CN1327381A - 水性药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种或多种含有除环索奈德以外的水不溶性药物或水难溶性药物以及羟丙基甲基纤维素的水性药物组合物,其中该一种或多种除环索奈德以外的溶水性药物或水难溶性药物以固体粒子分散在水性药物组合物中。

Description

水性药物组合物

技术领域

本发明涉及含有一种或多种除环索奈德以外的水不溶性药物和/或水难溶性药物及含有羟基丙基甲基纤维素的水性药物组合物，该组合物用于药物疗法，其特征为一种或多种水不溶性和/或水难溶性药物以固体粒子分散在水性媒体中。更详细地，本文涉及比目前的水性药物组合物在制造时具有优越的药物分散性的一种水性药物组合物。

背景技术

以固体粒子分散在水性媒体中的含有水不溶性或水难溶性药物的水性药物组合物，其被当为一种有用剂型的理由有，1.水难溶性药物不需要完全地溶解，2.水难溶性药物对鼻粘膜、眼、表皮等局部疾患可由喷雾等直接投药，3.水难溶性药物比片剂、颗粒剂等更容易咽下等等。

水不溶性和/或水难溶性药物中，因有在水性媒体中不濡湿且易凝集的物质，故为了让这些物质以稳安状态分散在水性媒体中，需添加聚山梨醇酯80等湿润剂，制造时加以强力搅拌等之方法。

在Morishima(WO99/37286)等的专利中虽已明示，含有水不溶性和/或水难溶性药物以固体粒子分散在水性媒体中的水性药物组合物，依添加纤维素基聚合物提高药物分散性。但它乃是有关保存时沉降药物的再分散，与本案发明有关借由制造时强力地搅拌产生泡沫对药物的转移，或制造设备的壁面的药物吸附等有所不同。甚至，在Morishima等的专利中纤维素基聚合物浓度为0.0001-0.003％，作为纤维素基聚合物除羟基丙基甲基纤维素外，亦可代用甲基纤维素，因此需添加非离子表面活性剂。因此，此专利是无法与本发明中羟基丙基甲基纤维素浓度的最适值为不低于0.01％w/w且不高于0.5％w/w，且无需表面活性剂作相提并论。

在制造这些水性药物组合物的过程中，为了分散环索奈德以外的水不溶性和/或水难溶性药物需要高度的剪切应力来搅拌水性药物组合物。此时药物转移至产生的泡沫中，使得水性药物组合物上部的药物浓度比下部的药物浓度高，生产制造出来的水性药物的药物浓度的不均。甚至，由于在制造设备的壁面等对药物的粘附使得其回收率低下。此现象尤其在亲油性高的药物更为显著。

对这些药物浓度的不均或制造设备对药物的粘附，目前添加被视为湿润剂的聚山梨醇酯80，其非但无法改善问题，相反地增加了泡沫的产生，结果更助长了药物浓度的不均。

因此，避免制造时药物浓度的不均，及药物回收率低下的水性药物组合物的开发被强烈地期待。

本发明的目的是提供避免制造时药物浓度不均，及药物回收率低下的水性药物组合物。

本发明者们锐意检讨上述课题，结果发现含除环索奈德以外的水不溶性和/或水难溶性药物和羟基丙基甲基纤维素的水性药物组合物，可避免目前制造水性药物时药物组合物浓度的不均及药物回收率低下的问题，从而完成了本发明。

即本发明为含一种或多种除环索奈德以外的水不溶性药物或水难溶性药物且含有羟基丙基甲基纤维素的水性药物组合物，其特征为该一种或多种环索奈德以外的水不溶性药物或水难溶性药物以固体粒子分散于水性分散体中。

发明公开

本发明是含一种或多种除环索奈德以外的水不溶性药物和/或水难溶性药物且含有羟基丙基甲基纤维素的水性药物组合物，其特征为该一种或多种环索奈德以外的水不溶性药物和/或水难溶性药物以固体粒子分散在水性分散体中。实施发明之最佳方式

以下就本发明作详细地说明。

本发明的水性药物组合物包含一种或多种环索奈德以外的水不溶性药物和/或水难溶性药物(以下称为“本发明的药物”)以及羟基丙基甲基纤维素。

本发明的药物除环索奈德以外，只要是水不溶性或水难溶性，任何药物皆能适用，例如催眠镇静剂，抗焦虑剂，抗癜痫剂、解热镇痛剂，局部麻醉剂，镇痉剂，强心剂，利尿剂，血管收缩剂，血管扩张剂，支气管扩张剂，消化性溃疡用剂，止痛剂、激素制剂，解毒剂，疫苗，抗生素，化学疗法剂，抗帕金森剂，精神神经药物，筋肉松弛剂，抗心律失常药，降血压剂，高脂血症用药，呼吸促进剂，去痰剂，排气剂，维生素，过敏用药物。其中比较偏好亲油性高的物质，具体例有，脂溶性维生素，甾族化合物，***素等。

本发明的药物的粒径其任何大小皆可，理想范围为不低于10nm且不高于100μm，其中又以不低于10nm且不高于10μm最为理想。

适用于本发明，任何的水不溶性物质和/或水难溶性物质皆可，但最好是纤维素，其中又以微晶纤维素最为理想。

在本发明，水性媒体中以固体粒子存在的水不溶性物质和/或水难溶性物质的浓度最好是制剂总量的不低于0.3％w/w，甚至更好在1％w/w～10％w/w。

又，在本发明中可以添加水溶性聚合物。具体举例有，丙二醇藻酸酯，果胶，低甲氧基果胶，瓜尔胶，***树胶，角叉菜胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，黄原胶，及羟丙基纤维素，其中又以羧甲基纤维素钠，聚乙二醇，及羟基丙基纤维素最佳。又，水溶性聚合物与水不溶性物质组合的微晶纤维素羧甲基纤维素钠是羧甲基纤维素钠与微晶纤维素混合而成的物质。还有，添加这些水溶性聚合物时其浓度最好是水不溶性物质和/或水难溶性物质的1％w/w～30％w/w。

本发明的水性药物组合物其必须条件为含有羟基丙基甲基纤维素，任何级的羟基丙基甲基纤维素皆可，具体例有羟基丙基甲基纤维素2910。

任何羟基丙基甲基纤维素的浓度皆可，但以0.01％w/w～30％w/w为佳，较好是0.01％w/w～5％w/w，最好是0.01％w/w～1％w/w，更好是0.01％w/w～0.5％w/w。

在本发明中虽无须特别加入湿润剂，但具体例如可加入聚山梨醇酯80，甘油单硬脂酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，月桂基聚乙二醇，脱水梨糖醇油酸酯，及蔗糖脂肪酸酯等。

在本发明可添加调整渗透压的物质(渗透压调整剂)，具体例有如氯化钠的盐类，葡萄糖等的水溶性糖类，其中糖类以葡萄糖较好。

本发明所使用环索奈德以外的药物其有效治疗剂量，可依不同的药物，疾患的种类或程度，患者的年龄或体重等而定。

又，本发明的药物浓度最好是制剂总量的0.01％w/w～1％w/w，尤其以0.05％w/w～0.5％w/w最好。

本发明水性药物组合物的制造方法，只要是可以把水不溶性物质和/或水难溶性物质分散在水性媒体中的方法皆可，具体上可使用均质搅拌机。

本发明的组合物，为了改良其制剂的物理性质，外观或味道，必要时亦可添加公知的抗菌剂，pH调节剂，防腐剂，缓冲剂，矫色剂，矫味剂等。作为抗菌剂有氯化苄烷铵等，pH调整剂则有盐酸，及氢氧化钠等，防腐剂有例如抗坏血酸等，缓冲剂有磷酸及其盐类，矫色剂有红色2号合成染料等，矫味剂则有薄荷醇等。

就这样在本发明，提供出一种比起目前的水性药物组合物在避免制造时的药物浓度的不均，及药物回收率低下方面优异的水性药物组合物，可说不但提高了品质其高回收率亦降低了成本。

于是本发明在制造水性药物组合物方面来说，在品质上及经济效益上均有极高的意义。

实施例

以下是说明本发明的实施例，但本发明并不受限于这些实施例。

以下说明本发明的实施例。

本发明中所使用布***为Sigma-Aldrich社所制，丙酸倍氯米松为藤川株式会社制，微晶纤维素羧甲基纤维素钠为旭化成工业社制的Avicel^TMRC-A591NF，羟基丙基甲基纤维素2910为信越化学工业社制，聚山梨醇酯80为日本Surfactant工业社制，聚山梨醇酯60为和光纯药工业株式会社制。均质搅拌机则使用特殊机化工业社制的Robomics^TM。

实施例1

将含下记成分的水性药物组合物用300ml刻度，均质搅拌机处理调制。均质搅拌机处理为6000rpm，30分钟。(组合物1)

布***                  0.1％w/w

微晶纤维素羧甲基纤维素钠  1.7％w/w

羟基丙基甲基纤维素2910    0.1％w/w

组合物1在均质搅拌机直接处理后，采取乳化槽上部及下部的水性药物组合物，用HPLC测定布***浓度。以乳化槽下部的布***浓度为100％计算乳化槽上部的值。

接着用HPLC测定从乳化槽回收的水性药物组合物布***浓度，由进料计算出布***浓度的理论值为基准，求出布***的回收率。这些值标示在表1。比较例1

将含下记成分的水性药物组合物用300ml刻度，均质搅拌机处理调制。均质搅拌机处理为6000rpm，30分钟。(组合物2)

布***                  0.1％w/w

微晶纤维素羧甲基纤维素钠  1.7％w/w

羟丙基甲基纤维素2910      0.1％w/w

聚山梨醇酯80              0.1％w/w

组合物2在均质搅拌机直接处理后，采取乳化槽上部及下部的水性药物组合物，用HPLC测定布***的浓度。以乳化槽下部布***的浓度为100％计算出乳化槽上部的值。

接着，用HPLC测定从乳化槽回收的水性药物组合物布***的浓度，由进料量计算出布***浓度的理论值为基准，求出布***的回收率。这些值标示在表1。表1

	制剂	刚处理完后布***浓度(％)		回收率(％)
					乳化槽上部	乳化槽下部
		实施例1	组合物1				99.6	100.0	102.1
比较例1	组合物2			109.9	100.0	97.9

表1的说明

含有0.1％羟基丙基甲基纤维素2910的组合物1，在均质搅拌机处理完后乳化槽内布***的浓度均一且回收率几乎是100％。相对地含有0.1％聚山梨醇酯80的组合物2，在均质搅拌机处理完后乳化槽上部布***的浓度比下部约高出10％。且回收率也约低2％。

实施例2

将含下记成分的水性医药组合物在300ml刻度，均质搅拌机处理调制。均质搅拌机处理为6000rpm，30分钟。(组合物3)

丙酸倍氯米松                0.1％w/w

微晶纤维素羧甲基纤维素钠    1.7％w/w

羟基丙基甲基纤维素2910      0.01％w/w(组合物4)

丙酸倍氯米松                0.1％w/w

微晶纤维素羧甲基纤维素钠    1.7％w/w

羟基丙基甲基纤维素2910      0.1％w/w(组合物5)

丙酸倍氯米松                0.1％w/w

微晶纤维素羧甲基纤维素钠    1.7％w/w

羟基丙基甲基纤维素2910      1％w/w(组合物6)

丙酸倍氯米松                0.1％w/w

微晶纤维素羧甲基纤维素钠    1.7％w/w

羟基丙基甲基纤维素2910      2.5％w/w(组合物7)

丙酸倍氯米松                0.1％w/w

微晶纤维素羧甲基纤维素钠    1.7％w/w

羟基丙基甲基纤维素2910      5％w/w

组合物3～7在均质搅拌机直接处理后，采取乳化槽上部及下部的水性药物组合物，用HPLC测定丙酸倍氯米松浓度。以乳化槽下部丙酸倍氯米松的浓度为100％，计算出乳化槽上部的值。

接着，用HPLC测定从乳化槽回收的水性药物组合物丙酸倍氯米松的浓度，由进料量计算出丙酸倍氯米松浓度的理论值为基准，求出丙酸倍氯米松的回收率。这些值标示在表2。比较例2

将含下记成分的水性药物组合物用300ml刻度，均质搅拌机处理调制。均质搅拌机处理为6000rpm，30分钟。(组合物8)

丙酸倍氯米松                0.1％w/w

微晶纤维素羧甲基纤维素钠    1.7％w/w

聚山梨醇酯80                0.1％w/w(组合物9)

丙酸倍氯米松                0.1％w/w

微晶纤维素羧甲基纤维素钠    1.7％w/w

聚山梨醇酯60                0.1％w/w

组合物8和9在均质搅拌机直接处理后，采取乳化槽上部及下部的水性药物组合物，用HPLC测定丙酸倍氯米松的浓度。以乳化槽下部丙酸倍氯米松浓度为100％，计算出乳化槽上部的值。

接着，用HPLC测定从乳化槽回收的水性药物组合物的丙酸倍氯米松浓度，由进料量计算出丙酸倍氯米松浓度的理论值为基准，求出丙酸倍氯米松的回收率。这些值标示在表2。表2

	制剂	刚处理完后丙酸倍氯米松浓度		回收率(％)
					乳化槽上部	乳化槽下部
		实施例2	组合物3				162.4	100.0	97.4
组合物4	103.4			100.0	98.0
			组合物5			100.4	100.0	99.7
组合物6	99.2			100.0	101.5
			组合物7			101.2	100.0	100.2
比较例2	组合物8			116.5	100.0				97.9
		组合物9	180.7			100.0	84.2

表2的说明

含有0.1～5％羟基丙基甲基纤维素2910的组合物4～7，其经均质搅拌机处理完后的乳化槽内丙酸倍氯米松的浓度均一且回收率几乎是达到100％。丙酸倍氯米松的浓度为0.01％的组合物3，其乳化槽内的均一性及回收率低下。相对地含有0.1％聚山梨醇酯80的组合物8及含有0.1％聚山梨醇酯60的组合物9，即使含有0.1％的湿润剂，其乳化槽内的均一性相当地低，且回收率也比含羟基丙基甲基纤维素组合物来的非常低。

由此结果得知，组合物借由含有羟基丙基甲基纤维素，可避免制造时除环索奈德以外的水不溶性药物或水难溶性药物其浓度的不均，及回收率的低下。

Claims (15)

1.一种水性药物组合物，含有一种或多种除环索奈德以外的水不溶性药物和/或水难溶性药物，及羟基丙基甲基纤维素，其中，该一种或多种除环索奈德以外的水不溶性药物和/或水难溶性药物以固体粒子分散在水性药物组合物中。

2.如权利要求第1项的水性药物组合物，其中该羟基丙基甲基纤维素的浓度为0.01％w/w-30％w/w。

3.如权利要求第1项的水性药物组合物，其中该羟基丙基甲基纤维素的浓度为0.01％w/w-5％w/w。

4.如权利要求第1项的水性药物组合物，其中该羟基丙基甲基纤维素的浓度为0.01％w/w-1％w/w。

5.如权利要求第1项的水性药物组合物，其中该羟基丙基甲基纤维素的浓度为0.01％w/w-0.5％w/w。

6.如权利要求第1项到第5项中任一项的水性医药组合物，其中还含一种或多种的水不溶性物质和/或水难溶性物质。

7.如权利要求第6项的水性药物组合物，其中该水不溶性物质和/或水难溶性物质为纤维素。

8.如权利要求第7项的水性药物组合物，其中该纤维素为微晶纤维素。

9.如权利要求第1项到第8项中任一项的水性药物组合物，其中还含有水溶性聚合物。

10.如权利要求第9项的水性药物组合物，其中该水溶性聚合物为从聚乙二醇，丙二醇藻酸酯，果胶，低甲氧基果胶，瓜尔胶，***树胶，角叉菜胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，黄原胶，及羟丙基纤维素群中所选出的一种或多种物质。

11.如权利要求第9项的水性药物组合物，其中该水溶性聚合物物质为羧甲基纤维素钠。

12.如权利要求第9项的水性药物组合物，其中该水溶性聚合物为聚乙二醇。

13.如权利要求第9项的水性药物组合物，其中该水溶性聚合物为羟丙基纤维素。

14.如权利要求第1项到第13页中任一项的水性药物组合物，其中该水不溶性物质与该水溶性聚合物的组合为微晶纤维素羧甲基纤维素钠。

15.如权利要求第1项到第14项中任一项的水性药物组合物，其中该药物为甾族化合物。