量百分比表示；或者假设它都是离解的或盐形式计算出溶液中乳酸盐材料的重量百分比。当本文在溶液中提供该含量的乳酸盐材料时，它一般表示存在的乳酸盐材料的重量百分比，如果当它都是未离解或酸形式时计算，除非另外注明。I.概述
本文介绍的方法提供一种从乳酸盐材料源中获得纯化乳酸溶液的方法。适合的乳酸盐材料源包括，但并非限制，发酵肉汤，源自于聚乳酸生产的包含乳酸盐材料的再循环流，或者业已水解形成含乳酸盐材料溶液的再循环聚乳酸(例如消费后废料或生产废料)。一般地，乳酸盐材料源是发酵肉汤。(术语发酵肉汤指包括来自本文介绍方法或其它方法的再循环流。)因此，讨论将强调发酵肉汤作为乳酸盐材料源的用途。然而，本文介绍的技术在申请中不因此被限制。
通常地，乳酸盐材料源包括除了乳酸外其余被称为杂质的化合物。例如，发酵肉汤包括乳酸和乳酸盐，与细胞碎屑、残余的碳水化合物、营养物和其它杂质一起，共同称作乳酸盐材料。一般，为了商业目的，希望获得一种包含在水载体中的乳酸以及少于约1.0g/L至约5.0g/L杂质(更优选少于约0.005g/L至约1.0g/L杂质)的溶液。然而，可接受杂质的浓度可以根据溶液的商业用途和溶液内乳酸的浓度改变。因此，该方法提供一种从例如发酵肉汤的乳酸盐材料源获得纯化乳酸的方法。如本文使用的，短语″纯化的乳酸溶液″是指含约5wt％至约90wt％乳酸之间，更典型地含约10wt％至约90wt％乳酸之间，最典型地含约20wt％至约50wt％乳酸之间，含水载体，以及不超过约1.0g/L至约5.0g/L杂质，更优选不超过约0.005g/L至约1.0g/L杂质，例如蛋白质、碳水化合物、细胞碎屑，等等……的溶液
图1表示一项优选的方法。在这种方法中，浓缩(H)含乳酸钙(A)的乳酸盐材料源，生成浓缩液。硫酸酸化(B)浓缩液，生成包括乳酸和硫酸钙的酸化的浆液。减少(C)酸化浆液中的硫酸钙的含量，接着以萃取剂萃取(D)酸化溶液，生成载荷溶剂。反萃取这种载荷溶剂(E)以提供纯化的乳酸溶液(F)，例如，通过以不可混溶的水溶剂反萃取。
选择性地，可以以图2所示的方式应用这种方法，它包括下列步骤：(A)提供含乳酸钙的乳酸盐材料源；(B)以硫酸酸化乳酸盐材料源，生成含乳酸和硫酸钙的酸化溶液；(C)减少酸化溶液中硫酸钙的含量；(D)以萃取剂混合酸化溶液，生成萃取液，其中该萃取液包含硫酸(G)；(D)以萃取液萃取酸化液以形成载荷溶剂；和(E)反萃取载荷溶剂以提供纯化的乳酸溶液(F)。
这种方法包括用硫酸酸化乳酸盐材料源(它包括乳酸钙)的步骤，以生成含乳酸和硫酸钙(石膏)的酸化溶液，结合石膏过滤、胺萃取和反萃取萃取剂(例如通过水反萃取)的步骤，以得到纯化的乳酸溶液。在这种方法的一项描述中，(图1所示)这种方法包括在酸化之前浓缩乳酸盐材料源的步骤(图1(H))。另一项描述中，硫酸包含于胺萃取剂中(参见图2)。这种方法适于处理乳酸盐材料源，例如发酵肉汤，pH至少为0.8且小于9.0。另外，这种方法适于处理由于混合糖碳源的使用而包含额外杂质的发酵肉汤。
可以进行″澄清″步骤，以减少乳酸盐材料源中的存在的悬浮细胞群和其它高分子量化合物(例如，分子量大约为5000Da和更高，优选大约为40000Da和更高的杂质)。(参见图1(G))。优选地，澄清步骤包括交叉流过滤。更优选地，采用两步交叉流过滤技术。
将强酸，例如硫酸，接着以足以转化肉汤中大多数乳酸盐材料(例如至少约90wt％，更优选至少约95wt％的乳酸盐材料)至未离解的酸形式的含量加入澄清液。(图1(B)和图2(B))优选地，乳酸盐材料源包括乳酸钙，这样使酸化步骤形成乳酸和硫酸钙(石膏)。石膏微溶于水，且易于从肉汤中通过已知技术除去。(图1(C)和图2(C))。
即使在从溶液中除去硫酸盐之后，一些低分子量的杂质(例如，具有约100Da至约500000Da，更典型为约100Da至约300000Da分子量的杂质，例如氨基酸和碳水化物)，仍然悬浮或溶于溶液中。通过以含不溶于水的胺的萃取剂萃取酸化的溶液(图1(D)和图2(D))，并且从这种胺溶剂中反萃取乳酸，例如通过反萃取乳酸成为与萃取溶剂不可混溶的液相(图(E)和图2(E))，优选水相来制备纯化乳酸溶液。
任选地，可以在澄清步骤之前和/或之后以及在酸化步骤之前和/或之后进行浓缩步骤(图1(H))。乳酸盐材料源优选在升高的温度浓缩，以获得含乳酸盐材料的浓缩液，它具有约12-60wt％的乳酸盐材料浓度。参见图1(H)。
选择性地，胺萃取剂中可含作为增强剂的硫酸。胺萃取剂中含有的硫酸是酸化步骤的剩余硫酸；在胺萃取步骤期间加入；或者在萃取步骤之前或期间加入胺萃取剂。参见图2(G)。II.选择的方法特征
本文介绍的方法适于从pH0.8和9.0之间的乳酸盐材料源中获得纯化乳酸溶液。因此，可以与中性发酵方法一起使用这种方法，然后转化成低pH的发酵方法，或者反之亦然，不需要改变设备。至多，当由中性pH发酵转化成低pH发酵时，一些阶段可具有过量能力，例如过量酸化能力或在石膏过滤期间过量能力。相反地，许多已有的方法用于具有变化pH的乳酸盐材料源并不有效。因此，在许多已有的方法中，如果最终用户从中性发酵方法转化成低pH发酵方法，或者反之亦然，则必须改变整个方法，安装新设备。
在液-液萃取之前浓缩乳酸盐材料源，与稀释的乳酸盐材料源萃取相比，在以有机溶剂萃取期间易于增加回收的乳酸率。乳酸盐材料源的浓缩改变液—液萃取期间有机相与水相的比例。推测萃取期间相比例的变化导致乳酸回收率较高。
胺萃取组合硫酸酸化步骤易于引起水相中的低乳酸浓度(例如，不超过约10wt％)在有机相中乳酸的分配增加。推测剩余硫酸在胺萃取步骤期间充当增强剂。另外，胺萃取剂中剩余硫酸在随后的水反萃取期间不易于分配入水相。所以，硫酸不可能污染最终产品。由于这种方法采用液—液萃取法纯化乳酸，它适于处理通过采用混合糖流发酵形成的乳酸。相反地，其它纯化方法，例如水分解电渗析不适用于由采用混合糖流发酵形成的乳酸，因为发酵肉汤中源于混合糖流的杂质易于淤塞薄膜。
这种方法不需要许多现有商业方法中使用的相对昂贵的设备。例如，CO2萃取(美国专利No.5,510,526)使用的设备必须能够经得起二氧化碳的压力，并且适于混合和聚结四种位相(气、固和两种液相)，以及回收碳酸盐或碳酸氢盐至发酵容器。水分解电渗析中使用的膜和膜组件是昂贵的，水分解电渗析的运转费用(例如电)是昂贵的。离子交换方法，特别与采用中性pH肉汤的大规模方法一起使用时，需要具有大树脂体积的复合床。阳离子交换树脂至质子形式的再生需要过量的盐酸或另外的强无机酸，并产生需要处理的水溶性盐流。垃圾填埋水溶性盐一般需要蒸发水以结晶盐，从而增强了处理费用。在每个再生步骤之前和之后，通常清洗树脂。清洗水易于增加更多的水至该体系，从而增加水蒸发的负荷。
相反地，可按照本文介绍的优选技术的方法，采用相对简单和便宜的设备，例如，与CO2容器或水分解电渗析需要的设备相比，酸化容器和/或石膏结晶容器是简单和便宜的。这种方法也易于与其它乳酸生产方法结合。例如，美国专利5,510,526(本文一并参考)介绍的方法的载荷溶剂，在本方法中可用作萃取剂。也可以采用这种方法从已知的聚合方法中纯化污染的侧流。III.其它方法
许多现有的方法不适用于具有宽范围pH值的乳酸盐材料源。例如，尽管水分解电渗析是酸化来自中性发酵肉汤的乳酸的有效方法，它对于低pH发酵肉汤的乳酸酸化效率很低。在水分解电渗析中，通过分别操纵(采用电流)乳酸盐阴离子和相应的阳离子经过阴离子和阳离子选择性膜，将乳酸盐转化成游离乳酸和相应的碱。包括阴离子和阳离子选择性膜的双极性膜，用于将水分解成质子和氢氧根离子。质子与乳酸盐阴离子结合形成游离乳酸，氢氧根离子与阳离子结合形成阳离子氢氧化物盐。美国专利No.5,776,439讨论了用于乳酸酸化的水分解电渗析。美国专利Nos.5,198,086；和4,7540,281讨论了适于水分解电渗析的设备。这些专利公开本文一并参考。由于存在的游离乳酸(存在于低pH发酵肉汤)不受电场的影响，它不能透过阳离子选择性膜。因此，发酵肉汤中的游离乳酸易于伴随中性杂质留在肉汤内。从而，不可以回收最初存在于发酵肉汤中的游离乳酸。
离子交换方法对于pH肉汤的酸化有效，但对于中性pH肉汤的酸化往往效率很低。在离子交换方法中，发酵肉汤与质子化阳离子交换树脂接触。来自树脂的质子和盐的阳离子交换形成乳酸。来自盐的阳离子保留在树脂上。在低pH肉汤中，乳酸盐材料几乎都是游离乳酸形式。从而，在其需要再生之前，树脂可以处理许多体积的肉汤。然而，当发酵肉汤是中性pH时，在需要再生之前，可以处理仅仅较少体积的肉汤。所以，由于树脂需要经常地再生而降低了效率。
二氧化碳(CO2)辅助的液—液萃取是一种设计从中性发酵肉汤回收乳酸盐的酸化技术(美国专利No.5,510,526)。基本上，CO2辅助的液—液萃取中，乳酸盐通过CO2化学转化成游离乳酸，接着从肉汤中萃取最近转化的乳酸。与中性pH发酵肉汤相比，CO2辅助的液—液萃取对于低pH发酵肉汤往往低效。低pH时，乳酸盐经CO2化学可能不能转化成游离乳酸，因为有机相中游离乳酸的浓度已经远大于经CO2化学可得到的乳酸浓度。
萃取发酵是这样一种方法，其中通过液—液萃取或吸附从发酵肉汤中回收游离乳酸，乳酸盐再循环回发酵以帮助控制发酵的pH。参见，例如PCT 99/19290和美国专利No.5,786,185，本文一并参考。当发酵肉汤具有很高含量的肉汤游离乳酸和乳酸盐(即，低pH)时，萃取发酵更有效。然而，当乳酸盐材料主要是乳酸盐时(即，中性pH)，萃取发酵的优点减少。再循环流中的高浓度乳酸盐可抑制发酵罐内的微生物。加工生产率，由每小时每加仑发酵肉汤中回收的游离乳酸的磅数测量，由于每加仑回收的低含量游离乳酸而往往下降。从而，必需处理大量的发酵肉汤以获得高产量。另一方面，当游离乳酸主要存在于发酵肉汤(即，低pH)时，很少有再循环乳酸损耗的流回到发酵罐的诱因。再循环流增加了方法的复杂性，并向该***中加入了杂质，由于游离乳酸浓度已经较高，所以提供的优点很少。IV.乳酸
讨论这种方法之前，简要讨论乳酸的一些方面的。
a.pH和乳酸组合物
在水溶液中，乳酸(缩写词指HLa和/或LaH)分离成质子，H+，和乳酸根阴离子，La-(当另一阳离子源存在时，一般来自缓冲盐，本文有时指溶解的乳酸盐)。平衡时离解的含量与溶液的pH和乳酸的pKa相关。以下方程式1显示了pH、pKa和乳酸的离解度之间的一般关系，这里[La-]和[HLa]分别是乳酸根阴离子和游离乳酸的热力活性。
(第12页上图)                       方程式1
如方程式1所示，当pH等于该酸的pKa时，约一半的乳酸盐材料为其离解形式。当pH值大于pKa时，大多数乳酸盐材料是离解形式(也称为乳酸根阴离子或乳酸盐形式)。另一方面，当pH值小于pKa时，很大量的乳酸盐材料是未离解形式(也称为酸形式)。
乳酸盐材料的pKa可以变化。例如，在25℃乳酸的pKa是3.86，而在5℃，pKa大约是3.89。此外，当溶液内乳酸浓度升高时，乳酸的pKa易于下降，当溶液内乳酸浓度下降时升高。然而，乳酸的pKa通常在约3.4至约3.9的范围之内。
如上指出，溶液内的游离乳酸的含量是溶液的pH和混合物中整个乳酸盐材料浓度(即，乳酸加溶解的乳酸盐)的函数。从而，规定给出溶液(例如发酵肉汤)的这两种参数，有效确定了游离乳酸浓度。溶液pH越低，游离酸形式的乳酸盐材料的百分比越高。再一次，如果介质(溶液或混合物)pH等于乳酸的pKa(25℃时大约是3.8)，50％的乳酸盐材料是游离酸形式。
b.手性
乳酸具有手性中心并且发现具有D和L型。在一些工业应用中，乳酸的手性纯度是重要的，参见如美国专利5,142,023；5,338,822；5,484,881；和5,536,807，本文一并参考。具有可以生产D-乳酸或L-乳酸的细菌，例如乳芽孢杆菌属。然而，细菌菌株一般主要产生一种对映体。的确，可以轻易地得到含高手性纯度(90％或更高)的乳酸的发酵肉汤。这种手性由葡萄糖或其它碳水化合物通过发酵期间微生物细胞的新陈代谢得到。例如，保加利亚因子乳芽孢杆菌和棒状乳芽孢杆菌一般几乎专一生产D-乳酸对映体，发现干酪因子乳芽孢杆菌主要生产L-乳酸。
乳酸的手性纯度可以影响聚乳酸聚合物的特性。例如，这种聚合物结晶能力受聚合物手性纯度的影响；参见例如美国专利5484881；5585191；和5536807。(这些文献的每一篇本文一并参考)。在特殊的工业应用中希望具有特别结晶性的聚合物。例如，聚合物的结晶性可以影响聚合物的热变形温度。聚合物的结晶性也可影响聚乳酸树脂的贮藏、转移和加工成纤维、非织制织物、薄膜和其它成品。
目前用于食品用途的乳酸具有要求大于95％手性纯度的手性纯度，通常优选“L”型。对于成品，例如乳酸是原材料的药物和其它医疗卫生器材，乳酸的手性纯度也是重要的。本文术语“95％手性纯度”意指95％的乳酸/乳酸盐成分是两种可能的对映体中的一种。(从而，这种组合物可选择性地表征为10％的外消旋或90％光学纯度。)其它应用中，至少50％，更优选至少75％，和最优选至少90％的乳酸光学纯度是希望的。V.发酵
尽管这种方法适用于许多乳酸盐材料源，这里将结合作为乳酸盐材料源的发酵肉汤介绍这种方法。
采用能够基于碳源代谢形成乳酸的微生物，例如细菌、真菌或酵母，进行发酵。这样的生成微生物的乳酸盐材料是已知的。一般地，采用乳芽孢杆菌族的细菌。至于真菌，可采用根霉属族。适合的酵母包括糖酵母属和克鲁维氏酵母属，例如啤酒糖酵母。
发酵通常在适合于这种所用的特定生物的温度下进行，对于细菌发酵一般在约30℃和约60℃之间，对于酵母发酵一般在约20℃和45℃之间。对于真菌发酵，温度可广泛变化，但是通常在约25℃至约50℃的范围内。
营养基通常包括碳源。一般地，碳源包括含原料的碳水化合物。许多农业方法的副产品提供便宜的碳源。适合的碳源的例子包括糖蜜；藤茎或甜菜糖；玉米、马铃薯或米淀粉和水解产物；乳清和乳清渗透物。也可制备含糖的适当溶液，例如葡萄糖和蔗糖。对于真菌发酵，可以采用例如大麦、木薯属、玉米、燕麦和米的原材料作为碳源。
一般地，营养基也包含氮源。氮源优选包括有机和无机含氮化合物的组合。适合的氮源例子包括酵母提取物，玉米浸出液，大豆水解物，大麦芽和硫酸铵。
培养步骤期间发酵肉汤的pH可以以术语″平均培养pH″或″最终培养pH″表示。如果发酵进行到pH和/或乳酸浓度抑制进一步的乳酸盐生成的点，基于生产90％的限制乳酸盐浓度所需的期间内的十(10)或更多相等时间间隔测量的平均pH值，来测定″平均培养pH″。
如本文使用的，″限制的乳酸盐浓度″是给定培养条件下(营养基，温度、通风度)的乳酸盐浓度(未离解和离解的乳酸浓度)，在此浓度发酵产生的pH和/或乳酸浓度抑制进一步的乳酸盐生成。如本文使用的，术语″限制的培养pH″意指给定培养条件下发酵肉汤的pH，于此pH和/或乳酸浓度抑制进一步的乳酸盐生成。在同样条件下进一步培养大约十二(12)小时，在一批发酵内产生的乳酸盐的含量不会增加约3％时，认为发生了乳酸盐生成的抑制。这种定义假定充分的用于乳酸盐生成的营养物在发酵肉汤中可利用，并且适用于两批和连续操作。
选择性地，发酵工艺可以以不达到限制的乳酸盐浓度的连续方式进行。通常地，当发酵以连续方式运行时，存在初始的″启动相″，这里发酵肉汤的pH波动，与营养物浓度和乳酸盐浓度一样。然而，一段时间之后，达到稳态条件。一般地，到达稳态的反应时间至少是大约3至大约5倍于停留时间，取决于稀释速率。″稳态条件″下的处理变数，例如pH、乳酸盐浓度和营养物浓度，不会在时期内显著改变。例如，稳态条件下，在一种停留时间内，发酵肉汤的pH波动一般不会超过0.5pH单位，更优选大约0.2pH单位。如本文使用的，术语″停留时间″或″停留期″指分子位于发酵罐的平均时间。停留时间可通过计算这样流速的所有进入和离开发酵罐的肉汤流肉汤体积比例确定。稳态条件下，所有进入发酵罐的流的流速等于所有离开发酵罐的流速。例如，100000加仑体积的罐和每小时12500加仑的流速，停留时间等于8小时。一般地，对于商业规模的发酵，停留时间大约是2至大约10小时，更典型地是大约5至大约7小时。稳态条件下，乳酸盐浓度通常波动不超过大约2％，更优选不超过大约1％，而且营养物浓度不超过大约0.3％，在一种停留时间内，更优选不超过大约0.1％。从而，在连续体系中，基于达到稳态条件后在整个发酵过程的十(10)个或更多相等的时间间隔测定的平均pH值，确定″平均培养pH″。
如本文所指，″最后的培养pH″是由微生物的生长和/或乳酸盐材料生产停止时发酵肉汤的pH。生长和/或乳酸盐材料生产的停止可能是反应温度变化、发酵肉汤中一种或多种必需营养物耗尽、pH的蓄意改变，或者发酵肉汤从细菌细胞分离的结果。在这些情形下，通过充分加入酸或碱到发酵肉汤以故意停止发酵，以停止乳酸盐生产，最终的培养pH定义为正好在酸或碱加入之前的营养基的pH。选择性地，生长和/或乳酸盐材料生产可由于一种或多种发酵产品的蓄积和/或由发酵产品的生成产生的肉汤pH变化而停止，即发酵反应已经达到给定培养条件的自限点。对于产生须经最终产物抑制的有机酸如乳酸的细菌发酵，是非常普遍的。
a.中性pH发酵
乳酸盐材料源可具有中性pH，例如，来自中性pH发酵的肉汤。大量的微生物菌株是已知的，并且用于中性pH下乳酸的生产。这些中最重要的是乳芽孢杆菌属、链球菌属和片球菌属的同型发酵乳酸菌。通常地，在pH约5.0和8.0之间，更典型地在约5.0和7.0之间(″中性pH″)，对于这些微生物可获得最优产率。参见，例如，美国专利5,510,526，本文一并参考。
由于产生了乳酸，发酵肉汤通常变得更酸性，通常通过加入中和剂，例如碱金属或碱土金属氢氧化物(氢氧化钙)、碳酸钙、石灰乳、氨水或氨气至发酵肉汤，保持中性pH。当加入发酵肉汤时，来自中和剂的阳离子结合离解的乳酸形成乳酸盐。
优选地，钙碱，例如碳酸钙或氢氧化钙，作为中和剂加入发酵肉汤，如此形成乳酸钙。与其它中和剂相比，钙碱对于许多微生物生产乳酸盐更易接受。另外，钙碱比其它中和剂便宜。然而，许多已有的方法不适于处理含钙碱的溶液。例如，钙碱在电渗析水离解—基的方法中易于堵塞膜。CO2液—液萃取用于含有乳酸钙的溶液时无效(Lightfoot等.Ind.Eng.Chem.Res.1996，35，1156)。当钙碱用于阳离子交换剂基的酸化步骤时，需要大量的过量酸以再生阳离子树脂。相反地，本方法适于处理含钙碱的溶液。事实上钙碱是优选的中和剂。
批处理或连续处理时，可以进行中性pH发酵。在批处理中，适当的中性介质分散入发酵罐。一般地，营养基包括适当的碳水化合物源以及适当的复合氮源，以供应各种氨基酸、维生素、矿物和其它生长因子。然后营养基接种所希望的微生物。发酵罐的温度和pH保持在最优范围(取决于微生物或菌株)直至耗尽碳水化合物供给。优选地，通过加入中和剂来维持中性pH。耗尽碳水化合物之后，从发酵肉汤纯化产物(乳酸盐材料)。
在连续方法中，营养基、微生物和其它添加剂(例如中和剂)加入发酵罐，从发酵罐中以未获得限制乳酸盐浓度的方式除去发酵肉汤。通常地，营养基、微生物和其它添加剂以规定量和规定速率或者在规定的时间间隔加入。以代偿加入这些材料的速率除去发酵肉汤，以便得到稳态条件。在稳态条件下，以等于营养基、微生物和添加剂加入到发酵罐的流速的速率除去发酵肉汤。
优选地，采用多步骤的连续发酵方法，其中使用多个发酵容器。向第一容器加入新鲜培养基、微物等等。来自第一容器的发酵肉汤接着转移至第二容器，第二容器的发酵肉汤转移至第三容器，等等。通常地，随着每一步骤进展，乳酸盐材料的浓度升高，碳源的浓度减少，这样以致于第一容器具有最高浓度的碳源和最低浓度的乳酸，最后的容器具有最高浓度的乳酸盐材料和最低浓度的碳源。一般地，采用具有大约2至大约8步骤的多步骤方法。
一些情形下，发酵期间乳酸钙会结晶，这是由于乳酸钙的浓度会超过乳酸钙的溶解度。选择性地，冷却发酵肉汤以引起乳酸钙结晶。从发酵肉汤中分离结晶的乳酸钙并用作乳酸盐材料源。回收来自乳酸钙分离的母液(滤液)至发酵罐。
b.低pH发酵
这种方法也适于从具有低pH的乳酸盐材料源纯化乳酸，例如低pH发酵肉汤。与中性pH发酵相比，低pH发酵(即，pH低于5.0的水溶液，优选低于4.8，更优选低于4.3)产生的乳酸盐材料包括显著含量的游离酸形式的乳酸盐材料。如此，从pH低于4.5的水溶液分离乳酸往往免除了与后续步骤相关的大量费用，例如中性发酵法必需的酸化。此外，即使进行酸化，发酵中形成的每单位乳酸盐材料通常需要实质更少的能量和/或化学品，例如酸。因此，研发在″低pH″保持高产率的微生物令人感兴趣。如本文使用的，″低pH″指pH等于或低于5.0的溶液，优选等于或低于4.8，更优选大约4.3或更低，典型地为大约2.5至4.2。既使微生物在低pH能够保持高产率，中性剂，例如氢氧化钙或碳酸钙可以加入发酵肉汤以维持希望的，虽然低的pH。
能够代谢碳水化合物源从而在低pH形成乳酸的微生物是已知的。例如，采用耐酸的细菌可以进行低pH发酵，如耐酸的同乳(homolactic)细菌。术语″耐酸″指在足以供应大量的游离酸形式的乳酸盐材料的pH下能够产生乳酸盐材料的细菌。例如，PCT99/19503(公开了采用分离自天然来源的耐酸乳芽孢杆菌，以最终pH约3.8，乳酸浓度约70至80g/L的碳水化合物发酵成乳酸过程)描述了它，本文一并参考。选择性地，低pH发酵可以采用真菌或酵母进行。例如，PCT 99/14335公开了在约2.8的最终pH，以至少一种复制的乳酸脱氢酶转化的酵母菌株，发酵碳水化合物至乳酸的过程，以便从丙酮酸盐生产乳酸，本文一并参考。
低pH发酵可以以如上介绍的批量或连续方法进行。V.溶液澄清
乳酸盐材料源通常包含应当清除以生产商业上可用的纯化乳酸溶液的杂质。例如，由中性或者低pH发酵得到的乳酸盐材料源通常包含离解和未离解的乳酸盐材料(即，游离酸和盐)、未转变的原材料(碳源)、重金属、代谢产物，细胞、细胞碎片和无机盐。通常需要处理以获得纯化的乳酸溶液。
因此，这种方法可包括″澄清步骤″，这减少了乳酸盐材料源中的悬浮细胞群和/或其它高分子量碎屑的含量。术语″高分子量碎屑″指具有约10000Da至约500000Da分子量的杂质，优选约40000Da至约500000Da，例如肉眼可见的固体、未离解的盐、DNA、类脂、多糖、蛋白质、碳水化物和它们的碎片。澄清技术是已知的，包括但并不限制，过滤，例如超滤、压滤或滚筒式真空吸滤和离心。参见，例如，《发酵和生化工程手册：原理、方法设计和设备》Fermentation and Biochemical Engineering Handbook：Principles，Process Design，& Equipment，ed.by Vogel andTodaro，Noyes Publications，Westwood，NJ，1997，第6章“过滤”Chpt.6(filtration)and第12章“离心”12(centrifugation)。
交叉流过滤是优选的肉汤澄清方法。在交叉流过滤中，乳酸盐材料源，本文也称之为浆液，经膜成切线地抽吸。横过膜产生压力梯度以促进液体移动(低分子量的化合物溶解于其中，包含乳酸盐材料)穿过膜。滤出液也称之为澄清液或渗透液。细胞、细胞碎片和其它高分子量碎屑不能透过膜，保留在浓缩的浆液或残余物中。优选交叉流过滤，由于它能从溶液的剩余物中有效分离具有多种尺寸(例如微生物大小)的杂质和碎屑。交叉流过滤对于具有各种浓度的溶液亦有效。来自交叉流过滤的浓缩的渗余物可回收至发酵容器。
一般地，能够经得起约40℃和100℃之间温度以及2和7之间的pH值的膜是适当的。优选地，膜材料也可经得起化学或热灭菌。适当的膜材料包括聚合材料(聚醚砜、聚砜、聚四氟乙烯和聚偏二氟乙烯)和无机材料(氧化铝、氧化锆、不锈钢等等)。具有适合于此方法的膜设备的公司包括Koch Membrane Systems，Wilmington，MA；和U.S.Filter，Warrendale，PA。
可以以一步法进行交叉流过滤。在这种单步法中，采用具有约0.1至1.0微米孔径大小或者包括5,000Da和500,000Da之间截留分子量(MWCO)的膜，可以从发酵肉汤中除去细胞和高分子量碎屑。换言之，可以采用具有5,000Da的MVCO的膜，出可以采用500,000Da MWCO的膜，或者可以采用MWCO在5,000Da和500,000Da之间的膜。更优选地，为了避免膜结垢，采用具有40000至500000截分子量的膜。
优选地，采用两步交叉流过滤法。第一步中，采用具有孔径大小超过500,000MWCO的膜清除大物质，例如细胞。第二步中，采用包括MWCO在300Da和500,000Da之间的膜，从肉汤中除去高分子量的碎屑，例如蛋白质和多糖。更典型地，这种第二步骤采用包括MWCO在2,000Da和300,000Da之间的膜。
这种两步交叉流过滤法特别有益于发酵肉汤的澄清。由于大细胞碎屑在第一步滤出，第二步的膜往往不会被细胞碎屑阻塞。从而，两步交叉流过滤法往往膜寿命较长和较高的流通量，特别是采用较大的生物例如酵母进行发酵时。膜组件通常是可互换的，以便可以根据需要改变膜孔径或MWCO。
交叉流过滤可以以各种流配置进行。例如，交叉流过滤法可以以连续或者批量模式运行。多种配置都是适合的。管状的配置，其中膜纵向地排列于与套管内管相似类的管内，并且优选管式热交换器，因为它可处理包括各种粒度(例如微生物)的溶液。然而，减少膜结垢的任何流配置(螺旋状缠绕，平板，等等)都是适当的。参见，Cheryan，M.，《超滤和微滤手册》技术出版有限公司(Ultrafiltration & Microfiltration Handbook，TechnomicPublishing Co.，Inc.)，Lancaster，PA，1998，Chpt.5。VI.浓缩I
在酸化之前和/或之后任选地进行浓缩步骤。也可在澄清步骤之前和/或之后进行浓缩步骤。浓缩乳酸盐材料源往往增加萃取期间获得的乳酸的收率。一般地，由发酵获得的乳酸盐材料源包括大约5wt％至15wt％，更典型地为8wt％至15wt％乳酸盐材料。然而，当发酵肉汤的pH下降、碳源变化，或者微生物变化时，乳酸盐材料的浓度变化。浓缩步骤包括乳酸盐材料源暴露于升高的温度以减少溶液的体积，基本上不需减少溶液中存在的乳酸盐材料的含量。通常地，溶液体积减少约10wt％，更优选约25wt％，最优选约75wt％，而乳酸盐材料的含量上没有类似的减少，例如，同时乳酸盐材料的含量仅仅减少10wt％，更优选约5wt％，最优选约0.1wt％到约1wt％。通常地，浓缩步骤提供约12wt％至约60wt％乳酸盐材料浓度的溶液，优选约12wt％至约30wt％，最优选约15wt％至约25wt％。
一般地，在升高的温度下进行浓缩步骤，以增加溶液内的乳酸盐材料的保留，尤其当发酵是在中性pH进行时，并且乳酸盐材料主要是盐形式。通常地，浓缩步骤在约60℃和150℃，更优选70℃至约100℃之间的温度进行。
浓缩可通过蒸发、渗透蒸发、反渗透，或者任何其它从乳酸盐材料中优选分离水的方法完成。优选的方法是采用多效蒸发器。使用串联多效每小时可以蒸发许许多多的成千磅水。多效蒸发器使用一种效应中冷凝产生、以供给适于另一效应的再蒸锅热量的热。在大多数多效单元中，来自一种效应的喷顶蒸汽在下一效应的加热元件上直接冷凝。可以采用各种加热元件风格，从套管到板至机械搅动地薄膜装置。
优选地，加热元件减少了肉汤的热经历(即，按时间和温度肉汤暴露的热量含量)。减少热经历易于减少杂质的热降解和乳酸的外消旋。杂质的热降解通常增加溶液的颜色，并且会引起对额外的分离步骤的需求，以增加乳酸纯度。如早先讨论的，乳酸的手性纯度对于一些应用是重要的，与浓缩步骤一起增加的外消旋使得乳酸不适于一些商业用途。
降膜式蒸发器或升膜式蒸发器可减少停留时间，从而减少热降解和外消旋。强制循环蒸发器是所期望的，由于它可处理浆液(这里盐可沉淀出)和粘性的流体。相反地，降膜式或升膜式蒸发器不适于与可沉淀出乳酸盐的浆液一起使用。另外，热再压蒸发器或机械再压蒸发器是适当的。
当乳酸盐材料浓度增加时，可达到乳酸钙的(或其它乳酸盐)最大溶解度，引起乳酸从溶液中沉淀出。尽管乳酸盐的沉淀通常不会减少纯化乳酸溶液的质量，优选乳酸盐保留在溶液中。因此，这种方法优选浓缩溶液直至，但不超过乳酸盐的溶解度。美国专利5,766,439报道了不同温度下乳酸钙的溶解度，本文一并参考。
表1显示在50℃下对于具有不同浓度的乳酸盐材料源，自采用含54wt％阿拉明叔胺304(Cognis，Tuscon，AZ)和46wt％IsoparK(Exxon)的溶剂的四理论级萃取中回收的乳酸百分比。在此四理论级萃取中，进入有机相与进入水相的重量比是2.5。如表1所示，回收的乳酸的含量极大地取决于来源中乳酸的浓度。从而，在乳酸萃取之前浓缩乳酸盐材料源增加了这种方法的效率。
表1.含水肉汤的乳酸回收率
    供给萃取的乳酸浓度(wt％)     有机相内回收的乳酸％
    10     56.5
    20     77.2
    30     87.5
    40     92.4
    50     95.3
    60     97.4
图3显示在50℃采用含54wt％阿拉明叔胺304和46wt％IsoParK的有机溶剂萃取的乳酸McCabe-Thiele图。线A是显示乳酸在水和有机相之间分配的平衡线。由测量乳酸在两相之间的分配在实验上测定平衡线。乳酸平衡曲线的形状是不寻常的。水相中低乳酸浓度下该曲线具有较低的斜面([乳酸]＜10wt％)。水相中在中间乳酸浓度下斜面增加(10wt％＜[乳酸]＜21wt％)，在测量的最高含水乳酸浓度下又变平(21wt％＜[乳酸])。
线B和D是两种具有不同起始乳酸浓度的乳酸源的操作线和级。操作线是水相和有机相在任何级萃取中测量的比例。当分配的溶质(乳酸)是稀释的，并且水相在有机相中具有极低的溶解度时，操作线一般变直，反之亦然。当溶质更浓且水相在有机中的溶解度升高时，操作线一般变得更弯曲，反之亦然。
一般地，由于当乳酸源更加浓时水相与有机相的重量比迅速变化，操作线变得更弯曲。一般地，当从水相向有机相萃取乳酸时水相含量减少且有机相含量升高。部分地，这归因于水相向有机相与乳酸一起的共萃取。另外，乳酸从水相向有机相的移动增加了有机相的质量，同时减少了水相的质量。
因于高浓度的乳酸和水向有机相的分配，操作线B和D不是线性的。线B是具有60wt％起始乳酸浓度的乳酸源的操作线。线D是具有30wt％起始乳酸浓度的乳酸源的操作线。注意到在较低的起始乳酸浓度(例如30wt％对60wt％)，操作线更线性。
线C和E表示适于线B和D分别显示的乳酸源萃取的多级萃取的级。线C和E的每个″步骤″表示四理论级萃取的一个级。
如图3所示，窄点位于水相中约10wt％乳酸处。一般地，平衡曲线的窄点往往引起乳酸回收率的下降，由于需要多级。然而，具有较高起始乳酸浓度的乳酸源的操作线(线B)顺利地弯曲，减少了窄点的影响。从而，在具有较低起始乳酸浓度的乳酸源的多级萃取(线D)中，萃取级更小并且更频繁(线E)。相反地，在具有较高起始乳酸浓度(线B)的乳酸源的多级萃取中，萃取级仍然较大且欠频繁(线C)。
这种方法亦适合与平衡曲线不具有窄点的溶剂一起使用。例如，当比如辛醇或磷酸三丁酯的增强剂加入有机溶剂时，平衡曲线往往变得更线性。这种方法还提供一种从含增强剂的溶剂中有效的萃取乳酸。
除了与萃取步骤一起使用时浓缩步骤提供的优点之外，浓缩步骤给整个方法提供益处。浓缩步骤允许不考虑乳酸盐材料源的浓度产生具有均匀浓度的溶液。没有浓缩步骤，不得不设计随后的分离步骤，以处理预期的最低乳酸盐材料浓度。与浓缩步骤一起，可设计剩余的步骤以处理接近稳定的乳酸盐材料浓度。从而，仅仅澄清和浓缩步骤需要是充分灵活的，以处理不同浓度的乳酸盐材料。
澄清和浓缩步骤易于处理具有各种浓度的乳酸盐材料源。如果需要，交叉流过滤步骤对于肉汤澄清是易于扩展的，由于大工厂有可能使用并联过滤元件，并且额外的并联是相对便宜的。也可修改跨膜压、进料流体速度和其它的操作参数以经由膜获得额外的流量。在浓缩步骤中，可改变许多操作参数以增加或减少水蒸发量。例如，可以改变加热介质和/或改变通过热交换器的流体的速率。
浓缩步骤也减少在后来步骤中被处理的材料的含量。例如，从10wt％至20wt％的增加的乳酸盐材料浓度减少了进一步处理的材料的一半含量。换言之，200lb含90％水(180lb水)和10％乳酸(20lb)的预浓缩组合物的溶液可以被浓缩至100lb溶液，它含有80％(80lb)的水和20％(20lb)乳酸。待处理的材料体积的减少实质减少了设备的成本。另外地，待处理材料体积的减少降低了随后步骤中加热和冷却成本。
浓缩乳酸盐材料源亦有助于减少存在乳酸盐材料源中杂质的含量。例如，乳酸盐材料源中一些杂质是挥发性的羧酸(例如，醋酸)，它们的游离酸形式可以通过蒸发从溶液中除去。其它的杂质具有有限的水溶性。例如，污染酸的盐形式具有很少的水溶性(尤其是钙盐)。其它污染酸的游离酸形式较少溶于水。在酸化之前或之后接着浓缩这样的污染酸杂质可沉淀出溶液。结果，可减少乳酸盐材料源内杂质的含量。
当在萃取之前浓缩乳酸盐材料源时，溶剂使用是更有效率的。例如，溶剂中每摩尔的胺一般萃取约1摩尔的酸。相反地，本方法每摩尔胺萃取约2或更多摩尔的乳酸。这导致减少的溶剂流量，从而导致降低设备成本和减少溶剂损耗。尽管在许多萃取方法中胺与酸比例超过1∶1的摩尔比会导致选择性下降，采用本方法高选择性和载荷仍然是可行的。
当浓缩乳酸盐材料源时，在载荷溶剂中乳酸的浓度往往升高，反萃取得到的水溶液中乳酸的浓度亦如此。从而，如果希望，一般减小了与最后浓缩步骤相关的成本。此外，乳酸浓度的增加往往增加了反萃取期获得的乳酸收率，特别当该溶剂含有限量的或无增加剂时。结果，减少了在这种贫溶剂中的乳酸损失。
浓缩乳酸盐材料源提供了如上所述许多优点，它也增加了杂质的浓度。然而，即使杂质浓度升高，这种方法仍然能够生产高收率的纯化乳酸溶液。VII.酸化
酸化乳酸盐材料源，以在乳酸盐材料源内将乳酸盐材料从其离解或盐形式转化成未离解的酸形式。一种转化发酵肉汤中的乳酸盐至游离乳酸的方法是向浓缩液中加入强无机酸，例如硫酸。当硫酸加入到澄清肉汤时，形成游离乳酸以及硫酸盐。优选地，乳酸盐材料浓缩液含有乳酸钙，这样使得在加入硫酸之后形成乳酸和硫酸钙(石膏)。石膏仅仅微溶于水且易于，例如，通过结晶从溶液中除去。
优选地，在希望大的硫酸钙结晶生成的处理条件下进行酸化。例如，优选在搅拌溶液的同时进行酸化以减少二次成核。优选以减少局部高的过饱和的方式加入硫酸，以减少首次成核。制备大结晶的技术是已知的，并且描述在美国专利No.5,663,456中，本文一并参考。
硫酸以化学计算的对于将乳酸盐转化成乳酸有效的硫酸和乳酸盐比例加入澄清发酵肉汤。一般地，硫酸对乳酸盐的比例在0.90和1.20之间，优选在0.95和1.05之间，更优选0.99和1之间。如果存在作为杂质的其它羧酸、氨基酸或羧酸官能团，可以使用较高的硫酸对乳酸盐比例，以酸化杂质以及乳酸。
优选将硫酸一步加入乳酸盐材料源。然而，硫酸加入优选两步法进行。第一步，加入大比例，例如按体积计约80％至95％的硫酸至肉汤并搅拌。酸化乳酸和硫酸钙的浆液接着转移至另一罐中。第二步，仔细地测量加入该体系的硫酸以获得预期化学计算的硫酸对乳酸盐比例。
硫酸酸化适于从具有0.8至9.0的pH范围的乳酸盐材料源中纯化乳酸。然而，对于具有低pH的乳酸盐材料源，需要的硫酸含量往往减少。从而，酸化的化学成本往往下降。此外，具有低pH的乳酸盐材料源往往产生少量石膏，从而往往减少了处置盐的问题。VIII.清除石膏
如上介绍，澄清的乳酸盐材料源中的乳酸盐可以通过硫酸酸化而转化成乳酸。向澄清肉汤加入硫酸也引起硫酸盐的生成。硫酸盐中的至少一些，例如，硫酸钙或石膏，从澄清肉汤中除去以提供纯化的乳酸溶液。优选地，存在于乳酸盐材料源中的硫酸盐含量减少至少大约10wt％(以硫酸盐重量计)，优选大约50wt％至大约wt％(以硫酸盐重量计)，更优选大约90wt％(以硫酸盐重量计)，最优选大约98wt％(以硫酸盐重量计)，产生含有不超过大约5wt％硫酸盐(以溶液重量计)的溶液，优选地，不超过大约1wt％硫酸盐(以溶液重量计)的溶液。
石膏的过滤方法是已知的。例如，可以采用滚筒式真空吸滤机、带式过滤器或者压滤机，以减少肉汤中石膏的含量。也可使用离心分离器或沉淀分取器。参见，例如，《发酵和化学工程手册：原理、方法设计和设备》由Vogel and Todaro编辑，Noyes Publications，Westwood，NJ，1997，第6章(过滤)和第12章(离心)。IX.减少剩余硫酸钙的含量
由于溶液中剩余硫酸钙(例如，石膏除去之后剩余的硫酸钙)可引起随后处理中使用的设备内的剥落，尤其如果进行随后的浓缩步骤，可能需要减少乳酸溶液中剩余硫酸钙的含量。优选地，通过额外的处理清除至少部分的剩余硫酸钙。更优选地，优选减少剩余硫酸钙的含量，这样以便溶液包括不超过大约1wt％的硫酸钙(以溶液重量计)，优选不超过约0.5wt％的硫酸钙(以溶液重量计)，最优选不超过约0.1wt％的硫酸钙(以溶液重量计)。剩余的硫酸钙可以通过离子交换除去。在离子交换方法中，通过与离子交换树脂接触以除去乳酸溶液中的钙离子，它以氢、钠或钾离子置换钙离子。适合的阳离子交换树脂的例子包括Rohm and Haas，Philadelphia，PA的安伯来特离子交换树脂(例如Amberlite IR120)，和Dow化学公司，Midland，MI的Dowex离子交换树脂(例如Dowex Marathon C)。接着可通过阴离子交换法除去硫酸根。硫酸根离子通过与以氢氧根离子置换硫酸根的阴离子交换树脂接触而清除。适合的阴离子交换树脂的例子包括上述的Amberlite和Dowex离子交换树脂。
选择性地，可通过硫酸根预萃取方法减少残余的硫酸根含量。对于乳酸萃取和硫酸根预萃取可以采用同样的有机溶剂。例如，对于硫酸，在本申请中稍后介绍的叔胺溶剂具有比乳酸更强的选择性。因此，可通过溶液与含30至80wt％长链叔胺、30至70％wt％的煤油和0至20wt％的极性有机增强剂的有机相接触，从乳酸溶液中萃取硫酸根离子。在除去钙离子之后，一般将胺溶液加入乳酸溶液中，这样以便叔胺和硫酸根离子的摩尔比大约是1.0∶1.5至0.8∶1.0。有机相可以以少量(例如，约1wt％至约10wt％)的水溶液洗涤以回收共萃取的乳酸。接着通过将载荷硫酸根的溶剂与碱性水溶液接触再生有机溶剂。在标注XV贫溶剂洗涤(Lean SolventWash)的章节更详细地讨论这点。
可通过胺与硫酸根的比例控制乳酸溶液中残余的硫酸根。这是特别有效的，因为乳酸溶液中残余硫酸根在萃取期间可起增强剂作用(参见节XII)。
通常地，仅仅需要一次接触级以减少残余硫酸根的含量。混合澄清器和离心提取器是优选的，因为它们具有一级。然而，采用具有多柱、一组的混合澄清器或离心提取器的多级或逆流法，可减少残余硫酸根的含量。
在反萃取步骤期间也可减少剩余硫酸的含量。然而胺萃取期间共萃取了硫酸和乳酸(参见节XI)，在含水反萃取中仅仅反萃取了乳酸(参见节XIV)，这归因于胺萃取剂对硫酸的高选择性。贫溶剂洗涤期间可减少贫溶剂内残余硫酸的含量(参见节XV)。
其它的分离步骤也适合于减少乳酸溶液中残余硫酸钙的含量。例如，纳米过滤能够选择性地从例如钙和硫酸根的二价离子中分离乳酸。纳米过滤也往往清除其它高分子量杂质，如二糖和低聚糖或热分解产物。电渗析(Electodialysis)可以用于清除钙和硫酸根。然而，电渗析往往在单价离子时工作最佳。X.浓缩II
酸化之后可任选地进行第二次浓缩步骤，例如，如果在第一次浓缩步骤中未得到充分浓度的乳酸，例如，归因于不溶性乳酸钙盐的存在。有益地，酸化之后，溶液含有主要的酸形式(未离解)的乳酸盐材料。未离解的酸形式的乳酸盐材料是更可溶的，因此这种浓缩步骤不受乳酸盐溶解度的限制。通常地，乳酸溶液浓缩至约20wt％至约70wt％，更典型地是约40wt％至约60wt％乳酸。以上介绍了适当的浓缩技术。XI.乳酸萃取.
减少了乳酸溶液中的硫酸盐含量之后，一些杂质，例如氨基酸和碳水化合物可能仍然存在。纯化乳酸溶液优选通过以不溶于水的胺基溶剂(亦称之为胺溶剂、有机相、萃取剂或萃取溶剂)萃取乳酸溶液来制备。乳酸萃取，引起乳酸分配在萃取剂中，形成载荷乳酸的萃取剂，在下文中它亦被称之为载荷胺溶剂、载荷萃取溶剂或载荷有机相。
萃取溶剂的选择对于分离工艺的综合效率和经济学是重要的。萃取效率的测量是分配系数。分配系数定义为溶剂相内平衡浓度的乳酸除以水相内平衡浓度的游离乳酸。通过有机相(萃取剂)内乳酸的浓度(以wt.计)除以水相(萃取发生相)内的乳酸浓度，计算分配系数。一般地，具有大于0.1的分配系数是希望。大于0.5的分配系数通常是更希望的，大于1.0的分配系数通常是更佳的。分配系数受选择溶剂的影响。在商业规模的实践中，萃取效率与体系的能力相关，以达到高收率、低萃取体积和浓缩的产物的组合。
优选地，以不溶于水的胺进行萃取。由于良好的乳酸分配和选择性，所以优选使用胺溶剂。优选地，胺在水中是不可混和的，并且含有至少18个碳原子。更优选以叔胺进行萃取。参见例如美国专利：4,771,001；5,132,456；和5,510,526；以及Shimizu等，《发酵与生物工程杂志》(J.of Fermentation andBioengineering)(1996)，第81卷，第240-246页；Yabannavar andWang，《生物技术生物工程》(Biotech Bioeng.)，(1991)第37卷，第1095-1100页；和，Chen and Lee，《应用生物化学生物技术》(Appl.Biochem.Biotech)，(1997)，第63-65卷，第435-447页。这六篇文献本文一并参考。
适当的胺包括脂肪族、阿脂肪族(araliphatic)或芳香胺，或者混合的脂肪族-阿脂肪族或脂肪族-芳香胺，或者这些胺的混合物。胺的例子包括三十二烷胺乙胺、二辛胺、三辛胺、三癸胺、甲基双十二烷胺和工业制剂，例如安伯来特LA-1(每个烷基链中具有十二个碳原子的二烷基胺混合物，得自Rohm and Haas，Philadelphia，PA)、阿拉明叔胺304(三月桂胺，得自Cognis，Tucson，AZ，以前为Henkel Corp.)，阿拉明叔胺308(每个链上具有8个碳原子的支链三烷基混合物，得自Cognis，Tucson，AZ)，和阿拉明叔胺336(三辛基-；三癸基-；二辛基癸基-和二癸基辛基胺的混合物，得自Cognis，Tucson，AZ)。
进行萃取的温度可以根据许多参数，包括温度对萃取效率、粘度的影响，和冷却萃取剂的成本变化。通常地，在约20℃和约70℃之间，更优选在30℃和60℃之间进行萃取。
适当的用以接触这两相的设备包括填料柱、机械搅拌柱、穿孔的板式柱、脉冲柱、混合器/沉降器和离心接触器。设备的选择取决于这两相结合的流量、乳液形成的趋势和其它操作参数，例如温度和压力。
萃取溶剂也优选含有烃部分以改性粘度、相聚结和该体系的其它物理性能。适合的烃的例子是煤油。例如，Exxon的IsoPar族产品是适合的煤油产品。IsoPar K是特别优选的。萃取溶剂中一般包括约1wt％至约70wt％的烃(如果完全使用)。优选的溶剂体系以重量计包括，30wt％至70wt％阿拉明叔胺304，0wt％至20wt％极性有机增强剂例如辛醇或磷酸三丁酯，和30wt％至70wt％煤油。在具有低增强剂浓度的溶剂组合物中，在乳酸萃取期间可形成第二有机相。通常地，第二有机相包括高浓度的乳酸。然而，第二有机相的存在可能引起一些操作上的困难。
用于乳酸萃取的溶剂可以由另一乳酸方法获得，因此可能含有乳酸。例如，可以使用来自CO2驱动的方法溶剂(如上所述)。优选地，这种溶剂含有低浓度的乳酸(例如，约1wt％至约5wt％)。即使溶剂可能含一些乳酸，溶剂通常具有额外的萃取容量，因此可以用于从酸化的和浓缩的溶液中萃取乳酸。如果乳酸保留在溶液中，它可以以贫溶剂萃取。另一方面，如下所述，可回收含有剩余乳酸的溶液。
整合本方法与另外的乳酸方法可以减少溶剂的流量，增加水反萃取(如下介绍)获得的溶液中乳酸的浓度。流量的减少可降低设备成本，例如，对于乳酸萃取，反萃取和蒸发以及操作成本，例如能量。在现有的乳酸生产设施中整合是特别有吸引力的，因为它以较低的成本增加了容量。
任选地，设计乳酸萃取以仅仅萃取的存在于酸化的或浓缩的溶液中的一部分乳酸，优选存在于酸化和浓缩溶液中的约70wt％和95wt％之间的乳酸。接着逆流回收含有剩余乳酸的萃余液，优选在浓缩步骤之前，并且与另一乳酸盐材料源结合。当仅仅萃取存在于酸化和浓缩溶剂中的部分乳酸时，往往需要很少的萃取级。另外，也减少了溶剂流量和资本费用。
一般地，回收萃余液时，可以采用许多方法以减少体系内的杂质。例如，一部分的萃余液可以当废水净化或转移。萃余液中的乳酸盐通过向其中加入石灰可以作为乳酸钙沉淀。乳酸钙然后从接着被酸化，优选通过节VII介绍的酸化的溶液中分离出。XII.增强剂
萃取溶剂亦包括增加乳酸分配系数的增强剂。当水相中游离乳酸浓度低，即小于15wt％时，增强剂特别有用。一般地，存在增强剂时乳酸更有效地分配入有机相，不含增强剂时更有效地分配入水相。增强剂一般基于其增强强度、挥发性、反应性或者任何其它的萃取效率或易操作需要的性能选择。一般增强剂是含醇、酮、酯、酰胺和其它极性有机液体的极性有机化合物。挥发性的增强剂是优选的，因为它在水反萃取之前能从载荷溶剂中蒸馏。
已经发现硫酸也充当增强剂并且在低乳酸浓度时往往能增加乳酸向有机溶剂，尤其是胺基溶剂，更优选叔胺基溶剂的分配。这样载荷硫酸的胺基溶剂亦称之为含硫酸或硫酸根的溶剂，或者硫酸或硫酸根增强的溶剂。图4表示在50℃下含和不含硫酸的水和有机溶剂之间的乳酸的平衡浓度，该溶剂包括54wt％阿拉明叔胺304和46wt％IsoPar K。不含硫酸，平衡曲线是″S″形(图4的线″A″)。结果，需要许多级和大量体积的溶剂以从水相中获得高乳酸收率。多级和大量体积的溶剂减少了载荷溶剂中乳酸的浓度，在水反萃取中产生低乳酸浓度和收率。相反地，当硫酸加入到有机萃取剂时，更多的乳酸分配入低乳酸浓度的溶剂相(图4的线″B″和″C″)。当0.1mol/kg和0.5mol/kg的硫酸分别加入萃取剂时，线″B″和″C″是平衡曲线。从而，更有效率的萃取是可能的(较少级，较高收率，量少溶剂)。
表2表示在50℃，采用含有54wt％阿拉明叔胺304和46wt％IsoPar K的溶剂，在该溶剂含0.1mol/kg硫酸根或无硫酸根时，在乳酸的四理论级萃取中回收的乳酸百分比。进入有机相与进入水相的重量比是2.5。表2表示在硫酸根用作增强剂之后极大增加的萃取效率。
表2.乳酸回收率
  供应给萃取的乳酸浓度(wt％) 无硫酸根萃取的乳酸回收率 0.1mol/kg硫酸根萃取的乳酸回收率
    10     56.5     95.2
    20     77.2     96.2
    30     87.5     97.1
    40     92.4     97.7
此外，已经发现即使在超过60℃温度时硫酸根阴离子也不会反萃取至水流。如实施例2f和2g所示，由高温反萃取获得的乳酸产物流显示无可检测水平的硫酸根阴离子。
与其它增强剂相比，硫酸根作为增强剂具有许多优点。大多数增强剂是极性有机液体，它们在水溶剂中具有一些挥发性和溶解度，可能污染乳酸溶液，这样以致于在清除来自溶剂的污染中要支出额外的费用。此外，大多数增强剂高温时退化或变活泼。相反地，硫酸根具有优良的热和反应稳定性。
优选地，硫酸根增强的溶剂含有大约0.01mole/Kg和大约1.0mole/Kg之间的硫酸根，更优选大约0.05mole/Kg和大约0.5mole/Kg之间的硫酸根。最优选地，极性有机增强剂不加入硫酸根增强的溶剂，这样使得硫酸根增强溶剂中的极性有机材料的含量小于大约5wt％，更优选小于大约1wt％。
多种方法可以得到载荷硫酸的溶剂。例如，载荷硫酸的溶剂可通过在萃取步骤之前或期间直接加入硫酸至胺基溶剂获得(例如，硫酸不是来自先前处理步骤的残余硫酸)。选择性地，胺基溶剂内的硫酸也可是来自酸化步骤的残余硫酸，尤其在酸化步骤期间过量加入硫酸时。
选择性地，胺基溶剂内的硫酸可以是来自再生阳离子交换树脂的剩余硫酸。可以在反萃取步骤中产生载荷硫酸的溶剂(如节IX介绍)。本来，有机溶剂萃取期间共萃取乳酸和硫酸。然而，硫酸在水反萃取期间由于有机萃取剂对硫酸的高选择性往往保留在有机萃取剂中，而乳酸在水反萃取期间被反萃取。载荷硫酸的溶剂可以用于随后含或不含进一步处理的萃取步骤。如果希望，有机溶剂中硫酸根的含量可通过阴离子交换柱周围的小旁路控制，或者通过控制溶剂洗涤期间(以后讨论)清除的硫酸根的含量来控制。XIII.载荷溶剂中杂质的清除
在以胺溶剂萃取乳酸溶液之后，含乳酸的胺溶剂可以称为″载荷″溶剂。这种载荷胺溶剂可以与少量的水溶液接触，以减少溶剂中杂质的含量。例如，杂质可以与乳酸一起共萃取至溶剂，或者通过夹带引入。这类杂质的例子包括盐、糖或氨基酸。适合的水溶液的例子包括水或含乳酸和水的稀释溶液。含少量(例如，约1wt％至约10wt％)乳酸的水溶液往往减少反萃取至水溶液的乳酸的含量。可采用多接触级以获得事实上不含夹带和萃取杂质的有机相。
在载荷溶剂萃取中，水溶液可与载荷溶剂混合，搅拌混合物。接着从有机相分离水相并移走。适用于这种液一液接触步骤的设备是已知的。优选采用离心萃取器以减少水相的夹带。
确定用于载荷溶剂萃取中的水溶液的含量中，纯度的升高通常和从有机相反萃取的乳酸含量相当。可以改变有机相和水相的比例以符合需要纯化的含量，可根据发酵肉汤内杂质的含量和/或纯化乳酸溶液产品最终用途而变化。在载荷溶剂萃取之后，水溶液可当废水处理，或者更优选地，回收到该方法中。更优选地，水溶液可回收到送入乳酸萃取步骤的酸化、澄清溶液中。XIV.反萃取
为了得到纯化乳酸溶液，从载荷有机胺基溶剂中″反萃取″乳酸。在乳酸从载荷的溶剂萃取之后，这种溶剂可称为″贫″溶剂。通过许多已知的方法可以完成从溶剂中反萃取乳酸，例如，反萃取、相位分离、薄膜分离、溶剂蒸馏、乳酸产物的蒸馏、乳酸产物的结晶和水萃取。WO99/19290详细介绍了这些反萃取方法，本文一并参考。
优选地，通过从有机相向水相萃取乳酸获得纯化乳酸溶液。转移乳酸至不可混合的相对便宜的液相，以便回收较贵的胺溶剂。
反萃取优选在比乳酸至有机相萃取温度更高的温度下进行，这样使得乳酸在胺基有机相和水之间的乳酸平衡分配变得更有利于水，例如，参见美国专利No.4,275,234(本文一并参考)。反萃取温度的升高往往增加水溶液中萃取酸的浓度。然而，升高的反萃取温度可降解溶剂成分和/或乳酸。由于乳酸盐材料源在萃取之前浓缩，尤其如果溶剂的极性有机增强成分是低的(例如，小于大约5wt％，更优选小于大约1wt％)，通常不需要高反萃取温度(例如，温度在约120℃之上)。
一般地，反萃取在比乳酸萃取温度高，大约20℃至大约160℃，更典型地为大约40℃至更高的100℃的温度下进行。例如，如果乳酸萃取在约15℃至约60℃的温度和大气压下进行，随后的水反萃取通常在至少约70℃进行，更典型地为至少约100℃的条件下进行。温度升至100℃以上时，水反萃取通常减压进行，一般采用氮气。
在萃取水反萃取物中的乳酸之前，减少，例如，通过蒸馏萃取溶剂中极性有机增强剂的含量是希望的。一般地，除去增强剂往往产生乳酸向水相更良好的分配。
用于水反萃取的水也可包括碱性化合物以增加乳酸在，例如氢氧化钠、氢氧化铵或氢氧化钙水相的分配。美国专利No.4,771,001(本文一并参考)公开了有机溶剂中三烷基叔胺随反萃取至水相的用途(含相对强的碱，如氨水)。
选择性地，可以进行两步反萃取。第一步中，从有机相萃取的酸以水萃取，得到具有大于30wt％乳酸浓度的溶液。第一步优选仅采用约1-3级，有机相和水相的比例大于2。第一步通常从有机相中回收大约60wt％至大约90wt％的乳酸。第二步中，从有机相通过以碱性溶液(例如氢氧化钠)接触有机相回收剩余的乳酸，以得到乳酸盐，例如乳酸钠。期望生成一些乳酸盐并在具有盐分解能力的生产设施中两步反萃取是优选的。两步反萃取亦往往具有较低的资本成本(较少的接触级)和操作成本(更低的产品浓缩成本)。
适于如上所列的正向萃取的设备也适用于反萃取。XV.贫溶剂洗涤
在乳酸分配至水相之后，优选洗涤贫有机溶剂(例如，其中至少已萃取了部分乳酸的有机溶剂)，以减少杂质的含量，然后回收。通常地，如果未进行贫溶剂洗涤，这种溶剂最后乳化且不可用。在贫溶剂洗涤中，这种溶剂与含碱的溶液，例如氢氧化钠、氢氧化铵或氢氧化钾混合。优选地，贫溶剂洗涤是苛性(氢氧化钠)洗涤，例如，采用5％的氢氧化钠。例如硫酸根和氯的杂质与胺降解产品一起分配入碱性溶液。接着除去碱性相并作为废水处理。根据溶剂中杂质的含量、相聚结特性和溶剂降解速率，经贫溶剂洗涤可处理所有有机相或仅仅一部分的有机相。
当硫酸根在萃取步骤中用作增强剂时，苛性洗涤提供了从溶剂中清除硫酸根的机理。XVI.纯化乳酸溶液
本方法提供一种适于从乳酸盐材料源，例如发酵肉汤中获得纯化乳酸溶液的节省成本的方法。然而发酵肉汤通常含有相当含量的杂质，纯化乳酸溶液仅仅含有较少含量的杂质。例如，发酵肉汤通常含有大约5g/L至大约40g/L的杂质，例如完整的细胞、细胞碎屑、含有碳和氮源的营养基、重金属、代谢副产物和无机盐。相反地，纯化乳酸溶液通常不含细胞或细胞碎屑和少量的杂质。通常地，纯化乳酸溶液包括不超过约1.0g/L的总氮，更优选不超过约0.5g/L的总氮，以及不超过约1g/L的总碳水化合物，更优选不超过约0.5g/L的总碳水化合物。然而，纯化乳酸溶液预期的杂质分布图可根据预期的溶液用途变化。纯化乳酸溶液优选含有约5wt％至约90wt％之间的乳酸，更典型地为约10wt％至约90wt％之间的乳酸，最典型地是约20wt％至约50wt％之间的乳酸；水载体；以及不超过约1.0g/L至约5.0g/L杂质，更优选不超过约0.005g/L至约1.0g/L的杂质，例如，蛋白质、碳水化合物、细胞碎屑，等等……
采用加热色度试验评估纯化乳酸溶液的纯度(参见实施例1)。在加热色度试验中，溶液的色度在处理之前由测量溶液的黄度指数确定。黄度指数值是溶液相对纯度的反映。任何给出的乳酸盐材料样品和所得的纯化乳酸溶液的实际黄度指数值，可根据乳酸盐材料源的组成和纯化方法的操作参数变化。例如，许多细菌发酵需要复合的营养源，这种营养源引起黄度指数值高于不需要复合营养源的一些酵母或真菌发酵的黄度指数值。
通常地，不纯的样品，例如未加工的发酵肉汤样品会具有约30至约150的黄度指数，更典型地为约40至约90。相反地，这种纯化的乳酸溶液样品通常会具有约5至约30的黄度指数值，更典型地为约10至约25。在测量黄度指数值之后，样品在约140℃至约180℃，更优选在约140℃至约160℃，受热，约60分钟至约180分钟，更优选约1 00分钟至约120分钟。在加热处理之后，不纯的溶液，例如未处理的发酵肉汤样品具有约60至约300的黄度指数值，更典型地为约70至200。相反地，纯化乳酸溶液样品在热处理之后通常会具有约10至150，更典型地为10至100的黄度指数。
可以比较发酵肉汤和纯化乳酸溶液在热处理前后的黄度指数值。通常地，发酵肉汤样品与纯化乳酸溶液样品的黄度指数值比约是1.2至20.0，更典型地为1.5至8.0。XVII.纯化乳酸溶液的用途
纯化乳酸溶液是适于许多最终用途的水溶液。例如，可浓缩纯化乳酸溶液，生成88％的水溶液。选择性地，纯化乳酸溶液可用于形成乳酸酯，例如乳酸乙酯或乳酸硬脂酰酯。纯化乳酸溶液也可用于形成1，2-丙二醇或丙烯酸。可以进一步加工纯化乳酸溶液以减少杂质，例如，通过阳离子交换、阴离子交换、离子排阻色谱法、蒸发、蒸馏、超滤、纳米过滤、活性碳处理、电渗析、吸附、萃取和/或它们的组合。
                              实施例
通过参考以下实施例进一步描述本发明。这些实施例举例说明但并不限制本文已经阐述的本发明的范围。在本发明概念内的变化是明显的。
实施例1.色度试验
采用旋转蒸发器减压下将1600g含8.4wt％乳酸钙的发酵肉汤(pH＝6.0)浓缩至21.0wt％。采用95.5wt％的硫酸以1.02/1.0摩尔比的硫酸与乳酸钙酸化21.0wt％乳酸钙肉汤。从酸化肉汤过滤硫酸钙。酸化肉汤接着浓缩至35.6％乳酸。这种浓缩酸以含54wt％阿拉明叔胺304-1和46wt％ Isopar K的有机萃取剂，在22℃采用两个逆流级萃取。有机相与水相(O/A)的总比按体积计是0.96。萃取相中的载荷是13.2wt％的乳酸，萃余液具有27.7％的乳酸载荷。载荷萃取相以去离子水在100℃反萃取。这种操作的相比率按体积计是0.78的O/A。水产物中的载荷是5.0wt％的乳酸，在贫化的有机流中的载荷是5.7wt％的乳酸。
经以上段落介绍的均方法测量色度。在最初的发酵肉汤中，以及在水反萃取产品中均测量色度。采用Hunter色度计测量色度，结果以黄度指数单位表示。测量上述样品″照现在的样子″和热处理指定时间之后的色度。结果显示如下。
样品                       YI                YI(加热过的样品)
开始的肉汤                 90.8                   123.1
纯化的乳酸产品             20.8                   22.8
以如下方式进行加热色度试验：
1打开油浴，温度调节器设置至140℃。
2加入70克的乳酸或肉汤至100mL圆底烧瓶中。
3向圆底烧瓶中加入7.0克的玻璃珠。
4添加450mm夹套冷凝器至100mL烧瓶上。
5在油浴温度达到140℃之后将100mL烧瓶放入油浴。
6温度调节器设置至160℃。
7油浴温度达到160℃之后，使烧瓶加热2小时。
8两小时之后，从油浴中移去100mL烧瓶并冷却至室温。
9采用黄度指数标度测定色度值。
以下介绍测量黄度指数的方法。这种方法采用配有20mm管(cell)的Hunter ColorQuest II球形色度计测量黄度指数。该仪器首先采用黑卡片和白瓷片标准化，以设置中性轴的顶部和底部。黑卡片用于模拟完全吸收，白瓷片用于模拟全透射比。含有样品的20mm样品管接着放入样品架。色度计扫描紫外光谱的可见区并基于三色激励值(X，Y，Z)计算黄度指数。通过综合样品紫外发射光谱可见区并参考光源的紫外发射光谱的可见区，确定黄度指数。I.预备标准检测(APHA 25)
A.加入5mL的500标准铂钴至100mL体积的烧瓶。
B.用DI水稀释到标记。标准化Hunter ColorQuest II球形色度计仪器
A.单击标准化钮。
B.将黑瓷片置于透镜前并单击OK钮。
C.在样品架上放置充满DI水的20mm管。
D.将白瓷片置于反射口前并且按OK钮。II.制备样品
A.以DI水清洗20mm管。
B.采用滤纸或者在其末端连接有45um滤器的玻璃注射器滤过样品。
C.样品填装20mm管。
D.单击测量样品钮。
E.输入样品名并单击OK钮。
F.输入样品的黄度指数至记录册。III.仪器条件
A.照明：C
B.观察者：2°
C.指数：YI 1925(2/C)IV.V.校准和QC
A.在测试样品之前测量APHA 25标准的APHA指数以确定方法准确度。VI.计算
A.YI指数＝100[1-(0.847*Z/Y)]
实施例2.硫酸根增强实施例2a.乳酸萃取：无硫酸根增强
制备在[？]低芳香族煤油(Isopar K，Exxon)中包含54％三月桂胺(阿拉明叔胺304，Henkel)的萃取剂。在50℃以20.00克0.75mol/kg乳酸水溶液平衡3.00克的萃取溶液。诸相沉降，测量两相内的乳酸浓度。结果显示乳酸分配系数是0.28。实施例2b：乳酸萃取：硫酸根增强
如实施例2a介绍制得3.051克萃取液，与0.112克含2.95mol/kg H2SO4的水溶液接触。在与萃取液接触之后，水相内H2SO4的浓度是在检测水平之下。接着以20.00克的0.75mol/kg乳酸水溶液在50℃平衡H2SO4载荷的萃取剂，诸相沉降。通过0.1N NaOH滴定测定水和有机相中总的质子浓度。通过HPLC(OAKC柱)测定乳酸浓度。结果显示乳酸的分配系数是0.55，有机相内H2SO4浓度大约是0.1mol/kg，水相内H2SO4浓度低于检测水平。实施例2c：乳酸萃取：硫酸根增强
重复″实施例2b″介绍的步骤，这里萃取剂的含量和乳酸溶液的含量分别是3.01克和20.02克。H2SO4溶液的含量增至0.311克。结果显示乳酸的分配系数是0.70，有机相内H2SO4的浓度大约是0.3mol/kg。水相内H2SO4浓度又低于检测水平。
实施例2d：
重复″实施例2b″介绍的步骤，这里萃取剂的含量和乳酸溶液的含量分别是3.02克和20.01克。H2SO4溶液的含量增至0.514克。结果显示乳酸的分配系数是0.68，有机相内H2SO4的浓度大约是0.5mol/kg。水相内H2SO4浓度又低于检测水平。结论：
实施例2的实验表明当溶剂中含硫酸时，与不含硫酸根的溶剂相比，乳酸向有机相的分配系数升高。
实施例3.水反萃取Example 3a.水反萃取：无硫酸根增强
制备在低芳香族煤油(Isopar K，Exxon)中含54％三月桂胺(阿拉明叔胺304，Henkel)的萃取剂。在140℃萃取剂与各种浓度的乳酸水溶液接触。有机相与水相比是28∶50w/w。在平衡相沉降之后，检测两相的乳酸浓度。表3显示两相内的乳酸浓度，和计算出的分配系数Kd.。表3
    [HLa]水    [Hla]有机    Kdmol/kg      mol/kg1.6         0.155     0.0972.99        0.337     0.1133.94        1.12      0.2844.58        1.53      0.334
实施例3b：水反萃取：硫酸根增强
如实施例2e的介绍制备的28克萃取剂，与1.6克的含0.8mol/kg的H2SO4的水溶液接触。平衡时，水相中H2SO4浓度低于检测水平。载荷H2SO4的萃取剂样品接着以含44-58克、具有各种浓度的乳酸溶液在140℃接触。然后沉降并分析诸相。在所有情形下，水相中的H2SO4浓度低于检测水平。所有情形下有机相内的H2SO4浓度大约是0.045mol/kg。表4显示两相内的乳酸浓度，和计算的分配系数Kd.。
             表4
    [HLa]水    [Hla]有机    Kdmol/kg      mol/kg3.12        1         0.3211.47        0.236     0.1613.82        1.07      0.2803.21        0.97      0.3022.11        0.435     0.206
实施例3c.水反萃取：硫酸根增强
如实施例2e介绍所制备的28.0克和28.2克萃取液，分别以0.84克和0.70克的含0.8mol/kg的H2SO4的水溶液平衡。水相中的硫酸浓度低于检测水平。载荷H2SO4的萃取溶液接着在140℃以56克和44克分别含2.1mol/kg和1.5mol/kg乳酸的水溶液平衡，诸相沉降。有机相内的H2SO4浓度是约0.02mol/kg，水相内的H2SO4浓度低于检测水平。表5显示两相内的乳酸浓度和计算的分配系数Kd.。
                     表5
    [HLa]水mol/kg     [Hla]有机mol/kg     Kd
    3.32.13     0.670.34     0.2030.160
结论：
实施例3表明水反萃取步骤期间，硫酸未很强地分配入水相。相反地，乳酸有效地反萃取回水相。实施例4.中性pH乳酸盐材料源的纯化
乳芽孢杆菌生物加入含有作为碳源的葡萄糖的发酵罐。发酵罐的pH通过加入氢氧化钙作为中和剂保持在6.0。葡萄糖由乳芽孢杆菌生物的连续中性发酵每小时提供250000磅的发酵肉汤。
按照惯例，溶液，如发酵肉汤中乳酸盐材料的含量，如果它均是未离解的或酸形式，可以以存在的乳酸盐材料的重量百分比表示；或者如果它均是离解的或盐形式，以溶液中乳酸盐材料的重量百分比表示。因此，当以乳酸测量乳酸盐材料的含量时，测定乳酸含量为10wt％。选择性地，当以乳酸盐(乳酸钙，由于氢氧化钙用作中和剂)测量乳酸盐材料的含量时，测定乳酸盐材料含量为12.1wt％的乳酸钙。
发酵肉汤采用40000MWCO聚醚砜膜在管状的构造中通过交叉流过滤澄清。接着通过膜渗滤过滤肉汤，以获得97％回收率的乳酸钙。膜渗滤导致向产物流中每小时净加入20000磅的水。采用机械再压蒸发器真空下以低于90℃的内部温度浓缩澄清的肉汤。蒸发步骤每小时除去120000磅水。水可以再使用和/或在这种方法中回收利用。因此，以每小时149,091磅的速率获得一种浓缩、澄清的含16.3wt％乳酸盐材料(以乳酸测量)的肉汤。
在第一结晶罐中，每小时加入12,720磅的98％的硫酸溶液至16.3wt％的乳酸盐材料溶液中。结果，硫酸钙二水合物结晶出溶液。浆液(含结晶硫酸钙二水合物)连续泵至第二结晶罐中。在第二结晶罐，向该浆液中每小时加入另外752磅的98％的硫酸溶液，以促进硫酸钙二水合物的结晶。然后浆液通过带式过渡器，这里每小时通入带式过滤器24000磅的水以洗涤滤饼。回收99％的乳酸盐材料。每小时由过滤得到大约32,150磅的60％的固体石膏饼。
每小时送入154,406磅含15.5wt％乳酸和2000ppm残余硫酸钙的酸化乳酸流至阴离子和阳离子交换处理中。离子交换操作将残余硫酸钙减少至5ppm。乳酸回收率是98wt％。由离子交换操作向产物流每小时加入额外的20000磅水。
然后以每小时173,618磅的速率从离子交换操作中浓缩13.6wt％乳酸产物流。在浓缩步骤中，从产物流中每小时除去126,563磅的水，以每小时47,055磅的速率获得50wt％的乳酸溶液。
这种50wt％的溶液每小时与140000磅的有机溶剂接触。有机溶剂包括0.67wt％乳酸、0.07wt％水和53.6wt％阿拉明叔胺304以及45.7wt％IsoPar K。在机械搅拌的萃取柱中进行四理论萃取级的接触。接触步骤之后，含14.1wt％乳酸的有机相以每小时164,389磅的速率分离出乳酸水溶液。在该萃取步骤中得到94.6％的乳酸回收率。未进行载荷溶剂洗涤。
140℃载荷乳酸的有机相与24000磅的水在增压、机械搅拌的萃取柱中接触。完成四理论级的萃取，以每小时47,840磅的速率获得含45.3wt％乳酸的水产物。大约10％的溶剂流与5wt％氢氧化钠溶液以30∶1的有机和水相(以质量计)比接触。
45.3wt％纯化乳酸溶液产品然后可根据其预定的用途进一步加工。实施例5.低pH乳酸盐材料源的纯化
业已被基因改造的在低pH生产乳酸的酵母微生物用于混合糖流的批量发酵。在发酵完成之后(例如，耗尽了混合糖流)，肉汤加到接受罐中。发酵肉汤的连续流以每小时250000磅的速率运至后续加工。发酵肉汤含8wt％乳酸和2wt％乳酸钙。采用具有0.1微米孔径的陶瓷膜澄清发酵肉汤。接着采用10,000MWCO聚醚砜膜在螺旋状环绕的构造中从肉汤除去蛋白质。两种超滤法的膜渗滤向产物流每小时加入了额外25000磅的水。采用多效蒸发器真空下浓缩所得的澄清肉汤。所有效应在低于95℃的温度进行。蒸发步骤每小时除去155000磅的水。水适于回收或再利用。以每小时139,031磅的速率得到含约16.2wt％乳酸盐材料的浓缩肉汤。
每小时加入浓缩肉汤中1822磅98wt％的硫酸。硫酸钙二水合物结晶出酸化肉汤，并且在滚筒式真空吸滤机过滤。通过以每小时2400磅水洗涤石膏饼，得到99％的乳酸回收率。由滤器以每小时3986磅的速率得到60wt％的固体石膏饼。以每小时139304磅的速率得到含16.0wt％乳酸和2000ppm残余硫酸钙的酸化乳酸流。酸化乳酸流送至以质子置换钙离子的阳离子交换处理中。离子交换操作在酸化乳酸流中将残余的钙减少至5ppm，乳酸回收率为99％。通过阳离子交换法加入额外的每小时10000磅的水至产物流。
由阳离子交换操作，以每小时148998磅的速率得到含14.8wt％乳酸的产物流。这种产物流送至浓缩步骤。在浓缩步骤中，从产物流中每小时除去93,805磅的水，以每小时55,194磅的速率获得40wt％的乳酸溶液。
40wt％溶液每小时与140000磅的有机溶剂接触，形成含0.6wt％乳酸、0.06wt％水、53.6wt％阿拉明叔胺304和45.7wt％IsoPar K的溶液。在机械搅拌萃取柱中进行四理论萃取级。接触之后，含13.5wt％乳酸的有机相以每小时163,356磅的速率从乳酸水溶液分离出。在该萃取步骤中得到96.3％的乳酸回收率。未进行载荷溶剂的洗涤。
140℃下载荷乳酸的有机相与24000磅的水在增压、机械搅拌的萃取柱中接触。完成四理论级的萃取，以每小时47,174磅的速率获得含44.7wt％乳酸的水产物。大约10％的溶剂流与5wt％氢氧化钠溶液以以质量计30∶1的有机相和水相比接触。
44.7wt％纯化乳酸溶液产品然后可根据其预定的用途进一步加工。

Claims (23)

1.生产纯化乳酸溶液的方法，包括如下步骤：
(a)提供乳酸盐材料源，它包括至少一种乳酸、乳酸盐或者两者，其中乳酸盐含乳酸钙；
(b)通过除去至少大约10％体积的乳酸盐材料源且没有同样减少乳酸盐材料的体积，浓缩乳酸盐材料源，生成浓缩的溶液；
(c)以硫酸酸化乳酸盐材料源，以形成含乳酸和硫酸钙的酸化浆液；
(d)从酸化浆液中除去至少部分硫酸钙；
(e)以胺萃取剂萃取酸化溶液，形成载荷溶剂；和
(f)反萃取载荷溶剂以提供纯化乳酸溶液。
2.权利要求1的方法，其中所述反萃取步骤包括以水溶剂反萃取载荷溶剂的步骤。
3.权利要求1的方法，其中所述胺萃取剂在所述萃取步骤之前与硫酸混合。
4.权利要求1的方法，进一步包括在萃取步骤期间加入硫酸至胺萃取剂的步骤。
5.权利要求1的方法，进一步包括在乳酸盐源中减少具有约5,000至500,000Da分子量杂质的含量的步骤。
6.权利要求1的方法，其中提供乳酸盐材料源的步骤包括提供具有约5.0至约9.0之间pH的乳酸盐材料源。
7.权利要求1的方法，其中乳酸盐材料源具有低于约5.0的pH。
8.权利要求1的方法，其中乳酸盐材料源是发酵肉汤。
9.权利要求8的方法，其中碳酸钙或氢氧化钙包含于发酵肉汤中。
10.权利要求1的方法，其中混合糖作为碳源包含于发酵肉汤中。
11.权利要求1的方法，其中胺萃取剂包括叔胺。
12.权利要求1的方法，其中胺萃取剂包括小于5wt％的极性有机增强剂。
13.权利要求1的方法，其中胺萃取剂包括在约0.01摩尔/Kg至约1.0摩尔/Kg硫酸根范围内的硫酸根。
14.权利要求1的方法，其中胺萃取剂包括阿拉明叔胺304和IsoPar K。
15.权利要求1的方法，进一步包括在所述萃取步骤之前浓缩酸化溶液的第二步骤。
16.权利要求15的方法，进一步包括在所述第二步的浓缩酸化溶液之前减少残留硫酸钙的含量的步骤。
17.权利要求1的方法，进一步包括以较少量的水溶液在所述反萃取步骤之前萃取载荷溶剂的步骤。
18.权利要求1的方法，其中在所述酸化步骤之前进行所述浓缩步骤。
19.权利要求1的方法，其中在所述浓缩步骤之前进行所述酸化步骤。
20.权利要求1的方法，进一步包括转化纯化乳酸成为乳酸酯或丙交酯的步骤。
21.生产纯化乳酸溶液的方法，包括如下步骤：
(a)提供含乳酸钙盐的乳酸盐材料源；
(b)以硫酸酸化乳酸盐材料源，生成含乳酸和硫酸钙的浆液；
(c)从酸化浆液中除去至少部分硫酸钙；
(d)以胺萃取剂混合酸化的溶液以生成萃取溶液，其中萃取溶液中包括硫酸；
(e)从酸化溶液中以胺萃取剂萃取乳酸，生成载荷溶剂；和
(f)以水溶剂反萃取载荷溶剂，提供纯化乳酸溶液。
22.权利要求21的方法，其中萃取溶液中的硫酸源自石膏滤过之后乳酸溶液中的残余硫酸根。
23.权利要求21的方法，进一步包括向萃取溶液中加入硫酸的步骤。
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