CN102149669A - 羰氧基化合物的制备方法 - Google Patents

羰氧基化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102149669A
CN102149669A CN2009801350565A CN200980135056A CN102149669A CN 102149669 A CN102149669 A CN 102149669A CN 2009801350565 A CN2009801350565 A CN 2009801350565A CN 200980135056 A CN200980135056 A CN 200980135056A CN 102149669 A CN102149669 A CN 102149669A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxycompound
carbonyl
formula
reaction
expression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801350565A
Other languages
English (en)
Inventor
田中健次
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tokuyama Corp
Original Assignee
Tokuyama Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tokuyama Corp filed Critical Tokuyama Corp
Publication of CN102149669A publication Critical patent/CN102149669A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种羰氧基化合物的制备方法，其特征在于，当使苯胺化合物在酸的存在下与亚硝酸盐反应合成重氮盐，接着在铜催化剂的存在下使得到的重氮盐与α，β-不饱和羰氧基化合物反应来制备羰氧基化合物时，在重氮盐与α，β-不饱和羰氧基化合物的反应过程中，使25℃的酸解离指数(pKa)为7以下的碱存在。根据本发明，能够以高效率、高纯度地获得作为对由胰岛素作用不足引起的2型糖尿病显示出优良效果的治疗剂的中间原料的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯等。

Description

羰氧基化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及使用苯胺化合物和α，β-不饱和碳鎓化合物作为原料制备的羰氧基化合物的新的制备方法。特别地，涉及作为用于治疗因胰岛素作用不足引起的2型糖尿病等的原药的制备原料或者中间体有用的羰氧基化合物的新的制备方法。
背景技术
吡格列酮、环格列酮和罗格列酮等针对由胰岛素作用不足引起的2型糖尿病显示出优良效果的治疗剂(式(10)中示出了治疗剂的基本骨架)，以往采用经由下述式(8)表示的羰氧基化合物的方法来制备。
[化1]
Figure BDA0000049343180000011
式(8)表示的羰氧基化合物使用式(7)表示的苯胺化合物，采用麦尔外因芳基化反应(Meerwein arylation)来制备(参见例如非专利文献1和专利文献1)。该反应是在溴化氢的存在下，使由亚硝酸盐与式(7)表示的苯胺化合物反应制备而成的重氮盐与羰基化合物在铜催化剂的存在下进行反应的反应。
非专利利文献1：Journal of Medicinal Chemistry，35卷，14号，2617-2626(1992)
专利文献1：特公平5-66956号公报
发明内容
发明要解决的课题
如上所述，按照非专利文献1或专利文献1中记载的方法，可以制备式(8)表示的羰氧基化合物。
但是，在麦尔外因芳基化反应中，同时进行各种副反应。因此，当采用上述反应制备羰氧基化合物时，在收率和纯度方面，存在应进一步改善的余地。特别地，当作为原药的中间体的式(8)表示的羰氧基化合物含有杂质时，很难以高收率获得高纯度的原药。因此，在制备该羰氧基化合物的反应中，特别希望抑制杂质的生成。
本发明的目的在于，提供能以高收率制备高纯度的羰氧基化合物的方法。
解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题而进行了深入的研究。结果发现，在酸的存在下，使苯胺化合物与亚硝酸盐反应合成重氮盐，接着，在铜催化剂的存在下，使用该重氮盐和α，β-不饱和羰氧基化合物进行麦尔外因芳基化反应时，如果使反应体系中存在具有特定的酸解离指数的碱，则可以抑制副反应，从而能以高收率制备高纯度的羰氧基化合物。本发明正是基于上述发现而完成的。
即，本发明为羰氧基化合物的制备方法，其包括下述工序：
在氯化氢或溴化氢的存在下，使下述式(1)表示的苯胺化合物与亚硝酸盐反应，合成重氮盐的重氮盐合成工序；以及
在铜催化剂的存在下，使该重氮盐合成工序中得到的重氮盐与下述式(2)表示的α，β-不饱和羰氧基化合物反应，合成下述式(3)表示的羰氧基化合物的羰氧基化合物合成工序；
[化2]
Figure BDA0000049343180000031
(式中，
R1为氢原子、卤原子、羟基、氰基、或有机基团；n为1～5的整数；当n为2以上时，R1可以是相同或不同的基团。)
[化3]
Figure BDA0000049343180000032
(式中，
R2为氢原子、烷基、烯基或芳基；
R3为氢原子、烷基或芳基。)
[化4]
(式中，
R1和n与上述式(1)中的定义相同；
R2和R3与上述式(2)中的定义相同；
X为氯原子或溴原子。)
其特征在于，
在上述羰氧基化合物合成工序中，当使重氮盐与α，β-不饱和羰氧基化合物反应时，使反应体系中存在25℃下的酸解离指数(pKa)为7以下的碱。
在羰氧基化合物合成工序中，相对于上述重氮盐1摩尔，优选存在0.05～10摩尔的上述碱。
上述碱优选为25℃下的酸解离指数(pKa)为4～7的含氮杂环化合物。
本发明的制备方法包括作为吡格列酮盐酸盐的中间体的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的制备方法。本制备方法可以有效地减少副反应。
另外，本发明的制备方法为5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮的制备方法，其特征在于，使按照上述制备方法制备的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯在碱的存在下与硫脲反应。
进而，本发明为5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，使按照上述方法制备的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮与氯化氢反应。
发明效果
根据本发明，在麦尔外因芳基化反应中，通过使规定的碱存在，能以高收率制备高纯度的羰氧基化合物。由于采用本发明的高收率的制备方法制备的羰氧基化合物是高纯度的，因此，特别适合作为医药原药的原料和中间体使用。因此，本制备方法的工业利用价值非常高。
特别地，根据本发明，能以高收率、且高纯度地制备作为5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的原料使用的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯。
由于根据本发明的制备方法制备的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯是高纯度的，因此，通过使其在碱的存在下与硫脲反应，能以高收率制备高纯度的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮。
进而，通过使采用上述方法得到的高纯度的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮与氯化氢反应，能以高收率制备高纯度的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐。
具体实施方式
本发明的式(3)表示的羰氧基化合物的制备方法包括以下工序：
在氯化氢或溴化氢的存在下，使上述式(1)表示的苯胺化合物与亚硝酸盐反应，合成重氮盐的重氮盐合成工序；以及，在铜催化剂的存在下，使该重氮盐合成工序中制备的重氮盐与上述式(2)表示的α，β-不饱和羰氧基化合物反应，合成上述式(3)表示的羰氧基化合物的羰氧基化合物合成工序。
进而，上述式(3)表示的羰氧基化合物的制备方法的特征在于，在该羰氧基化合物合成工序中，当使重氮盐与α，β-不饱和羰氧基化合物反应时，使反应体系中存在25℃下的酸解离指数(pKa)为7以下的碱。
以下，按顺序说明本发明。
重氮盐合成工序
重氮盐合成工序为在氯化氢或溴化氢的存在下，使上述式(1)表示的苯胺化合物与亚硝酸盐反应，合成来自该苯胺化合物的重氮盐的工序。
(苯胺化合物)
在上述重氮盐合成工序中，作为原料的苯胺化合物为下述式(1)表示的化合物：
[化5]
Figure BDA0000049343180000051
(式中，
R1为氢原子、卤原子、羟基、氰基、或有机基团；n为1～5的整数；当n为2以上时，R1可以是相同或不同的基团。)
上述苯胺化合物可以不受任何限制地使用试剂或者工业原料。
在本发明的制备方法中，对于上述式(1)表示的苯胺化合物，R1可以是氢原子、卤原子之类的原子，也可以是羟基、氰基之类的官能团。进而，R1也可以是有机基团。
当R1为有机基团时，该有机基团没有特殊限制。然而，从最终得到的羰氧基化合物的有用性、以及得到的羰氧基化合物的纯度、收率高的观点考虑，作为R1的有机基团，优选烷基或者具有下述式(4)表示的醚键的基团。
[化6]
-O-R4     (4)
式中，
R4优选为烷基、芳基、下述式(5)或下述式(6)表示的基团。
[化7]
Figure BDA0000049343180000061
(式(5)中，
R5和R6各自为氢原子或烷基；m为1～3的整数。)
[化8]
(式(6)中，
R7和R8各自为氢原子或烷基。)
当式(1)表示的苯胺化合物中的基团R1为烷基时，从反应性、以及得到的羰氧基化合物的有用性等方面考虑，基团R1优选为碳数1～6的烷基。当基团R1为烷基时，作为烷基，具体可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、或环己基等。
当式(1)表示的苯胺化合物中的基团R1为上述式(4)表示的基团、且R4为烷基时，作为该烷基，优选碳数1～6的烷基。作为烷基的具体例，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、或环己基等。
当式(1)表示的苯胺化合物中的基团R1为上述式(4)表示的基团、且R4为芳基时，作为芳基，例如可举出苯基或苄基等。
当式(1)表示的苯胺化合物中的基团R1为上述式(4)表示的基团、且R4为上述式(5)表示的基团时，基团R5和基团R6各自为氢原子或烷基。m为1～3的整数。当基团R5和基团R6为烷基时，作为烷基，优选碳数1～6的烷基，具体地可举出与在基团R1中说明的烷基相同的基团。
当式(1)表示的苯胺化合物中的基团R1为上述式(4)表示的基团、且R4为上述式(6)表示的基团时，基团R7和基团R8各自为氢原子或烷基。作为烷基，优选碳数1～6的烷基，具体地可举出与在基团R1中说明的烷基相同的基团。
上述式(1)中，n为1～5的整数，表示基团R1的个数。当n为2以上的整数时，基团R1可以是各自不同的基团，也可以是各自相同的基团。从得到的羰氧基化合物的有用性、以及得到的羰氧基化合物的纯度、收率高的观点考虑，n优选为1～2。
以下具体地示例出上述式(1)表示的苯胺化合物。但是，本发明并不限定于以这些苯胺化合物为原料的情况。
[化9]
Figure BDA0000049343180000081
根据本发明，通过采用上述苯胺化合物，在羰氧基化合物合成工序中使特定的胺存在于反应体系中，可以抑制副产物的生成，能以高收率获得高纯度的羰氧基化合物。结果，本发明的制备方法可适用于制备作为原药中间体的羰氧基化合物。当上述苯胺化合物为4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯胺时，可以更有效地制备原药。
(氯化氢、溴化氢)
在重氮盐合成工序中，在氯化氢或溴化氢的存在下，使上述苯胺化合物与亚硝酸盐反应，合成来自上述苯胺化合物的重氮盐。
溴化氢或者氯化氢可以不受任何限制地使用试剂或者工业原料。对于氯化氢或溴化氢来说，从操作的简便性的观点考虑，优选水溶液状态的盐酸或者氢溴酸(以下统称为盐酸和氢溴酸，有时也表示为“酸”)。酸的浓度越高，反应速度越大，越能抑制杂质的生成。因此，在采用盐酸的情况下，优选使用氯化氢的浓度为35质量％左右的常用的浓盐酸。另外，在采用氢溴酸的情况下，优选使用溴化氢的浓度为47质量％左右的常用的氢溴酸。
按化学计量计，酸的使用量为苯胺化合物的2倍摩尔量。因此，对于酸的使用量，相对于上述苯胺化合物1摩尔，氯化氢或溴化氢优选为2摩尔以上。当上述式(1)的苯胺化合物的基团R1为能与酸形成盐的官能团时，从形成该盐的量的方面考虑，优选增加酸的使用量。例如，当基团R1为吡啶基之类的碱性基团，与酸形成盐的情况下，根据基团R1的个数来增加酸的使用量。例如，碱性基团R1在苯胺化合物上键合1个时(n＝1时)，相对于该苯胺化合物1摩尔，氯化氢或溴化氢的优选使用量为3～5摩尔。
如上所述，本发明的制备方法可适用于作为原药中间体的羰氧基化合物的制备方法。当使用4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯胺作为上述苯胺化合物时，从得到的羰氧基化合物的收率等良好的观点考虑，所使用的酸优选为氢溴酸。
(亚硝酸盐)
本发明中使用的亚硝酸盐可以不受任何限制地使用试剂或者工业原料。作为亚硝酸盐，可举出亚硝酸钠、亚硝酸钾等。
从提高重氮盐的收率的观点考虑，亚硝酸盐的使用量，相对于上述苯胺化合物1摩尔，优选为1摩尔以上。另外，考虑到经济性，亚硝酸盐的使用量，相对于上述苯胺化合物1摩尔，更优选为1～5摩尔，进一步优选为1～3摩尔，特别优选为1～2摩尔。
亚硝酸盐可以原样地直接以固体状态添加到反应液中。然而，一般来说，优选将亚硝酸盐的水溶液滴入到反应液中。该情况下，从亚硝酸盐的溶解性和经济性考虑，用于溶解亚硝酸盐的水的量，相对于亚硝酸盐1g，优选为1～3ml，更优选为1.2～2.5ml。
(其他反应条件)
在重氮盐合成工序中，重氮盐的合成条件，考虑反应速度的提高、反应温度的调整、副反应物的减少等来确定。合成反应优选在有机溶剂中实施。有机溶剂优选与水相溶的溶剂。具体可举出，丙酮、丁酮等酮类；甲醇、乙醇等醇类；四氢呋喃等醚类；乙腈等腈类。作为这些有机溶剂，可以不受任何限制地使用试剂或者工业原料用溶剂。溶剂可以单独使用或者2种以上混合使用。从反应速度、原料的溶解度、所得重氮盐的溶解度、所得重氮盐的选择率高的方面考虑，作为溶剂，优选酮类、醇类。另外，还优选使用它们的混合溶剂。
有机溶剂或者混合溶剂的使用量，从经济性和副反应物的减少方面考虑，相对于所使用的上述苯胺化合物1g，优选为5～25ml，更优选为7～20ml。
在重氮盐合成工序的合成反应中，氯化氢或溴化氢、上述式(1)表示的苯胺化合物、上述亚硝酸盐的混合方法、以及添加顺序没有特殊限制。例如，可以将酸、苯胺化合物和亚硝酸盐同时引入反应容器内进行混合。或者，有预先将2种成分混合，再向该混合溶液中添加其他成分进行混合的方法。
为了抑制副反应，优选以下的混合方法。即，根据需要，向溶解或分散于有机溶剂中的上述苯胺化合物与酸混合而成的混合液中添加亚硝酸盐的方法。亚硝酸盐优选以水溶液的状态进行添加。
在上述合成重氮盐的反应中，反应温度优选为0～15℃，更优选为0～10℃。当反应温度超过15℃时，容易引起副反应。反应过程中，优选搅拌反应溶液。反应时间没有特殊限制。对于反应时间，在搅拌下，优选为0.01～10小时，更优选为0.1～5小时。
在重氮盐合成工序中，通过按照上述的反应条件进行反应，生成与作为原料的苯胺化合物相对应的重氮盐。在后续工序的羰氧基化合物合成工序中，使生成的重氮盐与α，β-不饱和羰氧基化合物反应。
得到的重氮盐可以在后续工序中、在与α，β-不饱和羰氧基化合物反应之前进行精制。然而，该重氮盐是不稳定的化合物。因此，优选不对重氮化合物进行精制，而是直接将得到的重氮盐用于后续的羰氧基化合物合成工序的反应中。基于上述理由，在后续的羰氧基化合物合成工序中，优选不对按照上述方法制备的含有重氮盐的溶液(反应生成液)进行精制而直接使用。予以说明，在上述重氮盐合成工序的反应中，当使用有机溶剂时，该溶液(反应生成液)含有有机溶剂。
羰氧基化合物合成工序
羰氧基化合物合成工序是在铜催化剂的存在下，使在该重氮盐合成工序中得到的重氮盐与上述式(2)表示的α，β-不饱和羰氧基化合物反应，合成上述式(3)表示的羰氧基化合物的工序。下面将详细地叙述，本发明的最大特征是，在该工序中，使反应体系中存在25℃下的酸解离指数(pKa)为7以下的碱。
(α，β-不饱和羰氧基化合物)
在本发明中，用于与上述重氮盐反应的α，β-不饱和羰氧基化合物由下述式(2)表示：
[化10]
(式中，
R2为氢原子、烷基、烯基或芳基；
R3为氢原子、烷基或芳基)。
当基团R2为烷基时，作为烷基，优选碳数1～6的烷基。当烷基的碳数为1～6时，反应性高，所得羰氧基化合物的有用性高。作为优选的烷基，具体可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、或环己基等。
当基团R2为烯基时，作为烯基，可举出碳数为2～6的烯丙基、乙烯基等。
当基团R2为芳基时，作为芳基，可举出碳数为6～12的苯基或苄基等。
当基团R3为烷基或芳基时，作为烷基或芳基，可举出与在上述基团R2中示例的相同的基团。
上述式(2)表示的α，β-不饱和羰氧基化合物，可以不受任何限制地使用试剂或者工业原料。上述α，β-不饱和羰氧基化合物可以根据所要合成的羰氧基化合物来确定。
在重视制备有用性和反应性高的式(3)表示的羰氧基化合物的情况下，作为α，β-不饱和羰氧基化合物，优选丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸乙烯基酯、甲基丙烯酸苄酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸苄酯、或肉桂酸乙烯基酯等。
在特别考虑所得羰氧基化合物的有用性的情况下，作为α，β-不饱和羰氧基化合物，优选丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯。进而，在重视所得羰氧基化合物的精制的容易性的情况下，作为α，β-不饱和羰氧基化合物，优选丙烯酸甲酯。
式(2)表示的α，β-不饱和羰氧基化合物的使用量，相对于反应所使用的重氮盐1摩尔，优选为1摩尔以上，更优选为2摩尔以上。当小于1摩尔时，收率下降。予以说明，α，β-不饱和羰氧基化合物的使用量的上限值没有特殊限制，但从反应后的后处理的操作性、经济性等考虑，相对于来自苯胺化合物的重氮盐1摩尔，优选为50摩尔，更优选为40摩尔。
(铜催化剂)
羰氧基化合物合成工序中使用的铜催化剂，可以不受任何限制地使用试剂或者工业原料。如果要示例可使用的铜催化剂，可举出氧化铜(I)、氧化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)等。铜催化剂的使用量，与通常的催化剂量相同。具体地，相对于来自苯胺化合物的重氮盐1摩尔，优选为0.01～0.2摩尔，更优选为0.02～0.1摩尔。当小于0.01摩尔时，反应时间有延长的倾向。当超过0.2摩尔时，难以使反应时间随所使用的铜催化剂的量成比例地缩短。
(25℃下的酸解离指数(pKa)为7以下的碱)
本发明的最大特征是，在该羰氧基化合物合成工序中，使反应体系中存在25℃下的酸解离指数(pKa)为7以下的碱。即便在没有25℃下的酸解离指数(pKa)为7以下的碱存在于反应体系中的情况下，合成羰氧基化合物的反应也可以进行。然而，通过使25℃下的酸解离指数(pKa)为7以下的碱存在，能以高收率获得式(3)表示的高纯度的羰氧基化合物。
如果使25℃下的酸解离指数(pKa)超过7的碱存在，则得到的羰氧基化合物的纯度和收率均降低。从获得碱的容易性方面考虑，将可使用的碱在25℃下的酸解离指数(pKa)的下限设定为4。
作为本发明中使用的25℃下的酸解离指数(pKa)为7以下的碱，可以不受任何限制地使用试剂或者工业原料用的碱。作为可使用的碱，可举出吡啶(5.42)、2-甲基吡啶(5.95)、3-甲基吡啶(5.76)、4-甲基吡啶(6.04)、2，4-二甲基吡啶(6.63)、2，6-二甲基吡啶(6.90)、2，2’-联吡啶(pKa2＝4.42)、4，4’-联吡啶(pKa2＝4.77)、1，10-菲咯啉(pKa2＝4.98)、邻苯二胺(pKa2＝4.63)、喹啉(4.97)、1-甲基咪唑(6.95)等。予以说明，括号内记载的值表示25℃下的酸解离指数。
这些碱当中，特别优选含氮杂环化合物。通过使这些碱存在于反应体系中，能以高收率获得高纯度的羰氧基化合物。即，在羰氧基化合物合成工序中，作为反应体系中存在的碱，特别优选25℃的酸解离指数(pKa)为4以上至7以下的含氮杂环化合物。此处，含氮杂环化合物是指杂环内含有至少1个氮原子的杂环化合物。
如果要示例优选的含氮杂环化合物，可举出吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，2’-联吡啶、4，4’-联吡啶、或者1，10-菲咯啉、1-甲基咪唑等。这些含氮杂环化合物中，从反应的选择率和操作的容易性等考虑，特别优选具有吡啶环的化合物。具体地，可举出吡啶和2-甲基吡啶等吡啶类化合物；2，2’-联吡啶、4，4’-联吡啶等联吡啶类化合物。
该碱的使用量，相对于来自苯胺化合物的重氮盐1摩尔，优选为0.05～10摩尔，更优选为0.1～5摩尔。在上述碱的使用量的范围内，可以发挥出提高反应的选择率、收率和纯度，提高操作性、经济性等优良的效果。
在本发明中，通过使25℃下的酸解离指数(pKa)为7以下的碱存在，可以发挥出上述效果。其理由尚不明确。
本发明人等认为，是否是因为25℃的酸解离指数(pKa)为7以下的碱与铜催化剂发生相互作用而抑制了作为麦尔外因芳基化反应的副反应的桑德迈尔(Sandmeyer)反应的缘故。
(其他反应条件)
在羰氧基化合物合成工序中，上述以外的反应条件没有特殊限制。羰氧基化合物合成工序中的各成分的添加方法和混合方法也没有特殊限制。
作为各成分的添加方法和混合方法，可举出以下的方法。即，向上述含有重氮盐的溶液中，混合入上述α，β-不饱和羰氧基化合物以及上述碱，再加入铜催化剂进行混合，由此进行反应。或者，在铜催化剂的存在下，将含有重氮盐的溶液滴入到上述α，β-不饱和羰氧基化合物与上述碱的混合物中，将它们混合，由此进行反应。
在上述的情况下，上述铜催化剂可以与含有重氮盐的溶液同时添加到上述α，β-不饱和羰氧基化合物与上述碱的混合物中。进而，也可以预先将铜催化剂添加到上述混合物中。从反应控制的容易性、装置的简便化等考虑，优选预先将铜催化剂混合到上述α，β-不饱和羰氧基化合物与上述碱的混合物中。
当在反应温度下α，β-不饱和羰氧基化合物为固体状态时，优选使用有机溶剂，使α，β-不饱和羰氧基化合物以及上述碱在混合物(混合液)的状态下进行反应。另一方面，当在反应温度下α，β-不饱和羰氧基化合物为液体时，也可以在不使用有机溶剂的情况下，使α，β-不饱和羰氧基化合物与碱在混合物(混合液)的状态下进行反应。
当反应温度过高时，容易引起副反应。另一方面，当反应温度过低时，反应速度下降。因此，反应温度优选为10～60℃，更优选为15～50℃。
反应时间没有特殊限制。只要一边确认反应的进行状况一边适宜决定即可。一般来说，当将反应温度控制在上述温度范围内时，反应时间优选为0.1～10小时，更优选为0.5～5小时。反应过程中优选进行搅拌。
通过按照上述羰氧基化合物合成工序的反应条件进行反应，可以获得反应生成液。将得到的反应生成液按照常规方法，用氨水等碱性水溶液中和后，用乙酸乙酯等溶剂进行萃取处理。接着，将萃取溶剂与反应生成液分液。然后，蒸馏除去萃取溶剂，由此可以获得下述式(3)表示的羰氧基化合物。
这样得到的上述式(3)表示的羰氧基化合物，可根据目的用途等，进一步采用晶析、蒸馏、柱精制等公知的方法进行精制。
(羰氧基化合物)
在本发明中，通过进行上述重氮盐合成工序、羰氧基化合物合成工序的各反应，可以合成下述式(3)表示的羰氧基化合物：
[化11]
Figure BDA0000049343180000151
(式中，
R1和n与上述式(1)中的定义相同；
R2和R3与上述式(2)中的定义相同；
X为氯原子或溴原子。)
予以说明，上述式(3)中，基团R1、R2和R3为根据所使用的苯胺化合物以及α，β-不饱和羰氧基化合物来确定的官能团。
另外，基团X为根据所使用的酸(氯化氢(盐酸)或者溴化氢(氢溴酸))来确定的官能团。
因此，当使用溴化氢作为酸、使用4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯胺作为苯胺化合物、以及使用丙烯酸甲酯作为α，β-不饱和羰氧基化合物时，可以制备作为原药中间体有用的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯。
5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑 烷酮的制备
根据本发明的制备方法，能以高收率制备高纯度的羰氧基化合物。采用本发明的制备方法，在制备下述式(11)表示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯作为式(3)表示的羰氧基化合物的情况下，能够以高纯度、高收率地获得式(11)表示的化合物。
[化12]
Figure BDA0000049343180000161
因此，通过使用该化合物，能够以高效率地制备作为有用的原药中间体的式(12)表示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮、以及作为有用的原药的式(13)表示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡比啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐。
[化13]
以下，对于使用按照本制备方法制备的式(11)表示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯来制备式(12)表示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮的方法进行说明。
式(12)表示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮的制备方法本身是公知的方法。例如，可以利用专利文献1中记载的方法。
具体地，使用乙醇之类的有机溶剂作为反应溶剂，在碱的存在下，使式(11)表示的化合物与硫脲反应，由此可以高效地制备式(12)表示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮。
作为碱，优选乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。
碱的使用量，相对于式(11)表示的化合物1摩尔，优选为1～3摩尔。硫脲的使用量，相对于式(11)表示的化合物1摩尔，优选为1～3摩尔。反应温度优选为25～120℃，反应时间优选为1～50小时。碱和硫脲的添加方法也没有特殊限制，只要将所有成分混合，在上述反应温度下进行上述时间的反应即可。
在上述那样的条件下进行反应后，通过将反应溶液冷却，使式(12)表示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮的结晶析出。进而，为了提高收率，将上述反应溶液在减压下浓缩，将得到的残留物用饱和碳酸钠水溶液中和后，加入水和***，冷却，由此获得式(12)表示的化合物的结晶。该结晶可以采用常规的方法进行精制。例如，可以通过水洗并干燥的方法来精制。所得式(12)表示的化合物可用于后续的反应。
采用本发明的制备方法得到的式(11)的化合物的纯度高，而且收率也高。因此，与以往的方法相比，在使用按照本发明的方法得到的式(11)的化合物的情况下，能以高收率获得式(12)表示的化合物。
接下来，对于将采用上述制备方法制备的式(12)的化合物制成其盐酸盐的方法进行说明。
5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮 盐酸盐的制备
如上所述，本发明的式(12)表示的化合物的制备方法的收率高，且杂质含量少。其结果，通过使用该式(12)的化合物作为原料，能以高收率获得式(13)表示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐。
以下示例出式(13)表示的化合物的制备方法。
首先，将采用上述方法得到的式(12)表示的化合物1摩尔溶解于含有3～20摩尔的氯化氢的水溶液中，然后在回流温度下加热0.5～10小时，进行水解。接着，将得到的水溶液冷却，使式(13)表示的化合物析出。该结晶可采用公知的方法进行精制。
实施例
以下举出实施例详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制。
实施例1
(重氮盐合成工序)
将苯胺0.47g(5mmol)溶解于甲醇4.6ml、丙酮5.7ml中，冷却至10℃，加入47质量％的氢溴酸1.76g(溴化氢10.2mmol)。将该含有苯胺和氢溴酸的溶液冷却至2℃。一边保持含有苯胺和氢溴酸的溶液不超过5℃，一边向搅拌中的该溶液滴入亚硝酸水溶液。上述亚硝酸水溶液是通过将0.35g(5.7mmol)的亚硝酸钠溶解于0.7ml的水中配制而成的。滴入亚硝酸水溶液后，在3℃下搅拌20分钟，合成重氮盐。
该重氮盐不经精制，以含在溶液中的状态供给后续的反应。予以说明，采用HPLC(高效液相色谱)确认重氮盐的纯度为99.0质量％，表明定量地合成了重氮盐。即，苯胺基本上全部转变成重氮盐。
(羰氧基化合物合成工序)
向另外的容器中加入丙烯酸甲酯5.14g(10mmol)、吡啶1.19g(15mmol、25℃的酸解离指数(pKa)＝5.42)、溴化铜(I)0.091g(0.63mmol)，升温至47℃。然后加热至47℃，一边搅拌含有丙烯酸甲酯、吡啶和溴化铜(I)的混合液，一边用30分钟向该混合液中滴加在上述重氮盐合成工序中制备的含有重氮盐的溶液。滴加后，再在47℃下搅拌反应液2小时，然后蒸馏除去溶剂。向得到的残留物中加入乙酸乙酯20ml、28质量％的氨水10ml。将分液后得到的有机层水洗、干燥。然后，蒸馏除去有机层的溶剂。其结果，获得作为羰氧基化合物的2-溴-3-苯基丙酸甲酯1.08g。通过HPLC确认其纯度为81.2质量％。由此得出，2-溴-3-苯基丙酸甲酯的收率为72.3％。
实施例2～6
在实施例1的重氮盐合成工序中，除了使用表1所示的苯胺化合物代替苯胺以外，其余进行与实施例1同样的操作。其结果示于表1中。予以说明，各实施例的重氮盐合成工序中得到的重氮盐，其纯度均在99.0质量％以上。因此，重氮盐是定量地合成的。
Figure BDA0000049343180000201
实施例7～11
在实施例1的羰氧基化合物合成工序中，除了使用2，2’-联吡啶(25℃的酸解离指数(pKa)＝4.42)代替吡啶、并且2，2’-联吡啶的使用量相对于表2所示的苯胺化合物为1.5倍摩尔当量(即，相对于重氮盐1摩尔，2，2’-联吡啶的使用当量为1.5摩尔)以外，其余进行与实施例1同样的操作。其结果示于表2。
Figure BDA0000049343180000221
实施例12～14
在实施例1的羰氧基化合物合成工序中，除了使用表3所示的化合物(α，β-不饱和羰氧基化合物)代替丙烯酸甲酯以外，其余进行与实施例1同样的实验。其结果示于表3。
表3
Figure BDA0000049343180000231
比较例1
在实施例1中，除了不加入吡啶以外，其余进行与实施例1同样的操作。其结果，获得通过HPLC测得的纯度为60.0质量％的2-溴-3-苯基丙酸甲酯1.07g(收率52.8％)。
比较例2～6
在实施例2～6中，除了不加入吡啶以外，其余进行与实施例2～6同样的操作。其结果示于表4。
表4
Figure BDA0000049343180000241
*比较例5使用47质量％的氢溴酸2.66g(溴化氢15.5mmol)。
比较例7
在实施例5中，除了使用三乙胺(25℃下的酸解离指数(pKa)＝10.72)代替吡啶以外，其余进行与实施例5同样的操作。其结果，获得通过HPLC测得的纯度为12.7质量％的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯1.68g(收率10.9％)。
实施例15～19
在实施例1的羰氧基化合物合成工序中，除了使用1-甲基咪唑(25℃的酸解离指数(pKa)＝6.95)代替吡啶、并且相对于表5所示的苯胺化合物以外，其余进行与实施例1同样的操作。其结果示于表5。
Figure BDA0000049343180000251
实施例20(5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮的制备)
将实施例5中得到的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯1.73g(纯度82.1％)装入备有D imroth回流管和温度计的三颈瓶中。接着，加入乙醇9ml、硫脲0.55g，使2-溴-3{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯溶解后，在搅拌下，加入乙酸钠0.59g，回流4小时。回流后，冷却，使结晶析出。将析出的结晶过滤、水洗、干燥，由此获得5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮的微黄色结晶1.16g(收率90.1％，由苯胺化合物的总收率为65.2％)。通过HPLC确认其纯度为99.01质量％。
实施例21(5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的制备)
将实施例20中得到的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮1.16g装入备有Dimroth回流管和温度计的三颈瓶中，加入1.0mol/L盐酸水溶液9.8mL，在室温下溶解。一边使溶剂回流，一边搅拌4小时，进行5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮的水解。反应后，用1.5小时将所得反应液冷却至5℃，使结晶析出。将得到的结晶过滤，在真空下干燥12小时，获得(5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的白色结晶1.16g(收率90.2％，由苯胺化合物的总收率为58.8％)。通过HPLC确认其纯度为99.1质量％。
比较例8(5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮的制备)
将比较例5中得到的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-比啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯1.67g(纯度59.6％)装入备有Dimroth回流管和温度计的三颈瓶中。接着，加入乙醇9ml、硫脲0.34g，使2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯溶解后，在搅拌下，加入乙酸钠0.37g，回流4小时。回流后，冷却，使结晶析出。将析出的结晶过滤、水洗，进行干燥，获得5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮的微黄色结晶0.80g(收率88.7％，由苯胺化合物的总收率为45.0％)。通过HPLC确认其纯度为98.98质量％。
在比较例8中，在羰氧基化合物合成工序中，由于没有碱存在，因此导致羰氧基化合物的纯度较低，为59.6％。由于使用该低纯度的羰氧基化合物来合成5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮，因此，由该化合物的苯胺化合物的总收率也很低，为45.0％。
比较例9(5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的制备)
将比较例8中得到的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮0.80g装入备有Dimroth回流管和温度计的三颈瓶中，加入1.0mol/L盐酸水溶液6.7mL，在室温下溶解。一边使溶剂回流，一边搅拌4小时，进行5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮的水解。反应后，用1.5小时将所得反应液冷却至5℃，使结晶析出。将得到的结晶过滤，在真空下干燥12小时，获得(5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的白色结晶0.80g(收率90.5％，由苯胺化合物的总收率为40.7％)。通过HPLC确认其纯度为99.12质量％。

Claims (7)

1.羰氧基化合物的制备方法，其包括下述工序：
在氯化氢或溴化氢的存在下，使下述式(1)表示的苯胺化合物与亚硝酸盐反应，合成重氮盐的重氮盐合成工序；以及
在铜催化剂的存在下，使该重氮盐合成工序中得到的重氮盐与下述式(2)表示的α，β-不饱和羰氧基化合物反应，合成下述式(3)表示的羰氧基化合物的羰氧基化合物合成工序；
[化1]
Figure FDA0000049343170000011
式中，
R1为氢原子、卤原子、羟基、氰基、或有机基团；n为1～5的整数；当n为2以上时，R1可以是相同或不同的基团；
[化2]
Figure FDA0000049343170000012
式中，
R2为氢原子、烷基、烯基或芳基；
R3为氢原子、烷基或芳基；
[化3]
Figure FDA0000049343170000013
式中，
R1和n与上述式(1)中的定义相同；
R2和R3与上述式(2)中的定义相同；
X为氯原子或溴原子；
其特征在于，
在上述羰氧基化合物合成工序中，当使重氮盐与α，β-不饱和羰氧基化合物反应时，使反应体系中存在25℃下的酸解离指数pKa为7以下的碱。
2.权利要求1所述的羰氧基化合物的制备方法，其中，使用上述式(1)的基团R1为烷基或下述式(4)表示的基团的苯胺化合物：
[化4]
-O-R4        (4)
式中，
R4为烷基、芳基、下述式(5)表示的基团、或者下述式(6)表示的基团：
[化5]
式中，
R5和R6各自为氢原子或烷基；m为1～3的整数；
[化6]
Figure FDA0000049343170000022
式中，
R7和R8各自为氢原子或烷基。
3.权利要求1所述的羰氧基化合物的制备方法，其中，在上述羰氧基化合物合成工序中，相对于重氮盐1摩尔，使用25℃的酸解离指数pKa为7以下的碱0.05～10摩尔。
4.权利要求1所述的羰氧基化合物的制备方法，其中，在上述羰氧基化合物合成工序中，作为25℃的酸解离指数pKa为7以下的碱，使用25℃的酸解离指数pKa为4～7的含氮杂环化合物。
5.权利要求1所述的羰氧基化合物的制备方法，其特征在于，在上述重氮盐合成工序中，使用溴化氢，并使用4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯胺作为上述式(1)表示的苯胺化合物，而且，在上述羰氧基化合物合成工序中，使用丙烯酸甲酯作为上述式(2)表示的α，β-不饱和羰氧基化合物，由此制备2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯。
6.5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮的制备方法，其特征在于，采用权利要求5所述的羰氧基化合物的制备方法制备2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，然后在碱的存在下，使得到的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯与硫脲反应。
7.5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，采用权利要求6所述的方法制备5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮，然后使得到的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮与氯化氢反应。
CN2009801350565A 2008-10-10 2009-09-14 羰氧基化合物的制备方法 Pending CN102149669A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008263450 2008-10-10
JP2008-263450 2008-10-10
JP2008-293181 2008-11-17
JP2008293181 2008-11-17
PCT/JP2009/066022 WO2010041538A1 (ja) 2008-10-10 2009-09-14 カルボニルオキシ化合物の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102149669A true CN102149669A (zh) 2011-08-10

Family

ID=42100492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801350565A Pending CN102149669A (zh) 2008-10-10 2009-09-14 羰氧基化合物的制备方法

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP5441913B2 (zh)
KR (1) KR20110068979A (zh)
CN (1) CN102149669A (zh)
WO (1) WO2010041538A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9259000B2 (en) 2011-02-28 2016-02-16 Riken Auxin biosynthesis inhibitor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0140229A1 (en) * 1983-10-13 1985-05-08 Tosoh Corporation Process for producing a halogen-containing ethylbenzene derivative
CN86100411A (zh) * 1985-01-19 1986-07-16 武田药品工业株式会社 生产噻唑烷二酮的方法
CN1159445A (zh) * 1995-12-19 1997-09-17 罗纳-普朗克农业化学公司 新颖的杀虫剂
CN1361759A (zh) * 1999-05-26 2002-07-31 三菱化学株式会社 6－羟基－2－萘基甲醇及其制造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4335748A1 (de) * 1993-10-20 1995-04-27 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 3-(p-Fluorphenyl)-2-methylpropionsäure und 3-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-propionsäurederivaten

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0140229A1 (en) * 1983-10-13 1985-05-08 Tosoh Corporation Process for producing a halogen-containing ethylbenzene derivative
CN86100411A (zh) * 1985-01-19 1986-07-16 武田药品工业株式会社 生产噻唑烷二酮的方法
CN1159445A (zh) * 1995-12-19 1997-09-17 罗纳-普朗克农业化学公司 新颖的杀虫剂
CN1361759A (zh) * 1999-05-26 2002-07-31 三菱化学株式会社 6－羟基－2－萘基甲醇及其制造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
马慧勇等: "5-对羟基苄基-2,4-噻唑烷二酮的合成", 《合成化学》 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2010041538A1 (ja) 2012-03-08
WO2010041538A1 (ja) 2010-04-15
KR20110068979A (ko) 2011-06-22
JP5441913B2 (ja) 2014-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101432263B (zh) 作为11-β-羟类固醇脱氢酶1抑制剂的取代的吡咯烷酮类
CN101432275B (zh) 11-β-羟类固醇脱氢酶1的抑制剂
CN101448816B (zh) 作为11-β-羟类固醇脱氢酶1的抑制剂的哌啶基取代的吡咯烷酮类
CN101426783A (zh) 作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的环己基吡唑-内酰胺衍生物
CN1181083A (zh) 用于制备喜树碱衍生物(cpt－11)以及相关化合物的新中间体和方法
CN115504920A (zh) 吡咯烷酮及其制备方法
CN102123999B (zh) 制备食欲素受体拮抗剂的方法
CN1094726A (zh) 噻唑烷二酮衍生物，它们的制备方法和用途
CN1922193A (zh) 化学方法
CN110698467B (zh) 恩格列净的合成方法
CN101768154A (zh) 一种新的依潘立酮的制备方法
CN103113351B (zh) 一种光学纯手性亚砜类化合物的制备方法
EP1556370B1 (en) Method for the synthesis of a benzimidazole compound
CN102241670A (zh) 一种高纯度手性亚砜类化合物的制备方法
CN1671669A (zh) 二芳基吡唑的合成方法
CN102149669A (zh) 羰氧基化合物的制备方法
CN1305989A (zh) 新型苯磺酰胺化合物、其制备方法和含有其的药物组合物
CN102516236B (zh) 抗精神***症药物伊潘立酮的制备方法
CN107686459A (zh) 取代的吡咯烷‑2‑甲酰胺的不对称合成
JP6776226B2 (ja) １−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法
CN106061950A (zh) 吡唑化合物的制造方法
CN110520411A (zh) 吡啶化合物的制造方法
CN104001553B (zh) N取代的1,2,3-***衍生物/Cu(I)复合催化剂及其合成与应用
CN1107054C (zh) 2,4'－联吡啶基衍生物的制备方法和分离方法及其应用
JP5197063B2 (ja) ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20110810

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned