CN1349499A - 硫代－羟吲哚衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为***受体激动剂的化合物或其药学上可接受的盐,它具有右示的通式(1)或(2),其中取代基如文中定义;以及用这些化合物来诱导避孕或治疗与***有关的癌和腺癌。
Description
发明领域
本发明涉及作为***受体激动剂的化合物、它们的制备和用途。
发明背景
细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂，称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类，包括***受体(PR)、***受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质类固醇受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。
对PR而言天然激素或配体是类固醇***，但也合成了化合物如甲羟孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体，配体就通过被动扩散穿过膜，并与IR结合产生受体/配体复合物。这种复合物与细胞DNA中存在的特异性基因启动子结合。一旦结合于DNA，复合物就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。
结合IR且模拟天然激素作用的化合物称为激动剂，而抑制该激素作用的化合物称为拮抗剂。
已知天然的和合成的PR激动剂在女性健康中起重要作用。PR激动剂可用于控制生育的配方，通常有ER激动剂存在，或者它们可与PR拮抗剂联用。ER激动剂可用来治疗绝经症状，但与会导致子宫癌危险性增加的子宫增殖效应有关。与PR激动剂一起给药减少/消除了该危险。
本发明化合物已经显示出可作为***结合PR的竞争性抑制剂而起作用，可作为激动剂。这些化合物可用于避孕和绝经后激素替代疗法。
Jones等人在美国专利No.5,688,810中描述了PR拮抗剂二氢喹啉A。
A
Jones等人在美国专利No.5,693,646中描述了作为PR配体的烯醇醚B。
Jones等人(美国专利No.5,696,127)描述了作为PR配体的化合物C。
Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998)描述了作为PR拮抗剂的内酯D、E和F。
Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。
Combs等人公开了作为PR配体的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。
Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D模拟物I(Tet.Letters，35，2295，1994)。
Hamann等人描述了PR拮抗剂J(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。
Chen等人描述了PR拮抗剂K(Chen等人POI-37，16th Iht.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。
Kurihari等人描述了PR配体L(J.Antibiotics，50，360，1997)。
Kuhla等人公开了具有强心活性的羟吲哚M(WO 86/03749)。
Weber提出了用于心血管适应症的羟吲哚N(WO 91/06545)。
Fischer等人描述了制备包含通式结构O的化合物的制备方法(美国专利No.5,453,516)。
R＝各种
Singh等人描述了PDE III型抑制剂P(J.Med.Chem.，37，248，1994)。
Andreani等人描述了细胞毒性剂Q(Acta.Pharn.Nord.，2，407，1990)。
Binder等人描述了作为制备COX II抑制剂中间体的结构R(WO 97/13767)。
Walsh描述了作为中间体的羟吲哚S(美国专利No.4,440,785，美国专利No.4,670,566)。
R1＝F，Cl，Br，烷基，NH2
R2＝烷基，烷氧基，F，Cl，NH2，CF3
Bohrn等人要求保护作为心血管药物的羟吲哚T(WO 91/06545)。
Bohm等人提出了通式结构U(WO 91/04974)。
JP 63112584 A有通式结构V：
Boar等人描述了作为制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中间体的二氧戊环W(WO93/12085 A1)。
Kende等人描述了制备3，3取代的羟吲哚(如X)的方法(该方法用于本发明)(SynthCommun.，12，1，1982)。
发明详述
本发明提供具有式1或2的化合物：
其中：
R1和R2独立选自H，烷基，取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；任选取代的芳基；杂芳基；任选取代的杂芳基；烷芳基；烷基杂芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基：
或R1和R2连接形成包含下列之一的环：
-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO-；
-CH2CH2OCH2CH2-；或-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；
m是整数1-4；
n是整数1-5；
p是整数1-4；
或R1和R2一起组成与下列之一相连的双键：
CMe2；C(环烷基)，O，C(环醚)。
R3选自H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6链烯基，炔基或取代的炔基，或CORA；
RA选自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；
R4选自H，卤素，CN，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨烷基，或取代的C1-C6氨烷基；
R5选自a)，b)或c)：
a)R5是含有取代基X，Y和Z的如下所示的三取代的苯环：
X选自卤素，OH，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，取代的C1-C3烷硫基，S(O)烷基，S(O)2烷基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5或6元杂环，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CORB，OCORB，NRCCORB；
RB选自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；
RC是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；
Y和Z独立选自H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3烷硫基；
或
b)R5是含有1、2或3个选自O，S，SO，SO2或NR6的杂原子、且含有1或2个选自下列独立取代基的5或6元杂环：H，卤素，CN，NO2和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORD，或NRECORD；
RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；
RE是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；
R6是H，或C1-C3烷基；或
c)R5是吲哚-4-基，吲哚-7-基或苯并-2-噻吩基团，该基团可被1-3个选自卤素，低级烷基，CN，NO2，低级烷氧基，或CF3的取代基任选地取代；
Q1是S，NR7，CR8R9；
R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，酰基，取代的酰基，芳酰基，取代的芳酰基，SO2CF3，OR11或NR11R12；
R8和R9是独立选自下列的取代基：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CN，或CO2R10，
R10是C1-C3烷基；或
CR8R9是以下结构所示的6元环
Q2选自下列基团：
R11，R12和R13独立选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，酰基，取代的酰基，芳酰基或取代的芳酰基或磺酰基；
或其药学上可接受的盐。
本发明所述化合物中R11，R12和R13表示的一组较佳的取代基是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，-C(O)-(C1-C6烷基)，-S(O)2-(C1-C6烷基)，苯基或苄基。
应当理解，本发明包括本文所述化合物、化学式和取代基的所有互变体。
本发明的两组优选化合物分别用结构2和3表示：
其中R5是二取代的苯环，它含有如下所示的取代基X和Y
X选自卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环，或C1-C3硫代烷氧基；
Y是是在4′或5′位上的选自下列的取代基：H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基；
或其药学上可接受的盐。
式2的另一优选组是其中R5为具有下示结构的5元环的那些化合物
其中：
U是O，S，或NR6；
R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4 CO2烷基；
X′选自卤素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；
Y′选自H，F或C1-C4烷基；
或其药学上可接受的盐。
上述化合物的另一较佳的亚类是其中R5为被上述X′和Y′取代的噻吩或呋喃环的那些化合物。
式2和3的另一小组较佳的化合物是其中R5为具有以下结构的6元环的那些化合物：
其中X1是N或CX2，
X2是卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；
Q1是S，NR7，CR8R9；
R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，或SO2CF3；
R8和R9独立为选自下列的取代基：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CNCO2R10，
R10是C1-C3烷基；
CR8R9在具有下示结构的6元环内
或其药学上可接受的盐。
还有一组较佳的化合物包括具有下列通式的那些化合物：
其中每个R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯环
X选自卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环，或C1-C3硫代烷氧基；
Y是在4′或5′位上的选自下列的取代基：H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基；
或其药学上可接受的盐。
另一小组较佳的具有下式的化合物
是其中R5为具有以下结构的6元环的那些化合物：
其中X1是N或CX2，
X2是卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；
Q2如上所述；
R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，或SO2CF3；
R8和R9独立为选自下列的取代基：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CNCO2R10，
R10是C1-C3烷基；
CR8R9在具有下示结构的6元环内
或其药学上可接受的盐。
另一组优选的本发明化合物如结构4所示，
其中R14选自H，酰基，取代的酰基，芳酰基，取代的芳酰基，磺酰基，取代的磺酰基。
其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯环
X选自卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNHOH，CNH2NOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环，或C1-C3硫代烷氧基；
Y是在4′或5′位上的选自下列的取代基：H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基；
或其药学上可接受的盐。
式4的另一较佳的组是其中R5为具有下示结构的5元环
其中：
U是O，S，或NR6；
R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4 CO2烷基；
X＇选自卤素，CN，NO2，CONH2，CNHNHOH，CNH2NOH，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；
Y′选自H，F或C1-C4烷基；
或其药学上可接受的盐。
上述化合物中另一优选的小组是其中R5是被上述X′和Y＇取代的噻吩或呋喃环的那些化合物。
另一小组优选的式4化合物是其中R5是具有以下结构的6元环的那些化合物：
其中X1是N或CX2，
X2是卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；
R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，或SO2CF3；
R8和R9独立为选自下列的取代基：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CNCO2R10，
R10是C1-C3烷基；
或其药学上可接受的盐。
另一组优选的本发明化合物如结构5所示，
其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯环
X选自卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环，或C1-C3硫代烷氧基；
Y是在4′或5′位上的选自下列的取代基：H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基；
或其药学上可接受的盐。
另一组较佳的式5化合物是其中R5为具有下示结构的5元环的那些化合物
其中：
U是O，S，或NR6；
R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4 CO2烷基；
X′选自卤素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；
Y＇选自H，F或C1-C4烷基；
或其药学上可接受的盐。
上述化合物中另一较佳的小组是其中R5为被上述X′和Y′取代的噻吩或呋喃环的那些化合物。
式5化合物的另一较佳的小组是其中R5为具有以下结构的6元环的那些化合物：
其中X1是N或CX2，
X2是卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；
R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，或SO2CF3；
R8和R9独立为选自下列的取代基：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CNCO2R10，
R10是C1-C3烷基；
或其药学上可接受的盐。
另一组较佳的本发明化合物如结构6所示，
其中R15选自H，甲基，CO2R，酰基，取代的酰基，芳酰基，取代的芳酰基，烷基，取代的烷基，CN。
其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯环
X选自卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环，或C1-C3硫代烷氧基；
Y是在4′或5′位上的选自下列的取代基：H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基；
或其药学上可接受的盐。
式6的另一优选组是其中R5为具有下示结构的5元环的那些化合物
其中：
U是O，S，或NR6；
R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4 CO2烷基；
X′选自卤素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；
Y′选自H，F或C1-C4烷基；
或其药学上可接受的盐。
上述化合物的另一优选小组是其中R5为被上述X′和Y′取代的噻吩或呋喃环的那些化合物。
式6化合物的另一优选小组是其中R5为具有以下结构的6元环的那些化合物：
其中X1是N或CX2，
X2是卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；
R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，或SO2CF3；
R8和R9独立为选自下列的取代基：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CN CO2R10，
R10是C1-C3烷基；
或其药学上可接受的盐。
本发明化合物的另一优选组如结构7所示，
其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯环
X选自卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环，或C1-C3硫代烷氧基；
Y是在4′或5′位上的选自下列的取代基：H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基；
或其药学上可接受的盐。
式7化合物的另一优选组是其中R5为具有下示结构的5元环的那些化合物
其中：
U是O，S，或NR6；
R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4 CO2烷基；
X′选自卤素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；
Y＇选自H，F或C1-C4烷基；
或其药学上可接受的盐。
上述化合物的另一优选小组是其中R5为被上述X′和Y′取代的噻吩或呋喃环的那些化合物。
式7化合物的另一优选小组是其中R5为具有以下结构的6元环的那些化合物：
其中X1是N或CX2，
X2是卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；
R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，或SO2CF3；
R8和R9独立为选自下列的取代基：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CNCO2R10，
R10是C1-C3烷基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可含有不对称碳，且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可以有光学异构体和非对映体。虽然式1和2并未以立体化学显示，但本发明包括这些光学异构体和非对映体；以及消旋和拆解的对映体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。
本文所用的术语“烷基”指含有1-8个碳原子(较佳有1-6个碳原子)的直链或支链饱和脂族烃类基团；“链烯基”包括含有1或2个碳碳双键和2-8个碳原子(较佳的有2-6个碳原子)的直链和支链烷基；“炔基”包括含有至少1个或2个碳碳三键和2-8个碳原子(较佳有2-6个碳原子)的直链和支链烷基。
术语“酰基”指羰基取代基，包括有1-8个碳原子(较佳有1-6个碳原子)的直链和支链饱和脂族烃基团。术语“取代的酰基”指被1-6个选自卤素、CN、OH和NO2的取代基任选取代的如上所述的酰基。
术语“芳酰基”也指携带苯基或杂芳基团的羰基取代基。此类杂芳基团包括2-、3-或4-吡啶基、2-和3-呋喃基、2-或3-噻吩基、或2-或4-嘧啶基。术语“取代的芳酰基”也指被1-6个选自卤素、CN、OH和NO2的取代基任选取代的如上所述的芳酰基。
术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”指具有一个或多个下述取代基的上述烷基、链烯基和炔基：卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环、取代的芳基、取代的杂环、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。这些取代基可连接于烷基、链烯基或炔基的任何碳原子上，但条件是这种连接构成稳定的化学基团。
本文的术语“芳基”指芳族体系，它可以是单环或稠合或连接在一起的多芳环，稠合或连接的环的至少一部分形成共轭的芳系。芳基基团可包括(但不限制于)：苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基。
术语“取代的芳基”指具有1-4个选自以下取代基的上述芳基：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的术语“杂环”指稳定的4-到7-元单环或稳定的多环杂环，它可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，且由碳原子和1-4个选自N、O和S原子的杂原子构成。N和S原子可以被氧化。杂环还可包括任何多环，其中上述杂环可稠合于芳环。杂环还可连接于任何杂原子或碳原子，条件是得到的结构必须是化学稳定的。这些杂环基团包括，但不局限于，四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、氮杂基(azepinyl)、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和异喹啉基。
本文所用的术语“取代的杂环”指具有1-4个选自下列的取代基的上述杂环：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳硫基。
本文所用的术语“烷硫基”指SR基团，其中R是含有1-8个碳原子、较佳有1-6个碳原子的烷基或取代的烷基。术语“烷氧基”指OR基团，其中R是含有1-8个碳原子、较佳有1-6个碳原子的烷基或取代的烷基。术语“芳氧基”指OR基团，其中R是上述芳基或取代的芳基。本文的术语“烷基羰基”指RCO基团，其中R是含有1-8个碳原子、较佳有1-6个碳原子的烷基或取代的烷基。本文的术语“烷基羧基”指COOR基团，其中R是含有1-8个碳原子、较佳有1-6个碳原子的烷基或取代的烷基。术语“氨烷基”指仲胺和叔胺，其中烷基或取代的烷基含有1-8个碳原子，较佳的有1-6个碳原子，它们可以相同或不同，且连接点在一个氮原子上。术语“卤素”指Cl、Br、F或I。
本发明化合物可用下述方法制得。
方案1
根据方案1，在氮气低温(约-20℃)下，在氯化锂或N，N，N′，N′-甲基乙二胺存在下，在惰性溶剂(如THF，二***)中用有机金属强碱(如丁基锂、二异丙基氨化锂、六甲基二硅氮烷钾(potassium hexamethyldisilazide))处理市售的羟吲哚3(Kende，等人，Synth.Commun.，12，1，1982)。然后用过量的亲电子物质(如烷基卤，较佳的是烷基碘)处理所得的二阴离子物。如果要连接R1和R2，如产物4的3位有螺环，那么亲电子物质应是双功能的，即是二碘化物。随后在乙酸钠存在下在乙酸(可根据需要加入有机助溶剂如二氯甲烷)中用溴使4平稳地溴化，得到芳基溴5。在惰性气氛(氩气、氮气)、室温下，使溴化物5在合适的溶剂(例如THF，二甲氧基乙烷、丙酮、乙醇或甲苯)中与钯盐(如四(三苯膦)合钯(0)或乙酸钯)反应。然后在水中用芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯和碱(碳酸钠、三乙胺、磷酸钾)或在无水条件下用氟化物(氟化铯)处理该混合物。然后用标准方法分离纯化所需产物6。
使二氢吲哚-2-酮衍生物6在室温和溶剂回流温度之间的温度下在合适的有机溶剂(吡啶、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯)中与Lawessen′试剂或五硫化二磷反应，得到硫代羰基衍生物7。使用诸如碳酸氢钠的添加剂可能帮助。
如果R1和R2不同，则可使3的二阴离子与1当量的亲电试剂R1-X(X是离去基团如I)反应来制得中间体4。然后可分离所得单烷基化化合物，在同一条件下用R2-X再进行反应，或当场用R2-X进行第二次烷基化。或者，如果所需产物7要含有R2＝H，那么通过随后的步骤分离的单烷基化中间体。
方案2
也可用其它方法来连接侧接的芳基或杂芳基(Ar)与羟吲哚平台(即骨架)，例如在钯或镍催化剂存在下使化合物5与芳基或杂芳基锡烷、芳基或杂芳基锌或芳基或杂芳基卤化镁反应(方案2)。上述所需的芳基或杂芳基金属物质通过标准技术来制成。
根据方案3，也可将其它官能团加到二氢吲哚平台的3位上。使不饱和的二氢吲哚8氧化(较佳的在中性或酸性条件下(例如在干的二噁烷中用二氧化硒回流))，得到靛红9。化合物9可进一步官能化，通过在脱水条件下用醇和酸催化剂处理得到缩酮11。或者，在合适的条件(在甲苯中用哌啶回流；或在THF中用TiCl4/Zn回流)下，9与第二种酮反应得到亚烷基衍生物11。靛红9与格利雅试剂或有机锂反应，得到叔醇12(R＝H)。然后，这些醇可通过烷基化或酰基化步骤进一步官能化。
方案3
在合适的有机溶剂(吡啶、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯)中，在室温和溶剂回流温度之间的温度下，使二氢吲哚-2-酮衍生物6和Lawessen试剂或五硫化二磷反应，得到硫代羰基衍生物7。还可采用诸如碳酸氢钠的添加剂。
方案4
另一种制备模式是，在合适的有机溶剂(吡啶、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯)中，在惰性气氛(氮气或氩气)下、室温和溶剂回流温度之间的温度下，使化合物5和Lawessen试剂或五硫化二磷反应，得到硫代羰基衍生物13。然后使溴化物13在无水溶剂(例如THF、二***)中与强碱(宜为氢化钠、六甲基二硅氮烷钠、氢化钾)反应，然后在低温(-50℃至-20℃)下与正丁基锂和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺反应，在合适时间后，与硼酸三烷酯(硼酸三甲酯或三异丙酯)反应，酸处理后得到硼酸14(方案4)。然后，化合物14可在钯催化的条件(四(三苯膦)合钯(0)或乙酸钯，碱(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、CsF)溶剂(甲苯/乙醇/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，无水二甲氧基乙烷))下与芳基或杂芳基溴、芳基或杂芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或杂芳酯、或氟代磺酸芳酯或杂芳酯反应，得到所需化合物7。
或者，使化合物13在钯催化的条件(四(三苯膦)合钯(0)或乙酸钯，碱(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、CsF)溶剂(丙酮/水，甲苯/乙醇/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，无水二甲氧基乙烷))下与芳基或杂芳基溴、芳基或杂芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或杂芳酯、或氟代磺酸芳酯或杂芳酯反应，得到所需化合物7。
方案5
使溴化物5在无水溶剂(例如THF、(二)***)中与强碱(宜为氢化钠、六甲基二硅氮烷钠、氢化钾)反应，然后在低温(-50℃至-20℃)下与正丁基锂和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺反应，适当时间后，与硼酸三烷酯(硼酸三甲酯或三异丙酯)反应，酸处理后得到硼酸15(方案5)。然后，化合物15可在钯催化的条件(四(三苯膦)合钯(0)或乙酸钯，碱(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、CsF)溶剂(甲苯/乙醇/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，无水二甲氧基乙烷))下与芳基或杂芳基溴、芳基或杂芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或杂芳酯、或氟代磺酸芳酯或杂芳酯反应，得到所需化合物6。
另一种策略是从化合物5制得有机锌或镁试剂，然后在钯催化条件下当场与芳基或杂芳基溴、芳基或杂芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或杂芳酯、或氟代磺酸芳酯或杂芳酯反应，得到化合物6。这些有机锌或镁物质可这样制得，在无水溶剂(如THF，二***)中用强碱(优选氢化钠，六甲基二硅氮烷钠、氢化钾)处理溴化物57，然后在低温(-50至-20℃)下与正丁基锂和N，N，N′，N′-四甲基亚乙二胺反应，在适当时间后与无水氯化锌或溴化镁反应。
在合适的有机溶剂(吡啶、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯)中，在室温和溶剂回流温度之间的温度下，使二氢吲哚-2-酮衍生物6和Lawesson试剂或五硫化二磷反应，得到硫代羰基衍生物15。还可采用诸如碳酸氢钠的添加剂。
方案6
根据方案6，可将硫代酰胺衍生物7转变成烯胺衍生物16(Wrobel等人，J.Med.Chem.，1989，2493)。
因此，硫代酰胺7(Pg＝H，2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基，苄基等)与四氟硼酸三乙基氧鎓反应，然后与亲核物质(硝基甲烷、氰胺、三氟甲磺酰胺、Meldrum酸等)反应，然后在合适条件(例如将THF中的四丁基氟化铵用于PG＝2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基)下除去保护基团，得到烯胺衍生物16。两个步骤的合适溶剂选自二氯甲烷、THF、二噁烷、1，2-二氯乙烷，反应在惰性气氛(氮气或氩气)下-78℃至溶剂沸点的温度下进行。
方案7
根据方案7，在合适的碱(如胺碱如吡啶、三乙胺或二-异-丙基乙胺或碳酸锂、钠、钾或铯)存在下，在合适的有机溶剂(如DMF、THF、DMSO、二噁烷或乙腈)中，在-78℃至溶剂沸点之间的温度下，用烷基化剂(如甲基碘、乙基碘、2，4-二硝基氟代苯或4-硝基氟代苯)处理中间体7，得到硫代亚氨基醚17。随后在-78℃至溶剂沸点之间的温度下，使中间体17与羟胺或羟胺的酸加成盐(如盐酸)在合适溶剂(例如但不局限于吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、THF或DMSO，任选地存在诸如叔胺碱或乙酸钠或乙酸钾的添加剂)中反应，得到N-羟基脒18。
在合适的碱(如胺碱如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺或碳酸锂、钠、钾或铯)或路易斯酸(例如醚合三氟化硼、II价铅盐、四氯化钛、II价镁盐或银盐)存在下，在与所选碱或路易斯酸相容的溶剂(例如DMF、THF、DMSO、二噁烷或乙腈、氯仿、苯、甲苯或二氯甲烷)中，用碳亲核物质(如丙二酸衍生物，如丙二腈、氰基乙酸酯、硝基乙酸酯或丙二酸酯)对中间体17进行类似地处理，得到加成物19。如果加成物19中的基团R3是羧酸酯，那么它可通过例如在室温至溶剂沸点之间的温度下在DMSO中用例如碘化钠处理来直接脱羧得到烯胺衍生物20。或者，首先在合适的溶剂(例如THF、二噁烷、乙腈、甲醇或乙醇)中使酯首先水解成羧酸(用含碱水处理，例如用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)，然后在合适溶剂(如乙腈、THF、二噁烷)中在酸(如盐酸或硫酸)存在下脱羧，得到衍生物20。或者，可这样制得羧酸的黄原酸酯：在THF中与碱(如氢化钠或氢化钾)反应，然后用二硫化碳处理。随后在升高的温度、惰性氮气或氩气气氛下，在诸如苯或甲苯的溶剂中，在自由基引发剂(如过氧苯甲酰或偶氮二异丁腈)存在下，与氢化三丁基锡反应，得到产物20。
方案8
方案8描述了合成产物18的另一个策略。在-78℃和溶剂沸点之间的温度下，在合适的碱(如胺碱，如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺或碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)存在下，在合适的有机溶剂(如DMF、THF、DMSO、二噁烷或乙腈)中，用烷基化剂(如甲基碘、乙基碘、2，4-二硝基氟代苯、4-硝基氟代苯)处理溴化物13(也可采用相应的氯化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)，得到硫代亚氨酯21。随后在-78℃至溶剂沸点之间的温度下，在合适的溶剂(例如但不局限于吡啶甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、THF或DMSO，任选地在诸如叔胺碱或乙酸钠或乙酸钾等添加剂存在下)中，使中间体21与羟胺或羟胺与酸(如盐酸、氢溴酸)的盐反应，得到N-羟基脒22。然后用相容的基团(如苄醚、酰基衍生物、四氢吡喃醚、甲氧基甲醚、甲硅烷基醚)保护中间体22，得到衍生物23。或者，可使化合物21与保护的羟胺衍生物(选自但不局限于上述保护基团)直接反应，直接得到衍生物23。然后，在室温、惰性气氛(氩气、氮气)下，在合适溶剂(如THF、二甲氧基乙烷、乙腈、乙醇或甲苯)中使化合物23与钯盐(例如四(三苯膦)合钯(0)或乙酸钯)反应。然后，在水中用芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯以及碱(碳酸钠、三乙胺、磷酸钾)或在无水条件下用氟化物(氟化铯)处理该混合物，将反应物加热至溶剂沸点。然后用标准方法分离并纯化所需产物24。
然后，化合物24可在保护基团特性所确定条件下去保护。例如，如果保护基团是苄醚，那么在合适溶剂(如二氯甲烷)中用三溴化硼或三甲基甲硅烷基碘处理将得到化合物18。除去苄醚的其它方法包括在钯催化剂存在下加氢(氢气或其它氢来源，如环己二烯或甲酸铵)。适用于该方法的溶剂包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯和二噁烷，在室温至溶剂沸点之间的温度下进行。如果保护基团是缩醛衍生物(四氢吡喃基醚或甲氧基甲基醚)，那么可在溶剂(甲醇、乙醇、THF二噁烷或乙腈)中在酸性条件(盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或酸性离子交换树脂)下进行水解。如果保护基团是酰基衍生物(例如乙酸酯、苯甲酸酯)，那么可如上所述在酸性条件下水解，或在溶剂(如醇、THF、二噁烷或乙腈)中在室温至溶剂沸点之间的温度下在碱性条件(氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)下进行水解。如果保护基团是甲硅烷基醚，那么化合物18可这样来制得：例如在上述酸性条件下使中间体24水解，或者在诸如醇、THF、二噁烷或乙腈等溶剂中、在室温至溶剂沸点之间的温度下，使化合物24与氟例子源(例如氟化钾、氟化铯或叔丁基氟化铵)接触。可能需要氮气或氩气的惰性气氛。
合成化合物18的另一种方法是将有保护的N-羟基脒23转变成硼酸或硼酸酯(通过锂卤交换，然后用硼酸三异丙酯淬灭，或通过钯催化的与频哪醇二硼(diboronpinacolate)偶联)，然后在上述合适的钯催化体系中，将该硼酸或硼酸酯衍生物与芳基氯、芳基溴、芳基碘或三氟甲磺酸芳酯相偶联。随后如方案8所述进行去保护，得到所需化合物18。
方案9
根据方案9，在还原条件下(例如催化加氢、乙酸中的铁或肼-瑞尼镍)处理N-羟基脒18，得到中间体25。适用于该方法的溶剂包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯和二噁烷，在室温至溶剂沸点之间的温度下进行。在标准条件下保护仲氮(作为非限制性实施例，显示了氨基甲酸叔丁酯)，得到化合物26。化合物26在合适的溶剂(THF、乙腈或DMF、任选地存在诸如吡啶、氢化钠或叔丁醇钾等碱)中，使化合物26与亲电性氰酸化试剂(如溴化氰、N-氰基苯并***或溴化氰/4-二甲基氨基吡啶复合物)反应，得到所需的化合物27。在一些情况下，氰化步骤的发生伴随有仲氮保护基团的除去，如果该去保护没有当场发生，那么需要进一步水解。
在合成化合物18的方案8后，还可合成化合物27，在此可将采用方案9所示反应的类似策略从化合物22制得的N-氰基溴化脒28与合适的官能化的芳基硼酸或硼酸芳酯相偶联，得到化合物27。在另一策略中，可将中间体28转变成相应的硼酸或硼酸酯，然后在Suzuki或Suzuki型钯偶联反应中与合适的官能化的芳基溴偶联。
本发明的化合物可以药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)与如下酸形成的盐：无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，有机酸如乙酸、草酸、琥珀酸和马来酸。其他盐包括与碱金属或碱土金属形成的盐，如钠、钾、钙或镁，以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当给予这种形式时，它可在体内转化成活性部分)。
本发明包括药物组合物和治疗方法，该治疗方法包括将药学上有效量的作为***受体激动剂的一种或多种上述化合物或其药学上可接受的盐给予哺乳动物。
单用或联用本发明的***受体激动剂，可用于避孕和治疗和/或预防功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；***、子宫内膜、卵巢、***、结肠、***癌瘤和腺癌。本发明的其它用途包括刺激摄食。
当化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以如下形式口服给药：片剂、胶囊剂、分散的粉末、颗粒或悬浮液(例如含有约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(例如含有10-50％糖)、和酏剂(例如含有大约20-50％乙醇)等，或以无菌可注射溶液或悬浮液的形式(等渗介质中含有大约0.05-5％的悬浮剂)肠胃外给药。这些药物制剂可含有与载体混合的约25-90％活性成分，通常在大约5％-60％(重量)之间。
所用活性成分的有效剂量可根据所用的具体化合物、给药模式和待治疗疾病的严重程度而不同。但通常当本发明化合物每天以约0.5-500mg/kg动物体重的剂量给予时能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大的哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg，较佳地约为2-80mg。适用于内服的剂量形式包括约0.5-500mg的活性化合物，与固态或液态药学上可接受的载体充分混合。可调节此给药方案以得到最佳治疗反应。例如，由治疗状况的需要可每天分若干次给药，或将剂量按比例地减少。
可通过口服以及静脉内、肌内或皮下途径给予这些活性化合物。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的给药形式。宜包括在制备药物组合物中通常使用的佐剂例如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药来看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和硬填充或液体填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。
这些活性化合物也可肠胃外或腹膜内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器的使用。它在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能抵抗微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
通过下列非限制性的实施例来进一步理解本发明。
实施例1
5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮
螺[环己烷-1.3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)酮
将含羟吲哚(25克，0.19摩尔)的无水四氢呋喃(800cm3)冷却至-20℃，然后缓慢加入正丁基锂(2.5M在己烷中，152cm3，0.38摩尔)，然后加入N，N，N＇，N＇-四甲基乙二胺(51cm3，0.38摩尔，)。15分钟后，缓慢加入1，5-二碘戊烷(174克，0.54摩尔)，使混合物温至室温。搅拌16小时后，加入饱和氯化铵水溶液(1L)和乙酸乙酯(1L)。15分钟后，分层，水相用乙酸乙酯萃取(x2)。合并有机层，用盐酸(1N)萃取，然后用盐水(500cm3)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩获得油。用己烷(200cm3)和苯(20cm3)研制该油。收集沉淀，真空干燥，获得无色晶体状小标题化合物(26.3克，69.6％)：熔点110-114℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67(m，10H)，6.84(d，1H，J＝8Hz)6.94(t，1H，J＝8Hz)，7.17(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，1H，J＝8Hz)，10.3(S，1H)。
5′-溴螺[环己烷-13′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在含螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(17.6克，0.09摩尔)的乙酸(300cm3)溶液中加入乙酸钠(8.0克，0.1摩尔)和溴(14.6克，0.091摩尔)并搅拌。室温下30分钟后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，用己烷研制残余物。收集沉淀，并真空干燥，获得灰白色晶体状小标题化合物(16.5克，67％)：熔点196-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(m，10H)，6.8(d，1H，J＝6.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，10.44(S，1H)。
5-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
在氮气下，搅拌含5′-溴螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.32克，1.14毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.14克，0.12毫摩尔)的二甲氧基乙烷(6cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入含3-氯苯基硼酸(0.21克，1.37毫摩尔)和碳酸钠(0.36克，3.4毫摩尔)的水(3cm3)。使溶液回流6小时，然后冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)，得到黄色固体状小标题化合物(0.28克，0.89毫摩尔，80％)：熔点164-165℃，1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.78(m，6H)，1.81-1.99(m，4H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.47(m，4H)，7.53(s，1H)，7.61(s，1H)，9.28(br s，1H)；13C-NMR((CDCl3)20.17，24.12，31.92(t)，47.22(s)，109.21，121.94，124.06，125.50，125.79，125.97，126.38，128.96(d)，132.88，133.59，135.60，139.14，142.17，182.89(s)；MS(EI)m/z 310，312(M-H)+；分析值(C19H18ClNO)C，H，N。
在氮气下，在含5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.63克，2.0毫摩尔)的干二甲苯(20cm3)中加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物(0.89克，2.2毫摩尔)，使混合物加热回流。72小时后，蒸发该混合物，对残余物进行柱色谱(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)，得到一固体，从二异丙醚/己烷重结晶，得到黄色晶体状标题化合物(0.17克，0.51毫摩尔，26％)：熔点223-227C；d(CDCl3)1.53-1.66(m，8H)，1.83-2.05(m，4H)，2.07-2.17(m，2H)，7.11(d，1H，J＝8.0Hz)7.31-7.53(m，3H)，7.54(s，1H)，7.86(S，1H)，9.93(s，1H，br)：MS((+APCI)m/z 328(M+H)+。
实施例2
3-(1′，2′-二氢-2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苄腈
在含5′-溴螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(1.00克，3.57毫摩尔)的二甲氧基乙烷(20cm3)溶液中加入四(三苯膦)合钯(0.20克，0.17毫摩尔)。15分钟后，加入3-甲酰基苯基硼酸(1.00克，6.93克)，然后加入含碳酸钾(2.90克，21毫摩尔)的水(10cm3)。回流下20小时后，冷却混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有机萃取物，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)，得到白色固体状标题化合物(0.66克，2.15毫摩尔，60％)，1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.85(m，6H)，1.86-2.08(m，4H)，7.22(d，1H，J＝8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.61(t，1H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝2Hz)，7.81-7.88(m，2H)，8.06(t，1H，J＝2Hz)，8.30(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z 306(M+H)+。
3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟
在含3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛(0.59克，1.95毫摩尔)的乙醇∶水(10cm3，8∶2)中加入盐酸羟胺(0.17克，2.5毫摩尔)和乙酸钠(0.20克，2.5毫摩尔)。20分钟后，浓缩该混合物，加入水，用乙酸乙酯萃取产物(x2)。合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到小标题所示的肟(0.63克，1.95毫摩尔，100％)，它可不作进一步纯化而直接使用，1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.84(m，6H)，1.85-2.00(m，4H)，6.86(d，1H，J＝8Hz)，7.36(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.43-7.50(m，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.85(s，1H，br)，8.25(s，1H)，8.68(s，1H，br)，8.94(s，1H，br)；MS((-)ESI)m/z 319(M-H)-。
3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苄腈
用二氧化硒(0.38克，3.50毫摩尔)处理含3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟(0.48克，1.49毫摩尔)的氯仿(10cm3)溶液，加热回流。16小时后，浓缩混合物，残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶4)，产物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到白色固体状小标题化合物(0.161克，0.53毫摩尔，35％)：熔点190-191℃；1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.87(m，6H)，1.88-2.09(m，4H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，7.42(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.58-7.65(m，2H)，7.78(dt，1H，J＝7，2Hz)，7.83(m，1H)，8.26(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z 303(M+H)+。
根据实施例1的步骤使3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苄腈和Lawesson′s试剂反应，得到标题化合物：熔点＞231℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.55(m，3H)，1.82-1.99(m，7H)，7.16(d，1H，J＝8.1Hz)，7.63-7.69(m，2H)，7.80(d，1H，J＝7.7Hz)，8.01(d，1H，J＝8Hz)和12.76(s，1H)；MS((-)-APCI)m/z 317[M-H]-。
实施例3
4-(1′，2′-二氢-2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩甲腈
3-(三甲基甲锡烷基)-2-噻吩甲腈。使含3-溴-2-噻吩甲腈(0.8克，4.3毫摩尔)，四(三苯膦)合钯(0)(0.25克，0.2毫摩尔)和六甲基二锡(1.4克，4.3毫摩尔)的二甲氧基乙烷(5cm3)加热回流14小时，然后冷却至室温。将反应混合物吸附在硅酸镁载体上，并用柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶己烷 1∶9)，得到澄清粘稠油状小标题化合物(1.04克，3.8毫摩尔，90％)：1H NMR(CDCl3)δ0.35(s，9H)，7.56(d，J＝0.9Hz，1H)，7.66(d，J＝0.9Hz，1H)。
4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈
在氮气下搅拌含5′-溴螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.53克，1.9毫摩尔)，二氯二(三苯膦)钯(II)(0.1克，0.14毫摩尔)和三苯砷(0.14克，0.47毫摩尔)的二甲氧基乙烷(8cm3)溶液20分钟。然后，在该混合物中加入3-(三甲基甲锡烷基)-2-噻吩甲腈(0.64克，2.35毫摩尔)。使溶液回流32小时。冷却至室温后，将反应混合物吸附在硅酸镁载体上，并用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 2∶3)得到灰白色固体状小标题化合物(0.43克，1.39毫摩尔，74％)：1H NMR(CDCl3)δ1.56-2.1(m，10H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.03，1.45Hz，1H)，7.57(d，J＝1.45Hz，1H)，7.59(d，J＝1.4Hz，1H)，7.84(d，J＝1.4Hz，1H)，8.32(br s，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ22.07，26.56，34.4(t)，48.13(s)，110.18(d)，111.3，114.75(s)，122.92，126.76(d)，128.44(s)，137.55(d)，138.11，142.71，144.49，182.13(s)；MS(EI)m/z 307(M-H)+；分析值(C18H16N2OS)C，H，N。
使含4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈(1.0克，3.2毫摩尔)和Lawesson′s试剂(1.3克，3.2毫摩尔)的邻二甲苯(20毫升)加热2.5小时。用蒸馏水洗涤反应混合物(5×100毫升)，用硫酸镁干燥，并蒸发。产物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶5)，得到浅黄色固体状标题化合物(0.2克，20％)：熔点230-232℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.72(s，1H)，8.52(d，1H，J＝1.5Hz)，8.36(d，1H，J＝1.5Hz)，8.00(d，1H，J＝1.5Hz)，7.69(dd，1H，J＝6.4，1.8Hz)，7.10(d，1H，J＝8.3Hz)，1.98-1.77(m，7H)，1.43-1.33(m，3H)；MS(EI)M+ @m/z 324。
实施例4
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈
在含5′-溴螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)-酮(11克，0.04摩尔)的干四氢呋喃(200cm3)溶液中加入氢化钠(60％分散液，在矿物油中，1.6克，0.04摩尔)。室温下搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃，缓慢加入丁基锂(1.7M在己烷中，23.2cm3，0.04摩尔)。30分钟后，加入硼酸二异丙酯(25cm3，0.11摩尔)，使混合物温至室温。2小时后，加入盐酸(1N，500cm3)和乙酸乙酯(500cm3)。水相用乙酸乙酯萃取，然后合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用己烷研制残余物，真空干燥沉淀，获得(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(8.3克，86％)灰白色固体，它可不作进一步纯化而使用。用乙酸乙酯作进一步研制得到的样品具有以下性质：熔点255-260℃ dec.；1H NMR(DMSO-d6)δ1.50(m，2H)，1.73(m，8H)，6.82(d，1H，J＝7.72Hz)7.66(d，1H，J＝7.72Hz)7.91(s，3H，br)，10.36(s，1H)；MS((-)ESI)m/z244[M-H]。
3-(1，2-二氧-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈
在-78℃、含3，5-二溴氟苯的二***(100cm3)中滴加入正丁基锂(2.5M，8cm3，20毫摩尔)。30分钟后，用含DMF(20cm3)的二***(10cm3)处理该混合物，并在-78℃下继续搅拌。30分钟后，用稀盐酸水溶液淬灭混合物，分层，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到油状3-氟-5-溴苯甲醛(4.0克，19.7毫摩尔，100％)：1H NMR(CDCl3)δ其中7.50-7.53(m，2H)，7.82(s，1H)和9.93(m，1H)；MS(EI)m/z 202，204[M+]。
在含最后一次描述的化合物(4.0克，19.7毫摩尔)的乙醇∶水(8∶2，50cm3)溶液中，加入乙酸钠(1.72克，21毫摩尔)和盐酸羟胺(1.45克，21毫摩尔)，使混合物加热回流。30分钟后，冷却混合物，蒸发，使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯重新萃取水层，合并有机层，用水，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到3-氟-5-溴苯甲醛肟(3.76克，17.24毫摩尔，87％)，它可不作进一步纯化而直接使用：1H NMR(CDCl3)δ7.24-7.27(m，2H)，7.50(s，1H)，7.68(s，1H)和8.04(s，1H)；MS(EI)m/z 217[M+]。
在氮气下，将上述肟(3.76克，17.24毫摩尔)和乙酸铜(II)(370mg)溶解在乙腈(100cm3)中，并加热回流。5小时后，蒸发混合物，用乙酸乙酯吸收残余物，用硫酸(1N)，水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到3-氟-5-溴苄腈(3.08克，15.39毫摩尔，89％)，它可不作进一步纯化而直接使用。
在氮气下，将上述溴化物(3.0克，15毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.86克，0.75毫摩尔)溶解在二甲氧基乙烷(130cm3)中。15分钟后，加入溶解在水(40cm3)中的(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.82克，11.5毫摩尔)和碳酸钠(3.1克，29.3毫摩尔)，使混合物加热回流。8小时后，冷却该混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有机层，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。然后用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)，从甲醇中重结晶产物，得到3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈(1.78克，5.55毫摩尔，48％)：熔点199-205℃；1H NMR(CDCl3)δ1.64-2.03(m，10H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，7.31(dt，1H，J＝7.7和1.6Hz)，7.41(dd，1H，J＝8，1.7Hz)，7.49(dt，1H，J＝9.6，2Hz)，7.58(d，1H，J＝2Hz)，7.64(s，1H)和8.37(s，1H)：MS(EI)m/z 320[M+]。
在氮气下，在含3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈(0.32克，1.0毫摩尔)的二甲苯(10cm3)溶液中加入Lawesson′s试剂(0.89克，2.22毫摩尔)，使反应物加热回流。4小时后，冷却该混合物，蒸发，对残余物进行柱色谱(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)得到(0.143克，0.42毫摩尔，42％)白色固体：熔点236-250℃；1H NMR(CDCl3)δ1.54-1.66(m，3H)，1.86-2,18(m，7H)，7.16(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33-7.36(m，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.65(s，1H)，7.85(d，1H，J＝1Hz)，10.05(s，1H)；MS((+)-APCI)m/z 337[M+H]+。
实施例5
4-甲基-5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫代酰胺
将2′-氧代-2′，3＇-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.45克，10毫摩尔)，2-溴-5-氰基-3-甲基噻吩(2.4克，12毫摩尔)，钾(4克，29毫摩尔)，和四(三苯膦)合钯(0)(0.6克，0.5毫摩尔)的二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(130cm3，10∶2∶1)中加热至80℃，加热16小时，然后倒入1升水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。对粗品进行进行柱色谱(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶1)，得到标题化合物(0.9克，28％)：熔点200-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，8H)，1.87(m，2H)，2.27(s，3H)，6.95(d，1H，J＝8.13Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.13，1.98Hz)7.54(d，1H，J＝1.98Hz)，7.82(S，1H)10.50(S，1H)；MS((+)APC1)m/z 323[M+H]+。
将含4-甲基-5-[2′-氧代-2′3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩甲腈(0.61克，1.9毫摩尔)和五硫化二磷(0.92克，2.1毫摩尔)的二噁烷(17毫升)溶液加热至85℃，加热30分钟。将反应混合物倒入蒸馏水中，用碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。残余物用柱色谱纯化(2.5％MeOH/CH2Cl2)得到橙-棕色固体状标题化合物(0.05克，8％)：熔点244-249℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，9.54(s，1H)，9.34(s，1H)，7.76(d，1H，J＝1.5Hz)，7.58(s，1H)，7.45(dd，1H，J＝6.4，1.8Hz)，7.14(d，1H，J＝7.9Hz)，2.26(s，3H)，1.98-1.89(m，7H)，1.83-1.81(m，3H)；MS((+)APCI)[M+H]+ @m/z 373。
实施例6-药理学
在下述体外和体内试验中评价本发明化合物的促孕活性。体外效力在0.01nM-10,000nM范围内，体内效力在1微克/千克-30毫克/千克范围内。
A.体外生物学
通过下列试验测定体外生物学：(1)竞争性放射性配体结合：用带有***作为放射性配体的A型人***受体；(2)共转染试验，提供以激动剂EC50和拮抗剂IC50值表示的功能性活力；(3)T47D细胞增殖，这是提供激动剂和拮抗剂数据的另一功能性试验；和(4)T47D细胞碱性磷酸酶试验，它也是提供激动剂和拮抗剂数据的功能性试验。
1.hPR结合试验：参考Pathirana，C.；Stein，R.B.；Berger，T.S.；Fenical，W.；Ianiro，T.；Mais，D.E.；Torres，A.；Glodman，M.E.，“非甾类人***受体调节海藻cymopliabarbata”，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，41，733-738进行。
2.在CV-1细胞中的PRE-荧光素酶试验
本试验的目的是根据化合物对PRE-荧光素酶报道分子在经人PR和PRE-荧光素酶质粒共转染的CV-1细胞中的活性来确定化合物的促孕或抗孕效果。本试验中所用的材料和方法如下：
a.生长培养基：DMEM(BioWhittaker)，它含有10％(v/v)胎牛血清(热失活)、0.1mMMEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mMGlutaMax(GIBCO，BRL)。试验培养基：DMEM(BioWhittaker)，无酚红，含有10％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(热失活)的、0.1mM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
b.细胞的培养、转染、处理和荧光素酶试验
将CV-1细胞原液维持在生长培养基中。用1.2×107个细胞、5mg pLEM质粒(在Sph1和BamH1位点***hPR-B)、10mg荧光素酶序列上游有两个PRE的pGL3质粒，和50mg超声处理过的小牛胸腺DNA(作为载体DNA)(250ml)共转染。用BioradGene Pulser II在260V和1,000mF下进行电穿孔。电穿孔后，将细胞重悬浮于生长培养基，并在96-孔平板上以40,000个细胞/孔(200μl)培养。培养过夜后，将培养基换成试验培养基。然后在试验培养基中用对照或测试化合物处理这些细胞。在3nM***存在下测定化合物的避孕活性。处理24小时后，弃去培养基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗涤这些细胞3次。各孔加入50μl细胞裂解缓冲液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定板振摇仪(Lab line Instrument，Inc.)上振摇15分钟。用Promega的荧光素酶试剂测定荧光素酶活性。
c.结果分析
各种处理重复至少4次。用对数换算的数据分析激动剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线拟合。用Huber加权法降低非正常值(outlier)的影响。用重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差的单向分析和非线性应答分析中用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
d.对照化合物
对照孕激素是***和曲美孕酮(trimegestone)，对照抗孕激素是RU486。将所有化合物都进行全剂量应答曲线测定，并计算EC50或IC50值。
表1三个独立研究中对照孕激素的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)的估计值
EC50 95％CI
化合物 实施例. (nM) SE 下限 上限
*** 1 0.616 0.026 0.509 0.746
2 0.402 0.019 0.323 0.501
3 0.486 0.028 0.371 0.637
曲美孕酮 1 0.0075 0.0002 0.0066 0.0085
2 0.0081 0.0003 0.0070 0.0094
3 0.0067 0.0003 0.0055 0.0082表2.三个独立研究中抗孕激素RU486的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)的估计值
IC50 95％CI
化合物 实施例 (nM) SE 下限 上限
RU486 1 0.028 0.002 0.019 0.042
2 0.037 0.002 0.029 0.048
3 0.019 0.001 0.013 0.027
促孕活性：与对照载体相比，使PRE-荧光素酶活性显著增加(p＜0.05)的化合物认为是有活性的。
抗孕活性：化合物显著降低了3nM***诱导的PRE-荧光素酶活性(p＜0.05)。
EC50：产生PRE-荧光素酶活性(默认为-nM)半最大增加值的化合物浓度及标准偏差。
IC50：产生3nM***诱导的PRE-荧光素酶活性(默认为-nM)半最大减少值的化合物浓度及标准偏差。
3.T47D细胞增殖实验
本实验的目的是用T47D细胞的细胞增殖实验来测定促孕和抗孕的效力。测定化合物对T47D细胞中DNA合成的影响。以下为本实验所用的材料和方法：
a.生长培养基：补充有10％(v/v)胎牛血清(未加热失活)、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.处理培养基：补充有0.5％活性炭解吸的胎牛血清、100U/ml青霉素、200mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的无酚红极限必需培养基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)。
c.细胞培养
将T47D细胞原液维持在生长培养基中。对BrdU掺入实验而言，将细胞以10,000个细胞/孔的量置于96-孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的生长培养基中。培养过夜后，将培养基换成处理培养基，在处理前再培养这些细胞24小时。将化合物原液溶解于适当的载体(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用处理培养基稀释，加给细胞。促孕激素和抗孕激素对照化合物均标在全剂量-应答曲线中。载体终浓度为0.1％。在对照孔中，细胞仅接受载体。在0.03nM曲美孕酮(作为对照孕激素激动剂)存在下，测定抗孕激素。处理24小时后，弃去培养基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在处理培养基中标记这些细胞4小时。
d.细胞增殖实验
当BrdU标记结束时，弃去培养基，按供应商的说明，用细胞增殖ELISA试剂盒((#RPN 250，Amersham Life Science)测定BrdU的掺入。简单地说，使细胞在含有固定剂的乙醇中固定30分钟，然后在封阻缓冲液中培养30分钟以降低本底。将标记有过氧化物酶标记的抗BrdU抗体加到孔中，培养60分钟。用PBS漂洗细胞3次，用3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)底物培养10-20分钟(取决于所测试的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl 1M硫酸以终止显色反应，5分钟内用平板读数仪读取450nm光密度。
e.结果分析
用平方根换算的数据分析匹配激动剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber weighting法降低非正常值效果的权重影响(downweight)。由重新换算的值计算EC50或IC50。在方差单向分析和非线性剂量应答分析的单剂量和剂量应答分析中采用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
f.对照化合物
曲美孕酮和乙酸甲羟孕酮(MPA)作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。将所有对照化合物都以全剂量应答曲线方式进行测定，并计算EC50或IC50值。表3.独立研究中EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)的估计值
EC50 95％CI
化合物 实施例 (nM) SE 下限 上限
曲美孕酮 1 0.017 0.003 0.007 0.040
2 0.014 0.001 0.011 0.017
3 0.019 0.001 0.016 0.024
MPA 1 0.019 0.001 0.013 0.027
2 0.017 0.001 0.011 0.024表4.抗孕激素RU486的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)估计值
IC50 95％CI
化合物 实施例 (nM) SE 下限 上限
RU486 1 0.011 0.001 0.008 0.014
2 0.016 0.001 0.014 0.020
3 0.018 0.001 0.014 0.022
EC50：使BrdU掺入达到半最大增加值时的化合物浓度及标准偏差；IC50：使0.1曲美孕酮诱导的BrdU掺入达到半最大减少值的化合物浓度及标准偏差。
4.T47D细胞碱性磷酸酶实验
本实验的目的是通过测定化合物对T47D细胞碱性磷酸酶活性的影响来鉴定孕激素或抗孕激素。以下为本实验所用的处理和方法。
a.培养基：补充有5％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(未加热失活)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.碱性磷酸酶实验缓冲液：
I.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有0.2％Triton X-100；II.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有4mM磷酸对硝基苯酯(Sigma)
c.细胞培养和处理：
将冷冻的T47D细胞在37℃水浴中解冻，并用培养基稀释至280,000个细胞/毫升。在96-孔平板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180微升稀释的细胞悬浮液。然后在各孔中加入20微升以培养基稀释的对照或测试化合物。当测试孕激素拮抗剂活性时，在1mM***存在下加入对照抗孕激素或测试化合物。37℃5％CO2/湿润气氛中培养这些细胞24小时。
d.碱性磷酸酶实验
在处理结束时，弃去平板中的培养基，在各孔中加入50μl实验缓冲液I。将这些平板在滴定板振摇仪上振摇15分钟。然后将150微升实验缓冲液II加到各孔中。在405nM测试波长下，以5分钟为间隔测定光密度共30分钟。
e.结果分析：分析剂量应答数据
对对照和测试化合物，以剂量(X-轴)对酶反应速度(斜率)(Y-轴)绘制剂量应答曲线。将平方根换算的数据用于激动剂和拮抗剂模式的方差分析和非线性剂量应答曲线拟合。用Huber加权法降低非正常值的影响。由重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差的单向分析和非线性应答分析的单剂量和剂量应答研究中使用JMP软件(SASInstitute，Inc.)。
f.对照化合物
***和曲美孕酮作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。将所有对照化合物都以全剂量应答曲线进行测定，计算EC50或IC50值。表5.三次独立实验中对照孕激素的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)估计值
EC50 95％CI
化合物 实施例 (nM) SE 下限 上限
*** 1 0.839 0.030 0.706 0.996
2 0.639 0.006 0.611 0.669
3 1.286 0.029 1.158 1.429
曲美孕酮 1 0.084 0.002 0.076 0.091
2 0.076 0.001 0.072 0.080
3 0.160 0.004 0.141 0.181表6.三次独立实验中对照孕激素的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)估计值
IC50 95％CI
化合物 实施例 (nM) SE 下限 上限
RU486 1 0.103 0.002 0.092 0.115
2 0.120 0.001 0.115 0.126
3 0.094 0.007 0.066 0.134
B.体内生物学
最初的体内试验是大鼠蜕膜化模型，它可用于测定激动剂和拮抗剂的促孕作用。第二个体内实验是用大鼠***抑制模型，该模型尚还处于开发阶段因此未提供流程。
1.大鼠蜕膜化实验：本流程的目的是评估孕激素和抗孕激素对大鼠子宫蜕膜化的作用并与各种测试化合物的相对效力进行比较。以下为所用的材料和方法：
a.方法：将测试化合物溶解于100％乙醇中，并与玉米油(载体)混合。然后通过加热(～80℃)此混合物蒸发乙醇来制备在油(MazolaTM)中的测试化合物原液。随后在处理动物之前，用100％玉米油或含10％乙醇的玉米油稀释测试化合物。当这两种载体相比时，未发现蜕膜应答间有差异。
b.动物(RACUC流程#5002)
从Taconic(Taconic Farms，NY)得到切除卵巢的雌性Sprague-Dawley大鼠(～60天龄和230g)。在处理前至少10天切除卵巢，以减少循环的性类固醇。将这些动物关养在12小时有光/黑暗周期的房间内，并喂以标准大鼠饲料并任意给水。
c.处理
在处理前，对大鼠进行称重，随机分为4或5组。通过皮下注射将含测试化合物的0.2毫升载体给予颈背，或用0.5毫升进行填喂。每日处理动物一次，持续7天。对于测试的抗孕激素，在处理的头三天给予动物测试化合物和EC50剂量的***(5.6毫克/千克)。在蜕膜刺激后，动物继续接受***直至四天后尸体解剖。
d.剂量
根据mg/kg组平均体重制备剂量。在所有研究中，有一接受载体的对照组。用对数增加的半值确定剂量应答曲线(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg…)。
e.蜕膜诱导
第三次注射后约24小时，通过用21G针刮擦子宫肌层(antimesometrial)腔上皮，使一个子宫角发生蜕膜。对角不作刮擦，作为未受刺激的对照。在最终处理约24小时后，通过CO2窒息处死大鼠，测量体重。取出子宫，清理掉脂肪。分别称重蜕膜子宫角(D-角)和对照子宫角(C-角)。
f.结果分析
由D-角/C-角计算蜕膜子宫角重量的增加，用对数转化使方差的正态性和同质性最大化。用Huber M-估计算法来降低(downweight)剂量应答曲线拟合和方差单向分析中所观察到的非正常转换值的影响。在单向ANOVA和非线性应答分析中使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
g.对照化合物
将所有孕激素对照化合物都以全剂量应答曲线方式进行试验，计算子宫湿重的EC50。表7.独立实验的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)估计值
EC50 95％CI
化合物 实施例 (mg/kg，s.c.)SE 下限 上限
*** 1 5.50 0.77 4.21 7.20
2 6.21 1.12 4.41 8.763-酮去氧孕烯 1 0.11 0.02 0.07 0.16(3-Ketodesogestrel) 2 0.10 0.05 0.11 0.25
3 0.06 0.03 0.03 0.14左炔诺孕酮 1 0.08 0.03 0.04 0.16
2 0.12 0.02 0.09 0.17
3 0.09 0.02 0.06 0.13
4 0.09 0.02 0.06 0.14
MPA 1 0.42 0.03 0.29 0.60
2 0.39 0.05 0.22 0.67
3 0.39 0.04 0.25 0.61表8.三种对照化合物的剂量应答曲线中平均EC50、标准偏差和95％置信区间估计值
EC50 95％CI
化合物 (mg/kg，s.c.)SE 下限 上限
*** 5.62 0.62 4.55 7.00
3-酮去氧孕烯 0.10 0.02 0.07 0.14
左炔诺孕酮 0.10 0.01 0.08 0.12表9.抗孕激素RU486的EC50、标准偏差和95％置信区间估计值
IC50 95％CI
化合物 实施例 (mg/kg，p.o.) SE 下限 上限
RU486 1 0.21 0.07 0.05 0.96
2 0.14 0.02 0.08 0.27
浓度：实验中化合物的浓度(默认为mg/kg体重)
给药途径：给予动物化合物的途径。
体重：动物的平均总体重(默认为kg)。
D-角：蜕膜化子宫角的湿重(默认为mg)。
C-角：对照子宫角的湿重(默认为mg)。
蜕膜应答：[(D-C)/C]×100％
促孕活性：与对照载体相比显著诱导蜕膜化(p＜0.05)的化合物认为是有活性的。
抗孕活性：使EC50***诱导的蜕膜化显著减少的(p＜0.05)化合物。
子宫重量的EC50：使蜕膜应答达到半最大增加值的化合物浓度(默认为mg/kg)。
子宫重量的IC50：使EC50***诱导的蜕膜应答达到半最大降低值的化合物浓度(默认为mg/kg)。
表10.代表性化合物的数据
实施例# Ki/nM CV-1 IC50/nM ***抑制IC100mg/kg
5 0.3
3 0.1 0.2
1 0.2 0.8
4 0.06 0.1 0.1
实施例7
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈
5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-氰基吡咯：在氮气流下搅拌含5′-溴螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(2.0克，7.5毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(430毫克，0.3毫摩尔)的乙二醇二甲醚(50毫升)溶液15分钟。在该溶液中依次加入1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸(2.1克，9.7毫摩尔)和含碳酸钾(2.4克，17毫摩尔)的水(10毫升)。将混合物加热至80℃并加热3小时，然后使其冷却。将反应混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。合并有机层，用盐水(30毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤溶液并真空浓缩。从20％乙酸乙酯/己烷中结晶得到2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(2.2克，83％)白色粉末，熔点179-180.5℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.30(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.16(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，6.22(‘t’，1H，J＝3.3，3.3Hz)，6.79(d，1H，J＝7.9Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.14(‘d’，1H，J＝1.5Hz)，7.28(dd，J＝1.9，3.3Hz)，10.30(s，1H)。MS(EI)m/z 352[M+]。C21H24N2O3的分析计算值：C，71.57；H，6.86；N，7.95。实测值：C，71.08；H，6.83；N，7.74。
在-78℃下，在含2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(2.2克，6.0毫摩尔)的THF(无水，25毫升)中加入异氰酸氯磺酰酯(0.63毫升，7.0毫摩尔)。90分钟后，加入二甲基甲酰胺(11毫升，140毫摩尔)，使反应物温至室温。将反应混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上经快速柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)得到白色晶体状5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-氰基吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.7克，75％)，熔点167-9℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.34(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.39(d，1H，J＝3.7Hz)，6.84(d，1H，J＝7.9Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.28(‘t’，2H)，10.41(s，1H)。MS(ESI)m/z 376[M-H]-。C22H23N3O3的分析计算值：C，70.01；H，6.14；N，11.13。实测值：C，69.67；H，6.38；N，11.04。
将5-(2＇-氧代-2′，3′-二氢螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-氰基吡咯-1-羧酸叔丁酯(1克，2.7毫摩尔)加入塞有橡胶隔片并装有氮气入口和使气体排出的针眼的25毫升圆底烧瓶中。在烧瓶置于油浴中并加热至165℃时，维持剧烈的氮气流。该温度下20分钟后，从油浴中取出烧瓶使其冷却。从***中结晶得到黄色粉末状标题化合物(600毫克，79％)，熔点285-286℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.75-2.03(m，8H)，6.60(dd，1H，J＝2.4，3.7Hz)，6.84(d，1H，J＝8.1Hz)，6.94(dd，1H，J＝2.4，3.7Hz)，7.52(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，10.38(s，1H)，12.45(s，1H)。MS(ESI)m/z 276[M-H]-。C17H15N3O的分析计算值：C，73.63；H，5.45；N，15.15。实测值：C，73.24；H，5.34；N，14.96。
在5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈(0.18克，0.7毫摩尔，1当量)的对二甲苯(20毫升)中加入Lawesson′s试剂(0.14克，0.36毫摩尔，0.5当量)，使反应物加热回流1小时。将反应物冷却至室温，并吸附在硅胶上。在硅胶上用快速柱色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到橙色粉末状产物。用HPLC作进一步纯化，得到绿色固体状标题化合物(0.144克，70％)，熔点275-276℃(分解)。1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.81-2.16(m，8H)，6.69(dd，1H，J＝2.3，3.7Hz)，6.98(dd，1H，J＝1.8，3.7Hz)，7.04(d，1H，J＝8.2Hz)，7.63(dd，1H，J＝1.6，8.2Hz)，7.72(d，1H，J＝1.3Hz)，12.57(s，1H)，12.65(s，1H)。MS(ESI)[M-H]-＝292。C17H15N3S的计算分析值：C，69.6；H，5.15；N，14.32。实测值：C，69；H，5.31；N，13.81。
实施例8
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-甲腈
在氮气下，在含5′-溴-螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(3.4克，12毫摩尔)的1，2-DME(100毫升)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(70毫克，5摩尔％)。15分钟后，依次加入2-硼(borono)-1H-吡咯-1-羧酸1-叔丁酯(1.3eq，3.31克，15.6毫摩尔)和含K2CO3(2.3当量，3.83克，27.6毫摩尔)的水(5毫升)溶液。将溶液加热至80℃加热3小时，然后使其冷却。将反应混合物倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有机层，用盐水(150毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.4克，76％)白色粉末，熔点177℃。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.38(s，9H)，1.59-1.93(m，10H)，6.18(m，1H)，6.23(＇t＇，1H，3Hz)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，7.21(d，1H，J＝8Hz)，7.34(m，1H)，7.44(s，1H)，8.33(br s，1H，D2Oex)。MS((+)-APCI)m/z 367[(M+H)+]。 C22H26N2O3的分析计算值：C，72.11；H，7.15；N，7.64。实测值：C，71.7；H，7.16；N，7.5。
在-78℃下，在含2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.75克，2毫摩尔)的THF(无水，20毫升)溶液中加入加入异氰酸氯磺酰酯(1.15当量，0.23毫升，2.3毫摩尔)。90分钟后，加入DMF(20当量，3.6毫升，46毫摩尔)，使反应物温至室温。将反应混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上经快速柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)得到油状5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-氰基吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.5克，63％)，该油从丙酮中结晶，得到白色晶体，熔点156℃。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ1.32(s，9H)，1.50(m，3H)，1.60-1.70(m，5H)，1.75-1.85(m，2H)，6.38(d，1H，J＝3.7Hz)，6.87(d，1H，J＝7.9Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.5，7.9Hz)，7.27(d，1H，J＝3.7Hz)，7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，10.42(bs，1H)。MS(EI)m/z 391(M+)。C23H25N3O3的分析计算值：C，70.57；H，6.44；N，10.73。实测值：C，69.82；H，6.46；N，10.43。
在含2-氰基-5-(1，2-二氢2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.7克，1.8毫摩尔，1当量)的甲苯(70毫升)中加入Lawesson′s试剂(0.47克，1.1毫摩尔，0.65当量)，使反应物加热回流1小时。将反应物冷却至室温，倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用快速柱色谱纯化(20-30％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体状标题化合物(0.7克，96％)。1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δ1.30-1.98(m，19H)，6.45(d，1H，J＝3.7Hz)，7.09(d，1H，J＝7.9Hz)，7.31-7.34(m，2H)，7.81(d，1H，J＝1.4Hz)，12.74(s，1H)。MS(ESI)[M-H]-＝406。C23H25N3O2S的分析计算值：C，67.79；H，6.18；N，10.31。实测值：C，67.86；H，5.99；N，10.25。
实施例9
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-H-吡咯-2-甲腈
在含5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-甲腈(0.5克，1.2毫摩尔，1当量)的THF(5毫升)溶液中加入含乙醇钠(0.25克，3.6毫摩尔，3当量)的乙醇(5毫升)，使反应物于80℃加热24小时。真空除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)之间分配。分层，用乙酸乙酯萃取(50毫升)水层。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用快速柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色粉末状标题化合物(0.27克，68％)。1HNMR(d6-DMSO，500MHz)δ1.32-1.99(m，10H)，6.71(d，1H，J＝3.7Hz)，7.00(d，1H，J＝3.7Hz)，7.09(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(dd，1H，J＝1.6，8.4Hz)，8.05(d，1H，J＝1.1Hz)，12.67(s，1H)，12.73(s，1H)。MS(ESI)[M-H]-＝306。C18H17N3S的分析计算值：C，70.33；H，5.57；N，13.67。实测值：C，69.64；H，5.79；N，13.04。
实施例10
5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-甲腈
在含5-(2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-甲腈(0.55克，1.8毫摩尔，1当量)的甲苯(50毫升)溶液中加入Lawesson′s试剂(0.47克，1.1毫摩尔，0.65当量)，使反应物于80加热1小时。将反应物冷却至室温，倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用快速柱色谱纯化，得到黄色固体状产物(0.32克，55％)。1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δ1.36-1.99(m，10H)，3.7(s，3H)，6.35(d，1H，J＝4.2Hz)，7.05(d，1H，J＝4.2Hz)，7.16(d，1H，J＝7.9Hz)，7.44(dd，1H，J＝1.6，8.1Hz)，7.83(d，1H，J＝1.6Hz)，12.75(s，1H)。MS(ESI)[M-H]-＝320。C19H19N3S的分析计算值：C，70.99；H，5.96；N，13.07。实测值：C，68.69；H，5.36；N，12.27。
实施例11
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩甲腈
5-溴-2-噻吩甲腈：在氮气下，使5-溴-2-噻吩甲醛(96.0克，500毫摩尔)、盐酸羟胺(111.9克，500毫摩尔)、吡啶(500毫升)和乙醇(500毫升)的混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩得到油。用冰水研制该粗品，在滤膜上收集所得固体。使一部分上述固体(44.31克，215毫摩尔)，单水合乙酸铜(II)(4.2克，21毫摩尔)的乙腈(1.4L)的混合物，加热回流3小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中。用5％硫酸水溶液(2×30毫升)，水(2×30毫升)，盐水(20毫升)洗涤该溶液，然后干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，将残余物溶解在最少量的氯仿(1L)中，使其结晶。在滤膜上收集所得晶体，浓缩滤液并色谱纯化(硅胶，氯仿)，得到灰白色固体状小标题化合物(31.5克，合并物，58％)。IR(film)cm-1 2200。1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.38(d，1H，J＝4。1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(EI)m/z 187(M+，98％)189(M+，100％)。
根据实施例5的步骤，用5-溴-2-噻吩甲腈和(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩甲腈：熔点225-228℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，8H)，1.90(m，2H)6.91(d，1H，J＝8.13Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.60(d，1H，J＝4.17Hz)，7.75(d，1H，J＝1.76Hz)，7.93(d，1H，J＝4.17Hz)，10.51(s，1H)；MS((+)APC1)m/z 309[M+H]+。
在80℃下搅拌含5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩甲腈(0.66克，2.4毫摩尔)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(0.97克，2.4毫摩尔)的甲苯(250毫升)溶液2小时。真空浓缩该溶液。用乙酸乙酯萃取残余物，用水洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸镁干燥，并浓缩。残余物用柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯，己烷20/80)得到标题化合物，熔点269-272℃(0.24克，32％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.09(m，8H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.7(d，J＝1.7Hz，1H)，7.95(d，J＝1.3Hz，1H)，8.49(d，J＝1.3Hz，1H)，8.49(d，J＝1.3Hz，1H)，12.68(s，1H)；MS(EI NEG)m/z 309(M-H)-。
实施例12
5-(1，2-二氢-硫代螺(环戊烷-1，3-[3H]吲哚)-5-基)-2-噻吩甲腈
从在甲苯(150毫升)中加热回流3小时的5-(1，2-二氢-氧代螺(环戊烷-1，3-[3H]吲哚)-5yl)-2-噻吩甲腈(2g，6.8毫摩尔)和Lawesson′s试剂(3.32g，8.2毫摩尔)制得标题化合物。得率为1.5克(48.3％).熔点250-253℃。1H NMR(DMSO-d6)δ12.75(S，1H)，7.98-7.97(d，1H，J＝3.9Hz)，7.71-7.70(d，1H，J＝5.2Hz)，7.65-7.62(d，1小时J＝8.1Hz)，7.09-7.07(d，1小时，J＝8.1 Hz)2.13 2.08(m，6H，)，1.99-1.85(m，2H，)；MS.[M-H]-＝309.IR(SP ATR)1430，1620，2220cm-1.C17H14N2S2的计算分析值C，65.77；H，4.55 N，9.02。obs′d C65.27；H，4.41；N，8.84。
实施例13
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮：根据实施例5的步骤，从4-溴-2-氟苯甲醚和(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得白色固体状小标题化合物，熔点178-180℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.65(d，1H，J＝1.1Hz)，7.5-7.4(m，3H)，7.2(t，1H，J＝d J＝8.8Hz)，3.9(s，3H)，1.9(m，2H)1.7-1.6(m，8H)；MS(APCI(-))m/z 324[M-H]-；C20H20FNO2的分析计算值。：C，73.83，H，6.20，N，4.30。实测值：C，73.55，H，6.23，N，4.40。
使5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮和含相同重量的五硫化二磷的吡啶的混合物回流过夜而制得标题化合物。真空除去吡啶，然后用5N盐酸溶液处理残余物，随后在乙醇中重结晶，得到灰色固体，熔点228-229℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，7.9(s，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.5-7.4(m，1H)，7.2(t，1H，J＝8.8Hz)，7.1(d，1H，J＝8.1Hz)，3.9(s，3H)，1.9-1.8(m，7H)，1.4-1.3(m，3H)；MS(APCI(-))[M-H]-m/z 324。C20H20FNOS的分析计算值。0.25水 C，69.44；H，5.97；N，4.05。实测值：C，69.43；H，5.75；N，4.32。
实施例14
5-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮
通过5-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[环己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-酮和含相同重量五硫化二磷的吡啶的混合物回流过夜制得。真空除去吡啶，然后用5N盐酸溶液处理残余物，随后在乙醇中重结晶，得到灰色固体；熔点274-277℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，8.6(s，2H)，7.9(s，1H)，7.5(d，1H，J＝8.1Hz)，7.1(d，1H，J＝8.1Hz)，6.8(s，2H)，1.9-1.8(m，7H)，1.4-1.3(m，3H)。MS(APCI(-))[M-H]-m/z 309。
实施例15
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈
螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在氮气下，在-25℃的含羟吲哚(2.0克，15.0毫摩尔)的40(cm3)无水THF溶液中滴加入正丁基锂(1.6M在己烷中，19.7cm3，31.5毫摩尔)。在所得乳状溶液中加入N，N，N＇，N＇-四甲基乙二胺(4.75cm3，31.5毫摩尔)。30分钟后，加入含1，4-二碘丁烷(21.9克，70.6毫摩尔)的THF(3cm3)溶液，使反应混合物温至室温，搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有机层，用稀盐酸(pH1)和水(x2)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶4)得到褐色固体状小标题化合物(1.4克，7.5毫摩尔，50％)：1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.2(m，8H)，6.94(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.01(dd，J7.5，1.0Hz，1H)，7.14-7.25(m，2H)，9.30(brs，1H)。
5-溴-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
用含溴(0.24克，1.51毫摩尔)的乙酸(2cm3)处理含螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.27克，1.4毫摩尔)和乙酸钠(0.12克，1.46毫摩尔)的乙酸(10cm3)溶液。30分钟后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有机层，用水，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到灰白色固体状小标题化合物(0.37克，1.47毫摩尔，96％)，它可不作进一步纯化而直接使用：1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.27(m，8H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H)，8.63(br s，1H)。
5′-(3-氰基-5-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3＇-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮：
在氮气下，搅拌含3-氰基-5-氟-溴苯(0.5克，2.6毫摩尔)四(三苯膦)合钯(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后，在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩尔)和含碳酸钠(0.8克，7.8毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并萃取物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)得到白色针状小标题化合物(0.35克，44％)。熔点：235-237℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.1(s，1H)，8.0(dt，1H，J＝1.7，2.0，7.0Hz)，7.8-7.7(m，2H)，7.6(dd，1H，J＝1.8，6.4Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS(EI)M+@m/z 306。
通用步骤A
在密封试管内回流含5′-(3-氰基-5-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(40毫克)和Lawesson′s试剂(50毫克)的甲苯(10毫升)16小时制得标题化合物。浓缩该混合物，将残余物溶解在最少量的THF中，然后用HPLC(SiO2，30cm×2.5cm，乙酸乙酯-己烷 2∶8，20毫升/分钟)纯化，得到灰白色固体状标题化合物(0.022克)：熔点236-238℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.66(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.97(dt，1H，J＝10.1和2.2Hz)，7.79-7.76(m，2H)，7.68(dd，1H，J＝8.1和1.7Hz)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，2.10-2.05(m，6H)和1.97-1.88(m，2H)；MS(EI)m/z 322[M]+。
实施例16
5-(3-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮
5-(3-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。在氮气下，搅拌含5-溴-1，3-二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(0.98克，4.07摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.239克)的二甲氧基乙烷(35cm3)溶液。15分钟后，加入3-氯苯基硼酸(1.27克，8.13摩尔)，然后加入含碳酸钾(3.40克，45毫摩尔)的水(15cm3)。使反应物加热回流2小时，然后在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶3)，得到小标题化合物(0.284克，25％)：熔点188-189℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，6H)，6.93(d，1H，J＝8.04Hz)，7.38-7.35(m，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.61(d，1H，J＝7.68Hz)，7.70(s，2H)，10.40(s，1H)；IR(KBr)3420，3150，3050，1700cm-1；MS(EI)m/z 270(M-H)-；CHN计算值为C16H14ClNO+0.1C4H8O2：C，70.21；H，5.32；N，4.99；实测值：C，70.3；H，5.44；N，4.93。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5-(3-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(100毫克)和Lawesson＇s试剂(120毫克)制备标题化合物，得到灰白色固体状标题化合物(0.031克)：熔点158-160℃；1H NMR(CDCl3)δ9.67(br s，1H)，7.55(s，1H)，7.47-7.43(m，3H)，7.40-7.30(m，2H)，7.08(d，1H，J＝8.7Hz)和1.50(s，6H)；MS(EI)m/z 287/289[M]+。
实施例17
3-苄基-5-(3-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流3-苄基-5-(3-氯-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(100毫克)和Lawesson′s试剂(120毫克)制备标题化合物，得到灰白色固体状标题化合物(0.022克)：熔点168-170℃；1H NMR(CDCl3)δ9.23(br s，1H)，7.49(s，1H)，7.49-7.30(m，4H)，7.21(s，1H)，7.15-7.09(m，3H)，6.96-6.94(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，3.19(dd，2H，J＝40.5和13Hz)和1.57(s，3H)；MS(EI)m/z 363/365[M]+。
实施例18
4-(3，3-二甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-呋喃基甲腈
4-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈。
根据实施例5的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(354毫克，1.7毫摩尔)和4-溴-呋喃-2-甲腈(200毫克，1.2毫摩尔)制得白色固体状小标题化合物(76毫克，0.3毫摩尔，26％)：熔点.199.6-201.4℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，6H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，8.1(s，1H)，8.5(s，1H)，10.46(s，1H)；MS(ESI)m/z 251(M-H)-；Anal。C15H12N2O2.0.6H2O
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流4-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈(73毫克)和Lawesson′s试剂(120毫克)制备标题化合物，制得灰白色固体状标题化合物(0.003克)：熔点188-191℃；1H NMR(CDCl3)δ9.63(br s，1H)，7.83(s，1H)，7.36-7.33(m，3H)，7.06(d，1H，J＝7.9Hz)和1.48(s，6H)；MS(EI)m/z268[M]+。
实施例19
5-(3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮
5-溴-1，3-二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮：搅拌含3，3-二甲基-吲哚-2-酮(0.65克，4.03毫摩尔)和乙酸钠(0.33克，4.07毫摩尔)乙酸(5cm3)，然后在反应混合物中滴加入含溴(0.66克，4.13毫摩尔)的乙酸(5cm3)。搅拌反应物50分钟，然后倒入水中。用碳酸钠使混合物碱化，用乙酸乙酯萃取(x3)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到小标题化合物(0.89克，92％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(s，6H)，6.76(d，1H，J＝8.22Hz)，7.29(dd，1H，J＝2.12Hz，8.23Hz)，7.49(d，1H，J＝2.03Hz)，10.4(s，1H)。
在氮气下，搅拌含5-溴-1，3-二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(0.33克，1.38毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.094克)的二甲氧基乙烷(12cm3)。15分钟后，加入3-甲氧基苯基硼酸(0.42克，2.76毫摩尔)，然后加入含碳酸钾(1.15克，8.34毫摩尔)的水(5cm3)。使反应物加热回流5小时，然后冷却至室温。加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，过滤混合物。用乙酸乙酯萃取(x2)水层，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)，得到5-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.11克，31％)，熔点＝157-158℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，6H)，3.82(s，3H)，6.87-6.93(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.63(d，1H，J＝1.14Hz)，10.4(s，1H)；MS(EI)m/z 266(M-H)-；C17H17NO2的CHN分析值：C，76.38；H，6.41；N，5.24；实测值：C，76.02；H，6.49；N，5.02。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(100毫克)和Lawesson′s试剂(120毫克)制备标题化合物，制得灰白色固体状标题化合物(0.022克)：熔点149-150℃；1H NMR(CDCl3)δ9.69(br s，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.37(t，1H，J＝8.0Hz)，7.16(d，1H，J＝7.7Hz)，7.09-7.06(m，2H)，6.90(dd，1H，J＝8.2和2.3Hz)3.88(s，3H)和1.50(s，6H)；MS(EI)m/z 283[M]+。
实施例20
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟苄腈
3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟苄腈
根据实施例5的步骤制备：熔点205-206℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.08-8.06(dd，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.65(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.43-7.40(tt，1H)，6.95-6.93(d，1HJ＝7.9Hz)，1.97-1.83(m，2H)，1.69-1.55(m，8H)；MS(EI)m/z320(M+)。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟苄腈(100毫克)和Lawesson＇s试剂(120毫克)制备标题化合物，制得灰白色固体状标题化合物(0.037克)：熔点230-233℃；1H NMR(CDCl3)δ9.82(br s，1H)，7.86(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝7.0和1.8Hz)，7.68-7.63(m，1H)，7.45(d，1H，J＝8.0Hz)，7.31(d，1H，J＝9.0Hz)，7.15(d，1H，J＝8.1Hz)，2.17-1.84(m，7H)和1.60-1.54(m，3H)；MS(EI)m/z 336[M]+。
实施例21
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-吡啶甲腈
使含3-溴吡啶-5-甲腈(2.79克，15.26毫摩尔)，六甲基二锡(5.00克，15.26毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.20克，0.17毫摩尔)的无水二甲氧基乙烷(30cm3)溶液在氮气下加热回流。16小时后，浓缩该混合物，并用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 5∶95)，得到3-氰基吡啶-5-三甲基锡烷(2.82克，10.55毫摩尔，69％)：1H NMR(CDCl3)δ0.40(s，9H)，8.01(m，1H)，8.80(m，2H)；MS((+)APCI)m/z 269(M+H)+。
使含5′-溴螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(1.97克，7.05毫摩尔)，3-氰基吡啶-5-三甲基锡烷(2.26克，8.46毫摩尔)，氯化二(三苯膦)合钯(II)(0.33克，0.47毫摩尔)和氯化锂(1.48克，35毫摩尔)的无水甲苯(30cm3)溶液加热回流。16小时后，冷却该混合物，使其在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯重新萃取水层(x2)，合并有机萃取物，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。对残余物进行柱色谱(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶2)，然后进一步用制备性LC纯化(Primesphere C18，10micron，50×250mm，MeCN∶水 1∶1，100cm3/分钟，室温7.92分钟)，得到3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)吡啶甲腈白色晶体(0.56克，1.84毫摩尔，26％)：熔点232-234℃，1HNMR(CDCl3)δ1.68-1.89(m，6H)，1.93-2.13(m，4H)，7.12(d，1H，J＝8Hz)，7.49(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.66(d，1H，2Hz)，8.15(t，1H，J＝2Hz)，8.39(s，1H，br)，8.89(d，1H，J＝2Hz)，9.06(d，1H，J＝2Hz)；MS((+)-ESI)m/z 304(M+H)+；分析值C19H17N3OCHN。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)吡啶甲腈(100毫克)和Lawesson′s试剂(120毫克)制备标题化合物，制得黄色固体状标题化合物(0.004克)：熔点237-238℃；1H NMR(CDCl3)δ9.56(br s，1H)，9.03(d，1H，J＝1.9Hz)，8.87(d，1H，J＝1.4Hz)，8.12(s，1H)，7.87(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，2.19-1.85(m，7H)和1.59-1.54(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 318[M-H]-。
实施例22
5-(3，4-二氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮
5′-(3，5-二氟苯基)螺[环己烷-1.3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮：根据实施例5的步骤制得：熔点180-183℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.59(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝6.2，2.0Hz)，7.10-7.03(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.76(tt，1H，J＝4.3，2.3Hz)，2.05-1.62(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 314[M+H]+。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5′-(3，5-二氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(100毫克)和Lawesson′s试剂(120毫克)制备标题化合物，制得黄色固体状产物(0.020克)：熔点232-233℃；1H NMR(CDCl3)δ10.05(br s，1H)，7.83(s，1H)，7.44(dd，1H，J＝8.1和1.4Hz)，7.38-7.30(m，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.11(d，1H，J＝8.1Hz)，2.17-1.82(m，7H)和1.66-1.53(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 328[M-H]-。
实施例23
5-(5-氯-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮
5-(5-氯-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮：根据实施例5的步骤制得：熔点191-192℃，1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(m，10H)，6.85-6.95(m，2H)，6.98(d，J＝4.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.80(brs，1H)；13C-NMR(THF-d8)δ21.35，25.33，33.12(t)，48.32(s)，110.40，121.66，121.96，125.44，127.25(d)，128.17，128.43，136.92，140.20，143.43，183.72(s)；MS(EI)m/z 318(M+H)+；分析值(C17H16ClNOS)C，H，N。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5-(5-氯-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(100毫克)和Lawesson′s试剂(120毫克)制备标题化合物，制得黄色固体状产物(0.041克)：熔点231-232℃；1H NMR(CDCl3)δ9.75(br s，1H)，7.82(d，1H，J＝1.2Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.1和1.6Hz)，7.04-7.02(m，2H)，6.89(d，1H，J＝3.8)，2.15-1.84(m，7H)和1.59-1.52(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 332/334[M-H]-。
实施例24
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-呋喃甲腈
5-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-3-呋喃甲腈：
根据实施例5的步骤制得：熔点243-245℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.62(d，1H J＝0.7Hz)，7.76(d，1H J＝1.5Hz)，7.58-7.55(dd，1H)，7.33(d，1H J＝0.7Hz)，6.92-6.90(d，1H J＝8.1Hz)，1.87-1.83(m，2H)，1.73-1.53(m，8H)。 MS((+)EI)m/z292(M+)。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5＇-基)-3-呋喃甲腈(100毫克)和Lawesson′s试剂(120毫克)制备标题化合物，制得黄色固体状产物(0.020克)：熔点264-268℃；1H NMR(CDCl3)δ9.66(br s，1H)，7.98(s，2H)，7.59(dd，1H，J＝8.2和1.5Hz)，7.08(d，1H，J＝8.2Hz)，6.78(s，1H)，2.16-1.85(m，7H)和1.56-1.52(m，2H)：MS((-)-APCI)m/z 307[M-H]-。
实施例25
5-(3-氯4-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮
5′-(3-氯-4-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮。根据实施例5的步骤制得：熔点188-189℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.20(t，1H，J＝8.7Hz)，9.96(d，1H，J＝8.1Hz)，2.04-1.65(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 330[M+H]+。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5′-(3-氯4-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(100毫克)和Lawesson′s试剂(100毫克)制备标题化合物，制得灰白色固体状产物(0.036克)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(br s，1H)，7.92(d，1H，J＝1.4Hz)，7.87(dd，1H，J＝7.1和2.3Hz)，7.70-7.65(m，1H)，7.61(dd，1H，J＝7.1和1.5Hz)，7.49(t，1H，J＝8.9Hz)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.82(m，7H)和1.40-1.37(m，3H)：MS((-)-APCI)m/z 344/346[M-H]-。
实施例26
5-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮
5′-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮：
根据实施例5的步骤制得：熔点178-180℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.57(d，1H，J＝1.8Hz)，7.39(dd，1H，J＝6.2，1.9Hz)，7.33-7.32(m，1H)，7.15(dq，1H，J＝5.7，1.7，0.7Hz)，7.06(dq，1H，J＝4.2，1.9，0.4Hz)，7.00(d，1H，J＝8.1Hz)，2.05-1.64(m，10H)；MS((-)ESI)[M-H]-@m/z 328。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5′-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(100毫克)和Lawesson′s试剂(100毫克)制备标题化合物，制得灰白色固体状产物(0.039克)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.76(br s，1H)，7.97(d，1H，J＝1.1Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.1和1.4Hz)，7.60-7.54(m，2H)，7.40(dt，1H，J＝8.65和2.0Hz)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.83(m，7H)和1.41-1.38(m，3H)：MS((-)-APCI)m/z344/346[M-H]-。
实施例27
5-(3，5-二氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮
5′-(3，5-二氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮：
根据实施例5的步骤制得：熔点180-183℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.59(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝6.2，2.0Hz)，7.10-7.03(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.76(tt，1H，J＝4.3，2.3Hz)，2.05-1.62(m，10H)；MS((+)APCI)m/z314[M+H]+。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5′-(3，5-二氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(100毫克)和Lawesson′s试剂(100毫克)制备标题化合物，制得灰白色固体状标题化合物(0.029克)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.76(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.64-7.56(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.1Hz)，7.40-7.32(m，1H)，7.22-7.15(m，2H)，1.99-1.80(m，7H)和1.38-1.35(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 328[M-H]-。
实施例28
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩甲腈
5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩甲腈。用类似于实施例5的方式制得标题化合物，使5-溴-4-n-丙基噻吩-2-甲腈(1.17克，5毫摩尔)、(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚)-5-硼酸(1.24克，5毫摩尔)、四(三苯膦)合钯、碳酸钾(2.75克，21毫摩尔)，水(10毫升)和二甲氧基乙烷(50毫升)加热回流过夜，得到产物(0.7克，40％)：熔点168-171℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.93(s，1H)7.52-7.51(d，1H，J＝1.5Hz)，7.33-7.29(dd，1H，J＝1.6Hz)，7.00-6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，2.62-2.57(t，2H)，1.86(m，2H)，1.70-1.56(m，11H)，0.88-0.84(t，H)；MSm/z(APCI(+))351[M+H]+。IR(KBr)1620，1700，2200cm-1C21H22N2OS·1/2H2O的计算值C，70.2；H，6.39；N，7.79。实测值：C，70.67；H，6.34；N，7.62。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)4-丙基-2-噻吩甲腈(90毫克)和Lawesson′s试剂(90毫克)制备标题化合物，制得橙色固体状标题化合物(0.037克)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.83(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.77(s，1H)，7.44(d，1H，J＝7.7Hz)，7.19(d，1H，J＝8.0Hz)，2.60(t，2H，J＝8.0Hz)，1.98-1.79(m，7H)，1.64-1.56(m，2H)，1.39-1.35(m，2H)和0.87(t，3H，J＝7.3Hz)：MS((-)-APCI)m/z 365[M-H]-。
实施例29
5-(3-氟4-硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮
5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮：如实施例5所述，从(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(3.2克，12.5毫摩尔)和4-溴-2-氟-硝基苯(3克，13.6毫摩尔)得到黄色固体状标题化合物(0.7克，16％)：熔点213-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.8(m，8H)，1.8-2.0(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.13Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.68，1.76Hz)，7.86(d，1H，J＝1.98Hz)，7.92(dd，1H，J＝13.4，1.76Hz)，8.18(t，1H，J＝8.46Hz)和10.52(s，1H)；MS(EI)m/z＝340(M+)。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(90毫克)和Lawesson′s试剂(90毫克)制备标题化合物，得到黄色固体状产物(0.021克)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.82(br s，1H)，8.21(t，1H，J＝8.4Hz)，8.07(d，1H，J＝1Hz)，7.98(dd，1H，J＝13.1Hz)，7.79(dt，1H，J＝8.1和2.6Hz)，7.19(1H，J＝8.2Hz)，1.99-1.83(m，7H)和1.42-1.39(m，3H)：MS((-)-APCI)m/z 355[M-H]-。
实施例30
4-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈
4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈：在氮气下搅拌含3-溴-5-氰基-呋喃(0.75克，4.4毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.4克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后，在该混合物中加入(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.6克，6.5毫摩尔)和含乙酸钠(1.4克，13.1毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并萃取物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到灰白色固体状产物(0.45克，36％)。熔点：240-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.5(s，1H)，8.2(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5(dd，1H，J＝1.5 6.5Hz)，6.9(d，1H，J＝8.0Hz)，2.0-1.6(m，10H)；MS(EI)M+@m/z292。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈(67毫克)和Lawesson′s试剂(67毫克)制备标题化合物，制得黄色固体状标题化合物(0.018克)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(s，1H)，8.68(s，1H)，8.26(s，1H)，7.96(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝8.0和1.0Hz)，7.10(s，1H，J＝8.1Hz)，1.94-1.78(m，7H)和1.35-1.32(m，3H)：MS((-)-APCI)m/z 307[M-H]-。
实施例31
5＂-(3-氯苯基)螺[环丁烷-1，3＂-[3H]吲哚]-2＂(1＂H)-硫酮
5-溴螺[环丁烷-1.3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮：在含螺[环丁烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(J.Med.Chem.1987，824-9)(1.0克，6毫摩尔)的冰醋酸(10毫升)搅拌溶液中，在室温下滴加入含溴(0.30毫升，6毫摩尔)的冰醋酸(6毫升)溶液。搅拌10分钟后，加入无水乙酸钠(0.47克，6毫摩尔)，使溶液真空浓缩。将残余物溶解在***(50毫升)中，依次用水(50毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)，水(50毫升)和盐水(30毫升)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。从***中结晶得到白色绒毛状固体产物(1.1克，73％)，熔点235-7℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.15-2.41(m，6H)，6.74(d，1H，J＝8.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝2，8.2Hz)，7.75(d，1H，J＝2Hz)，10.36(bs，1H)。MS(EI)m/z 251[M+]。C11H10BrNO的分析计算值：C，52.41；H，4.00；N，5.56。实测值：C，51.98；H，4.24；N，5.42。
在氮气下，在含5-溴螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.6克，2毫摩尔)的乙二醇二甲醚(50毫升)溶液中加入四(三苯膦)合钯(0)(140毫克，0.1毫摩尔)。在该溶液依次加入3-氯苯基硼酸(0.48克，3毫摩尔)和含碳酸钾(0.76克，5毫摩尔)的水(5毫升)。混合物于80℃加热3小时，然后使其冷却。将反应混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤溶液，真空浓缩，残余物用HPLC纯化(Zorbax PRO，C18，10u，15A，50×250mm；35％H2O/65％AcCN；254NM；室温)，得到白色粉末状5-(3-氯苯基)螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(200毫克，35％)，熔点199.5-201℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.21-2.28m，2H)，2.40-2.45(m，4H)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.37(‘d′，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.65(bd，1H，J＝7.8Hz)，7.76(bs，1H)，7.92(bs，1H)，10.35(s，1H)。MS(EI)m/z 283[M+]。C17H14CINO的分析计算值：C，71.96；H，4.97；N，4.94。实测值：C，70.75；H，5.07；N，4.68。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5-(3-氯苯基)螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(55毫克)和Lawesson′s试剂(55毫克)制备标题化合物，制得橙色固体状标题化合物(0.016克)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.58(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.82(t，1H，J＝1.7Hz)，7.70(d，1H，J＝7.74Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.12和1.71Hz)，7.49(t，1H，7.9Hz)，7.41(d，1H，J＝8.32Hz)，7.05(d，1H，J＝8.14Hz)和2.57-2.27(m，6H)；MS((-)-APCI)m/z298/300[M-H]-。
实施例32
5＂-(2-氯苯基)螺[环己烷-1，3＂-[3H]吲哚]-2＂(1＂H)-硫酮
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5＂-(2-氯苯基)螺[环己烷-1，3＂-[3H]吲哚]-2＂(1＂H)-硫酮(90毫克)和Lawesson′s试剂(90毫克)制得0.042克灰白色固体状产物：1H NMR(DMSO-d6)δ12.75(br s，1H)，7.80(d，1H，J＝1.1Hz)7.58-7.55(m，1H)，7.48-7.36(m，4H)，7.16(d，1H，J＝8.0Hz)；MS((-)-APCI)m/z 326/328[M-H]-。
实施例33
5＂-(4-氯苯基)螺[环己烷-1，3＂-[3H]吲哚-2＂(1＂H)-硫酮
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5-(4-氯苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(90毫克)和Lawesson′s试剂(90毫克)制得0.035克灰白色固体状产物：1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(br s，1H)，7.91(d，1H，J＝1.3Hz)，7.69(d，2H，J＝5.5Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.1和1.4Hz)，7.50(d，2H，J＝8.5Hz)，7.15(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.83(m，7H)和1.50-1.36(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 326/328[M-H]-。
实施例34
5-(1＂，2＂-二氢-2＂-硫代螺[环己烷-1，3＂-[3H]吲哚]-5＂-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈
5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛：在-40℃、氮气下，在含二乙胺(28克，0.383摩尔)的无水THF(400毫升)溶液中加入含正丁基锂(2.5M，153毫升，0.383摩尔)的己烷溶液。加完后，在-40℃、氮气下搅拌该溶液30分钟，冷却至-78℃，滴加入含2-溴-3-甲基噻吩(45克，0.254摩尔)的无水THF(450毫升)溶液进行处理。在-78℃下搅拌该反应溶液30分钟，用无水DMF(100毫升)处理。使混合物温至室温，用1N盐酸水溶液(1升)淬灭。用乙酸乙酯萃取该溶液(3×450毫升)，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去溶剂后，获得白色固体状标题化合物(46克，88.3％)。从己烷中结晶出产物样品：熔点63-65℃；IR(KBr)1654cm-1。1H-NMR(CDCl3)δ9.75(S，1H)，7.45(S，1H)，2.26(S，3H)；MS(EI)m/z 204/206(M+)。C6H5BrOS的分析计算值：C，35.14；H，2.46。实测值：C，35.00；H，2.44。
5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈：用实施例5的步骤从5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛制得。白色固体：熔点40-42℃；IR(KBr)2200cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.29(S，1H)，2.21(S，3H)。MS(EI)m/z 201/203(M+，98％/100％)；C6H4BrNS的分析计算值：C，35.66；H，1.99；N，6.93。实测值：C，36.00；H，2.14；N，6.76。
根据实施例5的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(357毫克，1.7毫摩尔)和5-溴-4-甲基噻吩-2-甲腈(295毫克，1.5毫摩尔)得到5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-甲基噻吩-2-甲腈(227毫克，0.8毫摩尔，55％)白色固体：熔点192.3-193℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(s，6H)，2.29(s，3H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.49(d，J＝1.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，10.57(s，1H)；MS(EI)m/z 282(m)+；分析值C16H14N2OS。
在甲苯(20毫升)中回流5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-甲基噻吩-2-甲腈(0.77克，2.39毫摩尔)和五硫化二磷(0.42克，0.96毫摩尔)的制得标题化合物。3小时后，冷却反应物，在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)，得到橙色固体状产物(0.25克，0.73毫摩尔，30％)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.82(br s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(d，1H，2Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.1，1.6Hz)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.80(m，7H)和1.40-1.36(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 321[M-H]-。
实施例35
5-(1＂，2＂-二氢-2＂-硫代螺[环己烷-1，3＂-[3H]吲哚]-5＂-基)-2-噻吩甲腈
5-溴-2-噻吩甲腈：在氮气下，使5-溴-2-噻吩甲醛(96.0克，500毫摩尔)，盐酸羟胺(111.9克，500毫摩尔)，吡啶(500毫升)，和乙醇(500毫升)的混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩得到油。粗品用冰水研制两次，过滤收集所得固体。使上述固体的一部分(44.31克，215毫摩尔)，乙酸铜(II)单水合物(4.2克，21毫摩尔)在乙腈(1.4L)中的混合物加热回流3小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中。用5％硫酸水溶液(2×30毫升)，水(2×30毫升)，盐水(20毫升)洗涤该溶液，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，将残余物溶解在最少量的氯仿(1L)中，使其结晶。在滤膜上收集所得晶体，浓缩滤液，用色谱纯化(硅胶，氯仿)，得到灰白色固体状小标题化合物(31.5克合并物，58％)。IR(film)cm-1 2200。1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.38(d，1H，J＝4。1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(EI)m/z 187(M+，98％)189(M+，100％)。
根据实施例5的步骤，用5-溴2-噻吩甲腈和(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基-2-噻吩甲腈：熔点225-228℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，8H)，1.90(m，2H)6.91(d，1H，J＝8.13Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.60(d，1H，J＝4.17Hz)，7.75(d，1H，J＝1.76Hz)，7.93(d，1H，J＝4.17Hz)，10.51(s，1H)；MS((+)APC1)m/z 309[M+H]+。
在甲苯(20毫升)中回流5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基-2-噻吩甲腈(0.69克)和五硫化二磷(0.4克)制得标题化合物。3小时后，冷却反应物，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)，得到橙色固体状标题化合物(0.215克)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.82(br s，1H)，8.00-7.98(m，2H)，7.74(d，1H，J＝4.1Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.83(m，7H)和1.40-1.37(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 323[M-H]-。
实施例36
5＂-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3＂-[3H]吲哚]-2＂(1＂H)-硫酮
5′-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮：根据实施例5的步骤制得：熔点171-172℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.62(d，1H，J＝1.8Hz)，7.42(dt，1H，J＝6.2，2.0Hz)，7.39-7.37(m，1H)，7.33(dt，1H，J＝5.1，1.3Hz)，7.26(dq，1H，J＝5.9，2.1Hz)，7.05-6.99(m，2H)，2.03-1.64(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 296[M+H]+.
在甲苯(20毫升)中回流5′-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.70克)和五硫化二磷(0.4克)制得标题化合物。3小时后，冷却反应物，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)，得到灰白色固体状产物(0.42克)：1HNMR(DMSO-d6)δ12.75(br s，1H)，7.95(d，1H，J＝1.5Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.13和1.5Hz)，7.53-7.48(m，3H)，7.21-7.14(m，2H)，1.99-1.83(m，7H)和1.40-1.37(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 310[M-H]-。
实施例37
5-(3-羟基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮
5′-(3-羟基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮：根据实施例5的步骤制得：熔点213-216℃；1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.96(m，10H)，6.78-6.82(m，1H)，6.94(d，1H，J＝8Hz)，7.01-7.04(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.38(d，1H，J＝8Hz)，7.61(s，1H)，8.91(s，1H)和9.73(s，1H，br)；MS((+)-APCI)m/z 294[M+H]+。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流下从含5′-(3-羟基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(100毫克)和Lawesson′s试剂(110毫克)制得灰白色固体状标题化合物(0.0045克)：1H NMR(CDCl3)δ9.59(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.49(dd，1H，J＝8.1和1.5Hz)，7.33(t，1H，J＝7.9Hz)，7.15-7.10(m，3H)，6.84(dd，1H，J＝8.0和2.2Hz)，2.17-2.05(m，2H)，1.98-1.88(m，5H)和1.57-1.53(m，3H)：MS((-)-APCI)m/z 308[M-H]-。
实施例38
5-(3-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮
在氮气下，将含羟吲哚(40克，0.3摩尔)的干THF(400毫升)溶液冷却至-25℃，滴加入正丁基锂(2.5M在己烷中，240毫升，0.6摩尔)进行处理。在所得溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(90.4毫升，0.6摩尔)。30分钟后，加入碘乙烷(48毫升，0.6摩尔)，使反应混合物温至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入NH4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取(2x)，合并有机层，用稀盐酸、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用己烷研制油状残余物，得到粗品(24.5克，51％)。对3克样品进行乙酸乙酯/己烷重结晶，得到3-乙基-吲哚-2-酮(1.4克)，熔点100-101℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.76(t，3H，J＝7.5Hz)，1.8-2.0(m，2H)，3.38(t，3H，J＝5.7Hz)，6.8(dt，1H，J＝7.69，0.45Hz)，6.93(dt，1H，J＝7.45，1.10Hz)，7.15(m，1H)，7.22(m，1H)，10.3(s，1H)；MS(ESI)m/z 270[M+H]。
在氮气下，将3-乙基-吲哚-2-酮(16克，0.1摩尔)的干THF(200毫升)冷却至-25℃，滴加入正丁基锂(2.5M在己烷中，80毫升，0.2摩尔)进行处理。在所得溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(30毫升，0.2摩尔)。30分钟后，加入碘乙烷(8毫升，0.1摩尔)，使反应混合物温至室温和搅拌过夜。将反应混合物倒入NH4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取(2x)，合并有机层，用稀盐酸、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用己烷研制油状残余物，得到3，3-二乙基吲哚-2-酮(9克，45％)，熔点156-159℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，7.70-7.69(t，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.58(d，1HJ＝1.7Hz)，7.53-7.50(m，1H)，7.45-7.41(t，1H)，7.36-7.35(m，1H)，7.34-7.33(m，1H)，6.91-6.89(d，1HJ＝8.2Hz)，1.87-1.80(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，0.54-0.50(t，6H)；MS(+ESI)m/z190(M+H)。
用溴(6.4克，40毫摩尔)处理含3，3-二乙基吲哚-2-酮(8克，40毫摩尔)和乙酸钠(4克，48毫摩尔)的乙酸(100毫升)溶液。30分钟后，用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取(2x)；合并有机层，用水、饱和碳酸氢钠溶液以及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到粗品(7.6克，75％)。对样品进行乙酸乙酯/己烷重结晶，得到5-溴-1，3-二氢-3，3-二乙基-[2H]-吲哚-2-酮，熔点164-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，7.41-7.40(d，1H，J＝2.2Hz)，7.34-7.31(m，1H)，6.78-6.76(d，1H J＝8.2Hz)，1.78-1.65(m，4H)，0.50-0.46(m，6H)；MS(-ESI)m/z 266/268(M-H)。
使含5-溴-1，3-二氢-3，3-二乙基-[2H]-吲哚-2-酮(2.7克，10毫摩尔)，3-氯苯基硼酸(1.6克，10毫摩尔)，碳酸钾(4克，30毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.5克，0.4毫摩尔)的二甲氧基乙烷(100毫升)，乙醇(25毫升)，和水(25毫升)溶液加热回流6小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用酸乙酯萃取(2x)。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)，得到5-(3-氯-苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮化合物(0.8克，27％)，熔点195-197℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(t，1H，J＝2Hz)，7.62-7.60(m，1H)，7.58(d，1H，J＝1.7Hz)，7.52，(dd，1H，J＝8.1，2Hz)，7.43(t，1H，7.9Hz)，7.36-7.33(m，1H)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，1.87-1.70(m，4H)和0.52(t，6H，J＝7.4Hz)；MS(+APCI)m/z 300/302(M-H)。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5-(3-氯-苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮化合物(100毫克)和Lawesson′s试剂(100毫克)制得黄色固体状产物(0.023克)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.73(br s，1H)，7.77(t，1H，J＝1.8Hz)，7.75(d，1H，J＝1.6Hz)，7.68-7.62(m，2H)，7.48(t，1H，J＝7.9Hz)，7.40(d，1H，J＝8.3Hz)，7.09(d，1H，J＝8.1Hz)，2.07-2.00(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)和0.37(t，6H，J＝7.3Hz)：MS((-)-APCI)m/z 314/316[M-H]-。
实施例39
5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮
如实施例5所述，从(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.5克，10毫摩尔)和5-溴-2-氟-三氟甲基苯(2克，8毫摩尔)制得5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮，得到固体状标题化合物(0.87克，30％)：熔点222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.8(m，8H)，1.8-2.0(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.13Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.55(dd，1H，J＝10.54，9.01Hz)7.72(d，1H，J＝1.76Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.03，2.20Hz)，7.98(m，1H)和10.39(s，1H)；MS(EI)m/z 363(M+)。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(90毫克)和Lawesson′s试剂(90毫克)的得到黄色固体状产物(0.016克)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.75(br s，1H)，8.06-8.00(m，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.66-7.56(m，2H)，7.16(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.83(m，7H)和1.41-1.38(m，3H)：MS((-)-APCI)m/z 378[M-H]-。
实施例40
4-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟苄腈
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟苄腈(90毫克)和Lawesson′s试剂(90毫克)得到橙色固体状标题化合物(0.050克)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.80(br s，1H)，8.04(d，1H，J＝1.3Hz)，7.98(t，1H，J＝7.5Hz)，7.92(dd，1H，J＝11.3和1.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.0Hz)，7.18(d，1H，J＝8.2Hz)，1.99-1.82(m，7H)和1.40-1.38(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 335[M-H]-。
实施例41
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)4-正丁基-2-噻吩甲腈
用类似于实施例5的方式制得标题化合物，使5-溴-4-正丁基噻吩腈(1.24克，5.1毫摩尔)，(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚)-5-硼酸(1.24克，5.05毫摩尔)，四(三苯膦)合钯(0.25克)，碳酸钾(2.75克，21毫摩尔)，水(10毫升)和二甲氧基乙烷(50毫升)加热回流5小时，得到5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)4-正丁基-2-噻吩甲腈(1克，54％)，熔点130-132℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.92(s，1H)，7.52-7.51(d，1H，J＝1.2Hz)，7.32-7.29(dd，1H，J＝1.5Hz)，6.98-6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，2.64-2.59(t，2H)，1.99-1.86(m，2H)，1.70-1.50(m，11H)，1.32-1.22(m，2H)，0.86-0.82(t，3H)；MS(APCI(+))m/z 365[M+H]+；IR(KBr)1620，1700；2200cm-1；分析为C22H24N2OS·1/4H2O。计算值C，71.61；H，6.69；N7.59。实测值C，71.13；H，6.61；N，6.91。
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)4-正丁基-2-噻吩甲腈(90毫克)和Lawesson′s试剂(90毫克)制得标题化合物，得到橙色固体状产物(0.050克)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.83(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.77(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.1Hz)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，2.63(t，1H，J.79＝8.0Hz)，1.99-1.77(m，7H)，1.60-1.50(m，2H)，1.39-1.35(m，3H)，1.29-1.22(m，2H)和0.81(t，3H，7.3Hz)：MS((-)-APCI)m/z 379[M-H]-。
实施例42
5-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮
根据通用步骤A，在甲苯(10毫升)中回流5-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(90毫克)和Lawesson′s试剂(90毫克)的制备标题化合物，得到灰白色固体状产物(0.043克)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.1和1.2Hz)，7.13(d，1H，J＝8.1Hz)，7.08(d，1H，J＝10Hz)，7.01(s，1H)，6.83(dt，1H，J＝11和2.0Hz)，1.99-1.83(m，7H)和1.40-1.37(m，3H)：MS((-)-APCI)m/z 340[M-H]-。
实施例43
5-(3-氯苯基)-N-羟基螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺
在室温下，在含5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮(0.74克，2.25毫摩尔)的干THF(15毫升)中加入氢化钠(60％，在油中，0.1克，2.5毫摩尔)。15分钟后，加入甲基碘(0.18毫升，2.88毫摩尔)。1小时后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到5-(3-氯苯基)-2-(甲硫基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚](0.80克，100％)，它可不作进一步纯化而直接使用：
在含最后一次描述的化合物(1.96克，5.73毫摩尔)的DMSO(20毫升)溶液中加入羟胺(60％的H2O，5毫升)，将混合物加热至120℃。1小时后，冷却反应物，在二***和饱和氯化铵水溶液之间分配。用水和盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)并蒸发。然后使粗品在甲醇中结晶，得到白色固体状标题化合物(1.67克，5.08毫摩尔，89％)：1HNMR(CDCl3)δ7.52(t，1H，J＝1.7Hz)，7.43-7.28(m，7H)，6.83(d，1H，J＝8Hz)和1.98-1.51(m，10H)；MS(ESI(+))m/z 327/329[M+H]+。
实施例43
N-(乙酰氧基)-5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺
在氮气下，在含5-(3-氯苯基)N-羟基螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺(0.23克，0.71毫摩尔)的二氯甲烷-甲醇(9∶1，10毫升)溶液中加入乙酸酐(0.08毫升，0.8毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)。20分钟后，蒸发反应物，用柱色谱(SiO2，甲醇∶二氯甲烷5∶95)纯化产物。然后，用二异丙醚研制产物，得到标题化合物(0.12克，0.32毫摩尔，45％)：1H NMR(CDCl3)δ7.52-7.51(m，2H)，7.43-7.27(m，5H)，6.88(d，1H，J＝8Hz)，2.27(s，3H)，2.04-1.92(m，4H)，1.84-1.74(m，4H)和1.72-1.57(m，2H)；MS(ESI(+))m/z 369/371[M+H]+；C21H21ClN2O2。0.5H2O requires C 66.98：H，5.64：N 7.34。FoundC 66.74：H，5.86：N 7.41。
实施例45
5′-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮肟
根据实施例43的方法，从5′-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮(0.59克，1.90毫摩尔)制得标题化合物(0.053克，0.17毫摩尔，10％)：1H NMR(DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，9.40(s，1H)，7.57(d，1H，J＝1.5Hz)，7.46-7.39(m，4H)，7.11-7.05(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8.1Hz)，2.04-1.97(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)和1.66-1.42(m，6H)：MS(ESI(-))m/z 309[M-H]-，C19H19FN2O需要C：73.53，H：6.17，N：9.03。实测值C：73.33，H：6.07，N：8.83。
实施例46
5′-(2-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮肟
5′-溴螺{环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)。将5′-溴-2′-(甲硫基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚](9.0克，28.98毫摩尔)和盐酸O-苄基羟胺(13.8克，86.9毫摩尔)合并入甲醇(150毫升)中，45℃加热6小时。真空蒸发甲醇。在残余物中加入乙酸乙酯，用氯化铵溶液洗涤混合物。用硫酸镁干燥乙酸乙酯，收集乙酸乙酯，真空蒸发，在氧化铝90上对残余物作快速色谱(9∶1 己烷/乙酸乙酯)，得到所需产物(6.5克，60％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.38-1.70(m，8H)，1.92-2.06(m，2H)，5.06(s，2H)，6.71(d，1H，J＝8.26Hz)，7.22-7.43(m，7H)，9.62(s，1H)。
步骤A
5′-(2-氟苯基)-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1H)-酮2(O-苄基肟)。在氮气下在乙二醇二甲醚(23毫升)中搅拌5′-溴螺{环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)(1.0克，2.6毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.14克，0.12毫摩尔)。15分钟后，加入2-氟苯基硼酸(0.72毫克，5.2毫摩尔)，然后加入含碳酸钠(1.6克，15.6毫摩尔)的水(6.0毫升)。使反应物加热回流过夜，冷却至室温，通过硅藻土垫过滤。加入饱和氯化铵，水层用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。产物用快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：10∶0.5 己烷∶乙酸乙酯)，得到所需的目标化合物(0.75克，1.8毫摩尔，72％)，呈粘稠的油状。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.73(8H，m)1.93-2.06(2H，q)5.00(2H，s)6.88(1H，d，J＝8.1Hz)7.24-7.38(6H，m)7.44-7.56(5H，m)9.64(1H，s)；MS(ESI(+ve))m/z 399(M-H)-。
步骤B
将含5′-(2-氟苯基)-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1H)-酮2(O-苄基肟)(0.55克，1.37毫摩尔)的乙醇(15毫升)溶液加入含碳载钯(10％，0.11克)的乙醇(10毫升)中。在室温下，在氢气(气球瓶)气氛下搅拌混合物24小时。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液。产物用快速硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱)，得到标题化合物(0.45克，1.12毫摩尔，82％)，熔点200-203℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.73(8H，m)1.96-2.00(2H，q)6.83(1H，d，J＝7.9)7.23-7.50(6H，m)9.42(1H，s)9.58(1H，s)；MS(ESI(+ve))m/z 311(M+H)+。
实施例47
5′(4-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮肟
5′-(4-氟苯基)-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)。根据实施例46的步骤A，从5′-溴螺{环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)(1.0克，2.6毫摩尔)和4-氟苯基硼酸(0.72克，5.2毫摩尔)制得。产物用快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：10∶0.5己烷∶乙酸乙酯)，得到所需的粘稠油状产物(0.70克，1.7毫摩尔，67％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.77(8H，m)1.95-1.99(2H，q)5.00(2H，s)6.84(1H，d，J＝8.1Hz)7.21-7.63(1H，m)9.58(1H，s)；MS(ESI(-ve))m/z 399(M-H)-。
根据实施例45的步骤B，用5′-(4-氟苯基)-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)(0.70克，1.74毫摩尔)合成产物。产物用快速硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱)，得到标题化合物(0.44克，1.4毫摩尔，81％)，熔点205-208℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.43-1.77(8H，m)2.00-2.05(2H，q)6.80(1H，d，J＝8.2Hz)7.21-7.24(2H，m)7.33-7.35(1H，dd，J＝1.9Hz)7.49(1H，s)7.60-7.63(2H，m)9.35(1H，s)9.56(1H，s)；MS(ESI(+ve))m/z 311(M+H)+。
实施例48
5′-(3，4-二氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮肟
5′-(3，4-二氟苯基)-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)。根据实施例46的步骤A，从5′-溴螺{环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)(1.0克，2.6毫摩尔)和3，4-二氟苯基硼酸(1.6克，5.2毫摩尔，含50％酸的THF/H2O溶液)。产物用快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：10∶0.5 己烷∶乙酸乙酯)，得到所需的粘稠油状产物(0.75克，1.7毫摩尔，69％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.78(8H，m)1.95-1.99(2H，q)5.00(2H，s)6.82(1H，d)7.28-7.46(8H，m)7.58(1H，q)7.67-7.71(1H，m)9.61(1H，s)；MS(ESI(-ve))m/z 417(M-H)-。
根据实施例46的步骤B，使最后所述的化合物(0.70克，1.6毫摩尔)反应，得到标题化合物(0.44克，1.3毫摩尔，80％)，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.79(8H，m)2.01-2.05(2H，q)6.78-6.80(1H，d)7.39-7.46(3H，m)7.55(1H，s)7.70(1H，m)9.10(1H，s)9.59(1H，s)；MS(ESI(+ve))m/z 329(M+H)+。
实施例49
5′-(3-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮肟
5′-(3-甲氧基苯基)-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)。根据实施例45的步骤A，从5′-溴螺{环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)(1.0克，2.6毫摩尔)和3-甲氧基苯基硼酸(0.79克，5.2毫摩尔)制得。产物用快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：10∶0.5 己烷∶乙酸乙酯)，得到所需的粘稠油状产物(0.80克，1.9毫摩尔，75％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.43-1.78(8H，m)1.95-2.00(2H，q)3.80(3H，s)5.00(2H，s)6.82-6.86(2H，m)7.10-7.16(2H，m)7.28-7.53(10H，m)9.57(1H，s)；MS(ESI(-ve))m/z411(M-H)-。
根据实施例46步骤B的方法，使最后一个描述的化合物(0.80克，1.9毫摩尔)反应，得到白色固体状标题化合物(0.48克，1.4毫摩尔，77％)。熔点101-104℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.78(8H，m)1.99-2.03(2H，q)3.81(3H，s)6.78(1H，d)6.85(1H，d)7.10-7.16(2H，m)7.30-7.38(2H，m)7.50(1H，d)9.35(1H，s)9.56(1H，s)；MS(ESI(+ve))m/z 323(M+H)+。
实施例50
5′-(3-硝基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮肟
5′-(3-硝基苯基)-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)。根据实施例45的步骤A，从5′-溴螺{环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)(1.0克，2.6毫摩尔)和3-硝基苯基硼酸(0.86克，5.2毫摩尔)制得。用快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：10∶0.5己烷∶乙酸乙酯)，得到所需的粘稠油状化合物(0.60克，1.4毫摩尔，55％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.82(8H，m)2.02-2.04(2H，q)5.01(2H，s)6.88(1H，d)7.28-7.71(8H，m)8.08-8.13(2H，m)8.38(1H，d)9.69(1H，s)；MS(ESI(-ve))m/z 426(M-H)-。
步骤C
将最后一次描述的化合物(0.54克，1.26毫摩尔)溶解在干二氯甲烷(25毫升)中，氮气下冷却至-78℃。在5分钟内滴加入三溴化硼(3.8毫升，3.8毫摩尔，1.0M在二氯甲烷中)。30分钟后，用饱和碳酸氢钠(5毫升)淬灭反应。使反应混合物温至室温，分层，用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂。产物用快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：8∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.33克，0.9毫摩尔，78％)。熔点221-224℃；1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.83(8H，m)1.99-2.07(2H，q)6.84-6.85(1H，dd)7.50-7.52(1H，m)7.67-7.71(2H，m)8.08-8.12(2H，m)8.37-8.38(1H，d)9.48(1H，s)9.64(1H，s)；MS(ESI(+ve))m/z 338(M+H)+。
实施例51
5′-(3-氰基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮肟
3-[螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-(1′H)-酮-2′-(O-苄基肟)]苄腈[3H]吲哚]-5-基]苄腈。根据实施例46的步骤A，从5′-溴螺{环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)(1.0克，2.6毫摩尔)和3-氰基苯基硼酸(0.76克，5.2毫摩尔)制得。产物用快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：10∶0.5 己烷∶乙酸乙酯)，得到所需的粘稠油状产物(0.75克，1.8毫摩尔，71％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.81(8H，m)1.96-2.03(2H，q)5.01(2H，s)6.86(1H，d)7.28-7.33(9H，m)7.95-7.97(1H，d)8.12(1H，s)9.65(1H，s)；MS(ESI(-ve))m/z 406(M-H)-。
根据实施例50步骤C，使最后一次描述的化合物(0.17克，0.43毫摩尔)和三溴化硼(1.2毫升，1.2毫摩尔)反应，得到白色固体状标题化合物(0.06克，0.2毫摩尔，47％)，熔点198-200℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.80(8H，m)1.97-2.04(2H，q)6.80(1H，q)7.45-7.69(4H，m)7.93-7.95(1H，dd)8.10(1H，s)9.42(1H，s)9.59(1H，s)；(ESI(+ve))m/z 318(M+H)+。
实施例52
3-[1′，2′-二氢-2′-(羟基亚氨基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基]-5-氟苄腈
在含3-氟-5-氰基-溴苯(0.4克，2.0毫摩尔)的干DMF(10毫升)溶液中加入二硼颇哪醇酯(diboron pinacolate ester)(0.63克，2.5毫摩尔)、乙酸钾(0.65克，6.7毫摩尔)和PdCl2(dppf)(0.2克)，在氮气下将反应物加热至80℃。8小时后，加入5′-溴螺{环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)(0.2克，0.5毫摩尔)，PdCl2(dppf)(0.05克)和碳酸钠(1.30克，12.5毫摩尔)，继续在80℃下加热。8小时后，冷却反应物，在水和乙酸乙酯之间分配，用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶20)，得到所需的产物(0.14克，0.33毫摩尔，66％)。
根据实施例59的步骤C，使最后一次描述的化合物(0.14克，0.33毫摩尔)和三溴化硼(1.0毫升，1.0毫摩尔)反应，得到标题化合物(0.019克，0.05毫摩尔，17％)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，9.49(s，1H)，8.04(m，1H)，7.89(dt，1H，J＝10.5和2Hz)，7.72-7.68(m，2H)，7.54(d，1H，J＝8.1Hz)，6.80(d，1H，J＝8.1Hz)，2.05-1.99(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)和1.65-1.44(m，6H)：MS(ESI(+ve))m/z336(M+H)+。
实施例53
5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(羟基亚氨基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈
4-甲基-5-三甲基甲锡烷基-噻吩-2-甲腈。在氮气下，从5-溴4-甲基-噻吩-2-甲腈(3.08克，15.2毫摩尔)，四(三苯膦)合钯(0)(0.82克，0.71毫摩尔)，六甲基二锡(5.0克，15.2毫摩尔)和乙二醇二甲醚(20毫升)制得。使混合物加热回流14小时。真空浓缩反应混合物，用快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：2％MeOH∶二氯甲烷)，回收得到所需的易流动的油状产物(2.8克，0.01毫摩尔，67％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.41(9H，s)，2.28(3H，s)，7.83(1H，s)。
在氮气下，在DME(8.0毫升)中搅拌最后一次描述的化合物(0.20克，0.50毫摩尔)，二氯二(三苯膦)合钯(II)(0.02克，0.03毫摩尔)和三苯砷(0.03克，0.13毫摩尔)20分钟。加入含5′-溴螺{环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)(0.18克，0.64毫摩尔)的DME(2.0毫升)溶液。使溶液加热至回流过夜。真空浓缩反应溶液，用快速硅胶色谱纯化(洗脱剂 12∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到粗品(0.10克，0.25毫摩尔，50％)，它可不作进一步纯化而直接使用。
-78℃下，将三溴化硼(2.6毫升，2.6毫摩尔，1.0M溶液，在二氯甲烷中)加入含最后一次描述的产物(0.37克，0.86毫摩尔)的干二氯甲烷(1.7毫升)溶液中。搅拌该溶液30分钟，用饱和碳酸氢钠(10毫升)淬灭。将混合物温至室温并分层。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到粗制的产物，用快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：6∶1 己烷∶乙酸乙酯)该产物，得到标题化合物(0.02克，24％)：熔点173-176℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.73(8H，m)，1.96-2.00(2H，m)，2.28(3H，s)，6.82-6.84(1H，m)，7.24-7.26(1H，dd，J＝1.7Hz)，7.38(1H，m)7.82(1H，m)9.51(1H，m)9.66(1H，m)；MS(ESI(+ve))m/z 338(M+H)+。
实施例54
5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(羟基亚氨基)-5′-基)-2-噻吩甲腈
在-78℃、氮气下，在含2-氰基噻吩(1.0克，9.16毫摩尔)和硼酸三异丙酯(2.3毫升，10毫摩尔)的干THF(30毫升)溶液中滴加入六甲基二硅氮烷锂(1M在THF中，10毫升，10毫摩尔)。30分钟后，用1N HCl淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发得到产物(1.25克，8.17毫摩尔，89％)，它可不作进一步纯化而直接使用：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(br s，2H)，7.97(d，1H，J＝8Hz)和7.73(d，1H，J＝8Hz)：MS(ESI(-ve))m/z 152(M-H)-。
根据实施例46步骤A，从最后一次描述的产物(0.91克，5.95毫摩尔)和5′-溴螺{环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)(1.53克，3.97毫摩尔)制得。用快速硅胶色谱(洗脱剂：5∶1 己烷∶THF)纯化得到所需的产物(0.66克，1.59毫摩尔)，它可不作进一步纯化而直接使用：MS(ESI(-ve))m/z 412(M-H)-。
根据实施例50步骤C，使最后一次描述的化合物(0.60克，1.45毫摩尔)和三溴化硼(1M在二氯甲烷中，5毫升，5毫摩尔)反应，得到标题化合物(0.036克，0.11毫摩尔，8％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，9.62(s，1H)，7.92(d，1H，J＝3.9Hz)，7.63(d，1H，J＝1.5Hz)，7.54(d，1H，J＝3.9Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.1和1.6Hz)，6.78(d，1H，J＝8.1Hz)，2.13-1.90(m，2H)和1.78-1.60(m，6H)：MS(ESI(+ve))m/z 324(M+H)+。
实施例55
4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(羟基亚氨基)-5′-基)-2-噻吩甲腈
4-(三甲基甲锡烷基)-2-噻吩甲腈使含3-溴-2-噻吩甲腈(0.8克，4.3毫摩尔)，四(三苯膦)合钯(0)(0.25克，0.2毫摩尔)和六甲基二锡(1.4克，4.3毫摩尔)的二甲氧基乙烷(5cm3)溶液加热回流14小时，然后冷却至室温。将反应混合物吸附在硅酸镁载体上，用柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶己烷 1∶9)，得到澄清粘稠油状小标题化合物(1.04克，3.8毫摩尔，90％)：1H NMR(CDCl3)δ0.35(s，9H)，7.56(d，J＝0.9 Hz，1H)，7.66(d，J＝0.9Hz，1H)。
在氮气下，在含5′-溴螺{环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)(1.65克，4.28毫摩尔)，4-(三甲基甲锡烷基)-2-噻吩甲腈(1.48克，5.44毫摩尔)，三苯砷(330毫克)的干二甲氧基乙烷(20毫升)溶液中，加入氯化二(三苯膦)合钯(II)，使混合物加热回流16小时。冷却至室温后，蒸发混合物，残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)，得到所需的产物(0.61克，1.47毫摩尔，56％)。
根据实施例50步骤C，使最后一次描述的化合物(0.61克，1.47毫摩尔)和三溴化硼(1M的二氯甲烷，4.5毫升，4.5毫摩尔)反应，得到标题化合物(0.084克，0.26毫摩尔，18％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，9.42(s，1H)，8.41(s，1H)，8.18(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(dd，1H，J＝8.1和0.9Hz)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，2.03-1.96(m，2H)和1.78-1.42(m，6H)：MS(ESI(+ve))m/z 324(M+H)+。
实施例56
5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(羟基亚氧基)-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-甲腈
2-{5′[螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-(1′H)-酮-2′(O-苄基肟)]}-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯。使5′-溴螺{环己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-苄基肟)(7.4克，19.17毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(2.5克，2.00毫摩尔)在DME(100毫升)溶液中在氮气下搅拌15分钟。在该溶液中加入1-叔丁氧羰基吡咯硼酸(5.5克，26毫摩尔)和1M碳酸钠(50毫升)。使混合物于80℃加热6小时，然后使其冷却。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并有机层并用硫酸镁干燥。过滤溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上进行快速色谱纯化(4.5∶1 己烷/乙酸乙酯)，得到白色固体状产物(7.7克，88％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.28(s，9H)，1.55-1.66(m，8H)，1.83-1.98(m，2H)，4.99(s，2H)，6.12-6.14(m，1H)，6.22(t，1H，J＝3.26Hz)，6.76(d，1H，J＝7.9Hz)，7.02(dd，1H，J＝7.98，1.4Hz)，7.19(s，1H)7.27-7.31(m，2H)，7.35(t，1H，J＝6.8Hz)，7.43(d，1H，J＝8Hz)，9.55(s，1H)。
5′-(1-叔丁氧羰基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)酮-2′-(O-苄基肟)-1′-羧酸叔丁酯。在含2-{5′[螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-(1′H)-酮-2′(O-苄基肟)]}-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(7.7克，16.38毫摩尔)的THF(无水，100毫升)溶液中加入氢化钠(0.665克，17毫摩尔)，在氢气放出停止后，加入二碳酸二叔丁酯(10.9克，50毫摩尔)和DMAP(0.20克)，65℃下搅拌反应物18小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，得到产物(9.0克，15.76毫摩尔)，将该产物直接用于下一步。
在-78℃下，在含5′-(1-叔丁氧羰基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)酮-2′-(O-苄基肟)-1′-羧酸叔丁酯(9.0克，15.76毫摩尔)的THF(无水，75毫升)中加入异氰酸氯磺酰酯(1.55毫升，17.54毫摩尔)。90分钟后，加入DMF(21毫升，275毫摩尔)，使反应物温至室温。将反应物倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用快速柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到5′-(5-氰基-1-叔丁氧羰基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)酮-2′(O-苄基肟)-1′-羧酸叔丁酯(7.6克，82％)白色粉末。1H NMR(DMSO-dy，300MHz)δ1.30(s，9H)，1.38(s，9H)，1.58-1.83(m，8H)，1.72-1.73(m，2H)，5.0(s，2H)，6.44-6.45(d，1H，J＝3.76)，7.25-1.46(m，10H)。
5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)酮-2′-(O-苄基肟)-1′-羧酸叔丁酯。在含5′-(5-氰基-1-叔丁氧羰基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)酮-2′(O-苄基肟)-1′-羧酸叔丁酯(7.6克，3.25克，48毫摩尔)的THF(无水，30毫升)溶液中，加入含乙醇钠的乙醇(120毫升)溶液。将反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到产物(6.1克，95％)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ1.38(s，9H)，1.63-1.74(m，8H)，1.88-1.97(m，2H)，5.08(s，2H)6.69-6.7(d，1H，J＝.8Hz)，6.98-6.99(d，1H，J＝.7Hz)，7.29-7.37(m，1H)，7.35(m，2H)，7.42(m，3H)，7.63(dd，1H，J＝1.8，.3Hz)，7.76(d，1H，J＝.4Hz)。
5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(O-苄基肟)-1′-羧酸叔丁酯。在含5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)酮-2′-(O-苄基肟)-1′-羧酸叔丁酯(6.1克，12.29毫摩尔)的DMF(75毫升)溶液中加入碳酸钾(6.5克，47毫摩尔)和甲基碘(1毫升，15.4毫摩尔)，使反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，真空浓缩溶剂。得到所需产物(6.1克，12.29毫摩尔)，该产物可不作进一步纯化而直接用于下一步。1HNMR(DMSO，300MHz)δ1.38(s，9H)，1.62-1.98(m，10H)，3.71(s，3H)，5.08(s，2H)，6.34(d，1H，J＝4.1)，7.03(d，1H，J＝3.99)，7.30-7.53(m，8H)。
5-{5′-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-(1′H)-酮-2′-(O-苄基肟)]}-1H-吡咯-1-甲基-2-甲腈。将5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(O-苄基肟)-1′-羧酸叔丁酯(6.1g，12.29毫摩尔)溶解在二噁烷(5毫升)中，加入含4M HCl的二噁烷(10毫升)，使反应物于45℃加热3.5小时。仔细用饱和碳酸氢钠中和混合物。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂。在硅胶上用柱色谱纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到产物(4.36克，94％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.57-1.7(m，8H)，1.9-2.05(m，2H)，3.68(s，3H)，5.00(s，2H)，6.25(d，1H，J＝3.92)，6.85(d，1H，J＝8.03)，7.00(d，1H，J＝4.08)，7.2-7.44(m，7H)，9.7(s，1H)。
在-78℃下，在含5-{5′-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-(1′H)-酮-2′-(O-苄基肟)]}-1H-吡咯-1-甲基-2-甲腈(4.36克，10.6毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)中加入1M三溴化硼(35毫升，在二氯甲烷中)。使反应混合物温至室温。4小时后，用饱和碳酸氢钠(100毫升)淬灭反应混合物。收集有机层，用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)水层，合并有机层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。在硅胶上用快速色谱纯化残余物(7∶3 己烷/乙酸乙酯)，得到白色固体状标题化合物(1.35克，40％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.58-1.71(m，8H)，1.99-2.00(m，2H)，3.69(s，3H)6.24(d，1H，J＝4.07Hz)，6.8(d，1H，J＝8.05Hz)，6.99(d，1H，J＝4.01Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.04，1.57Hz)，7.36(d，1H，J＝1.12Hz)，9.48(s，1H)，9.62(s，1H)。
实施例57
5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(羟基亚氨基-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈
5-(螺[环己烷-1，3′-[3]吲哚]-2′(1H)-(O-苄基(benyl)肟))-1H-吡咯-2-甲腈。用制备5-{5′-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-(1′H)-酮-2′-(O-苄基肟)]}-1H-吡咯-1-甲基-2-甲腈的步骤，从溶解在2毫升THF和4M HCl二噁烷/水(10毫升)中的5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)酮-2′-(O-苄基肟)-1′-羧酸叔丁酯(0.395克，0.796毫摩尔)，获得所需的产物(0.220克，0.745毫摩尔，95％)。1H，NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.44-1.50(m，1H)，1.61-1.70(m，7H)，1.94-1.99(m，2H)，5.0(s，2H)，6.55(d，1H，J＝4Hz)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.95(d，1H，J＝4Hz)，7.27-7.31(m，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.42-7.43(m，2H)，7.47(dd，1H，J＝8.0，1.4Hz)，7.65(d，1H，J＝1.5Hz)，9.65(s，1H)，12.4(s，1H)。
按照5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(羟基亚氨基)-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-甲腈的步骤，从5-(螺[环己烷-1，3′-[3]吲哚]-2′(1H)-(O-苄基肟))-1H-吡咯-2-甲腈(0.325克，0.82毫摩尔)和1M三溴化硼(6毫升，在二氯甲烷中)制得标题化合物，所得产物为灰白色固体(0.110克，0.326毫摩尔，44％)。1H，NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.46-1.5(m，1H)，1.62-1.71(m，7H)，1.95-2.05(m，2H)，6.55(d，1H，J＝4.0Hz)，6.75(d，1H，J＝8.0Hz)，6.94(d，1H，J＝3.47Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.1，1.73Hz)，7.63(d，1H，J＝1.73)，9.42(s，1H)，9.59(s，1H)，12.39(s，1H)。
实施例58
4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(乙酰氧基亚氨基)-5′-基)-2-噻吩甲腈
在室温下，在含4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(羟基亚氨基)-5′-基)-2-噻吩甲腈(2.21克，6.83毫摩尔)和乙酸酐(1毫升)的二氯甲烷-吡啶(30毫升，9∶1)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(250毫克)。3小时后，用二氯甲烷稀释混合物，用水、稀盐酸和水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)得到白色固体状标题化合物(0.84克，2.29毫摩尔，33％)：MS(ESI(+ve))m/z 366[M+H]+。
实施例59
3-氟-N′-羟基-5-[2′-(羟基氨基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基]苯甲亚胺酸酰胺
(carboximidamide)
5′-(3-氰基-5-氟苯基)-2-(甲硫基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]。根据实施例43描述的步骤，从3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈(0.451克，1.34毫摩尔)制得所需的产物(0.316克，0.90毫摩尔，67％)：1H NMR(DMSO，300MHz)δ7.74(d，1H，J＝1.7Hz)，7.68(t，1H，J＝1.4Hz)，7.58(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54(t，1H，J＝2.3Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.0和1.9Hz)，7.33-7.29(m，1H)，2.67(s，3H)，2.04-1.78(m，7H)和1.58-1.50(m，3H)；MS(ESI(+ve))m/z 351(M+H)+。
在含最后一次所述的产物(0.30克，0.88毫摩尔)的DMSO(10毫升)溶液中加入羟胺(50％水溶液，1毫升)，将反应物加热至120℃。1小时后，冷却该混合物，在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，5％MeOH在二氯甲烷中)，得到白色泡沫状标题化合物(0.079克，0.23毫摩尔，26％)：1H NMR(DMSO，300MHz)δ9.79(s，1H)，9.61(s，1H)，9.42(s，1H)，7.73(s，1H)，7.61(d，1H，J＝1.3Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.3和1.5Hz)，7.34(d，1H，J＝10Hz)，6.81(d，1H，J＝8.0Hz)，6.01(s，2H)，2.11-2.02(m，2H)和1.81-1.56(m，8H)：MS(ESI(+ve))m/z 369(M+H)+。
实施例60
N′-羟基-5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(羟基亚氨基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩甲亚胺
酸酰胺
4-甲基-5-(螺[环己烷-1，3′[3H]吲哚]2′-(甲硫基)-5′-基]-2-噻吩甲腈。在含叔丁醇钾(0.32克，2.6毫摩尔)的THF加入5-(1′，2′-二氢-2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈(0.84克，2.5毫摩尔)。15分钟后，加入甲基碘(0.50克，3.48毫摩尔)。3小时后，将反应物倒入饱和氯化铵中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥。过滤溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上进行快速色谱纯化(4∶1 己烷/乙酸乙酯)，得到所需的产物(0.530克，85％)。(DMSO，300MHz)δ1.48(m，3H)，1.70(m，2H)，1.81(m，5H)，2.32(s，3H)，2.62(s，3H)，7.48(dd，1H，J＝7.87Hz，1.46Hz)，7.5(d，1H，J＝8.05Hz)，7.77(d，1H，J＝1.46Hz)，7.88(s，1H)。
在含4-甲基-5-(螺[环己烷-1，3′[3H]吲哚]2′-(甲硫基)-5′-基]-2-噻吩甲腈(0.450克，1.3毫摩尔)的DMSO(1毫升)中加入盐酸羟胺(2毫升，50％溶液，在水中)，100℃下加热2.5小时。加入水直至溶液变得稍稍混浊，将该混合物冷却至室温。过滤出白色固体，收集并溶解在乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥。过滤溶液，真空浓缩，得到(0.320克，69％)。(DMSO-d6，500MHz)δ1.4-1.74(m，8H)，1.94-2.49m，2H)，2.54(s，3H)，5.8(s，1H)，6.79(d，1H，J＝8.0)，7.16(dd，1H，J＝8.12，1.83)，7.39(m，2H)，9.42(s，1H)，9.56(s，1H)，9.58(s，1H)。
实施例61N′-羟基-4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(羟基亚氨基)-5′-基-2-噻吩甲亚胺酸酰胺
按照实施例60的步骤，使4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(甲硫基)-5′-基]-2-噻吩甲腈(0.077克，.237毫摩尔)与50％羟胺(1毫升)溶液反应，得到标题化合物(0.016克，0.044毫摩尔，20％)。MS(ESI，(+VE))m/z 357[M+H]+。
实施例62N′-羟基-5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(羟基亚氨基)-5′-基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺
按照实施例60的步骤，从5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]2′-(甲硫基)-5′-基]-2-噻吩甲腈(0.500克，1.5毫摩尔)和50％羟胺溶液(2毫升，过量)制备标题化合物，得到产物(0.200克，0.56毫摩尔，56％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.45-1.75(m，8H)，1.97-2.06(m，2H)，5.89(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8Hz)，7.3(d，1H，J＝3.9Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.06，1.46Hz)，7.4(d，1H，J＝8.0Hz)，7.5(d，1H，1.95Hz)，9.44(s，1H)，9.58(s，1H)，9.6(s，1H)。
实施例63
5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-氨腈
5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-胺。在含5′-(3-氯苯基)-N-羟基螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2-胺(0.500克；1.53毫摩尔)的25毫升乙醇混浊溶液中加入水合肼(0.600毫升；12.24毫摩尔)。使该溶液温至55℃，此时在反应物中加入瑞尼镍(50％，在水中)，维持恒定的气体释放。45分钟后，使热的反应混合物通过硅藻土垫过滤，用大量热甲醇清洗。真空浓缩滤液，得到0.890克不透明的固体。产物用快速硅胶色谱来纯化(洗脱剂，2％-8％甲醇-二氯甲烷，含0.1％氢氧化铵)，得到0.310克(65％)白色固体状所需产物。熔点118-120℃。1H NMR δ(300MHz，DMSO-d6)1.31-1.46(m，2H)，1.70-1.93(m，8H)，7.0(d，1H)，7.1(br，2H，2NH)，7.31-7.34(dt，1H，J＝8Hz)，7.41-7.46(t，2H)，7.55-7.58(d，1H)，7.62(s，1H)，7.72(s，1H)；MS(ECI(+ve))m/z 311(M+H)+。
1-叔丁氧羰基-5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-胺。在0℃下，在含5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2′-胺(0.310克；0.96毫摩尔)的干二氯甲烷中加入二碳酸二叔丁酯(0.252克；1.15毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.117克；0.96毫摩尔)。将该溶液温至室温，搅拌24小时。用水(50毫升)稀释反应物溶液并分层。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到0.355克黄色油。产物用快速硅胶色谱纯化(洗脱剂，1％-3％甲醇-二氯甲烷)，得到所需的白色固体状产物(0.081克，20％)。1H NMRδ(300MHz，DMSO-d6)1.58(m，2H)，1.63(s，9H，Boc)，1.77-1.79(m，8H)，7.42-7.48(m，2H)，7.64-7.68(m，3H)，7.70-7.80(m，2H)，9.72(s，1H，NH)。MS(ECI(+ve))m/z411(M+H)+。
在0℃下，将含1′-叔丁氧羰基-5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-胺(0.120克；0.29毫摩尔)的2.0毫升干DMF溶液加入含4-二甲基氨基吡啶(0.089克；0.73毫摩尔)和溴化氰(0.077克；0.73毫摩尔)的4.0毫升干DMF溶液中。将黄色溶液加热至40℃，加热16小时。处理包括将反应溶液倒入0.1N NaHCO3(50毫升)中，和用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到0.091克黄色残余物。产物用快速硅胶色谱纯化(5∶1-3∶1 己烷∶乙酸乙酯的分步梯度)，得到0.031克(32％)亮黄色固体状产物。熔点225℃(分解)。1H NMRδ(500MHz，DMSO-d6)1.46-1.73(m，8H)，1.89-1.90(m，2H)，7.13-7.16(d，1H)，7.38-7.41(dt，1H，J＝8Hz)，7.45-7.50(m，1H)，7.60-7.63(dd，2H，J＝6.4Hz)，7.71(s，1H)，7.85(s，1H)，12.1(s，1H，NH)；MS(ECI(-ve))m/z 336(M-H)-。
可根据本文描述的方法制得的其它所需化合物包括：5′-(3-氰基-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-氨腈、5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-氨腈、5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-氨腈、5′-(5-氰基-噻吩-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-氨腈、5′-(5-氰基-3-甲基-噻吩-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-氨腈，5′-(5-氰基-噻吩-3-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-氨腈，3-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基])-5-氟-苄腈、5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基])-1H-吡咯-2-甲腈、5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基])-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈、5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基])-噻吩-2-甲腈、5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基])-4-甲基-噻吩-2-甲腈、4-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基])-噻吩-2-甲腈。
本说明书所有引用的出版物都纳入本文作为参考。虽然本发明是以优选实施例进行描述的，但可以理解不脱离本发明的精神还可以作一些改进。这些改进是在本发明所附的权利要求范围内的。
Claims (31)
1.一种具有式1或2的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2独立选自H、烷基、取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；任选取代的芳基；杂芳基；任选取代的杂芳基；烷芳基；烷基杂芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基：
或R1和R2连接形成包含下列之一的环：
-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO-；
-CH2CH2OCH2CH2-；或-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；
m是整数1-4；
n是整数1-5；
p是整数1-4；
或R1和R2一起组成与下列之一相连的双键：
CMe2；C(环烷基)，O，C(环醚)；
R3选自H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6链烯基，炔基或取代的炔基，或CORA；
RA选自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；
R4选自H，卤素，CN，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨烷基，或取代的C1-C6氨烷基；
R5选自a)，b)或c)：
a)R5是含有取代基X，Y和Z的如下所示的三取代的苯环：
X选自卤素，OH，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，取代的C1-C3烷硫基，S(O)烷基，S(O)2烷基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5或6元杂环，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CORB，OCORB，NRCCORB；
RB选自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；
RC是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；
Y和Z独立选自H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3烷硫基；
或
b)R5是含有1、2或3个选自O，S，SO，SO2或NR6的杂原子、且含有1或2个选自下列独立取代基的5或6元杂环：H，卤素，CN，NO2和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORD，或NRECORD；
RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；
RE是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；
R6是H，或C1-C3烷基；或
c)R5是吲哚-4-基，吲哚-7-基或苯并-2-噻吩基团，该基团可被1-3个选自卤素，低级烷基，CN，NO2，低级烷氧基，或CF3的取代基任选地取代；
Q1是S，NR7，CR8R9；
R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，酰基，取代的酰基，芳酰基，取代的芳酰基，SO2CF3，OR11或NR11R12；
R8和R9是独立选自下列的取代基：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CN，或CO2R10，
R10是C1-C3烷基；或
CR8R9是以下结构所示的6元环
Q2选自下列基团：
R11，R12和R13独立选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，酰基，取代的酰基，芳酰基或取代的芳酰基或磺酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下式：
其中R5是具有下式的二取代的苯环：
X选自卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环，或C1-C3硫代烷氧基；和
Y是在4′或5′位上的选自下列的取代基：H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基；和
Q1是S，NR7，CR8R9。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下式：
其中R5是具有下示结构的5元环
其中：
U是O，S，或NR6；
R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4 CO2烷基；
X′选自卤素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；
Y′选自H，F或C1-C4烷基；和
Q1是S，NR7，CR8R9。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下式：
其中R5是具有下示结构的6元环
其中X1是N或CX2，
X2是卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；
Q1是S，NR7，CR8R9；
R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，或SO2CF3；
R8和R9独立为选自下列的取代基：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CNCO2R10，
R10是C1-C3烷基；
CR8R9在具有下示结构的6元环内
6.根据权利要求1所述的化合物，它是5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，它是3-(1′，2′-二氢-2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苄腈或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(1′，2′-二氢-2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩甲腈或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，它是3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，它是4-甲基-5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫代酰胺或其药学上可接受的盐。
11.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中各R5是含有取代基X和Y的二取代的苯环：
X选自卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环，或C1-C3硫代烷氧基；
Y是在4′或5′位上的选自下列的取代基：H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下式：它是下列那些化合物，其中R5为具有以下结构的6元环：
其中X1是N或CX2，
X2是卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；
Q2选自下列基团：
R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，或SO2CF3；
R8和R9独立为选自下列的取代基：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CNCO2R10，
R10是C1-C3烷基；
CR8R9在具有下示结构所示的6元环内
13.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R14选自H，酰基，取代的酰基，芳酰基，取代的芳酰基，磺酰基，取代的磺酰基，
其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯环
X选自卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNHOH，CNH2NOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环，或C1-C3硫代烷氧基；
Y是在4′或5′位上的选自下列的取代基：H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是具有下示结构的5元环
其中：
U是O，S，或NR6；
R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4 CO2烷基；
X′选自卤素，CN，NO2，CONH2，CNHNHOH，CNH2NOH，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；
Y′选自H，F或C1-C4烷基。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中R5是被X′和Y′取代的噻吩或呋喃环。
16.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是具有以下结构的6元环：
其中X1是N或CX2，
X2是卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；
R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，或SO2CF3；
R8和R9独立为选自下列的取代基：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CNCO2R10，
R10是C1-C3烷基。
17.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯环
X选自卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环，或C1-C3硫代烷氧基；
Y是在4′或5′位上的选自下列的取代基：H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是具有下示结构的5元环
其中：
U是O，S，或NR6；
R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4 CO2烷基；
X′选自卤素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；
Y′选自H，F或C1-C4烷基。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R5是被上述X′和Y′取代的噻吩或呋喃环。
20.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是具有以下结构的6元环：
其中X1是N或CX2，
X2是卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；
R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，或SO2CF3；
R8和R9独立为选自下列的取代基：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CN CO2R10，
R10是C1-C3烷基。
21.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R15选自H，甲基，CO2R，酰基，取代的酰基，芳酰基，取代的芳酰基，烷基，取代的烷基，CN；
其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯环
X选自卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环，或C1-C3硫代烷氧基；
Y是在4′或5′位上的选自下列的取代基：H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基。
22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是具有下示结构的5元环
其中：
U是O，S，或NR6；
R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4 CO2烷基；
X′选自卤素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；
Y′选自H，F或C1-C4烷基。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中R5是被X′和Y′取代的噻吩或呋喃环。
24.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是具有以下结构的6元环：
其中X1是N或CX2，
X2是卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；
R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，或SO2CF3
R8和R9独立为选自下列的取代基：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CNCO2R10，
R10是C1-C3烷基。
25.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯环
X选自卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环，或C1-C3硫代烷氧基；
Y是在4′或5′位上的选自下列的取代基：H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基。
26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是具有下示结构的5元环
其中：
U是O，S，或NR6；
R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4 CO2烷基；
X′选自卤素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；
Y′选自H，F或C1-C4烷基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R5是被X′和Y′取代的噻吩或呋喃环。
28.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是具有以下结构的6元环：
其中X1是N或CX2，
X2是卤素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；
R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，或SO2CF3；
R8和R9独立为选自下列的取代基：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CNCO2R10，
R10是C1-C3烷基。
29.一种药物组合物，它包含权利要求1-28任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
30.一种诱导哺乳动物避孕的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物药物有效量的权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
31.一种治疗哺乳动物功能失调性出血的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物药物有效量的权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
32.一种治疗哺乳动物子宫内膜、卵巢、***、结肠或***的癌和腺癌的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物药物有效量的权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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