CN1342652A

CN1342652A - 螺环亚磷酰胺

Info

Publication number: CN1342652A
Application number: CN 01131091
Authority: CN
Inventors: 周其林; 付煜; 谢建华; 王立新; 周海
Original assignee: Nankai University
Current assignee: Nankai University
Priority date: 2001-09-21
Filing date: 2001-09-21
Publication date: 2002-04-03
Anticipated expiration: 2021-09-21
Also published as: CN1156482C

Abstract

本发明属于手性配体化合物的合成,具体地讲是一种螺环亚磷酰胺,它是下述化学式的化合物,式中:R₁、R₂分别为Me、Et、i－Pr、n－Bu、c－C₆H₁₁、(CH₂)₄、(CH₂)₅、CH(CH₃)Ph、CH₂CH₂OCH₂CH₂中的一个,R₁、R₂可以相同,也可不同。本发明以螺环二酚为原料与取代亚磷酰胺进行反应,生成螺环亚磷酰胺。该螺环亚磷酰胺中的螺二氢茚结构具有轴向手性,因此该类化合物有两个旋光异构体:右旋螺环亚磷酰胺和左旋螺环亚磷酰胺,本发明可作为手性配体用于不对称的催化氢化反应(去氢氨基酸、烯胺及衣康酸),对该氢化反应具有很高的立体选择性,e.e.值可达到99%以上。

Description

螺环亚磷酰胺

技术领域

本发明属于手性配体化合物的合成，具体地讲是一种具有C2对称轴的螺环亚磷酰胺的制备。

背景技术

α-氨基酸是一类重要的化合物，它们以酰胺键键合形成的多肽(蛋白质)在生物体内扮演着极为重要的角色。通过深度加工，可以得到构型各异的化合物，这些化合物在生物学，药学中均有重要的用途。手性的α-氨基酸还可以作为手性诱导剂用于手性合成。因而，α-氨基酸的手性合成一直是有机合成的焦点。去氢氨基酸的催化氢化是发展得最早的方法，以去氢氨基酸衍生物为底物，在手性催化剂存在下发生氢化反应，得到光学活性的氨基酸产物。此外，在医药、农药等合成领域还需要大量具有光学活性的羧酸、醇及胺的衍生物，这些都可以通过对其具有潜手性中心的反应底物进行氢化得到。

目前，已经有一些工业化的催化氢化的例子，例如BINAP、DIOP、DuPHOS等。这些化合物都是具有C₂对称轴的含磷双齿配体。虽然这些配体中有的具有较高的选择性，但是它们都有一个致命的弱点，那就是稳定性差，必须在氮气气氛中使用，极不方便。

发明内容

本发明的目的在于公开一种螺环亚磷酰胺，它是螺环结构的单齿配体。本发明螺环亚磷酰胺应用于去氢氨基酸、烯胺及衣康酸的催化氢化时，不但具有很高的选择性，而且稳定性也很好。

本发明是具有以下化学结构通式的化合物：

式中：R₁、R₂分别为Me、Et、i-Pr、n-Bu、c-C₆H₁₁、(CH₂)₄、(CH₂)₅、CH(CH₃)Ph或CH₂CH₂OCH₂CH₂中的一个，R₁、R₂可以相同，也可不同。

本发明可以通过下述的方法进行合成：

以螺环二酚(SPINOL)为原料与取代亚磷酰胺在氮气流中反应1-10小时，生成螺环亚磷酰胺，反应物摩尔比为1∶1-2，温度范围80-150℃，溶剂为苯或甲苯，当采用不同的亚磷酰胺时，即可得到不同结构的螺环亚磷酰胺。

反应过程如下式所示：

螺环亚磷酰胺中的螺二氢茚结构具有轴向手性，所以具有两个旋光异构体，其一为右旋螺环亚磷酰胺，其二为左旋螺环亚磷酰胺，该两个旋光异构体的等量混合物则成为外消旋螺环亚磷酰胺。因此，本发明所说的螺环亚磷酰胺实际上包含外消旋体、右旋体和左旋体。外消旋体、右旋体和左旋体具有相同的化学结构通式，但具有不同的立体结构和旋光性能。

本发明螺环亚磷酰胺是一种用途十分广泛的化合物，例如可以作为手性配体用于去氢氨基酸、烯胺及衣康酸的不对称催化氢化反应，催化剂用量为0.5-5％，反应温度为0-50℃，反应时间为1-48小时，反应溶剂可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮、甲醇等有机溶剂，其反应式为：

L*＝(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺，(R)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺，(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二乙基亚磷酰胺；R₃、R₅＝氢，C₁-C₈的烷基，苯基或取代苯基，萘基；R₄、R₆、R₇、R₈＝氢，甲基，乙基。

由于本发明所说的螺环亚磷酰胺与铑所形成的络合物有合适的构型，因此对氢化反应具有较高的立体选择性，e.e.值可达到99％以上。

本发明突出的实质性特点和显著进步可以从下述实施例中得以体现。但它们不是对本发明作任何限制。

具体实施方式

实施例1

(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺的制备

在250ml反应瓶中，加入2g(8mmol)(±)-螺环二酚，2ml(9mmol)六甲基亚磷酰胺，20ml无水甲苯，并于100℃在氮气流中反应2小时，TLC跟踪反应完全。所得反应液经硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1∶16)得白色晶体，(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺2.37g，产率92％，熔点117-118℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.24-6.98(m，4H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，3.13-3.01(m，2H)，2.82(dd，J＝16.2，8.1Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，2.30-2.18(m，2H)，2.08-1.80(m，2H)。³¹P NMR(CDCl₃)：δ＝124.96。元素分析(理论值)，C₁₉H₂₀NO₂P：C69.95(70.13)；H6.06(6.21)；N4.40(4.30)。

实施例2

(R)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺的制备

以(R)-螺环二酚取代实施例1中(±)-螺环二酚，制备方法、化学结构式、波谱数据和元素分析与实施例1相同，熔点84-85℃，[α]²⁰ _D＝+525(c＝1.14×10^-2，CHCl₃)。

实施例3

(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)-N，N，N-二甲基亚磷酰胺的制备

以(S)-螺环二酚取代实施例1中(±)-螺环二酚，制备方法、化学结构式、波谱数据和元素分析与实施例1相同，熔点84.5-85.5℃，[α]²⁰ _D＝-519(c＝0.92×10^-2，CHCl₃)

实施例4

(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二乙基亚磷酰胺的制备

以(S)-螺环二酚取代实施例1中(±)-螺环二酚，六乙基亚磷酰胺取代六甲基亚磷酰胺，制备方法与实施例1相同，得(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二乙基亚磷酰胺，无色粘稠液体，[α]²⁰ _D＝-393(c＝0.98×10^-3，CHCl₃)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.26-6.62(m，6H)，3.14-2.98(m，2H)，2.88-2.52(m，6H)，2.29-2.16(m，2H)，2.06-1.88(m，2H)，1.01(t，J＝7.1Hz，6H)，2.08-1.80(m，2H)。³¹P NMR(CDCl₃)：δ＝129.10。元素分析(理论值)，C₂₁H₂₄NO₂P：C71.06(71.35)；H6.65(6.86)；N3.82(3.96)。

实施例5

(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)-N，N-二甲基亚磷酰胺催化去氢氨基酸的氢化

式中：L＝(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺；R₃＝氢，C₁-C₈的烷基，苯基或取代苯基，萘基；R₄＝氢，甲基。

在反应瓶中加入2.0mg(5μmol，1mol％cat.)Rh(COD)₂BF₄，3.6mg(11μmol)(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺(实施例1)和0.5mmol底物，用氢气置换反应瓶中的空气三次，保持氢气气氛，加入5毫升二氯甲烷，室温搅拌反应10小时，TLC检测反应完全，经硅胶柱层析分离得到外消旋产物，产率100％。

实施例6

(R)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺催化去氢氨基酸的氢化

式中：L*＝(R)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺。

以(R)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺(实施例2)取代实施例5中(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺，反应条件与实施例5相同，HPLC测定e.e.值为96.1％。

实施例7

(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺催化去氢氨基酸的氢化

式中：L＝(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺；R₃＝氢，C₁-C₈的烷基，苯基或取代苯基，萘基；R₄＝氢，甲基。

以(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺(实施例3)取代实施例5中(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺，反应条件与实施例5相同，HPLC和GC测定e.e.值，结果见表1。

表1去氢氨基酸衍生物的催化氢化结果

底物％ee 构型1 (R₃＝Ph，R₄＝Me) 96.6 S2 (R₃＝4-CH₃Ph，R₄＝Me) 98.2 S3 (R₃＝4-CH₃OPh，R₄＝Me) 95.6 S4 (R₃＝2-ClPh，R₄＝Me) 97.2 S5 (R₃＝4-ClPh，R₄＝Me) 98.5 S6 (R₃＝3-NO₂Ph，R₄＝Me) 99.3 S7 (R₃＝4-NO₂Ph，R₄＝Me) 99.1 S8 (R₃＝Ph，R₄＝H) 93.0 S9 (R₃＝Me，R₄＝Me) 98.6 S10 (R₃＝H，R₄＝Me) 97.1 S

实施例8

(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二乙基亚磷酰胺催化去氢氨基酸的氢化

式中：L*＝(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二乙基亚磷酰胺。

以(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二乙基亚磷酰胺(实施例4)取代实施例5中(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺，反应条件与实施例5相同，HPLC测定产物的e.e.值为93.7％。

实施例9

(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺催化衣康酸甲酯的氢化

式中：L＝(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺。

在反应瓶中加入2.0mg(5μmol，5mol％cat.)Rh(COD)₂BF₄，3.6mg(11μmol)(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺(实施例3)和0.1mmol衣康酸甲酯，用氢气置换反应瓶中的空气三次，保持氢气气氛，加入5毫升二氯甲烷，室温搅拌反应20小时，TLC检测反应完全，经硅胶柱层析分离得到产物，产率100％，HPLC测定产物的e.e.值为91.6％。

实施例10

(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺催化烯胺的氢化

在反应瓶中加入2.0mg(5μmol，1mol％cat.)Rh(COD)₂BF₄，3.6mg(11μmol)(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺(实施例3)和0.5mmol底物，加入5毫升甲苯，用氢气置换反应瓶中的空气三次，保持5大气压氢气，室温搅拌反应12小时，TLC检测反应完全，经硅胶柱层析分离得到产物，产率100％，HPLC测定产物的e.e.信为96.0％。

Claims

1.一种螺环亚磷酰胺，其特征在于它是下述化学式的化合物：

式中：R₁、R₂分别为Me、Et、i-Pr、n-Bu、c-C₆H₁₁、(CH₂)₄、(CH₂)₅、CH(CH₃)Ph、CH₂CH₂OCH₂CH₂中的一个，R₁、R₂可以相同，也可不同。

2.按照权利要求1所述的化合物，其特征在于它是外消旋螺环亚磷酰胺-(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二烷基亚磷酰胺。

3.按照权利要求1所述的化合物，其特征在于它是右旋螺环亚磷酰胺-(R)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二烷基亚磷酰胺。

4.按照权利要求1所述的化合物，其特征在于它是左旋螺环亚磷酰胺-(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二烷基亚磷酰胺。

5.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于它是经过下述步骤：用螺环二酚(SPINOL)与取代亚磷酰胺以摩尔比为1∶1-2，在溶剂中，温度80-150℃下反应1-10小时，生成所需的螺环亚磷酰胺。

6.按照权利要求5所述的化合物的制备方法，其特征在于反应溶剂为苯或甲苯。

7.如权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于该化合物制成铑(I)络合物作为催化剂用于去氢氨基酸、烯胺及衣康酸的催化氢化反应，催化剂用量为0.5-5％，反应温度为0-50℃，反应时间为1-48小时。

8.按照权利要求1或7所述的化合物的应用，其特征在于该化合物制成铑(I)络合物作为催化剂用于去氢氨基酸、烯胺及衣康酸的催化氢化反应：

L*＝(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺，(R)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺，(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二乙基亚磷酰胺；R₃、R₅＝氢，C₁-C₈的烷基，苯基或取代苯基，萘基；R₄、R₆、R₇、R₈、R₉＝氢，甲基，乙基。

9.按照权利要求7所述的化合物的应用，其特征在于所述的催化氢化反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮或甲醇。