CN105125539A - 吡格列酮二甲双胍片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种吡格列酮二甲双胍片剂及其制备方法，其中该片剂由盐酸二甲双胍颗粒与盐酸吡格列酮以及药学上可接受的辅料组成，其中盐酸二甲双胍颗粒是盐酸二甲双胍单独或与药学上可接受的辅料一起制粒后得到的。本发明得到的片剂能快速溶出，含量均匀度良好，且制备步骤简单，利于工业化生产。

Description

吡格列酮二甲双胍片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及吡格列酮二甲双胍片及其制备方法。

背景技术

糖尿病的发病率持续上升，已成为全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一，尤以中国、印支次大陆及非洲等发展中国家增加更为显著。糖尿病可分为1型，即胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）及2型，即非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）两型。在数量上急剧增加的糖尿病患者中，NIDDM至少占患者总数的90%以上。NIDDM治疗药物包括磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增敏药和餐时血糖调节药等。

胰岛素增敏药能够改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体γ（PPARγ），调节胰岛素反应性基因的转录有关。吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，为一类胰岛素增敏药，能改善胰岛β细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。药用盐包括盐酸吡格列酮，结构式如下：

二甲双胍主要用于轻症糖尿病患者，尤其用于肥胖及单用饮食控制无效者。药用盐包括盐酸二甲双胍，结构式如下：

盐酸吡格列酮与盐酸二甲双胍的联合应用，可更有效的控制血糖，并可减少不良反应的发生率等。该复方制剂已由日本武田制药开发上市，规格有15/500mg和15/850mg，商品名为ACTOPLUSMET。

专利CN03816478.7公开了一种包衣制剂的制备方法，包括对盐酸二甲双胍片芯使用盐酸吡格列酮在有机溶剂中的分散液进行包衣来改善盐酸吡格列酮的溶出度。但该技术提供的吡格列酮二甲双胍片在制备过程中采用有机溶剂，对设备的要求较高，也不利于环境保护。

专利CN200380104419.1公开了一定粒径的盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的固体制剂。该技术将细粒径的盐酸吡格列酮与盐酸二甲双胍一起在流化床中进行制粒。细粒径的盐酸吡格列酮，存在在流化床中被吹走，或是粘附在设备表面，造成其含量偏低或是含量均匀度不合格的风险。

发明内容

本发明提供的吡格列酮二甲双胍片，由盐酸二甲双胍颗粒和盐酸吡格列酮以及药学上可接受的辅料组成，其中所述盐酸二甲双胍颗粒是盐酸二甲双胍单独或药学上可接受的辅料一起制粒后得到的。

所述的盐酸二甲双胍颗粒的制粒方法可以选自湿法制粒工艺或干法制粒等，优选湿法制粒工艺；盐酸二甲双胍颗粒进一步优选为将粘合剂配成制粒溶液，采用流化床制粒工艺对盐酸二甲双胍进行制粒，并经过筛整粒得到的。

为保证颗粒的可压性和两种活性成分的混合均一性，其中盐酸二甲双胍在制粒前的粒径D90≤200μm，优选D90≤150μm，更优选的D90≤90μm。

上述粒径由激光粒度仪Mastersiezer2000测定，并以体积粒径的形式表示。在累积分布中累积值正好为90%所对应的粒子径，即为D90。粒径检测的实验参数如下：

折光系数：1.50；吸收系数：0.1；进样盘狭缝宽度：10mm；分析模式：通用型；测量时间：12s；背景测量时间：12s；空气压：0.5bar；震荡进样速率：50%；遮光率范围0.5%-6%；

用4.0bar压力的空气对仪器管路进行清洗，按以上参数设置仪器，取约1-2g样品放置进样盘中，启动仪器自动进行检测。

所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种：

其中填充剂选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或多种；

其中崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；

其中粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素的一种或多种；

其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、二氧化硅、胶态二氧化硅、聚乙二醇6000、滑石粉中的一种或几种。

优选的各组份占总片重比例如下：

本发明所述的吡格列酮二甲双胍片，其中含有盐酸吡格列酮16.53mg（相当于吡格列酮15mg），含有盐酸二甲双胍500mg或850mg。

本发明所述的吡格列酮二甲双胍片，当盐酸二甲双胍颗粒采用流化床制粒工艺制备时，包括如下步骤：

a.将粘合剂配成制粒溶液，采用流化床制粒工艺对盐酸二甲双胍进行制粒；

b.对步骤a中的物料进行过筛整粒，得到合适粒度的盐酸二甲双胍颗粒；

c.将盐酸吡格列酮与药学上可接受的辅料过筛混合；

d.将步骤b所得的盐酸二甲双胍颗粒与步骤c所得的混合物进行过筛混合，再与润滑剂混合；

e.对步骤d进行压片，得到吡格列酮二甲双胍片。

其中步骤c和d的过筛混合可以是一次，也可以是多次重复的混合过筛。

盐酸二甲双胍本身流动性和可压性均较差，本发明通过先制备盐酸二甲双胍颗粒，使其流动性和可压性得到改善，有利于后面的压片步骤工艺的进行。本发明得到的吡格列酮二甲双胍片能够快速溶出并且含量均匀度良好，且制备过程简单，有利于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但实施例并不用于限制本发明。

实施例1-2

盐酸二甲双胍的粒径D90=205μm。

制备方法如下：

粘合剂聚维酮用纯化水配制成20%（w/w）的溶液。盐酸二甲双胍置于流化床中，用粘合剂溶液进行制粒，喷液完成后干燥，将物料进行过筛整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒。检测得实施例1和2的盐酸二甲双胍颗粒休止角分别为32°和36°。

盐酸吡格列酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠一起过筛后，在总混桶中混合，如此3次。再与盐酸二甲双胍颗粒过筛混合，如此3次。最后加入润滑剂硬脂酸镁混合，得到混颗粒。

将得到的混颗粒压制成片剂。

将得到的片剂进行包衣。

实施例3

盐酸二甲双胍的粒径D90=144μm。

制备方法如下：

粘合剂羟丙基纤维素用纯化水配制成5%（w/w）的溶液。盐酸二甲双胍置于流化床中，用粘合剂溶液进行制粒，喷液完成后干燥，将物料进行过筛整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒，检测得其休止角为30°

盐酸吡格列酮、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠一起过筛后，在总混桶中混合，如此3次。再与盐酸二甲双胍颗粒过筛混合，如此2次。最后加入润滑剂硬脂酸镁混合，得到混颗粒。

将得到的混颗粒压制成片剂。

将得到的片剂进行包衣。

实施例4

盐酸二甲双胍的粒径D90=65μm。

制备方法如下：

粘合剂聚维酮用纯化水配制成20%（w/w）的溶液。盐酸二甲双胍与胶态二氧化硅混合后置于流化床中，用粘合剂溶液进行制粒，喷液完成后干燥，将物料进行过筛整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒，检测得其休止角为40°。

盐酸吡格列酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠一起过筛后，在总混桶中混合。再与盐酸二甲双胍颗粒过筛混合。最后加入润滑剂硬脂酸镁混合，得到混颗粒。

将得到的混颗粒压制成片剂。

将得到的片剂进行包衣。

实施例5

盐酸二甲双胍的粒径D90=65μm。

制备方法如下：

粘合剂聚维酮用纯化水配制成20%（w/w）的溶液。盐酸二甲双胍置于流化床中，用粘合剂溶液进行制粒，喷液完成后干燥，将物料进行过筛整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒，检测得其休止角为38°。

盐酸吡格列酮、微晶纤维素、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠一起过筛后，在总混桶中混合。再与盐酸二甲双胍颗粒过筛混合。最后加入润滑剂硬脂酸镁混合，得到混颗粒。

将得到的混颗粒压制成片剂。

将得到的片剂进行包衣。

实施例6

溶出度检测方法为37±0.5℃，桨法（Ⅱ法）50rpm，Mcllvaine缓冲溶液（pH2.5），900ml。

实施例1~5包衣片剂溶出度检测结果如下：

实施例7

实施例1~5包衣片剂中吡格列酮含量均匀度检测结果如下：

Claims (11)

1.一种吡格列酮二甲双胍片，其特征在于由盐酸二甲双胍颗粒和盐酸吡格列酮以及药学上可接受的辅料组成，其中所述盐酸二甲双胍颗粒是盐酸二甲双胍单独或与药学上可接受的辅料一起制粒后得到的。

2.根据权利要求1所述的吡格列酮二甲双胍片，其中所述盐酸二甲双胍颗粒是将粘合剂配成制粒溶液，采用流化床制粒工艺对盐酸二甲双胍进行制粒，并经过筛整粒得到的。

3.权利要求1所述的吡格列酮二甲双胍片，其中盐酸二甲双胍在制粒前的粒径D90≤200μm，优选D90≤150μm，更优选的D90≤90μm。

4.权利要求1所述的吡格列酮二甲双胍片，其中所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。

5.权利要求4所述的吡格列酮二甲双胍片，各组份占总片重比例如下。

6.权利要求4所述的吡格列酮二甲双胍片，其中填充剂选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或多种。

7.权利要求4所述的吡格列酮二甲双胍片，其中崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

8.权利要求4所述的吡格列酮二甲双胍片，其中粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素的一种或多种。

9.权利要求4所述的吡格列酮二甲双胍片，其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、二氧化硅、胶态二氧化硅、聚乙二醇6000、滑石粉中的一种或几种。

10.根据权利要求1所述的吡格列酮二甲双胍片，其中含有盐酸吡格列酮16.53mg，含有盐酸二甲双胍500mg或850mg。

11.权利要求2所述的吡格列酮二甲双胍片的制备方法，包括如下步骤：

a.将粘合剂配成制粒溶液，采用流化床制粒工艺对盐酸二甲双胍进行制粒；

b.对步骤a中的物料进行过筛整粒，得到合适粒度的盐酸二甲双胍颗粒；

c.将盐酸吡格列酮与药学上可接受的辅料过筛混合；

d.将步骤b所得的盐酸二甲双胍颗粒与步骤c所得的混合物进行过筛混合，再与润滑剂混合；

e.对步骤d进行压片，得到吡格列酮二甲双胍片。