CN1361759A - 6－羟基－2－萘基甲醇及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

用式(I)表示的作为制造6－羟基－2－萘甲醛的中间体有用的6－羟基－2－萘基甲醇,以及包括还原6－羟基－2－萘甲酸的步骤的6－羟基－2－萘基甲醇的制造方法。

Description

6-羟基-2-萘基甲醇及其制造方法
技术领域
本发明涉及在医药、农药等的生产中作为中间体有用的羟基萘基甲醇，特别是6-羟基-2-萘基甲醇(naphthyl carbinol)(该化合物有时被称为“6-羟基-2-萘甲醇(naphthalene methanol)”)。
背景技术
在专利第2845743号以及特开平10-139768号公报中公开了以下式(X)表示的5-[6-取代苄氧基-2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮：
(其中Z表示卤原子，n表示1-5的整数)。已知该化合物具有降低血糖和血液中脂质的作用，作为糖尿病以及高脂血症的预防和治疗药物是有用的。
在上述发行物中描述了使下式所示6-羟基-2-萘甲醛与2，4-噻唑烷二酮反应得到还原后，再与下述通式(IX)表示的化合物反应来制造目标化合物，但是对于6-羟基-2-萘甲醛的制造方法没有具体的公开。
Figure A0081068100072
通常用以下所示方法等来制造6-羟基-2-萘甲醛。例如，报道了使6-烷氧基-2-萘甲醛在氯化铝等路易斯酸和助剂碘化钾(特开平9-255613号公报)存在下或在氯化物溶剂中(特开平9-255612号公报)脱烷基化的方法；使用碘化铝作为路易斯酸(特开平9-59202号公报)脱烷基化的方法；用氢化二异丁基铝将6-羟基-2-萘甲腈还原的方法(特开平10-147568号公报)以及用N-溴丁二酰亚胺对3，4-二甲基苯基苯甲酸酯进行溴化、然后用碘化钠使其脱去溴化氢成为二烯后，与丙烯醛进行第尔期-阿尔德反应来制造的方法(J.Org.Chem.USSR.17，303(1981))等。但是，在上述方法中，当制造所用原料时，由于步骤较多且需要使用昂贵的试剂，此外产物为带有高反应性的甲酰基的基质，因而得不到令人满意的收率，作为工业制造方法是不合适的。
提出了在稳定的硝酰游离基与亚硝基二磺酸的碱金属盐(美国专利第5,155,280号公报)、亚硝酸、硝酸或其碱金属盐(美国专利第5,155,278号公报)以及氧和水的存在下，将醇氧化来制造对应的醛的方法。但是，当使用这些方法将羟基萘甲醇转化为羟基萘甲醛时，收率同样较低。
另一方面，在特开平6-247945号公报(专利第2845743号)中描述了萘甲基噻唑烷二酮衍生物的制造方法。方法之一是用取代基取代6-乙酰基-2-萘酚的羟基，经贝克曼重排反应转化为萘胺后使其成为重氮盐，通过米尔文芳基化使其成为卤代酯，使其与硫脲反应成为亚氨基噻唑烷酮，进一步使其在酸性条件下水解来制造萘甲基噻唑烷二酮衍生物。在该制造方法中，存在步骤较多、在米尔文芳基化中剧烈放热以及产生大量的氮气、并且由于使用丙烯酸酯而有恶臭的缺点。此外，当萘环的羟基上的取代基为苄基时，在中途的酸性条件下由亚氨基噻唑烷酮水解成为噻唑烷二酮时，取代基苄基可能会发生脱离。
描述的其它制造方法还有：向6-羟基-2-萘甲醛的羟基上引入取代基后，将甲酰基还原为羟基，用卤代剂使其成为萘甲基卤化物，在低温下与噻唑烷二酮的二价阴离子反应来制造萘甲基噻唑烷二酮的方法。在该制造方法中，中间生成的萘甲基卤化物稳定性低，并且与噻唑烷二酮的二价阴离子的烷基化反应必须在低温下进行，因此对工业规模的生产来说存在问题。
其它方法还有：用保护基保护6-羟基-2-萘甲醛的羟基后，使其与噻唑烷二酮脱水缩合，用催化氢化反应将生成的双键还原为单键，之后脱去保护基，选择性地向苯酚型羟基上引入取代基的方法。在该制造方法中，也需要苯酚型羟基的保护、脱保护步骤，不能说是合理的制造方法。
发明的公开
本发明的课题是提供能有效地制造在医药化合物、农药化合物的生产中作为原料有用的6-羟基-2-萘甲醛的制造用中间体。
本发明的其它课题是提供上述制备用中间体的制造方法以及使用上述中间体有效地制造6-羟基-2-萘甲醛的方法。
本发明者们为了解决上述课题，进行了深入的研究，结果发现用下述式(I)表示的6-羟基-2-萘基甲醇作为6-羟基-2-萘甲醛的制造用中间体是有用的。本发明是在上述发现的基础上实现的。
也就是说，本发明提供以下式(I)：
Figure A0081068100091
表示的6-羟基-2-萘基甲醇。该化合物作为制造6-羟基-2-萘甲醛的中间体是有用的。此外，本发明可提供作为制造6-羟基-2-萘甲醛的中间体使用的上述式(I)表示的6-羟基-2-萘基甲醇。
从其它方面来看，可提供上述式(I)所示6-羟基-2-萘基甲醇的制造方法，该方法包括还原下式(II)：
Figure A0081068100092
所示6-羟基-2-萘甲酸的步骤。
本发明的优选形态可提供用硼烷类进行还原反应的方法，更优选的形态可提供在下式(III)
Figure A0081068100101
(式中R1、R2和R3各独立表示烷基、芳烷基、含杂原子的烷基或者芳基)、
下式(IV)
Figure A0081068100102
(式中R4表示烷基、芳烷基、含杂原子的烷基或者芳基，R1表示可以具有取代基的亚烷基)、
下式(V)
Figure A0081068100103
(式中R5和R6各独立表示烷基、芳烷基、含杂原子的烷基或者芳基)或下式(VI)
(式中R7、R8和R9各独立表示可以具有取代基的亚烷基或可以具有取代基的烯氧基，R10表示氢原子或烷基，X表示碳原子、氮原子或硼原子，a、b、c和d各独立表示0或1)所表示的硼酸酯类的存在下，用硼烷类进行还原反应的方法。该方法的进一步优选的形态是硼酸酯类为硼酸三甲酯或硼酸三乙酯。上述发明的其它优选形态可提供用氢化铝配位化合物进行还原反应的方法。
进一步从其它观点出发，本发明可提供制造6-羟基-2-萘甲醛的方法，该方法包括氧化式(I)所示6-羟基-2-萘基甲醇的步骤。根据本发明的优选形态，作为6-羟基-2-萘基甲醇，可以使用还原式(II)所示6-羟基-2-萘甲酸得到的物质。
此外，根据本发明的优选形态，可提供在二氧化锰、优选活化二氧化锰存在下进行氧化的上述方法。根据其它的优选形态，可提供在下式(VII)
Figure A0081068100111
(式中R11、R12、R13和R14各独立表示烷基、芳基或杂原子取代的烷基，R15和R16各独立表示氢原子、烷基、芳基或含杂原子的取代基)或下式(VIII)
(式中R17表示氢原子、羟基、烷基、烷氧羰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基或酰氧基)表示的硝基氧化物(nitroxide)类、以及含具有氧化还原能力的金属化合物或具有氧化还原能力的金属配位化合物的催化剂体系的存在下，用氧进行氧化的上述方法。优选硝基氧化物类为2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基或4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基，优选具有氧化还原能力的金属化合物或具有氧化还原能力的金属配位化合物的金属为铜或铁。
本发明可进一步提供下式(X)：
(式中Z表示卤原子，n表示1-5的整数)所示化合物的制造方法，该方法包括下述步骤：
(1)对式(I)表示的6-羟基-2-萘基甲醇进行氧化得到6-羟基-2-萘甲醛，在不保护6-羟基-2-萘甲醛的羟基的情况下，使其与2，4-噻唑烷二酮反应，制造5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮；
(2)对上述步骤(1)中得到的5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮进行还原，制造5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮；
(3)使上述步骤(2)中得到的5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮与下述通式(IX)
(式中Y表示卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，Z和n与上述含义相同)表示的化合物反应。
根据本发明的优选形态，可提供在碱的存在下，使6-羟基-2-萘甲醛与2，4-噻唑烷二酮脱水缩合得到5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮的上述方法。实施本发明的最佳形态
本发明的式(I)所示6-羟基-2-萘基甲醇为新化合物。
本发明的方法包含下述方法：
(A)制造上式(I)所示6-羟基-2-萘基甲醇的方法，它包括还原上式(II)所示6-羟基-2-萘甲酸的步骤，
(B)制造6-羟基-2-萘甲醛的方法，它包括氧化上式(I)所示化合物的步骤；
(C)制造6-羟基-2-萘甲醛的方法，它包括氧化由还原上式(II)所示6-羟基-2-萘甲酸得到的上式(I)所示6-羟基-2-萘基甲醇的步骤；
(D)制造上式(X)所示化合物的方法，它包括
(1)氧化上式(I)所示6-羟基-2-萘基甲醇制造6-羟基-2-萘甲醛的步骤；
(2)使上述步骤(1)中得到的6-羟基-2-萘甲醛与2，4-噻唑烷二酮反应的步骤；
(3)还原上述步骤(2)中得到的化合物的步骤；以及
(4)使上述步骤(3)中得到的化合物与上述式(IX)所示化合物反应的步骤；
以及
(E)制造上式(X)所示化合物的方法，它包括
(5)还原上式(II)所示6-羟基-2-萘甲酸制造上式(I)所示6-羟基-2-萘基甲醇的步骤；
(6)氧化上述步骤(5)中得到的上式(I)所示6-羟基-2-萘基甲醇制造6-羟基-2-萘甲醛的步骤；
(7)使上述步骤(6)中得到的6-羟基-2-萘甲醛与2，4-噻唑烷二酮反应的步骤；
(8)还原上述步骤(7)中得到的化合物的步骤；以及
(9)使上述步骤(8)中得到的化合物与上式(IX)所示化合物反应的步骤。
以下对由式(II)所示6-羟基-2-萘甲酸制备式(I)所示6-羟基-2-萘基甲醇的方法、由式(I)所示6-羟基-2-萘基甲醇制备6-羟基-2-萘甲醛的方法以及由6-羟基-2-萘甲醛制备通式(X)所示化合物的方法进行说明，但本发明的方法并不限于以下所示的特定的制造方法。此外，本领域技术人员可以适当选择反应条件、反应试剂，而且也应当理解在下述方法中可以有适当的改变、修改。
对本发明的上式(I)所示新化合物6-羟基-2-萘基甲醇的制造方法进行说明。
作为原料的式(II)的6-羟基-2-萘甲酸可以通过例如使β-萘酚的钾盐在高温、加压下与二氧化碳反应(科尔柏-施密特反应)被羧化后，进行异构化而得到。而且，由于这种化合物作为液晶聚合物的合成原料已被商业生产，因此可以容易地得到。对这种6-羟基-2-萘甲酸进行还原可以得到式(I)的6-羟基-2-萘基甲醇。
作为还原剂，只要是能将羧基还原为醇、对萘环来说不具有活性的试剂，则对其没有特别限制，它的例子有硼烷类、氢化铝配位化合物等。
硼烷类的具体例子有乙硼烷、硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲硫络合物、硼烷-1，4-氧硫杂环己烷络合物、硼烷-二甲替苯胺络合物、硼烷-二乙苯胺络合物、硼烷-4-苯基吗啉络合物、儿茶酚硼烷、texylborane、disiamylborane、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷之类的烷基硼烷等。其中优选硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲硫络合物、硼烷-二乙苯胺络合物，特别优选硼烷-四氢呋喃络合物。而且，这些硼烷类也可以组合使用。
可以将市场上销售的硼烷类原样使用，也可以使用氢硼化物使其在体系内产生硼烷类来使用。例如，可以在四氢呋喃(THF)溶剂中，使氢硼化物与硫酸二甲酯或三氟化硼反应容易地制备硼烷-四氢呋喃络合物。
可以使用的氢硼化物有硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化锌、硼氢化镁、硼氢化钾、硼氢化铍、硼氢化钡等，但主要从经济的角度出发，优选硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙等。
所用的硼烷类相对于6-羟基-2-萘甲酸，换算为硼烷通常为1-8摩尔倍，优选约1.3-4摩尔倍。在少于1摩尔倍的情况下，6-羟基-2-萘甲酸反应不完全，而在多于8摩尔倍的情况下，主要从经济的角度出发不理想。
氢化铝组合物的具体例子有氢化铝锂、氢化二乙氧铝锂、氢化三叔丁氧铝锂、氢化二异丁基铝、氢化双(2-甲氧乙氧)铝钠等。
在用硼烷类还原式(II)的6-羟基-2-萘甲酸时，若使硼酸酯类与其共存，则可以减少二聚体、三聚体等副产物。
对共存的硼酸酯类没有特别限制，但优选使用以下述通式(III)、(IV)、(V)或(VI)表示的化合物。
在通式(III)：
Figure A0081068100151
(式中R1、R2和R3各独立表示烷基、芳烷基、含杂原子的烷基、或者芳基)中，烷基可以是任何碳原子数为1-20，优选为1-16的直链、支链、环状基团，或者是它们的混合物，可以具有取代基。具体例子有甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、丁基、己基、辛基、癸基、十六烷基、环己基、2-环己基己基等。
芳烷基的碳原子数为7-20，优选7-16，在芳基部分可以具有取代基。它的具体例子有苄基、2-苯基环己基等。
含杂原子的烷基的碳原子数为1-20，优选1-16，含有1个或多个氧原子、氮原子、硫原子等作为杂原子。它的具体例子有2-甲氧基乙基、2-二甲氨基乙基等。
芳基的碳原子数为6-20，优选6-16，可以具有取代基。它的具体例子有苯基、甲苯基、2，6-二叔丁基苯基、氯苯基等。
上述式(III)所示化合物的具体例子有硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三(2，2，2-三氟乙基)酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三叔丁酯、硼酸三正戊酯、硼酸三己酯、硼酸三环己酯、硼酸三(1-异丙基-2-甲基丙基)酯、硼酸三(3，3，5-三甲基己基)酯、硼酸三(1-异丁基-3-甲基丁基)酯、硼酸三癸酯、硼酸三正十六烷基酯、硼酸三正十八烷基酯、硼酸三正辛酯、硼酸三-2-辛基酯、硼酸三-DL-酯、硼酸三-2-苯基环己基酯、硼酸三戊基甲基酯、硼酸2，6-二叔丁基苯基二丁基酯、硼酸三(2-乙基己基)酯、硼酸三(2-环己基环己基)酯、硼酸三苄基酯、硼酸二甲基一乙基酯、硼酸二甲基一苯基酯、硼酸一甲基二乙基酯、硼酸三苯基酯、硼酸三(4-氯苯基)酯、硼酸三(2-甲基苯基)酯等。
在通式(IV)：
Figure A0081068100161
(式中R4表示烷基、芳烷基、含杂原子的烷基、或者芳基，R′表示可以具有取代基的亚烷基)中，烷基可以是任何碳原子数为1-16，优选为1-12的直链、支链、环状基团，或者是它们的混合物。具体例子有甲基、异丙基、正丁基等。
芳烷基的碳原子数为7-20，优选7-16，在芳基部分可以具有取代基。它的具体例子有苄基、2-苯基环己基等。
含杂原子的烷基的碳原子数为1-16，优选1-12，杂原子优选为选自氧原子、氮原子以及硼原子的1个或多个杂原子。它的具体例子有二甲氨基乙基、2，4-二甲基-4-(4，4，6-三甲基-1，3，2-dioxaborinano)戊基等。
芳基的碳原子数为6-20，优选6-16，可以具有取代基。它的具体例子有苯基、甲苯基、2，6-二叔丁基苯基、氯苯基等。
亚烷基的碳原子数为2-16，优选2-12，可以具有取代基，它的具体例子有1，2-亚乙基、1，1，2，2-四亚乙基、1-甲基-1，3-亚丙基、1，1，3-三甲基-1，3-亚丙基等。
上述通式(IV)所示化合物的具体例子有2-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲基-1，3，2-dioxaborinane、2，2′-(2-甲基-2，4-戊烷二基(ペンタンジル)二氧)双(4，4，6-三甲基-1，3，2-dioxaborinane、2-丁氧基-4，4，6-三甲基-1，3，2-dioxaborinane、2-甲氧基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环(dioxaborolane)、2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环等。在通式(V)：
(式中R5和R6各独立表示烷基、芳烷基、含杂原子的烷基、或者芳基)中，烷基可以是任何碳原子数为1-16，优选为1-12的直链、支链、环状基团，或者是它们的混合物。具体例子有甲基、乙基等。
芳烷基的碳原子数为7-16，优选7-12，在芳基部分可以具有取代基。
含杂原子的烷基的碳原子数为1-16，优选1-12，含有1个或多个氧原子、氮原子、硫原子等作为杂原子。它的具体例子有2-甲氧基乙基、2-二甲氨基乙基等。
芳基的碳原子数为6-20，优选6-16，可以具有取代基。它的具体例子有苯基、甲苯基等。
上述式(V)所示化合物的具体例子有2-甲氧基苯并[d]1，3，2-二氧杂硼杂戊环、2-乙氧基苯并[d]1，3，2-二氧杂硼杂戊环、2-苯氧基苯并[d]1，3，2-二氧杂硼杂戊环等。
在通式(VI)：
Figure A0081068100172
(式中R7、R8和R9各独立表示可以具有取代基的亚烷基或可以具有取代基的烯氧基，R10表示氢原子或烷基，X表示碳原子、氮原子或硼原子，a、b、c和d各独立表示0或1)中，可以具有取代基的亚烷基的碳原子数为1-16，优选1-12，具体例子有亚甲基、1，2-亚乙基等。
可以具有取代基的烯氧基的碳原子数为1-16，优选1-12，具体例子有乙烯氧基、1，3，3-三甲基-1，3-亚丙基氧基等。
烷基可以是任何碳原子数为1-16、优选为1-12的直链、支链、环状的基团，或它们的混合物，具体例子有例如甲基、乙基、异丙基、正丁基等。
上述式(VI)所示化合物的具体例子有硼酸三乙醇胺、二硼酸2-甲基-2，4-戊二醇酯、1-硼-2，6，7-三氧双环[2.2.1]庚烷、1，6-二硼-2，5，7，10，11，14-六氧双环[4.4.4]十四烷等硼酸酯类。
此外，也可以将2种或2种以上这些硼酸酯组合使用。
在这些以式(III)-(VI)表示的化合物中，主要从经济的角度考虑，优选硼酸三甲酯和硼酸三乙酯等。
上述硼酸酯，可以将市场上销售的制品原样使用，而据文献Lappert，M.F.，Chem.Review，56，959(1956)等记载，通过将三卤化硼化合物、三氧化二硼、硼酸、焦硼酸钠酯(natrium pyroborate ester)、或硼烷类以及氢硼化物作为原料与醇类反应，可以容易地制备。对醇类的使用可以不受它的级数、元数以及有无取代基的限制，但主要从经济的角度考虑，优选甲醇、乙醇等。
相对于6-羟基-2-萘甲酸，通常以0.01-20摩尔倍，优选0.05-10摩尔倍使用硼酸酯类。
对于硼酸酯的添加方法，可以举出例如：向溶于适当溶剂中的6-羟基-2-萘甲酸溶液中加入硼酸酯类，将制备好的混合溶液滴加到例如硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液中等方法，或者向硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液中加入硼酸酯类使其混合，之后向该混合溶液中滴加溶解在溶剂中的6-羟基-2-萘甲酸溶液的方法等，从得到更高纯度的6-羟基-2-萘基甲醇的角度出发，优选前一种方法。
反应通常是在溶剂与硼酸酯的存在下，使硼烷类与6-羟基-2-萘甲酸发生反应。溶剂只要是不阻碍反应的物质，则对其没有特别限制，可以是例如二***、四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、1，3-二氧戊环等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂；氯苯、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤素类溶剂等。相对于6-羟基-2-萘甲酸，溶剂的使用量通常为1-50重量倍，优选2-20重量倍。
反应温度通常为-30-150℃，优选-20-100℃。反应时间随所用的硼烷类或硼酸酯类、它们的使用量等不同而不同，通常为0.5-10小时。
在预先制备硼烷类用于反应的情况下，通常可以将6-羟基-2-萘甲酸原料或其与溶剂的混合物(原料溶液)加入到硼烷制剂中来进行反应。原料溶液的溶剂可以与硼烷制剂中使用的溶剂不同。用于制备硼烷制剂及原料溶液的溶剂的例子为与上述反应溶剂相同的溶剂。
而且，硼烷类可以将使氢硼化物与硫酸二甲酯或三氟化硼反应制备的硼烷制剂原样使用，也可以在过滤除去体系中析出的单甲基硫酸盐或四氟化硼酸盐后使用。
由上述方法制造的6-羟基-2-萘基甲醇，可以在将盐酸等矿物酸、水或甲醇等加入到反应液中，使残余的还原剂失活后，用氢氧化钠等中和，再通过结晶析出、萃取、蒸馏、柱色谱法等通常使用的方法等进行分离。
下面对氧化式(I)的6-羟基-2-萘基甲醇制造6-羟基-2-萘甲醛的方法进行说明。
该反应中使用的氧化剂只要能够很好地制造6-羟基-2-萘甲醛，则对其没有特别限制，例如最好使用二氧化锰。二氧化锰可以由硫酸锰溶液的电解、氧化锰在氧气流中的加热、硝酸锰的加热分解等容易地制造，可以将用于干电池用途的大量商业生产的物质原样使用，也可以使用活性二氧化锰。活性二氧化锰的制造方法有以例如：1)由过锰酸钾、硫酸锰及氢氧化钠进行制备的方法；2)草酸或碳酸的锰(II)盐在250℃加热分解的方法；3)用硝酸处理二氧化锰的方法；4)用溶剂与二氧化锰共沸脱水的方法等本身已知的常用方法作为基础，根据反应温度、溶剂或反应时间来适当选择使用的方法。此外，也可以使用市场上销售的活性二氧化锰。
相对于6-羟基-2-萘基甲醇，二氧化锰的用量范围通常为0.1-50摩尔，优选1-30摩尔，更优选2-30摩尔。
此外，根据需要，也可以使用不与6-羟基-2-萘基甲醇及二氧化锰反应的溶剂。其具体例子有：己烷、苯、甲苯等烃类；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等一元醇类；乙二醇、丙二醇、丁二醇、己二醇等二元醇类；二***、四氢呋喃、二噁烷等醚类；丙酮、丁酮、二乙基甲酮、甲基丙基酮、二丙基酮、甲基异丁酮等酮类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、丁内酯、三辛酸甘油酯等酯类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基咪唑啉酮、四甲脲等。其中优选烃类、酮类、醚类以及酰胺类，从反应促进效果和抑制副产物效果来看，更优选酮类和酰胺类。此外，对这些溶剂的使用量没有特别限制，只要反应能充分进行即可。
虽然反应在低于室温的温度下也可以充分进行，但为了进一步提高反应速度，通常可以在室温或高于室温的温度下进行。反应温度范围通常为-10-200℃，优选0-100℃。反应可以在空气中进行，也可以在氮气、氩气等惰性气体气氛下进行。反应时间取决于反应温度，但通常为0.1-200小时，优选0.5-80小时。由上述方法制造的6-羟基-2-萘甲醛，可以在过滤除去反应液中残留的二氧化锰后，用结晶析出、萃取、柱色谱法等通常使用的方法来进行分离。
此外，作为氧化式(I)的6-羟基-2-萘基甲醇制造6-羟基-2-萘甲醛的方法，还提供了使用硝基氧化物类和含具有氧化还原能力的金属化合物或具有氧化还原能力的金属配位化合物的催化剂体系，由氧进行氧化的方法。
硝基氧化物类优选稳定的自由基硝基氧化物。这里“稳定的自由基硝基氧化物”是指可以由通常的化学反应制备的、并且可以由通常的方法在分光法中静态检测的物质。一般来说，这类稳定的自由基硝基氧化物具有至少一年的半衰期。
稳定的自由基硝基氧化物，可以由过氧化物等对与N相邻的碳原子上的取代基中不含氢的环状仲胺的氧化或相应的羟胺等的氧化来制造。
稳定的自由基硝基氧化物的例子有以下述通式(VII)和(VIII)表示的化合物。
在下式(VII)(式中R11、R12、R13和R14各独立表示烷基、芳基或被杂原子取代的烷基，R15和R16各独立表示氢原子、烷基、芳基或含杂原子的取代基)表示的化合物中，烷基可以是任何碳原子数为1-15，优选为1-8的直链、支链、环状的基团，或者是它们的混合物，其具体例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环己基等，其中优选甲基。
芳基的碳原子数为6-20，优选6-12，可以具有取代基，其具体例子有苯基、甲苯基、萘基等。
被杂原子取代的烷基的碳原子数为1-20，优选1-12，表示被1个或1个以上含1个或多个氧原子、氮原子、硫原子等的官能团取代的烷基，其具体例子有羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、氨基甲基、氨基乙基等。
含杂原子的取代基的具体例子有羟基；甲氧羰基、乙氧羰基等烷氧羰基；氨基甲酰基；氰基；桥氧基；甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等烷氧基；乙酰氧基、苯甲酰氧基等酰氧基；甲基氨基、乙基氨基等烷基氨基；乙酰氨基、苯甲酰氨基等乙酰氨基；硫酸基(-O-SO3H)；-N+Me3Cl-基等。
此外，关于R15和R16，优选R15和R16同时为氢原子；R15和R16的任一个为氢原子，另一个为羟基、烷氧基或硫酸基；或者R15和R16连接起来为桥氧基。其中更优选R15和R16同时为氢原子；以及R15和R16的任一个为氢原子，另一个为羟基。
上述式(VII)表示的化合物的具体例子有：2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-羟基-2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧基、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-乙氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-异丙氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-叔丁氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-乙酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-苯甲酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-氰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-乙氧碳基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-乙基氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-氨基甲酰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-苯甲酰氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-氧-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基-4-硫酸基、4-乙氧碳基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-甲基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-乙基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基等。
在下式(VIII)：(式中R17表示氢原子、烷基、烷氧碳基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基或酰氧基)表示的化合物中，烷基与上式(VII)的含义相同。烷氧羰基的碳原子数为2-16，优选2-10，具体例子有甲氧羰基、乙氧羰基等。
烷氧基的碳原子数优选1-10，例子有甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
酰氧基的碳原子数优选1-10，具体例子有乙酰氧基、苯甲酰氧基等。
上述式(VIII)的化合物的例子有2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-氧基、3-甲基-2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-氧基、3-甲氧羰基-2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-氧基、3-氰基-2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-氧基、3-氨基甲酰基-2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-氧基、3-甲氧基-2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-氧基、3-乙氧基-2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-氧基、3-异丙氧基-2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-氧基、3-叔丁氧基-2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-氧基、3-乙酰氧基-2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-氧基、3-苯甲酰氧基-2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-氧基等。
在上述式(VII)及(VIII)表示的化合物中，由于2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基和4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基作为工业制品能够容易地得到，因而是优选的。
除上述式(VII)和(VIII)表示的化合物外，可以使用例如1)de Nooy，A.E.J.，Besemer.A.C.，and Van Bekkum，H.Synthesis，1153(1996)；2)Keana，J.F.W.，Chem.Review，78，37(1978)；3)Rozantsev，E.G.，“FreeNitroxyl Radicals”，Plenum Press：New York-London，1970；4)Rozantsev，E.G.，Sholle，V.D.，Synthesis，190(1971)等中所记载的稳定的硝酰游离基。这些基团中也包括由环状、双环或多个硝酰游离基连结起来的高分子状基团。上述硝基氧化物类可以单独使用，也可以组合在一起使用。
此外，在与N相邻的碳原子上的取代基中不含氢原子的环状仲胺或羟胺，当使用时可以氧化后使用，也可以用次氯酸盐等将稳定的自由基硝基氧化物氧化后作为羟胺盐使用。
在本发明中，相对于原料羟基萘甲醇，这种稳定的自由基硝基氧化物的添加量为0.001-2倍摩尔当量，优选0.01-0.5倍摩尔当量。
作为催化剂体系使用的具有氧化还原能力的金属化合物或具有氧化还原能力的金属配位化合物的金属可以举出例如铜、铁、锑、铋、锡、锌、镍、钯、铂、钴、钌、锇、锰、钼、钨、钒、钛、锆、铪等，但其中优选铜和铁。
铜化合物或铜配位化合物的例子有例如I价或II价的氟化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、硝酸铜、氰化铜、Li2CuCl3、高氯酸铜、氢氧化铜、硫酸铜、磷酸铜、乙酸铜、四氟硼酸铜和Li2CuCl4等铜的化合物和六氟磷酸四(乙腈)铜(I)、甲基双(三苯基膦(triphenylphosphene))铜(I)、甲基(2，2’-二吡啶)铜(I)、四氯四(三苯基膦)四铜(I)等铜的配位化合物，其中优选氯化铜和溴化铜。
铁化合物或铁的配位化合物的例子有II价或III价的氯化铁、溴化铁、碘化铁、氢氧化铁、硫酸铁、乙酸铁、硝酸铁、磷酸铁等铁的化合物以及二氯(三苯基膦)铁等铁的配位化合物，其中优选氯化铁。
在本发明中，相对于6-羟基-2-萘基甲醇，上述金属化合物或金属配位化合物的添加量为0.001-2倍摩尔当量，优选0.01-0.5倍摩尔当量。
本发明中所用的氧可以使用氮气、氩气等惰性气体稀释的氧气或空气等。向反应体系导入氧的方法，通常使反应在空气等含有氧气的气体气氛下进行，或者可以采用利用泵向反应体系内吹送含氧气体等方法。
在本发明的反应中，根据需要可以使用不与原料6-羟基-2-萘基甲醇和产物6-羟基-2-萘甲醛反应，并且在该反应条件下不被氧化的溶剂。
这种溶剂的具体例子有己烷、环己烷等脂肪烃类；苯、甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯等芳烃类；***、四氢呋喃、二噁烷等醚类；丙酮、丁酮、二乙基甲酮、甲基丙基酮、二丙基酮、甲基异丁酮等酮类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、丁内酯、三辛酸甘油酯等酯类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基咪唑啉酮、四甲脲等尿素类。其中优选脂肪族和芳族烃、酮类、醚类以及酰胺类，从反应促进效果和副产物抑制效果来看更优选酰胺类。此外，这些溶剂也可以组合使用，对其用量没有特别限制。
反应通常是向反应器中装入原料6-羟基-2-萘基甲醇与催化剂，根据需要加入溶剂，在搅拌下边吹入空气边进行的。反应温度通常为-10-200℃，优选0-100℃。为了提高反应速度，通常在室温或高于室温的温度下进行反应。反应时间取决于催化剂、溶剂以及反应温度，但通常为0.1-200小时，优选0.5-80小时。反应压力通常为常压，根据需要也可以在加压下或减压下反应。
由上述方法制造的6-羟基-2-萘甲醛可以在除去残留的自由基硝基氧化物和金属化合物后，用结晶析出、萃取、柱色谱法等已知的方法进行分离。
以下用下述反应式A来说明由6-羟基-2-萘甲醛制造式(X)所示5-[6-取代苄氧基-2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮的方法。<反应式A>
Figure A0081068100251
(式中Y表示卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，Z表示卤原子，n表示1-5的整数)。[步骤A-1]
可以将6-羟基-2-萘甲醛在羟基不受保护的情况下，用于与2，4-噻唑烷二酮的反应。例如，在碱的存在下，使6-羟基-2-萘甲醛与2，4-噻唑烷二酮发生脱水缩合反应制造5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮。可以使用的碱有例如三乙胺、吡啶、哌啶、吡咯烷、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等胺或氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾等无机碱，其中优选哌啶、吡咯烷。虽然溶剂不是特别必需的，但可以将例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇等醇类，二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等作为溶剂使用，其中优选2-甲氧基乙醇、2-丙醇、DMF、DMSO。也可以将它们混合使用。相对于6-羟基-2-萘甲醛，2，4-噻唑烷二酮的使用量为0.8-10倍摩尔，优选1.0-2.0倍摩尔。反应温度为20-150℃，优选50-120℃。反应时间随反应条件不同而不同，但通常为1小时或更长，优选1-10小时。[步骤A-2]
将5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮还原以制造5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮的反应可以在例如氢气气氛下或环己烯的存在下进行。当在氢气气氛下反应时，氢气的压力为常压-20MPa，优选0.2-8MPa。对催化剂没有特别限制，可以使用通常所用的氢化催化剂。例如可以使用氢氧化钯、披钯碳、钯黑、氧化铂、铂-碳、铑等过渡金属催化剂。相对于5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮，催化剂的使用量为0.01-1倍摩尔，优选0.1-0.3倍摩尔。可以使用的反应溶剂有例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇等醇类；二噁烷、二甲氧基甲烷、四氢呋喃(THF)等醚类；乙酸乙酯；乙酸；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为0-150℃，优选50-100℃。[步骤A-3]
使5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮与下式(IX)：
Figure A0081068100261
(式中Y、Z和n与上述含义相同)反应可以制造式(X)的5-(6-取代苄氧基-2-萘基)-甲基-2，4-噻唑烷二酮。
上述式(IX)中卤原子表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
烷基磺酰氧基含有碳原子数为1-10、可以被取代的烷基，具体例子有甲基磺酰氧基等。
芳基磺酰氧基含有碳原子数为6-12、可以被取代的芳基，具体例子有苯基磺酰氧基、对甲苯基磺酰氧基等。
在该反应中，相对于5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮，式(IX)的化合物的使用量通常为0.8-3倍摩尔，优选1.0-1.5倍摩尔。优选反应在碱的存在下进行。可以使用的碱有例如氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾等，其中优选氢化钠、氢化钾。相对于5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮，碱的使用量通常为0.5-5倍摩尔，优选1.0-3.0倍摩尔。可以使用的溶剂有例如THF、二噁烷、二***、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等，其中优选DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮。而且这些溶剂也可以混合使用。反应温度通常为0-100℃，优选10-40℃。反应时间随反应条件不同而不同，但通常为1小时或更长，优选3-10小时。
实施例
以下用实施例来详细说明本发明，但本发明的范围并不限于这些实施例。
实施例1
在氮气气氛下，向装有滴液漏斗、气体导入管、冷却管及温度计的300mL四颈烧瓶中加入3.87g(100mmol)硼氢化钠(纯度98％)和60mL无水四氢呋喃并搅拌。在0℃、5分钟内滴加12.65g(100mmol)硫酸二甲酯，在冰浴冷却下搅拌2小时，进一步继续在室温下搅拌3小时，确定不再产生气体。将生成的硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液保持在0℃附近，为了分离体系中生成的单甲基硫酸钠，在氮气气氛下，用玻璃过滤器过滤上清液，进一步用40mL无水四氢呋喃洗涤盐层，将其与提纯后约1M的硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液合并，移送到另一个500mL容量的四颈烧瓶中。用滴液漏斗将9.41g(50mmol)6-羟基-2-萘甲酸、20.13g硼酸三甲酯和无水四氢呋喃(50mL)溶液在室温下、25分钟内滴加到配制好的硼烷-四氢呋喃络合物溶液中。将该反应液在相同温度下搅拌3小时。反应后，将反应液冷却，在冰浴冷却下，加入100mL水，在室温下剧烈搅拌30分钟后，在减压下蒸发除去四氢呋喃后，析出白色结晶。将过滤后得到的白色结晶用水(200mL)洗涤，之后在80℃减压干燥8小时，得到8.46g 6-羟基-2-萘基甲醇的白色结晶。
用采用内部标准法的液相色普法分析得到的白色结晶的组成，结果6-羟基-2-萘甲酸的反应率为99.93％，6-羟基-2-萘基甲醇的纯度为99.21％(48.57mmol，收率97.1％)。作为副产物，6-羟基-2-萘甲醛为0.37％，其它存在的副产物共有0.35％。
该6-羟基-2-萘基甲醇的物理化学性质如下所示。
熔点：181-183℃
元素分析：相对于C11H10O2(174.20)
          计算值C：75.84 H：5.79
          分析值C：75.89 H：5.83
MS(m/e)：174(M+、100％)，157，145，127，115
IR(KBr)：3417，3183，2864，1607，1214，1171，1009，999，903，871cm-1
1H-NMR(300MHz、CDCl3+DMSO-d6，δ ppm)：9.08(1H，brs)，7.70-7.58(3H，m)，7.40(1H，d)，7.10(2H，q)，4.72(2H，s)，2.91(1H，brs)
13C-NMR(300MHz、CDCl3+DMSO-d6，δppm)：63.28，108.10，117.79，124.11，124.92，125.23，127.03，128.20，133.15，135.57，154.23
实施例2
在氮气气氛下，将与实施例1进行相同操作得到的约1M的硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液100mL加入到装有滴液漏斗、气体导入管、冷却管及温度计的500mL四颈烧瓶中，用滴液漏斗将12.58g(66.85mmol)6-羟基-2-萘甲酸、6.95g硼酸三甲酯和无水四氢呋喃(70mL)溶液在室温下、30分钟内滴加到该烧瓶中。将该反应液在相同温度下搅拌3小时。反应后，将反应液冷却，在冰浴冷却下，加入150mL水，在室温下剧烈搅拌30分钟后，在减压下蒸发除去四氢呋喃，在减压下蒸发除去四氢呋喃后，析出白色结晶。将过滤后得到的白色结晶用水(200mL)洗涤后，在80℃减压干燥8小时，得到11.28g6-羟基-2-萘基甲醇的白色结晶。
用采用内部标准法的液相色普法分析得到的白色结晶的组成，结果6-羟基-2-萘甲酸的反应率为99.99％，6-羟基-2-萘基甲醇的纯度为99.42％(64.75mmol，收率96.9％)。作为副产物，发现6-羟基-2-萘甲醛为0.08％，1-[(6-羟基(2-萘基))甲基]-6-(羟甲基)萘-2-酚为0.07％，6-[(6-羟基-2-萘氧基)甲基]萘-2-酚为0.10％，(6-羟基-2-萘基)羰基-6-羟基萘-2-甲酸酯为0.05％，其它存在的副产物共有0.27％。
实施例3
在氮气气氛下，将与实施例1进行相同操作得到的约1M的硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液100mL加入到装有滴液漏斗、气体导入管、冷却管及温度计的500mL四颈烧瓶中，用滴液漏斗将12.60g(66.96mmol)6-羟基-2-萘甲酸、19.27g硼酸三乙酯和无水四氢呋喃(70mL)溶液在室温下、30分钟内滴加到该烧瓶中。将该反应液在相同温度下搅拌5小时。反应后，将反应液冷却，在冰浴冷却下，加入200mL水，在室温下剧烈搅拌30分钟后，在减压下蒸发除去四氢呋喃后，在减压下蒸发除去四氢呋喃后，析出白色结晶。将过滤得到的白色结晶用水(250mL)洗涤后，在80℃减压干燥8小时，得到11.36g 6-羟基-2-萘基甲醇的白色结晶。
用采用内部标准法的液相色普法分析得到的白色结晶的组成，结果6-羟基-2-萘甲酸的反应率为99.92％，6-羟基-2-萘基甲醇的纯度为99.18％(65.21mmol，收率97.4％)。作为副产物，发现6-羟基-2-萘甲醛为0.31％，1-[(6-羟基(2-萘基))甲基]-6-(羟甲基)萘-2-酚为0.06％，(6-羟基-2-萘基)羰基-6-羟基萘-2-甲酸酯为0.05％，其它存在的副产物共有0.32％。
实施例4
在氮气气氛下，将与实施例1进行相同操作得到的约1M的硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液100mL和13.86g硼酸三甲酯加入到装有滴液漏斗、气体导入管、冷却管及温度计的500mL四颈烧瓶中，用滴液漏斗将12.56g(66.74mmol)6-羟基-2-萘甲酸、无水四氢呋喃(70mL)溶液在室温下、40分钟内滴加到该烧瓶中。将该反应液在相同温度下搅拌4小时。反应后，将反应液冷却，在冰浴冷却下，加入150mL水，在室温下剧烈搅拌30分钟后，在减压下蒸发除去四氢呋喃后，析出白色结晶。将过滤得到的白色结晶用水(200mL)洗涤后，在80℃减压干燥8小时，得到11.23g6-羟基-2-萘基甲醇的白色结晶。
用采用内部标准法的液相色普法分析得到的白色结晶的组成，结果6-羟基-2-萘甲酸的反应率为99.95％，6-羟基-2-萘基甲醇的纯度为99.26％(64.47mmol，收率96.6％)。作为副产物，发现6-羟基-2-萘甲醛为0.28％，1-[(6-羟基(2-萘基))甲基]-6-(羟甲基)萘-2-酚为0.05％，其它存在的副产物共有0.36％。
实施例5
在氮气气氛下，向装有滴液漏斗、气体导入管、冷却管及温度计的500mL四颈烧瓶中加入3.91g(101mmol)硼氢化钠(纯度98％)、60mL无水四氢呋喃并搅拌。在0℃、5分钟内滴加13.17g(104mmol)硫酸二甲酯，在冰浴冷却下搅拌2小时，再加入40mL无水四氢呋喃，在室温下继续搅拌3小时，确认不再产生气体。接下来，用滴液漏斗将12.59g(66.90mmol)6-羟基-2-萘甲酸、6.96g硼酸三甲酯、无水四氢呋喃(70mL)溶液在室温下、35分钟内滴加到该烧瓶中。将该反应液在相同温度下搅拌2小时。反应后，将反应液冷却，在冰浴冷却下，加入200mL水，在室温下剧烈搅拌30分钟后，在减压下蒸发除去四氢呋喃后，析出白色结晶。将过滤得到的白色结晶用水(200mL)洗涤后，在80℃减压干燥8小时，得到11.31g6-羟基-2-萘基甲醇的白色结晶。
用采用内部标准法的液相色普法分析得到的白色结晶的组成，结果6-羟基-2-萘甲酸的反应率为99.95％，6-羟基-2-萘基甲醇的纯度为99.30％(64.93mmol，收率97.1％)。作为副产物，发现6-羟基-2-萘甲醛为0.10％，1-[(6-羟基(2-萘基))甲基]-6-(羟甲基)萘-2-酚为0.04％，6-[(6-羟基-2-萘氧基)甲基]萘-2-酚为0.12％，(6-羟基-2-萘基)羰基-6-羟基萘-2-甲酸酯为0.07％，其它存在的副产物共有0.32％。
实施例6
在氮气气氛下，将与实施例1进行相同操作得到的约1M的硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液200mL装入带有滴液漏斗、气体导入管、冷却管及温度计的500mL四颈烧瓶中，用滴液漏斗将18.82g(100.0mmol)6-羟基-2-萘甲酸、无水四氢呋喃(120mL)溶液在室温下、1小时内滴加到该烧瓶中。将该反应液在相同温度下搅拌7小时。反应后，将反应液冷却，在冰浴冷却下，加入200mL水，在室温下剧烈搅拌30分钟后，在减压下蒸发除去四氢呋喃后，在减压下蒸发除去四氢呋喃后，析出白色结晶。将过滤得到的白色固体用水(300mL)洗涤后，经减压干燥得到16.73g白色固体。
用采用内部标准法的液相色普法分析得到的白色固体的组成，结果6-羟基-2-萘甲酸的反应率为99.44％，6-羟基-2-萘基甲醇的纯度为87.60％。作为副产物，发现6-羟基-2-萘甲醛为0.14％，1-[(6-羟基(2-萘基))甲基]-6-(羟甲基)萘-2-酚为3.59％，6-[(6-羟基-2-萘氧基)甲基]萘-2-酚为3.29％，(6-羟基-2-萘基)羰基-6-羟基萘-2-甲酸酯为1.24％，其它存在的副产物共有3.58％。
实施例7
在氮气气氛下，向装有滴液漏斗、气体导入管、冷却管及温度计的300mL四颈烧瓶中加入3.90g(101mmol)硼氢化钠(纯度98％)、60mL无水四氢呋喃并搅拌。在0℃、5分钟内滴加13.21g(105mmol)硫酸二甲酯，在冰浴冷却下搅拌2小时，再加入40mL无水四氢呋喃，在室温下继续搅拌3小时，确认不再产生气体。接下来，用滴液漏斗将9.73g(51.71mmol)6-羟基-2-萘甲酸、无水四氢呋喃(50mL)溶液在室温下、25分钟内滴加到该烧瓶中，在滴加过程中结块。将该反应液在相同温度下搅拌7小时。反应后，将反应液冷却，在冰浴冷却下，加入150mL水，在室温下剧烈搅拌30分钟。
用采用内部标准法的液相色普法分析得到的反应溶液，结果6-羟基-2-萘甲酸的反应率为68.53％，6-羟基-2-萘基甲醇的收率为26.8％。作为副产物，发现6-羟基-2-萘甲醛为0.36％，1-[(6-羟基(2-萘基))甲基]-6-(羟甲基)萘-2-酚为8.21％，6-[(6-羟基-2-萘氧基)甲基]萘-2-酚为6.18％，(6-羟基-2-萘基)羰基-6-羟基萘-2-甲酸酯为5.66％，并大量存在其它副产物。
实施例8
在氮气气氛下，向装有滴液漏斗、气体导入管及温度计的300mL四颈烧瓶中加入5.49g(0.134mol)硼氢化钠(纯度92％)、100mL无水四氢呋喃并搅拌。在20℃、30分钟内滴加17.35g(0.135mol)硫酸二甲酯，再搅拌3小时，确认不再产生气体。将生成的硼烷-四氢呋喃配位化合物保持在20℃，为了分离体系中生成的单甲基硫酸盐，在氮气气氛下用玻璃过滤器过滤上清液，移送到另一个500mL容量的四颈烧瓶中。用滴液漏斗在0℃、40分钟内将12.6g(0.067mol)6-羟基-2-萘甲酸的无水四氢呋喃(80mL)溶液滴加到制备好的硼烷-四氢呋喃络合物溶剂中。将该反应液在相同温度下直到氢气的产生结束为止持续搅拌15分钟，进一步在回流条件下搅拌4小时。反应后，将反应液冷却，在冰浴冷却下加入80mL水，在室温下剧烈搅拌30分钟后，在减压下蒸发除去四氢呋喃后，用500mL二***萃取两次，将得到的有机层用150mL饱和碳酸氢钠水溶液、再用150mL饱和氯化钠水溶液进行洗涤，之后用硫酸镁进行干燥。在减压下除去二***，得到11.45g(纯度91.2％，收率89.5％)6-羟基-2-萘基甲醇的白色固体。
该6-羟基-2-萘基甲醇的物理化学性质如下所示。
IR(KBr)：3417，3183，2864，1607，1214，1171，1009，999，903，871cm-1
1H-NMR(300MHz、CDCl3+DMSO-d6，δppm)：9.08(1H，brs)，7.70-7.58(3H，m)，7.40(1H，d)，7.10(2H，q)，4.72(2H，s)，2.91(1H，brs)
13C-NMR(300MHz、CDCl3+DMSO-d6，δppm)：63.28，108.10，117.79，124.11，124.92，125.23，127.03，128.20，133.15，135.57，154.23
实施例9
向200mL烧瓶中装入搅拌子、1.5g(8.61mmol)6-羟基-2-萘基甲醇和60mLN，N-二甲基甲酰胺搅拌均匀。向其中加入15g(147mmol)市场上销售的活性二氧化锰(アルドリッチ公司生产，纯度85％，)保持在20℃，剧烈搅拌12小时。用液相色普法分析反应溶液，结果6-羟基-2-萘基甲醇的转化率为100％，6-羟基-2-萘甲醛的收率为94％。继续在减压下、用硅藻土过滤二氧化锰，用60mL乙酸乙酯洗涤二氧化锰。将滤液与洗涤液合并，在减压下除去溶剂，从而得到橙色固体。将得到的固体溶解在100mL0.1N的氢氧化钠水溶液中，过滤除去残留的不溶物后用100mL二氯甲烷洗涤两次。向水层中加入稀盐酸水溶液使其成为中性(pH＝6)，过滤生成的白色固体，再用水进行洗涤，直到滤液成为中性，在80℃减压干燥12小时后，得到0.83g(4.82mmol，收率56％)6-羟基-2-萘甲醛。
该6-羟基-2-萘甲醛的物理化学性质如下所示。
熔点：182-183℃
1H-NMR(300MHz、CDCl3，δppm)：10.09(1H，s)，8.27(1H，s)，7.93(2H，dd)，7.76(1H，d)，7.22-7.18(2H，m)，5.48(1H，s)
13C-NMR(300MHz、CDCl3+DMSO-d6，δppm)：107.81，118.28，121.15，125.24，125.44，129.80，129.86，133.16，136.70，157.07，190.23
实施例10
向100mL烧瓶中装入搅拌子、0.35g(2.01mmol)6-羟基-2-萘基甲醇和15mLN，N-二甲基甲酰胺搅拌均匀。向其中加入1.8g(17.6mmol)市场上销售的活性二氧化锰(アルドリッチ公司生产，纯度85％)，保持在20℃，剧烈搅拌9小时。用液相色普法分析反应溶液，结果6-羟基-2-萘基甲醇的转化率为98.3％，6-羟基-2-萘甲醛的收率为93％。
实施例11
向100mL烧瓶中装入搅拌子、0.35g(2.01mmol)6-羟基-2-萘基甲醇和30mL丙酮搅拌均匀。向其中加入3.5g(34.22mmol)市场上销售的活性二氧化锰(アルドリッチ公司生产，纯度85％)，保持在20℃，剧烈搅拌12小时。用液相色普法分析反应溶液，结果6-羟基-2-萘基甲醇的转化率为96.5％，6-羟基-2-萘甲醛的收率为91％。
实施例12
向100mL烧瓶中装入搅拌子、0.35g(2.01mmol)6-羟基-2-萘基甲醇和20mLN，N-二甲基甲酰胺搅拌均匀。向其中加入3.5g(36.94mmol)电解二氧化锰(FMH[ソ公司生产，商品名]，纯度91.77％)，保持在20℃，剧烈搅拌16小时。用液相色普法分析反应溶液，结果6-羟基-2-萘基甲醇的转化率为92.3％，6-羟基-2-萘甲醛的收率为87％。
实施例13
向100mL烧瓶中装入搅拌子、0.35g(2.01mmol)6-羟基-2-萘基甲醇和20mLN，N-二甲基甲酰胺搅拌均匀。向其中加入3.5g(37.1mmol)电解二氧化锰(HMH[ソ公司生产，商品名]，纯度92.15％)，保持在20℃，剧烈搅拌32小时。用液相色普法分析反应溶液，结果6-羟基-2-萘基甲醇的转化率为94.5％，6-羟基-2-萘甲醛的收率为89％。
实施例14
向100mL烧瓶中装入搅拌子、0.35g(2.01mmol)6-羟基-2-萘基甲醇和20mL N，N-二甲基甲酰胺搅拌均匀。向其中加入3.5g(37.11mmol)电解二氧化锰(HH[ソ公司生产，商品名]，纯度92.18％)，保持在20℃，剧烈搅拌32小时。用液相色普法分析反应溶液，结果6-羟基-2-萘基甲醇的转化率为89.2％，6-羟基-2-萘甲醛的收率为84％。
实施例15
向装有搅拌器、气体吹入管、温度计和冷却管的1L四颈烧瓶中装入2.56g(25.86mmol)氯化亚铜、4.04g(25.86mmol)2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧基、90.1g(0.517mol)6-羟基-2-萘基甲醇以及0.6LN，N-二甲基甲酰胺，在室温下以200-210mL/分钟的速度吹入空气进行搅拌。继续吹入9小时后，用液相色普法分析反应溶液，结果6-羟基-2-萘基甲醇的转化率为99.6％，6-羟基-2-萘甲醛的收率为91.3％。接下来冷却反应溶液，在冰浴冷却下缓慢滴加10％的盐酸水溶液(50mL)后，进一步加入水(1.8L)，在室温下过滤得到生成的结晶。用乙酸乙酯(2L)溶解该结晶，用饱和碳酸氢钠水溶液(0.5L)将得到的溶液洗涤两次，再用饱和亚硫酸钠水溶液(0.5L)洗涤两次，接下来用饱和氯化钠水溶液(0.5L)洗涤两次，之后用硫酸镁进行干燥。在减压下除去乙酸乙酯后，在60℃减压干燥8小时，得到74.6g(0.433mol，收率83.8％，纯度99.8％)6-羟基-2-萘甲醛的白黄色结晶。
该6-羟基-2-萘甲醛的物理化学性质如下所示。
熔点：182-183℃
1H-NMR(300MHz、CDCl3，δppm)：10.09(1H，s)，8.27(1H，s)，7.93(2H，dd)，7.76(1H，d)，7.22-7.18(2H，m)，5.48(1H，s)
13C-NMR(300MHz、CDCl3+DMSO-d6，δppm)：107.81，118.28，121.15，125.24，125.44，129.80，129.86，133.16，136.70，157.07，190.23
实施例16
向装有搅拌器、气体吹入管、温度计和冷却管的1L四颈烧瓶中装入7.46g(52.0mmol)溴化亚铜、4.04g(25.86mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、90.5g(0.52mol)6-羟基-2-萘基甲醇以及0.6LN，N-二甲基甲酰胺，在冰浴冷却下以100-110mL/分钟的速度吹入用约等量的氮气稀释的氧气进行搅拌。在冰浴冷却下持续吹入6小时后，用液相色普法分析反应溶液，结果6-羟基-2-萘基甲醇的转化率为99.8％，6-羟基-2-萘甲醛的收率为92.3％。接下来冷却反应溶液，在冰浴冷却下缓慢滴加10％的盐酸水溶液(50mL)后，进一步加入水(1.8L)，在室温下过滤得到生成的结晶。用乙酸乙酯(2L)溶解该结晶，用饱和碳酸氢钠水溶液(0.5L)将得到的溶液洗涤两次，再用饱和亚硫酸钠水溶液(0.5L)洗涤两次，接下来用饱和氯化钠水溶液(0.5L)洗涤两次，之后用硫酸镁进行干燥。在减压下除去乙酸乙酯后，在60℃减压干燥8小时，得到70.5g(0.409mol，收率78.7％，纯度99.6％)6-羟基-2-萘甲醛的白黄色结晶。
实施例17
向装有搅拌器、气体吹送管、温度计和冷却管的1L四颈烧瓶中装入2.56g(25.86mmol)氯化亚铜、4.46g(25.89mmol)4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、90.1g(0.517mol)6-羟基-2-萘基甲醇以及0.6LN，N-二甲基甲酰胺，在室温下以100-110mL/分钟的速度吹入用约等量的氮气稀释的氧气进行搅拌。持续吹入10小时后，用液相色普法分析反应溶液，结果6-羟基-2-萘基甲醇的转化率为99.5％，6-羟基-2-萘甲醛的收率为90.1％。接下来冷却反应溶液，在冰浴冷却下缓慢滴加10％的盐酸水溶液(50mL)后，进一步加入水(1.8L)，在室温下过滤得到生成的结晶。用乙酸乙酯(2L)溶解该结晶，用饱和碳酸氢钠水溶液(0.5L)将得到的溶液洗涤两次，再用饱和亚硫酸钠水溶液(0.5L)洗涤两次，接下来用饱和氯化钠水溶液(0.5L)洗涤两次，之后用硫酸镁进行干燥。在减压下除去乙酸乙酯后，在60℃减压干燥8小时，得到72.8g(0.423mol，收率81.8％，纯度99.7％)6-羟基-2-萘甲醛的白黄色结晶。
实施例18
向装有搅拌器、气体吹送管、温度计和冷却管的1L四颈烧瓶中装入3.81g(30.05mmol)氯化铁(II)、4.46g(25.86mmol)2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧基、90.1g(0.517mol)6-羟基-2-萘基甲醇以及0.6LN，N-二甲基甲酰胺，在室温下以100-110mL/分钟的速度吹入用约等量的氮气稀释的氧气进行搅拌。持续吹入10小时后，用液相色普法分析反应溶液，结果6-羟基-2-萘基甲醇的转化率为99.2％，6-羟基-2-萘甲醛的收率为88.5％。接下来冷却反应溶液，在冰浴冷却下缓慢滴加10％的盐酸水溶液(50mL)后，进一步加入水(1.8L)，在室温下过滤得到生成的结晶。用乙酸乙酯(2L)溶解该结晶，用饱和碳酸氢钠水溶液(0.5L)将得到的溶液洗涤两次，再用饱和亚硫酸钠水溶液(0.5L)洗涤两次，接下来用饱和氯化钠水溶液(0.5L)洗涤两次，之后用硫酸镁进行干燥。在减压下除去乙酸乙酯后，在60℃减压干燥8小时，得到71.2g(0.414mol，收率80.0％，纯度99.5％)6-羟基-2-萘甲醛的白黄色结晶。
实施例19
向装有搅拌器、气体吹送管、温度计和冷却管的300mL四颈烧瓶中装入1.13g(1.18mmol)二氯三(三苯基膦)钌络合物、0.46g(2.94mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、10.2g(58.6mmol)6-羟基-2-萘基甲醇以及100mL氯苯，将反应温度保持在100℃，同时以50-60mL/分钟的速度吹入用约等量的氮气稀释的氧气进行搅拌。持续吹入8小时后，用液相色普法分析反应溶液，结果6-羟基-2-萘基甲醇的转化率为92.6％，6-羟基-2-萘甲醛的收率为86.2％。接下来冷却反应溶液，在冰浴冷却下缓慢滴加10％的盐酸水溶液(10mL)后，进一步加入水(60mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取生成的结晶，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)洗涤两次，再用饱和亚硫酸钠水溶液(60mL)洗涤两次，接下来用饱和氯化钠水溶液(60mL)洗涤两次，之后用硫酸镁进行干燥。用蒸发器将萃取液浓缩至约50mL。加入正庚烷(50mL)，过滤取出析出的结晶并将之干燥后，得到7.93g(46.06mmol，收率78.6％，纯度98.8％)6-羟基-2-萘甲醛的白色结晶。实施例20(由6-羟基-2-萘甲醛制造化合物(Y))
将6-羟基-2-萘甲醛(1.0g，5.81mmol)溶解在甲氧基乙醇(5mL)中，向其中加入2，4-噻唑烷二酮(1.02g，8.71mmol)、哌啶(0.17mL，1.74mmol)，在95℃搅拌5.5小时。将反应液冷却至室温后，加入33％乙酸水溶液(16mL)。过滤析出的固形物，用甲醇(10mL)洗涤，在25℃减压干燥后，得到5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮(化合物(Y))(1.42g，收率90％)。
该5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮的物理化学性质如下所示。
NMR(DMSO-d6)δ7.1-7.2(m，2H)、7.54(dd，1H，J＝1.7，8.8Hz)、7.79(d，1H，J＝8.8Hz)、7.8-8.0(m，2H)、8.03(s，1H)、10.2(s，1H)、12.6(s，1H)
IR(KBr)3396，3140，1730，1587，1325，1186，1020，866cm-1
熔点＞200℃(分解)实施例21(由化合物(Y)制造化合物(Z))
(A)在高压釜中，将上述得到的5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮(200mg，0.74mmol)溶解在乙酸乙酯(6mL)中，加入氢氧化钯(20％碳附载)(200mg)，加压至6.0kg/cm2，在氢气气氛下、100℃搅拌5小时。冷却至室温，过滤钯催化剂之后，将滤液减压浓缩，得到粗制产物。加入乙酸乙酯(1.6mL)，使其形成均匀溶液后，加入庚烷(2mL)，使晶体结晶析出，在加热回流下，进行悬浮洗涤。冷却至室温后，由减压过滤得到5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮(163mg，收率81％)。
该5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮的物理化学性质如下所示。
NMR(DMSO-d6)δ3.20(dd，1H，J＝9.3，14.3Hz)、3.48(dd，1H，J＝4.3，14.0Hz)、4.97(dd，1H，J＝4.3，9.3Hz)、7.06(d，1H，J＝8.4Hz)、7.08(s，1H)、7.27(d，1H，J＝8.5Hz)、7.60(s，1H)、7.62(d，1H，J＝9.0Hz)、7.69(d，1H，J＝9.0Hz)、9.71(s，1H)、12.0(s，1H)
IR(KBr)3418，3155，3055，1925，1747，1631，1392，1329，1207，866cm-1
熔点231-233℃
(B)在高压釜中，将上述得到的5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮(400mg，1.48mmol)溶解在乙酸乙酯(12mL)中，加入氢氧化钯(含水率50％，20％碳附载)(81mg)，加压至50kg/cm2，在氢气气氛下、100℃搅拌6小时。冷却至室温，加入THF(4mL)，过滤钯催化剂之后，将滤液减压浓缩，得到粗制产物。与(A)同样进行精制，得到5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮(386mg，收率96％)。
(C)在高压釜中，将上述得到的5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮(150g，0.56mmol)溶解在乙酸乙酯(4.5L)中，加入氢氧化钯(含水率50％，20％碳附载)(61g)，加压至72-74kg/cm2，在氢气气氛下、100℃搅拌9小时。冷却至室温，加入THF(1.5L)，过滤钯催化剂之后，将滤液减压浓缩，得到粗制产物。与(A)同样进行精制，得到5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮(128g，收率85％)。实施例22(由化合物(Z)制造5-[6-{2-氟苄氧基}-2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮(化合物(X))
(A)在冰浴冷却下，向氢化钠(含量60％，1.74g，45.7mmol)和DMF(206mL)的混合物中，加入溶解在DMF(44mL)中的上述得到的5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮(5.00g，18.3mmol)，在10-15℃搅拌1.5小时。之后加入2-氟-苄基氯(2.6mL，22.2mmol)，在10-15℃搅拌1.5小时，再在20-25℃搅拌4小时。加入饱和氯化铵水溶液(3.3mL)使反应终止，加入庚烷(64mL)洗涤油状物，进行分液，将DMF层加入到饱和氯化铵水溶液(760mL)中。过滤析出的固形物，将其溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水洗涤有机层，再用硫酸镁进行干燥后，减压浓缩，得到油状的粗制产物。将该粗制产物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，加入庚烷(40mL)，使晶体结晶析出。进一步用甲苯(24mL)使其再结晶，得到5-[6-{2-氟苄氧基}-2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮(4.30g，收率62％)。
该5-[6-{2-氟苄氧基}-2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮的物理化学性质如下所示。
NMR(DMSO-d6)δ3.23(dd，1H，J＝9.5，14.0Hz)、3.51(dd，1H，J＝4.3，14.0Hz)、4.99(dd，1H，J＝4.3，9.5Hz)、5.24(s，2H)、7.20-7.30(m，4H)、7.38(t，1H，J＝8.8Hz)、7.45(s，1H)、7.61(t，1H，J＝7.5Hz)、7.70(s，1H)、7.76(d，1H，J＝5.8Hz)、7.79(d，1H，J＝6.0Hz)、12.03(s，1H)
IR(KBr)3254，3055，1759，1674，1607，1493，1393，1325，1269，1231cm-1
熔点150-151℃
(B)向氢化钠(含量约60％，7.47g)的DMF(500mL)悬浮溶液中加入溶解在DMF(44mL)中的上述得到的5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮(25.00g，88.3mmol)，在约25℃搅拌2.5小时。之后冷却至15℃，加入2-氟-苄基氯(12.6mL，106.0mmol)，在15℃搅拌6小时。加入饱和氯化铵水溶液(16.5mL)使反应终止，加入庚烷(320mL)洗涤油状物，进行分液，将DMF层加入到饱和氯化铵水溶液(2.3L)中。过滤析出的固形物，将其溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水洗涤有机层，减压浓缩得到油状的粗制产物。将该粗制产物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，加入庚烷(200mL)，使晶体结晶析出。进一步用甲苯(110mL)使其再结晶，得到5-[6-{2-氟苄氧基}-2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮(20.0g，收率59％)。
(C)在冰浴冷却下，向上述得到的5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮(157mg，0.57mmol)的DMF溶液(6mL)中加入氢化钠(含量60％，48mg，12mmol)，在10-15℃搅拌1.5小时后，加入2，4，6-三氟-苄基溴(149mg，0.66mmol)，在20-25℃搅拌3小时。向反应液中加入稀盐酸进行中和后，加入乙酸乙酯(30mL)进行萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液进行洗涤，再用硫酸镁进行干燥，减压浓缩得到粗制产物。将其用柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷＝30％)进行精制，(再结晶)得到5-[6-{2，4，6-三氟苄氧基}-2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮(97mg，收率39％)。
该5-[6-{2，4，6-三氟苄氧基}-2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮的物理化学性质如下所示。
NMR(DMSO-d6)δ3.25(dd，1H，J＝9.0，13.9Hz)、3.53(dd，1H，J＝4.1，13.9Hz)、4.99(dd，1H，J＝4.1，9.0Hz)、5.19(s，2H)、7.16-7.48(m，5H)、7.70-7.81(m，3H)、12.03(s，1H)
IR(KBr)3425，3252，1687，1666，1331，1263，1122，927，844，771cm-1
熔点166-167℃
(D)采用与上述(B)同样的方法，由5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮(432mg，1.58mmol)和2，6-二氟苄基溴(360mg，1.74mmol)制得5-[6-{2，6-二氟苄氧基}-2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮(366mg，收率58％)。
该5-[6-{2，6-二氟苄氧基}-2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮的物理化学性质如下所示。
NMR(DMSO-d6)δ3.24(dd，1H，J＝9.3，14.1Hz)、3.52(dd，1H，J＝4.2，14.1Hz)、4.98(dd，1H，J＝4.2，9.0Hz)、5.22(s，2H)、7.17(dd，1H，J＝3.6，9.3Hz)、7.20(d，1H，J＝8.1Hz)、7.38(d，1H，J＝8.4Hz)、7.4-7.6(m，2H)、7.69(s，1H)、7.78(m，2H)、12.03(brs，1H)
IR(KBr)3177，3056，2359，1705，1471，1233，1057，926cm-1
熔点160-161℃
(E)采用与上述(B)同样的方法，由5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮(306mg，1.12mmol)和2，6-二氯苄基溴(540mg，2.24mmol)制得5-[6-{2，6-二氯苄氧基}-2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮(102mg，收率21％)。
该5-[6-{2，6-二氯苄氧基}-2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮的物理化学性质如下所示。
NMR(DMSO-d6)δ3.25(dd，1H，J＝9.3，14.1Hz)、3.53(dd，1H，J＝4.2，14.1Hz)、4.99(dd，1H，J＝4.2，9.3Hz)、5.34(s，2H)、7.18(dd，1H，J＝2.4，9.0Hz)、7.39(dd，1H，J＝1.5，8.4Hz)、7.4-7.6(m，4H)、7.69(s，1H)、7.79(d，2H，J＝9.0Hz)、12.03(brs，1H)
IR(KBr)3277，3057，2359，1682，1437，1225，1163，1013cm-1
熔点165-168℃
(F)采用与上述(B)同样的方法，由5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮(342mg，1.25mmol)和2，6-二氯苄基氯(732mg，3.75mmol)制得5-[6-{2，4-二氯苄氧基}-2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮(195mg，收率36％)。
该5-[6-{2，4-二氯苄氧基}-2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮的物理化学性质如下所示。
NMR(DMSO-d6)δ3.23(dd，1H，J＝9.6，14.4Hz)、3.52(dd，1H，J＝4.2，14.4Hz)、4.98(dd，1H，J＝4.2，9.3Hz)、5.25(s，2H)、7.25(d，1H，J＝8.9Hz)、7.3-7.4(m，2H)、7.50(dd，2H，J＝1.9，8.4Hz)、7.58(d，1H，J＝1.7Hz)、7.6-7.7(m，2H)、7.80(t，2H，J＝7.5Hz)、12.10(brs，1H)
IR(KBr)3464，3055，1701，1606，1244，1041，752cm-1
熔点147-149℃
工业上的可利用性
根据本发明，能够以工业规模有效地制造作为香料、树脂、农药和医药等的合成原料有用的6-羟基-2-萘基甲醇和6-羟基-2-萘甲醛，并且也可以利用它们在工业上制造具有降低血糖和血中脂质作用、作为糖尿病和高脂血症的预防和治疗药有用的5-[6-{2-氟苄氧基}2-萘基]-甲基-2，4-噻唑烷二酮。

Claims (17)

1.6-羟基-2-萘基甲醇。
2.用作6-羟基-2-萘甲醛的制造用中间体的6-羟基-2-萘基甲醇。
3.用作下述通式(X)：(式中Z表示卤原子，n表示1-5的整数)所示化合物的制造用中间体的6-羟基-2-萘基甲醇。
4.6-羟基-2-萘基甲醇的制造方法，该方法包括还原6-羟基-2-萘甲酸的步骤。
5.权利要求4的方法，其中所述还原反应采用硼烷类来进行。
6.权利要求5的方法，其中所述还原反应是在下述通式(III)：
Figure A0081068100022
(式中R1、R2和R3各独立表示烷基、芳烷基、含杂原子的烷基、或者芳基)；
下述通式(IV)：
Figure A0081068100023
(式中R4表示烷基、芳烷基、含杂原子的烷基、或者芳基，R1表示可以具有取代基的亚烷基)；
下述通式(V)：(式中R5和R6各独立表示烷基、芳烷基、含杂原子的烷基、或者芳基)；或者
下述通式(VI)：
Figure A0081068100031
(式中R7、R8和R9各独立表示可以具有取代基的亚烷基或可以具有取代基的烯氧基，R10表示氢原子或烷基，X表示碳原子、氮原子或硼原子，a、b、c和d各独立表示0或1)所示硼酸酯类的存在下进行的。
7.权利要求6的方法，其中所述硼酸酯为硼酸三甲酯或硼酸三乙酯。
8.权利要求4的方法，其中所述还原反应采用氢化铝配位化合物来进行。
9.6-羟基-2-萘甲醛的制造方法，该方法包括氧化6-羟基-2-萘基甲醇的步骤。
10.6-羟基-2-萘甲醛的制造方法，该方法包括下述步骤：
(1)还原6-羟基-2-萘甲酸制造6-羟基-2-萘基甲醇的步骤；和
(2)氧化上述步骤(1)中得到的6-羟基-2-萘基甲醇的步骤。
11.权利要求9或10的方法，其中所述氧化在二氧化锰的存在下进行。
12.权利要求11的方法，其中所述氧化在活性二氧化锰的存在下进行。
13.权利要求9或10的方法，该方法在下述通式(VII)：
Figure A0081068100032
(式中R11、R12、R13和R14各独立表示烷基、芳基或杂原子取代的烷基，R15和R16各独立表示氢原子、烷基、芳基或含杂原子的取代基)；或下述通式(VIII)：
Figure A0081068100041
(式中R17表示氢原子、羟基、烷基、烷氧羰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基或酰氧基)所示硝基氧化物类、以及含具有氧化还原能力的金属化合物或具有氧化还原能力的金属配位化合物的催化剂体系的存在下，用氧进行氧化。
14.权利要求13的方法，其中所述硝基氧化物类为2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基或4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基，具有氧化还原能力的金属化合物或具有氧化还原能力的金属配位化合物的金属为铜或铁。
15.下述通式(X)：
Figure A0081068100042
(式中Z表示卤原子，n表示1-5的整数)所示化合物的制造方法，该方法包括下述步骤：
(1)氧化6-羟基-2-萘基甲醇制造6-羟基-2-萘甲醛的步骤；
(2)在不保护6-羟基-2-萘甲醛的羟基的情况下，使上述步骤(1)得到的6-羟基-2-萘甲醛与2，4-噻唑烷二酮发生反应，制造5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮的步骤；
(3)还原上述步骤(2)得到的5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮制造5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮的步骤；以及
(4)使上述步骤(3)得到的5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮与下述通式(IX)：
Figure A0081068100051
(式中Y表示卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，Z和n与上述含义相同)所示化合物反应的步骤。
16.下述通式(X)：(式中Z表示卤原子，n表示1-5的整数)所示化合物的制造方法，该方法包括下述步骤：
(1)还原6-羟基-2-萘甲酸制造6-羟基-2-萘基甲醇的步骤；
(2)氧化上述步骤(1)得到的6-羟基-2-萘基甲醇制造6-羟基-2-萘甲醛的步骤；
(3)在不保护6-羟基-2-萘甲醛的羟基的情况下，使上述步骤(2)得到的6-羟基-2-萘甲醛与2，4-噻唑烷二酮发生反应，制造5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮的步骤；
(4)还原上述步骤(3)得到的5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮制造5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮的步骤；以及
(5)使上述步骤(4)得到的5-(6-羟基-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮与下述通式(IX)：
Figure A0081068100053
(式中Y表示卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，Z和n与上述含义相同)所示化合物反应的步骤。
17.权利要求15或16的方法，其中6-羟基-2-萘甲醛与2，4-噻唑烷二酮在碱的存在下发生脱水缩合反应，得到5-(6-羟基-2-萘基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮。
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