CN1330532A - 含有微粒化生物活性试剂和合适乳化体系的油/水型乳液, - Google Patents

含有微粒化生物活性试剂和合适乳化体系的油/水型乳液, Download PDF

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Abstract

以油/水型乳液形式存在的化妆或药物组合物,包含一种不溶性的微粒化的颗粒状生物活性试剂,其中至少80%数量的颗粒,优选至少90%数量的颗粒的直径介于1和10μm之间,而且至少50%数量的颗粒的直径小于5μm,和一种合适的乳化剂体系。该组合物用于局部给药以治疗或护理皮肤和/或其表皮性组织。

Description

含有微粒化生物活性试剂和合适乳化体系的油/水型乳液
本发明涉及一种以油/水型乳液形式存在的化妆或药物组合物，其包含一种微粒化的生物活性试剂和一种合适的乳化剂体系，该组合物用于局部施用以治疗或护理皮肤和/或其表皮性组织。
具体地，本发明的组合物促进生物活性试剂向毛囊根部的渗透。
本发明还涉及一种治疗和/或预防与毛囊周围的组织发炎或感染有关的疾病。
现有技术中已知的许多包含活性剂的皮肤用组合物是用于治疗例如痤疮。由于各种(特别是)与过量的脂肪和向脂溢性发展的痤疮性皮肤有关的原因，这些组合物通常以水凝胶形式存在。虽然水凝胶具有非油脂性感觉并且给人以新鲜感，但是它具有使皮肤绷紧的感觉，因此经常使用时也会使人感到不舒服。
本发明的一个目的是提供一种没有这些缺陷并且在使用时和治疗的整个期间能给人以舒适感的局部用组合物。
化妆品或药物组合物中的活性组份一般以溶解形式存在。然而，已经发现某些活性组份在PH＝5-7时是几乎不溶的，即在与皮肤相容的PH下，和在适合高度耐受的组合物的理想的PH下，某些活性组份是几乎不溶的。因此在这样的PH下要想以溶解形式使用它们而不加入添加剂是不可能的，这样就有必要使活性组份以热力学状态而不是溶解状态存在。
而且，考虑到药效或为了避免出现不必要的副作用，有时优选使活性组份选择性地到达目标区域。
例如为了治疗某些皮肤病和/或其表皮性组织有关的疾病时，属于这种情况。在这种情况下，优选使活性组份选择性地到达毛囊的根部，例如，在治疗与毛囊周围的组织发炎或感染有关的皮肤病时。特别提到的这些疾病可以是痤疮和毛囊炎。
本发明的另一个目的是提供一种促进活性组份到达需要它的作用位点而不改变其活性或与其皮肤相容性的方法。
本申请人已经出人意料地发现，使用以含有合适乳化体系的油/水型乳液分散液方式存在的微粒化的不溶性的生物活性化合物，可以得到没有现有技术的组合物所存在缺陷的药物或化妆组合物。
因此，本发明的一个目的是一种含有分散在水相中的脂肪相的油/水型乳液的化妆或药物组合物，其特征在于它包含：A)至少一种不溶性的微粒化的颗粒状生物活性化合物，其中至少80％数量的颗粒，优选至少90％数量的颗粒的直径介于1和10μm之间，而且至少50％数量的颗粒的直径小于5μm，和B)一种合适的乳化剂体系。
本发明乳液的优点是能与皮肤相容，使用时感觉舒适，没有油脂性或粘性，同时促进生物活性化合物选择性地渗透到毛囊中，因而在增大药效的同时减少了副作用的发生。
本发明的乳液的另一优点是不需要把生物活性化合物包胶，现有技术中使用该技术来达到向毛囊定向输送的目的。没有包胶的步骤简化了生产活性化合物的方法，因而节省了成本。
在本发明的组合物中，乳化体系优选包含至少一种由占主要部分的单乙烯基的不饱和C3-C6羧酸单体或其酸酐和占次要部分的脂肪链的丙烯酸酯单体组成的共聚物。
本发明的乳化共聚物是通过把占主要量的单乙烯基的不饱和羧酸单体或其酸酐和少量的含有脂肪链的丙烯酸酯单体一起聚合而制得的。羧酸单体或其酸酐的数量优选为80-90％重量，更特别为90-98％重量，含有脂肪链的丙烯酸酯的数量为2-20％重量，更特别为1-10％重量。百分数以两种单体的重量计算。
优选的羧酸单体选自对应于下式的单体：其中R代表H、卤素、OH、内酯基、内酰胺基、氰基(-C＝N)、一价的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或环状脂族烃基。
特别优选的羧酸单体选自丙烯酸和甲基丙烯酸或其混合物。
含有脂肪烃链的丙烯酸酯单体优选选自对应于下式的单体：其中R1选自H、甲基和乙基，而R2为C8-C30烷基。
特别优选的酯单体是其中R1为H或甲基，而R2为C10-C22烷基的那些。
在专利申请EP-A-0268,164中描述了本发明的乳化共聚物及其制备方法。
更特别优选使用丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯共聚物，例如GOODRICH公司以名称PEMULEN TR1出售的产品或者以名称CARBOPOL1342出售的产品或它们的混合物。
本发明的乳液也可以含有其它表面活性的乳化剂。在这些化合物中例如可以提到的是ICI公司以名称Arlacel 165或SEPPIC公司以名称Simulsol 165出售的甘油基(和)PEG-100硬脂酸酯，聚氧化乙烯基脂肪酸酯例如ICI公司的Arlatone 983，或者ICI公司以名称Brij72出售的聚氧化乙烯基十八烷醇(2)和以名称Brij721出售的聚乙烯基十八烷醇(21)。
本发明的乳液也可以含有助表面活性剂，在这些化合物中可以提到的例如是脱水山梨糖醇酯，例如ICI公司以名称Arlacel 80出售的或Croda公司以名称Crill 4出售的脱水山梨糖醇油酸酯、ICI公司以名称Arlacel 83出售的或SEPPIC公司以名称Montane 83出售的脱水山梨糖醇倍半油酸酯，或脱水山梨糖醇异硬脂酸酯；具有高HLB值(即大于或等于7的HLB值)的脂族烷基醚，例如ceteareth-20或ceteareth-12；或具有低HLB值(即小于7的HLB值)的脂族烷基醚，例如steareth-2。
优选地，本发明的组合物最多包含占组合物总重量15％重量，优选0.05-8％重量，更特别优选0.1-2％重量的合适的乳化剂体系。
在乳化剂体系中，共聚物的数量可以是例如占组合物总重量的0.01-3％重量。当乳化剂体系是丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯共聚物时，共聚物的数量优选为占组合物总重量的0.05％-2％，更特别优选占组合物总重量的0.1-0.5％重量。
可以更特别优选使用在与皮肤相容的pH条件下(即5-7的pH下)不溶或难溶于水或亲水性介质并且可以被微粒化的任何活性试剂。
术语“生物活性化合物”是指能改变或调节至少一种给定的生物体系的功能的化合物。
在生物活性试剂中，可以提到的例如有调节皮肤分化和/或增生和/或色素沉积的试剂、抗菌剂、抗寄生虫剂、抗真菌剂、抗生素、甾族消炎药、非甾族消炎药、麻醉剂、止痒剂、抗病毒剂、角质层分离剂、自由基清除剂、消脂溢性皮炎剂、头皮屑消除剂、抗痤疮剂、代谢物清除剂、防止脱发并且促进脱发再生长的试剂或者反之亦然，以及消毒剂或其混合物。
在调节分化和/或增生的试剂中，可以提到的例如有类视色素。在一般提到的类视色素(rétinoid)中，不仅仅限于：阿达帕林、全反式视黄酸和含有至少一个羧基官能团的酸性类视色素。在酸性类类视色素中，可以提到的例如有：6-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]烟酸、6-[3-(1-金刚烷基-4-羟基苯基]-2-萘甲酸、6-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硫基)烟酸、3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸和2-羟基-4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸或其混合物。
在抗生素中，可以提到的例如有氟代喹诺酮、利福霉素、交沙霉素、磺胺嘧啶、维吉霉素和复西地酸或其混合物。优选使用氟代喹诺酮，更特别优选使用纳地沙星。
在抗菌剂中，可以提到的例如有苯甲酰基过氧化物。
在头皮屑消除剂中，可以提到的例如有羟甲辛吡酮乙醇胺。
在角质层分离剂中，可以提到的例如有水杨酸。
在自由基清除剂中，可以提到的例如有维生素E。
在抗寄生虫剂中，可以提到的例如有克罗米能。
在抗病毒剂中，可以提到的例如有阿糖腺苷。
在抗真菌剂中，可以提到的例如有灰黄霉素、咪唑类化合物例如益康唑、酮康唑或咪康唑、多烯化合物例如两性霉素B、烯丙基胺类化合物例如特比萘酚，或其它羟甲辛吡酮乙醇胺。
在甾族类消炎剂中，可以提到的例如为氯倍他松丁酸盐、氢化可的松、氟轻松和倍他咪松。
本发明的组合物特别适用于下列领域的治疗：
1)用于治疗与分化和增生有关的角质化失调性皮肤病，特别是用于治疗常见的痤疮、粉刺、多形核白细胞、酒渣鼻、结节性囊性痤疮、块状痤疮、老年性痤疮和次级痤疮例如与太阳、药物或职业有关的痤疮，
2)用于治疗其它类型的角质化病，特别是鱼鳞病、鳞癣状病、毛囊角化病、足掌角质化病、粘膜白斑病和白斑状粘膜病，以及皮肤或粘膜(颊的)苔藓，
3)用于治疗其它带有炎症和/或免疫过敏性成分的与角质化病有关的皮肤病，特别是各种牛皮癣，不论是皮肤的、粘膜的还是指(趾)牛皮癣，甚至是风湿性牛皮癣，或其它的皮肤特异性反应例如湿疹或呼吸的特异性反应或其它牙龈肿大；本发明的化合物也可以用于某些不发生角质化的炎症例如酒渣鼻。
4)用于治疗所有皮肤或表皮增生，不论是良性的或恶性的，不论是病毒性的或非病毒性的，例如常见的疣、扁平疣和疣状表皮营养不良，也可以用于治疗口***瘤病或鲜红***瘤病以及由紫外线引起的增生，特别是用于治疗嗜碱性细胞上皮瘤和棘细胞瘤，
5)用于治疗其它皮肤病例如大庖病和胶原病，
6)用于修复或抵抗皮肤的衰老，不论这种衰老是光引起的衰老或慢性衰老，或者用于减少色素沉积和光化的角质化病或任何与慢性衰老或光化衰老有关的疾病，
7)用于预防或治疗表皮斑痕和/或由局部或全身性皮质类固醇引起的皮肤萎缩，或任何其它类型的皮肤萎缩，
8)用于预防或治疗瘢痕病，用于预防或修复牵张性疤痕或用于促进瘢痕恢复，
9)用于抵制皮脂功能疾病例如痤疮性多脂溢性皮炎或普通皮炎的发生，
10)用于预防或治疗癌症或癌前病，
11)用于治疗炎症例如关节炎，
12)用于治疗任何由病毒引起的皮肤病，
13)用于预防或治疗脱发，
14)用于治疗含有免疫学成分的皮肤病，
15)用于治疗因暴露于紫外线而引起的皮肤病，
16)用于治疗与毛囊周围的组织发炎或感染有关的皮肤病，特别是由菌落或微生物感染而引起的皮肤病，特别是脓包病、脂溢性皮炎、毛囊炎或须疮，或者由于涉及其它细菌或真菌剂的治疗，
17)用于加速或促进毛发脱落的化妆处理。
本发明的组合物特别适用于预防或治疗痤疮。
用于治疗痤疮时，生物活性的化合物优选选自、抗生素、抗细菌剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂和类视色素或其混合物。
不用说，在本发明的组合物中，生物活性化合物的数量将依赖于所用的生物活性化合物和所要达到的治疗量。
要给出一个数量级，本发明的组合物包含占组合物总重量0.0001-20％重量，优选0.025-15％重量的生物活性化合物。
例如，在用于治疗痤疮的组合物中，优选在本发明的乳液中使用的生物活性化合物的浓度为占组合物总重量的0.1-10％重量，更特别优选为0.5-2％重量。
微粒化的生物活性化合物可以通过各种方法例如气喷法得到。
生物活性化合物的颗粒尺寸分布应使至少80％数量的，优选至少90％数量的颗粒的直径为1-10μm，而且至少50％数量的颗粒的直径小于5μm。这样，微粒化的生物活性化合物的平均颗粒直径优选为3-5μm。优选至少30％数量的颗粒直径为3-5μm，甚至更优选至少50％数量的颗粒直径为3-5μm。
微粒化的生物活性化合物不溶于本发明的组合物中。术语“不溶解的”意思是生物活性化合物相对于该组合物的单个考虑的每种其它化合物的重量而言，其溶解量小于0.05％，优选小于0.01％重量。
本发明乳液的脂肪相可以包含在所针对的应用领域中常用的脂肪物质。可以选择使得在与皮肤相容的pH值下它们不能溶解生物活性试剂。
在脂肪物质中，可以提到的有硅酮脂肪物质例如硅酮油以及非硅酮类脂肪物质例如植物油、矿物油、动物油或合成油。
在硅酮脂肪物质中，可以提到的有聚(C1-C20)烷基硅氧烷，特别是含有三甲基甲硅烷基端基的聚烷基硅氧烷，优选那些粘度小于0.06m2/s的聚烷基硅氧烷，其中可以提到的有线性聚二甲基硅氧烷和烷基甲基聚硅氧烷例如十六碳烷基二甲基硅酮(CTFA名称)；挥发性硅酮油，例如含有3-8个优选4-5个硅原子的环状挥发性硅酮，例如环甲硅酮如环丁二甲基硅氧烷、环戊二甲基硅氧烷或环己二甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷/甲基烷基硅氧烷型的环状共聚物、含有2-9个硅原子的线性挥发性硅酮，例如六甲基二硅氧烷、己基七甲基三硅氧烷或辛基七甲基三硅氧烷；苯基硅酮油。
在非硅酮脂肪物质中，可以提到的有常用的油例如异十六碳烷、液体石蜡、凡士林、全氢角鲨烯、杏子油、小麦胚芽油、甜杏仁油、红厚壳油、棕榈油、蓖麻油、鳄梨油、西蒙得油、橄榄油或谷胚油；脂肪酸或脂肪醇的酯，例如己二酸二异丙基酯、肉豆蔻酸辛基十二碳烷基酯或苯甲酸(C12-C15)烷基酯；乙酰基甘油酯；醇或多元醇的辛酸、癸酸或蓖麻酸的酯；脂肪酸三甘油酯；甘油酯；氢化的聚异丁烯、在25℃下为固体的氢化的油；羊毛脂；在25℃下为固体的脂肪酯。其它可以提到的脂肪物质是脂肪酸例如硬脂酸、脂肪醇例如硬脂醇或十六碳烷醇或其衍生物以及蜡或其混合物。
本领域技术人员可以以各种方式选择具体的这些脂肪物质以制备具有所需性能(例如以一致性或质地表示)的组合物。
因此，本发明的乳液中脂肪相的含量可以占组合物总重量的5-50％重量，优选占12-25％重量。
当组合物用于治疗痤疮时，脂肪物质优选选择干燥的至中度干燥的油，其含量优选为占组合物总重量的5-30％重量，更特别优选占12-25％重量。
术语“干燥的至中度干燥的油”是指一种在皮肤上不产生油脂感并且/或不会在皮肤上留下油脂膜的油状物。
干燥的至中度干燥的油选自例如ICI公司以名称Arlamol HD出售的异十六碳烷、Henkel公司以名称Cetiol S出售的二辛基环己烷、Croda公司以名称Crodamol IPP出售的棕榈酸异丙基酯、NOF公司以名称Polysynlane出售的氢化的聚异丁烯、ISP Van Dyk公司以名称Ceraphyl 230出售的己二酸二异丙基酯、Henkel公司以名称Cetiol OE出售的二辛酰基醚、Croda公司以名称Crodamol IPM出售的肉豆蔻酸异丙基酯、Gattefosse公司以名称DPPG出售的二壬酸二丙二醇酯、Finetex公司以名称Finsolv TN出售的苯甲酸C12-15烷基酯、Henkel公司以名称Cetiol SN出售的异壬酸十六碳烷硬脂酸基酯、Croda公司以名称Crodamol CAP出售的乙基己酸十六碳烷硬脂酸基酯、Goldschmidt公司以名称Isolan RS出售的合成角鲨烯、橄榄油、Croda公司以名称Crodamol OP出售的棕榈酸辛基酯、Gattefosse以名称MODWL2949出售的肉豆蔻酸辛基十二碳烷基酯、Huls公司以名称Miglyol 812出售的或者Henkel公司以名称Myritol 318出售的辛酸/癸酸三甘油酯。
其它可以使用的干燥的至中度干燥的油具有与上述油等同的感觉特征。
例如，其它可以在本发明的乳液中使用的干燥的至中度干燥的油例如选自酯如棕榈酸异丙基酯；二酯如ISP Van Dyk公司以名称Ceraphyl 230出售的或者Croda公司以名称Crodamol DA出售的己二酸二异丙基酯；醚类如二辛酰醚和聚醚；烃如NOF公司以名称Polysynlane出售的氢化的聚异丁烯或者ICI公司以名称Arlamol HD出售的异十六碳烷；硅酮油如环甲硅酮和二甲硅酮或其混合物。
当生物化学化合物是调节分化和/或增生所试剂，例如是酸性视色素如6-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]烟酸、6-[3-(1-金刚烷基-4-羟基苯基]-2-萘甲酸、6-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硫基)烟酸、3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸或2-羟基-4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸时，可以在本发明的乳液中使用的干燥的至中度干燥的油优选选自烃，如氢化的聚异丁烯、ICI公司以名称Arlamol HD出售的异十六碳烷；和硅酮油如环甲硅酮和二甲硅酮或其混合物。
本发明的乳液的水相可以包含水、香水(eau florale)例如矢车菊水、或热的矿泉水或天然矿泉水，例如选自维希矿泉水(l’eau deVittel)、维希流域(bassin de Vichy)的水、Uriage的水、RochePosay的水、Boutboule的水、Enghien-les-Bains的水、SaintGervais-les-Bains的水、Néris-les-Bains的水、Allevard-les-bains的水、Digne的水、Maizières的水、Neyrac-les-Bains的水、Lons-le-Saunier的水、Bonnes水、Rochefort的水、Saint Christau的水、Fumades的水、Tercis-les-Bains的水、Avène的水或艾克斯莱班(Aix-les-Bains)的水。
所说的水相可以占组合物总重量的30-95％重量，优选60-80％重量。
本发明的组合物的pH较好地为5-7，优选为5-6。通过加入常用的无机或有机酸或碱可以把pH调节到所要的值。
本发明的乳液也可以含有一种或多种浓度优选为0.1-10％，更优选为2-2.5％的润湿剂。在优选使用的润湿剂中，非限定性地包括以下化合物例如Poloxamers，更特别优选Poloxamer 124和/或Poloxamer 182；氧乙烯化的山梨糖醇酯例如聚山梨糖醇醚(Polysorbate)，更特别优选Polysorbate-60和/或Polysorbate-80。
本发明的乳液也可以含有一种或多种浓度优选为1-20％，更优选为2-6％的促渗透剂和/或润湿剂。在优选使用的促渗透剂和/或润湿剂中，非限定性地包括诸如丙二醇、甘油和山梨糖醇的化合物。
本发明的乳液也可以包含一种或多种浓度优选为0.05-5％，更优选为0.1-1％的凝胶剂。在优选使用的凝胶剂中，非限定性地包括诸如羧基乙烯基共聚物(Carbomer)、纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素；黄原胶、瓜尔胶等；聚丙烯酰胺例如聚丙烯酰胺/C13-14异石蜡/laureth-7混合物，例如SEPPIC公司以名称Sepigel305出售的产品，或其混合物。
乳液也可以包含化妆品或药物领域中常用的添加剂，例如多价螯合剂、抗氧化剂、防晒剂、防腐剂、填料、染料、香味剂、精油、化妆品活性剂、保温剂、维生素、必要的脂肪酸、鞘脂类、自晒黑(auto-bronzant)化合物例如DHA以及润肤和护肤剂例如尿囊素。不用说，本领域技术人员就会小心地选择这些任选使用的添加剂和/或其用量，使得本发明组合物的有益性能不会或基本上不会受欲用的添加剂的负面影响。
在组合物中，这些添加剂可以以占组合物总重量0-20％重量的比例存在。
可以提到的多价螯合剂的例子为乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物和盐、二羟基乙基甘氨酸、柠檬酸和酒石酸或其混合物。
可以提到的防腐剂的例子为苯扎氯铵、苯氧基乙醇、苯甲醇、二偶氮利定脲、对羟基苯甲酸酯，或其混合物。
下列制剂实施例详细说明本发明的组合物，然而并不限定本发明的保护范围。除非另有说明，组份的数量用占组合物总重量的％重量表示。A-制剂实施例
实施例1A相硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯      5.00％氢化的聚异丁烯                     11.00％对羟基苯甲酸丙酯                   0.10％硬脂酸                             2.00％B相水                                 加足量至100％丙二醇                             2％EDTA二钠盐(Edetate disodique)      0.10％对羟基苯甲酸甲酯                   0.10％C相纳地沙星(Nadifloxacin)    1.00％Poloxamer 124             2.00％丙二醇                    2.00％丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯的共聚物   0.20％环甲硅酮                           3.00％10％氢氧化钠                       加适量至pH＝5.5操作方法：
称出B相化合物的重量，搅拌并且加热，然后加入丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯的共聚物。
通过混合单独制备A相，然后在75℃的水浴中加热A相。
在75℃保温并且搅拌下，把A相加入B相中，然后冷却，在40℃下加入环甲硅酮和活性物相，用氢氧化钠把pH调节到5.5。
得到一种稳定的乳液，在一定的pH下该乳液与皮肤相容，使用时感到舒服同时避免了粘着效果，即该乳液是一种适用于治疗预定疾病的载体。
实施例2A相异十六碳烷                       5.00％氢化的聚异丁烯                   12.00％对羟基苯甲酸丙酯                 0.10％脱水山梨糖醇倍半油酸酯           0.15％Ceteareth 20                     0.25％B相水                               加足量至100％丙二醇                           2.00％EDTA二钠盐(Edetate disodique)    0.10％对羟基苯甲酸甲酯                 0.10％C相纳地沙星(Nadifloxacin)    1.00％Poloxamer 124             2.00％丙二醇                    2.00％丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯的共聚物    0.35％Carbomer                            0.10％10％氢氧化钠                      加适量至pH＝5.5操作方法：
使用与实施例1相似的操作方法。
得到一种稳定的乳液，在一定的pH下该乳液与皮肤相容，使用时感到舒服同时避免了粘着效果，即该乳液是一种适用于治疗预定疾病的载体。
实施例3A相己二酸二异丙基酯                    12.00％Ceteareth 20                        0.25％B相水                            加足量至100％丙二醇                        2.00％EDTA二钠盐(Edetate disodique) 0.10％苯扎氯铵                      0.05％C相纳地沙星(Nadifloxacin)        1.00％Poloxamer 124                 2.00％丙二醇                        2.00％丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯的共聚物    0.35％Carbomer 980                        0.30％环甲硅酮                            5％10％氢氧化钠                        加适量至pH＝5.5操作方法：
使用与实施例1相似的操作方法。
得到一种稳定的乳液，在一定的pH下该乳液与皮肤相容，使用时感到舒服同时避免了粘着效果，即该乳液是一种适用于治疗预定疾病的载体。
实施例4A相己二酸二异丙基酯                           15.00％Ceteareth 20                               0.25％以名称为Arlamol E出售的PPG-15硬脂酸基醚    5％对羟基苯甲酸丙酯                           0.05％B相水                               加足量至100％丙二醇                           3.00％EDTA二钠盐(Edetate disodique)    0.10％对羟基苯甲酸甲酯                 0.10％C相3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸      1.00％Poloxamer 182                                                  2.00％丙二醇                                                         2.00％丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯的共聚物    0.35％Carbomer 980                        0.10％苯扎氯铵                            0.10％10％氢氧化钠                      加适量至pH＝5.5操作方法：
使用与实施例1相似的操作方法。
得到一种稳定的乳液，在一定的pH下该乳液与皮肤相容，使用时感到舒服同时避免了粘着效果，即该乳液是一种适用于治疗预定疾病的载体。
实施例5A相棕榈酸异丙基酯                           12.00％Ceteareth 20                             0.40％环甲硅酮                                 5％对羟基苯甲酸丙酯                         0.10％B相纯净水                             加足量至100％丙二醇                             2％EDTA二钠盐(Edetate disodique)      0.10％丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯的共聚物   0.35％Carbomer 980                     0.25％苯氧基乙醇                       1.00％C相纳地沙星(Nadifloxacin)                   1.00％Poloxamer 124                            2.00％丙二醇                                   2.00％10％氢氧化钠                     加适量至pH＝5.5操作方法：
使用与实施例1相似的操作方法。
得到一种稳定的乳液，在一定的pH下该乳液与皮肤相容，使用时感到舒服同时避免了粘着效果，即该乳液是一种适用于治疗预定疾病的载体。B-稳定性试验结果
试验了本发明的各种乳液的化学稳定性，下表中生物活性化合物的浓度是通过HPLC测定的；
回收率：在产品中测得的纳地沙星占理论加入量的百分数。
    测得的纳地沙星的回收率
0时间 1个月时间 2个月时间 3个月时间
实施例1 室温 99.6％ 100.0％ 100.6％ 100.9％
45℃     / 101.4％ 100.7％ 101.8％
实施例2 室温 96.6％ 98.2％ 98.9％ 99.2％
45℃     / 99.1％ 99.1％ 99.5％
实施例3 室温 95.9％ 97.7％ 98.2％ 97.8％
45℃     / 98.4％ 99.8％ 99.8％

Claims (35)

1.一种含有分散在水相中的脂肪相的油/水型乳液的化妆或药物组合物，其特征在于它包含：
A)至少一种不溶性的微粒化的颗粒状生物活性化合物，其中至少80％数量的颗粒，优选至少90％数量的颗粒的直径介于1和10μm之间，而且至少50％数量的颗粒的直径小于5μm，和
B)一种合适的乳化剂体系。
2.权利要求1的组合物，其特征在于：合适的乳化体系包含至少一种由占主要部分的含有单乙烯基的不饱和C3-C6羧酸单体或其酸酐和占次要部分的丙烯酸脂肪酯单体组成的共聚物。
3.权利要求2的组合物，其特征在于：羧酸单体或其酸酐单体的数量为80-98％重量，而且其中酯单体的数量为20-2％重量，重量百分数以相对两种单体的总重量表示。
4.权利要求2或3的组合物，其特征在于：羧酸单体具有下式的结构：其中R代表H、卤素、OH、内酯基、内酰胺基、氰基(-C＝N)、一价的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或环状脂族基，而且其中酯单体具有下列结构：
Figure A9981462600022
其中R1选自H、甲基和乙基，而R2为C8-C30烷基。
5.权利要求4的组合物，其特征在于：羧酸单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸或其混合物，而其中酯单体选自其中R1为H或甲基，而R2为C10-C22烷基的酯。
6.权利要求2-5任一项的组合物，其特征在于：所用的共聚物是丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯共聚物。
7.权利要求6的组合物，其特征在于：它含有占组合物总重量的0.05-2％，优选0.1-0.5％重量的丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯共聚物。
8.权利要求2-7任一项的组合物，其特征在于：它含有占组合物总重量的0.01-3％重量的共聚物。
9.权利要求1-8任一项的组合物，其特征在于：它含有至少一种表面活性的乳化剂。
10.权利要求9的组合物，其特征在于：表面活性的乳化剂选自甘油基(和)PEG-100硬脂酸酯、聚氧化乙烯基脂肪酸酯、聚氧化乙烯基十八烷醇(2)和聚乙烯基十八烷醇(21)或其混合物。
11.权利要求1-10任一项的组合物，其特征在于：它含有至少一种助表面活性剂。
12.前一项权利要求的组合物，其特征在于：助表面活性剂选自脱水山梨糖醇酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、具有高HLB值的脂肪醇醚和具有低HLB值的脂肪醇醚，或其混合物。
13.权利要求1-12任一项的组合物，其特征在于：它最多包含占组合物总重量的15％重量，优选0.05-8％重量，更优选0.1-2％重量的合适的乳化剂体系。
14.权利要求1-13任一项的组合物，其特征在于：生物活性化合物选自在与皮肤相容的pH条件下不溶或难溶于水或亲水性介质并且可以被微粒化的任何生物活性的化合物。
15.权利要求1-14任一项的组合物，其特征在于：生物活性化合物选自能调节皮肤分化和/或增生和/或色素沉积的试剂、抗菌剂、抗寄生虫剂、抗真菌剂、抗生素、甾族消炎药、非甾族消炎药、麻醉剂、止痒剂、抗病毒剂、角质层分离剂、自由基清除剂、消脂溢性皮炎剂、头皮屑消除剂、抗痤疮剂、代谢物清除剂、防止脱发并且促进脱发再生长的试剂或者反之亦然，以及消毒剂或其混合物。
16.权利要求1-15任一项的组合物，其特征在于：它含有占组合物总重量0.0001-20％重量，优选0.025-15％重量的生物活性化合物。
17.权利要求1-16任一项的组合物，其特征在于：它含有占组合物总重量5-50％重量，优选12-25％重量的脂肪相。
18.权利要求17的组合物，其特征在于：在脂肪相中的脂肪物质选自：
-硅酮脂肪物质，如聚(C1-C20)烷基硅氧烷，特别是含有三甲基甲硅烷基端基的聚烷基硅氧烷，优选那些粘度小于0.06m2/s的聚烷基硅氧烷，其中可以提到的有线性聚二甲基硅氧烷和烷基甲基聚硅氧烷例如十六碳烷基二甲基硅酮(名称为CTFA)；挥发性硅酮油，例如含有3-8个、优选4-5个硅原子的环状挥发性硅酮，例如环甲硅酮例如环丁二甲基硅氧烷、环戊二甲基硅氧烷或环己二甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷/甲基烷基硅氧烷型的环状共聚物、含有2-9个硅原子的线性挥发性硅酮，例如六甲基二硅氧烷、己基七甲基三硅氧烷或辛基七甲基三硅氧烷；苯基硅酮油，和/或
-非硅酮类脂肪物质，如常用的油例如异十六碳烷、液体石蜡、凡士林、杏仁油、全氢角鲨烯、杏子油、小麦胚芽油、甜杏仁油、红厚壳油、棕榈油、蓖麻油、鳄梨油、西蒙得油、橄榄油或谷胚油；脂肪酸或脂肪醇的酯，例如己二酸二异丙基酯、肉豆蔻酸辛基十二碳烷基酯或苯甲酸C12-C15烷基酯；乙酰基甘油酯；醇或多元醇的辛酸、癸酸或蓖麻酸的酯；脂肪酸三甘油酯；甘油酯；氢化的聚异丁烯、在25℃下为固体的氢化的油；羊毛脂；在25℃下为固体的脂肪酯，和/或
-其它可以提到的脂肪物质，如脂肪酸例如硬脂酸、脂肪醇例如硬脂醇或十六碳烷醇或其衍生物、以及蜡或其混合物。
19.权利要求1-18的任何一项的组合物，其特征在于：它含有占组合物总重量的30-95％重量，优选60-80％重量的水相。
20.权利要求19的组合物，其中水相包含水，其选自香水例如矢车菊水、或热的矿泉水或天然矿泉水，例如选自维希矿泉水、维希流域的水、Uriage的水、Roche Posay的水、Bourboule的水、Enghien-les-Bains的水、Saint Gervais-les-Bains的水、Néris-les-Bains的水、Allevard-les-bains的水、Digne的水、Maiziéres的水、Neyrac-les-Bains的水、Lons-le-Saunier的水、Bonnes水、Rochefort的水、Saint Christau的水、Fumades的水、Tercis-les-Bains的水、Avène的水或Aix-les-Bains的水，或它们的混合物。
21.权利要求1-20任一项的组合物，其特征在于：它还含有至少一种润湿剂，其优选选自Poloxamers，更特别优选Poloxamer 124和/或Poloxamer 182；氧乙烯化的山梨糖醇酯例如Polysorbate，更特别优选Polysorbate-60和/或Polysorbate-80或其混合物。
22.权利要求21的组合物，其特征在于：它含有占组合物总重量的0.1-10％，优选2-2.5％重量的润湿剂。
23.权利要求1-22任一项的组合物，其特征在于：它还含有至少一种促渗透剂和/或增湿剂，优选选自丙二醇、甘油和山梨糖醇。
24.权利要求23的组合物，其特征在于：它含有占组合物总重量的1-20％，优选2-6％的促渗透剂和/或润湿剂。
25.权利要求1-24任一项的组合物，其特征在于：它还含有至少一种胶凝剂，其优选选自羧基乙烯基共聚物、纤维素衍生物、黄原胶、瓜尔胶和聚丙烯酰胺或其混合物。
26.权利要求25的组合物，其特征在于：它含有占组合物总重量0.05-5％，优选0.1-1％重量的胶凝剂。
27.权利要求1-26任一项的组合物，其特征在于：它含有优选选自多价螯合剂、抗氧化剂、防晒剂、防腐剂、填料、染料、香味剂、精油、化妆品活性剂、保湿剂、维生素、必要的脂肪酸、鞘脂类、自晒黑化合物、以及润肤和护肤剂、或其混合物的添加剂。
28.权利要求1-27任一项的组合物，其特征在于：它在局部施用中用于治疗或护理皮肤，并且优选：
1)用于治疗与分化和增生有关的角质化性皮肤病，特别是用于治疗常见的痤疮、粉刺、多形核白细胞、酒渣鼻、结节性囊性痤疮、块状痤疮、老年性痤疮、次级痤疮例如与太阳、药物或职业有关的痤疮，
2)用于治疗其它类型的角质化病，特别是鱼鳞病、鳞癣状病、毛囊角化病、足掌角质化病、粘膜白斑病和白斑状粘膜病，以及皮肤或粘膜(颊的)苔藓，
3)用于治疗其它带有炎症和/或免疫过敏性成分的与角质化病有关的皮肤病，特别是各种牛皮癣，不论是皮肤的、粘膜的还是指(趾)牛皮癣，甚至是风湿性牛皮癣，或其它的皮肤的特异性反应例如湿疹或呼吸的特异性反应或牙龈肿大。本发明的化合物也可以用于某些不发生角质化的炎症例如酒渣鼻。
4)用于治疗所有皮肤或表皮增生，不论是良性的或恶性的，不论是病毒性的或非病毒性的，例如常见的疣、扁平疣和疣状表皮营养不良，也可以用于治疗口***瘤病或鲜红***瘤病以及由紫外线引起的增生，特别是用于治疗嗜碱性细胞上皮瘤和棘细胞瘤，
5)用于治疗其它皮肤病例如大庖病和胶原病，
6)用于修复或抵抗皮肤的衰老，不论这种衰老是光引起的衰老或慢性衰老，或者用于减少色素沉积和光化的角质化病或任何与慢性衰老或光化衰老有关的疾病，
7)用于预防或治疗表皮斑痕和/或由局部或全身性皮质类固醇引起的皮肤萎缩，或任何其它类型的皮肤萎缩，
8)用于预防或治疗瘢痕病，用于预防或修复牵张性疤痕或用于促进瘢痕恢复，
9)用于抵制皮脂功能性疾病例如痤疮性多脂溢性皮炎或普通皮炎的发生，
10)用于预防或治疗癌症或癌前病，
11)用于治疗炎症例如关节炎，
12)用于治疗任何由病毒引起的皮肤病，
13)用于预防或治疗脱发，
14)用于治疗含有免疫学成分的皮肤病，
15)用于治疗因暴露于紫外线而引起的皮肤病，
16)用于治疗与毛囊周围的组织发炎或感染有关的皮肤病，特别是由菌落或微生物感染而引起的皮肤病，特别是脓包病、脂溢性皮炎、毛囊炎或须疮，或者由于涉及其它细菌或真菌剂的治疗，
17)用于加速或促进脱发的化妆处理。
29.权利要求1-28任一项的组合物，其特征在于：它用于预防或治疗痤疮。
30.权利要求29的组合物，其特征在于：它含有占乳液总重量的0.1-10％，优选0.5-2％重量的生物活性化合物。
31.权利要求29和30任一项的组合物，其特征在于：生物活性化合物选自能调节分化和/或增生的试剂、抗生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂或其混合物。
32.权利要求31的组合物，其特征在于：生物活性化合物选自纳地沙星、6-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]烟酸、6-[3-(1-金刚烷基-4-羟基苯基]-2-萘甲酸、6-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硫基)烟酸、3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸、2-羟基-4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸、或其混合物。
33.权利要求32的组合物，其特征在于：在脂肪相中的脂肪物质包括干燥的至中度干燥的油。
34.权利要求33的组合物，其特征在于：干燥的油选自ICI公司以名称Arlamol HD出售的异十六碳烷、Henkel公司以名称CetiolS出售的二辛基环己烷、Croda公司以名称Crodamol IPP出售的棕榈酸异丙基酯、NOF公司以名称Polysynlane出售的氢化聚异丁烯、ISP Van Dyk公司以名称Ceraphyl 230出售的己二酸二异丙基酯、Henkel公司以名称Cetiol OE出售的二辛酰基醚、Croda公司以名称Crodamol IPM出售的肉豆蔻酸异丙基酯、Gattefosse公司以名称DPPG出售的二壬酸二丙二醇酯、Finetex公司以名称Finsolv TN出售的苯甲酸C12-15烷基酯、Henkel公司以名称Cetiol SN出售的异壬酸十六碳烷硬脂酸基酯、Croda公司以名称Crodamol CAP出售的乙基己酸十六碳烷硬脂酸基酯、Goldschmidt公司以名称Isolan RS出售的合成角鲨烯、橄榄油、Croda公司以名称Crodamol OP出售的棕榈酸辛基酯、Gattefosse以名称MODWL2949出售的肉豆蔻酸辛基十二碳烷基酯、Huls公司以名称Miglyol 812出售的或者Henkel公司以名称Myritol 318出售的辛酸/癸酸三甘油酯、或其混合物。
35.化妆处理方法，其特征在于：把权利要求1-34任一项的组合物施用到皮肤或头皮上。
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