CN1360491A - 用于易腐制剂,特别是化妆和药物制剂的防腐剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种防腐剂,它含有生物活性玻璃。本发明的防腐剂优选用于化妆和药物制剂的防腐,特别是乳脂、洗液、唇膏、化妆组合物和/或酊剂。

Description

用于易腐制剂，特别是化妆 和药物制剂的防腐剂

本发明涉及防腐剂以及在易腐制剂，特别是化妆和药物制剂中作为防腐的应用。

已知，许多易腐制品，如食品、药剂等是通过化学防腐剂，特别是有机的化学防腐剂处理，以延长其使用期。

这也特别适用于与皮肤直接接触的化妆制剂。在涂在皮肤上时或特别是用手从盒中取出涂抹时或在使用唇膏时会将细菌引入制剂中。所引入的细菌会通过在化妆制剂中与皮肤相适应的培养基中繁殖，以致几天后，细菌的浓度大到不可接受的程度。这种问题同样会在以瓶装或管装的化妆制剂中出现。尽管在取用时通过与皮肤较少的接触使细菌污染较少，但也不能避免有细菌的皮肤与制剂的接触，以致在给药时也会导致快速污染。由此，必需给这类市售制剂加有杀菌剂或抑制细菌剂。但是，这类杀菌剂或抑制细菌剂是细胞毒素的，并会对许多引起过敏。

为了在世界范围确保合法的制造实践，WHO(世界卫生组织)已在1968年公布了所谓“优良的制造规程”(GMP)。根据该准则，还要确保产品卫生以及质量控制，并且要避免污染。现在GMP还通过特别是在药物和化妆工业中适用的“优良贮存规程”(GSP)所充实，GSP确保产品合法贮存。

因此，US-A 5766611中已实验用可溶性玻璃作为防腐剂，该玻璃会释放出银、锌、和/或铜。但是从玻璃中释放出的这些物质是一种细胞毒素，并且是细胞毒性的。因此，与这类防腐剂的经常接触不是无毒的。

已知用于口腔保护的生物活性玻璃。例如已知一种牙膏，它起牙齿的再矿化作用。在US-A-5834008中描述了生物玻璃对口腔治疗的应用。例如未治愈的溃疡伤口可通过这类玻璃的应用得以治愈。

J.Allen，H.Neumann和M.Wilson描述了通过粒度为335-500μm的Bioglas^45-S-5阻止细菌繁殖，而粒度相应为455-600μm的通常的玻璃珠(窗玻璃)完全没有抗细菌的作用。

生物活性玻璃的基本特性是专业人员所知的，如在US-A-5074916中所描述的。由此，生物活性玻璃与通常的钙-钠-硅玻璃的区别在于它能与生物组织结合。

例如从美国生物材料公司，Alachua，Fl 32615，可以商标“Bioglas^”得到，它表示一种与有机体接触时有特殊生物反应的玻璃。在与体液相遇时，与这些离子交换。在离子交换时释放出钠离子和钙离子，其在几分钟内就在玻璃上形成硅胶层，它起到形成羟基-碳酸盐-磷灰石层的作用，并与骨的矿物相是相同的。由此，形成羟基-碳酸盐-磷灰石，或者说细胞产生了骨胶原，并且骨胶原植入该层中。这就导致生物活性玻璃、组织或骨材料之间的物理化学结合，使骨较快地再生。动物研究表明，生物玻璃与用自己的骨部分的移植有类似相同的作用。

还已知生物玻璃在抗痤疮中的应用。为此，将含生物活性玻璃的制剂涂在感染痤疮的皮肤处，这对炎症有治疗作用。JohnE.Roctenwald，L.L.Moldawer，Sean Lee等人的在感染和免疫的著作(送交出版)以及在外科感染学会第19次年会，1999年4月19日-5月1日，西雅图，也描述了Bioglas能引起抑制炎症的激素即白细胞介素6(IL6)的形成或释放以及抑制增加炎症的细胞因子TNF-α、IL-1-α和IL-10。

再则，由E.Allen等人(Eastman牙周牙科学院微生物学系)已知，由美国生物材料公司，FL32615得到的商标为Bioglas^的生物活性玻璃45-S-5具有抗细菌的作用，但是用通常的玻璃小球粒，所谓的玻璃球(窗玻璃)是不能实现的。

本发明的目的是制备一种防腐剂，该防腐剂与至今所知的防腐剂相比在应用时，特别是在皮肤上应用时没有负作用。

本发明的目的是通过含有生物活性玻璃的防腐剂来达到的。

很早就已知生物活性玻璃，例如Larry L.Hench和John K.West在“生物活性玻璃的生物学应用”，生命化学报告1996，13卷，P.187-241或在“生物陶瓷概念”，由L.Hench和J.Wilson编辑的世界科学，New Jersey(1993)中综述了此内容。与通常的玻璃相比，生物活性玻璃的特征在于，在水介质中是可溶的，并在表面形成羟基磷灰石层。常用的生物活性玻璃或以熔融玻璃制备或它是所谓的溶胶-凝胶玻璃，熔融玻璃比通常的窗玻璃或瓶玻璃有明显低的SiO₂含量和明显高的钠含量，与熔融玻璃不同，溶胶-凝胶玻璃有高的氧化硅含量以及含少量钠或完全不含钠。

含生物活性硅的玻璃或生物活性玻璃涉及一种含氧化硅或氢氧化硅的材料，而且该材料能形成或转移SiOH基。因此，含生物活性硅的玻璃例如可以是由氧化硅或氢氧化硅和钠、钾、钙、镁、硼、钛、铝以及含氮、磷和氟的阴离子中的一种或多种元素组成的混合物构成的生物活性玻璃。此外，它可以是例如水玻璃类的硅酸钠或硅胶以及含SiOH基的溶液或者也可以是含羟基磷灰石的氧化硅或氢氧化硅以及含钙和磷的硅胶。含生物活性硅胶的玻璃的主要共同特征之一在于SiOH基的形成和转移。此外，应含有钙和磷酸盐离子。

本发明包含的生物活性玻璃优选是专业人员所熟知的通常的生物活性玻璃。这类玻璃含有通常的SiO₂、高含量的Na₂O和CaO以及磷，更确切地说高摩尔比的钙∶磷，其值大多数为但不必定是约5。如果该生物活性玻璃与水或体液接触，它表征出特殊的反应，更确切地说，玻璃的钠离子和钙离子以阳离子交换反应的形式被溶液中的H⁺离子置换，由此形成含硅烷醇基的表面，其上缔合有氢氧化钠和氢氧化钙。羟基离子浓度的增加导致在玻璃表面上与SiO₂网络进一步反应，由此形成另外的可处于玻璃更深处的硅烷醇基。

因为在玻璃空间的高的碱性pH值，由CaO和P₂O₅形成混合的羟基磷灰石相，它在SiO₂表面上结晶，并在生物材料中与糖胺聚糖、骨胶原和糖蛋白结合。

钙∶磷的摩尔比优选＞2，特别是＞3，并且优选＜30，特别是＜20，并且比例小于10是特别优选。

含有生物活性玻璃颗粒的防腐剂是优选的，它具有SiO₂、CaO、Na₂O、P₂O₅、CaF₂、B₂O₃、K₂O和/或MgO。

如果净化剂含有由熔融玻璃组成的生物活性玻璃颗粒，则按玻璃的总重量计优选含40-60重量％的SiO₂、10-30重量％的CaO、10-35％重量％的Na₂O、2-8重量％的P₂O₅、0-25重量％的CaF₂、0-10重量％的B₂O₃、0-8重量％的K₂O和/或0-5重量％的MgO。

如果生物玻璃是熔融玻璃，则所含SiO₂的上限约为60重量％，优选约为55重量％，而且50重量％的上限是优选的。氧化钠的含量优选大于15重量％，特别是大于18重量％。氧化钠含量大于20重量％是特别优选的。

如果在本发明的防腐剂中所含的生物活性玻璃是通过溶胶-凝胶-方法生产的生物活性玻璃，则其氧化硅的含量比熔融玻璃中的明显较高，并且其氧化钠含量等于0。用溶胶-凝胶-方法生产的生物活性玻璃优选含40-90重量％SiO₂、4-45重量％的CaO、0-10重量％的Na₂O、2-6重量％的P₂O₅、0-25重量％的CaF₂、0-4重量％的B₂O₃、0-8重量％的K₂O和/或0-5重量％的MgO。

在上述两类生物活性玻璃中，氧化磷的含量优选至少2重量％，特别是至少4重量％。

在优选实施方案中，可溶性生物活性玻璃不含有毒性作用的金属阳离子如Ag⁺、Ca²⁺、Cu⁺和/或Zn²⁺等，或不以有毒性作用的浓度释放出这些金属阳离子。

为了达到协同效应，在各别情况下希望添加能释放-有毒性作用的阳离子的这种杀生物作用的玻璃。

在生物活性玻璃本身情况下，涉及一种多少是圆形的材料，例如砂。这类颗粒的大小可约为0.5-1mm，优选是还要明显地小。通常的粒度≤400μm，特别是≤200μm，粒度≤100μm，优选≤90μm，特别是≤60μm，或≤20μm证明是特别适合的。优选的颗粒的直径d₅₀≤10μm，优选≤5μm，特别是≤2μm。表面与重量或体积之比越大，则颗粒的杀生物作用越高。

在本发明的优选实施方案中，生物活性玻璃用于化妆制剂的防腐剂。在此应用颗粒直径d₅₀≤5μm，特别是d₅₀≤2μm的细粒生物活性玻璃。优选的化妆制剂特别是乳脂、化妆剂、唇膏以及洗液和软膏。通过在制剂中所含的湿度，生物活性玻璃的杀微生物作用会增加。

本发明的杀生物防腐剂的优选用量以拟防腐的制剂计为达25重量％，特别是达10重量％。但是，上限为7重量％或5重量％是优选的，并且3重量％是特别优选的。其下限为0.01重量％，特别是0.1重量％，并且以0.5重量％或1重量％作为有效量是特别优选的。

意外的表明，采用该生物活性玻璃，可优异地防腐这类制剂，而不需添加刺激皮肤的有毒性的有时还会引起过敏的化学防腐剂。此外，通过生物活性玻璃的有疗效的，特别是还有抗炎症的作用，达到了附加的护理效果。

在特殊情况下，也希望将本发明的防腐剂加到以通常的防腐剂作保存处理的制剂中，以达到协同效果。

优选地将该防腐剂加到含质子溶剂中，特别是加到水性和/或醇溶剂中。但也可将该防腐剂用于非质子溶剂中，只要那里的介质能释放玻璃的可溶性阳离子。优选的非质子溶剂是酮类如丙酮、脂肪、蜡、油以及相应的液态或固态的烃。本发明的防腐剂对水在油中的乳液以及油在水中的乳液的防腐也是特别适用的。

也可通过生物活性玻璃来防腐其醇含量不足以防腐的液态化妆制剂。这里，优选应用其折射率相应于该液体折射率的玻璃。以这种方式，该加入的玻璃对使用者来说是“看不见的”。但也有可能有意的使该玻璃以一种例如通过着色所需的方式看得见，以达到化妆的效果。

Claims (9)

1.一种防腐剂，其特征在于，它含有生物活性玻璃。

2.权利要求1的防腐剂，其特征在于，该生物活性玻璃是颗粒直径d₅₀≤10μm的颗粒。

3.前述权利要求之一的防腐剂，其特征在于，该生物活性玻璃是颗粒直径d₅₀≤5μm的颗粒。

4.前述权利要求之一的防腐剂，其特征在于，其含量按拟防腐的制剂的固体含量计为10重量％。

5.前述权利要求之一的防腐剂，其特征在于，按玻璃总重量计，该生物活性玻璃含40-60重量％的SiO₂、10-30重量％的CaO、10-35％重量％的Na₂O、2-8重量％的P₂O₅、0-25重量％的CaF₂、0-10重量％的B₂O₃、0-8重量％的K₂O和/或0-5重量％的MgO。

6.前述权利要求之一的防腐剂，其特征在于，其包含质子溶剂。

7.生物活性玻璃在易腐制品防腐中的应用。

8.权利要求7的应用，其特征在于，该制品是化妆和/或药物制剂。

9.权利要求7-8的应用，其特征在于，制剂是乳脂、洗液、唇膏、化妆组合物和/或酊剂。