CN1326577C - N－{5－[4－(4－甲基－哌嗪－1－基甲基)－苯甲酰氨基]－2－甲基苯基}－4－(3－吡啶基)－2－嘧啶－胺涂层的支架 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及局部施用N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可药用盐或结晶形式，任选地与一种或多种其它活性成分联用，以及适于所述局部施用的装置。

Description

N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基 苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺涂层的支架
本发明涉及用于预防和治疗增殖性疾病、特别是血管疾病的药物递送***。此外，本发明还涉及N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可药用盐或结晶形式用于稳定患者血管中易损斑块、用于预防或治疗糖尿病患者的再狭窄或用于预防或减少患者与留置支路、瘘管或导管的***或修复有关的血管通路功能障碍的用途。
很多人患有灌注心脏和其它重要器官的血管的进行性阻塞引起的循环***疾病。在这些人中，严重的血管阻塞常导致缺血性损伤、高血压、中风或心肌梗塞。动脉粥样硬化损伤限制或阻碍冠脉或外周血流，是与缺血性疾病相关的发病和死亡、包括冠心病和中风的主要原因。为阻止疾病发展并预防危及心肌或其它器官的更严重的疾病状态，医学上采用各种血管再造方法如经皮腔内冠状血管成形术(PCTA)、经皮腔内血管成形术(PTA)、动脉粥样斑块切除术、旁路移植术或其它种类的血管移植术。
在经过所述治疗的10-80％的患者中出现了各种血管再造术后的动脉粥样硬化性冠状动脉的再次变窄(再狭窄)，这取决于所采取的手术和动脉部位。除了疏通被动脉粥样硬化阻塞的动脉外，血管再造还损伤血管壁内的内皮细胞和平滑肌细胞，从而引发血栓形成和炎性反应。细胞衍生的生长因子如血小板衍生的生长因子、浸润性巨噬细胞、白细胞或平滑肌细胞本身可引发平滑肌细胞的增殖和迁移反应。在局部增殖和迁移的同时，炎性细胞也侵入血管损伤部位并可迁移至血管壁的更深层。增殖/迁移通常在损伤后一至两天内开始，并且根据所采取的血管再造术可持续数天和数周。
动脉粥样硬化损伤内的细胞和介质内的那些细胞均迁移、增殖和/或分泌大量胞外基质蛋白。增殖、迁移和胞外基质合成持续进行，直至损坏的内皮层被修复，届时内膜中的增殖变慢。新形成的组织称为新内膜、内膜增厚或再狭窄损伤，其通常导致血管腔变窄。由于结构性重构如血管重构，也可发生进一步的管腔变窄，导致进一步内膜增厚或增生。
此外，还存在并不限制或阻碍血管血流但形成所谓的“易损斑块”的动脉粥样硬化损伤。这种动脉粥样硬化损伤或易损斑块易于破裂或溃烂，导致血栓形成并因此引起不稳定型心绞痛、心肌梗塞或猝死。发炎的动脉粥样硬化斑块可通过温度记录法检测。
与血管通路装置有关的并发症是很多疾病状态发病的主要原因。例如，血液透析患者的血管通路功能障碍通常由静脉循环的外流狭窄引起(Schwam S.J.等人，Kidney Int.36：707-711，1989)。与血管通路有关的发病占所有重症肾病患者住院情形的约23％，并且占所述患者全部住院费用的二分之一(Feldman H.I.，J.Am.Soc.Nephrol.7：523-535，1996)。另外，化疗患者的血管通路功能障碍通常由静脉循环的外流狭窄引起，并导致向癌症患者施用药物的困难。外流狭窄经常如此严重以至于需要介入治疗。另外，全胃肠外营养(TPN)患者的血管通路功能障碍通常由静脉循环的外流狭窄引起，并导致护理这些患者的难度增加。到目前为止，还没有任何用于预防或减少与在哺乳动物、特别是人类患者的静脉中***或修复留置支路、瘘管或导管、优选大孔导管相关联的血管通路功能障碍的有效药物。慢性肾衰竭患者的存活取决于透析的最佳常规性能。如若不能的话(例如由于血管通路功能障碍或失效)，将导致迅速的临床恶化，并且除非该情况得到补救，否则这些患者将会死亡。血液透析要求可进入循环。血液透析血管通路的理想形式应使得可反复进入循环、提供高的血流速度并涉及最小限度的并发症。目前，血管通路的三种形式是天然动静脉瘘(AVF)、合成移植物和中心静脉导管。最常见的移植物由聚四氟乙烯(PTFE，或Gore-Tex)构成。每种类型的通路具有其各自的优缺点。
对于血液透析患者，血管通路功能障碍是发病和住院的最重要原因。以狭窄和随后的血栓形成为特征的静脉新内膜增生是造成透析移植物失效的绝大多数病理现象的原因。
在美国，长期血液透析患者中最常采用的血管通路手术形式是动静脉聚四氟乙烯(PTFE)移植物，其占所有血液透析通路的约70％。Burnett S.Kelly博士及其同事(Kidney International，62卷；第6期；2272页，2002年12月)和其它人以前已证明，动静脉血液透析移植物周围的静脉新内膜增生(VNH)以平滑肌细胞的增殖和大量的新生内膜、外膜微血管以及胞外基质成分为特征。但是，尽管对VNH病理学有理性的认识，但是仍然没有预防或治疗血液透析血管通路功能障碍的有效的介入治疗。这非常令人遗憾，因为与更常见的外周旁路移植物中出现的动脉新内膜增生相比，血液透析移植物周围的VNH似乎是一种更具攻击性的损伤。PTFE透析通路移植物的一年不闭合率为50％，而与之相比，腹主动脉与骼动脉移植物五年不闭合率为88％，股腘移植物一年不闭合率为70％至80％。透析通路移植物周围的静脉狭窄对血管成形术的反应也较动脉狭窄差(如果形成血栓，三个月存活率为40％，如果不形成血栓，六个月存活率为50％)。Kelly及其同事认为，对透析移植物如PTFE透析移植物中的VNH和静脉狭窄缺乏有效治疗是因为(a)对静脉狭窄可能与更常见的移植物-动脉吻合术中的动脉狭窄存在极大差别这一事实缺乏了解，和(b)缺乏经验证的大型动物VNH模型以筛选新的介入治疗。缺乏有效疗法的另一个原因可能是与透析患者中导致血管对损伤的反应加速的糖尿病的高发率有关。尽管这个问题庞杂且花费巨大，但目前仍然没有用于预防或治疗透析移植物中的静脉新内膜增生的有效治疗。
因此，需要有效的治疗和药物递送***用于血管再造术，例如预防和治疗损伤后出现的内膜增厚或再狭窄，所述损伤为例如血管损伤，包括例如外科损伤，例如血管再造引起的损伤，例如还有心脏或其它移植物中的损伤，用于易损斑块的稳定手术或用于预防或治疗血管通路功能障碍。
本发明的另一个目的是提供一种含药的医疗装置，它使药物能在装置涂层表面或附近持续释放或有足够的药学活性。
此外，本发明的目的还在于提供带有稳定的复方药物涂层的医疗装置以及制造这些装置的方法。
另外，本发明的目的是提供一种可释放药物的涂层支架或医疗装置，以便能够定时或长时间对身体组织施用药物。本发明的进一步目的是提供制造可释放药物的医疗装置的方法，所述装置能使药物定时或长期释放。因此，需要提高可植入医疗装置表面的生物稳定性、抗磨损性、润滑性和生物活性的改进的生物相容性复方药物涂层，特别是包含热敏生物分子的复方药物涂层。具体地讲，需要改进的、有成本效益的复方药物涂层和装置，它们具有抗血栓形成和/或抗再狭窄和/或抗炎特性，还需要更加高效的提供这些涂层或装置的方法。本发明意在满足这些及其他的一些需要。
意外的是，已经发现，N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可药用盐(下文称为化合物I)，可适用于预防或减少伴随着留置支路、瘘管或导管的***或修复的血管通路功能障碍。
化合物I或其可药用盐，由于其出人意料的多功能活性和对血管通路功能障碍不同方面的活性，显示出出乎意料的预防或消除血管通路功能障碍的强大效能。
现有技术并不能使人作出任何肯定的预测，即对于预防或减少伴随着在哺乳动物、特别是人类患者的静脉中***或修复留置支路、瘘管或导管，例如大孔导管的血管通路功能障碍，应用化合物I治疗能有益处或有明显的治疗效果。
此外还发现，化合物I本身或与其他活性化合物，如具有mTOR抑制特性或具有抗炎特性的化合物结合，当局部应用于损伤部位时，具有有利的作用。尤其发现，化合物I令人惊讶地非常适于从基于导管的装置(例如支架、留置支路、瘘管或导管)或腔内医疗装置中释放，特别是控制释放。可药用的聚合物不改变化合物I的治疗特性，对其也无不利影响。相反，在体温和人体血浆条件下，化合物I在任何可药用的聚合物中均特别稳定，使其可以在涂层支架、留置支路、瘘管或导管中出人意料地长期保存。
化合物I的适应性特别好，因为很容易通过聚合物(如此处所描述的)将它牢固地粘附在医疗装置上，而且它从涂层向身体组织的释放速率易于控制。此外，化合物I涂层支架允许长期释放药物。控制化合物I涂层的支架、留置支路、瘘管或导管的生物有效性以便获得与液体剂型一样的生物学效应尤其有意义。
N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(下文称为化合物I或“Imatinib”[国际非专利名称])的制备方法及其应用，特别是作为抗增殖剂的应用，记载于EP-A-0564409(1993年10月6日公布)、US 5,521,184(1994年5月28日授权)和JP 2706682。
术语“4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基苯基]-苯甲酰胺(下文称为化合物I或“Imatinib”[国际非专利名称])包括其β-结晶形式或其可药用盐。
化合物I的制备及其应用，特别是作为抗肿瘤剂的应用，记载于1993年10月6日公布的欧洲专利申请EP-A-0564409的实施例21中，以及许多其他国家的相应的申请和专利中，如美国专利US 5,521,184和日本专利JP 2706682。
应当理解，当提及化合物I时，也包括其可药用的盐或β-结晶形式。化合物I或其可药用的盐或β-结晶形式也可以以水合物或包含用于结晶的其它溶剂的溶剂化物的形式应用。N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺在本发明中优选以单甲磺酸盐的形式应用。其β-结晶形式或可药用的盐在欧洲专利申请号998 473中记述。
最近，酪氨酸激酶抑制剂化合物I在治疗慢性骨髓性白血病(CML)和胃肠道基质瘤(GIST)中已显示出有前景的结果。
化合物I是一种蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂，目前正在进行治疗慢性骨髓性白血病的临床试验。在体外，化合物I选择性地抑制Abl及血小板衍生的生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶，并阻止表达Bcr-abl-or v-abl的细胞的细胞增殖和肿瘤生长。此外还发现，化合物I强烈抑制α-和β-PDGF受体和干细胞因子受体的激酶活性，但对密切相关的c-Fms、Flt-3、Kdr、Flt-1和Tek酪氨酸激酶则没有这种作用。此外，对c-Met或非受体酪氨酸激酶如Src和Jak-2，也没有观察到有抑制作用。在基于细胞的试验中，化合物I选择性地抑制PDGF和干细胞因子介导的的细胞信号传导，包括配体刺激的受体自体磷酸化、肌醇磷酸形成及***素激活蛋白激酶的激活和增殖。在高胆固醇兔中，已证明化合物I具有调节心脏和主动脉异体移植物动脉粥样硬化以及普通动脉粥样硬化的发展的作用。因此，化合物I可为预防这些纤维增殖性血管疾病提供新的策略。
这些结果扩充了化合物I的特性，并提示，除了慢性骨髓性白血病以外，在治疗涉及Kit(即c-Kit)、Abl或PDGF受体酪氨酸激酶的异常激活的疾病上，化合物I可能也有临床治疗潜力。
依据本发明，化合物I可作为唯一的活性成分或与以下成分结合应用：
a)免疫抑制剂，例如钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素，例如环孢菌素A、ISA tx 247或FK506；
b)具有淋巴细胞耗竭性质的EDG-受体激动剂，例如FTY720(游离形式的或可药用盐形式、例如盐酸盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇)或类似物，如WO 96/06068或WO 98/45249中所述，例如游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇或2-氨基-4-(4-庚基氧基苯基)-2-甲基-丁醇；
c)抗炎剂，例如类固醇，例如皮质类固醇，例如***或***；NSAID，例如环加氧酶抑制剂，例如COX-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、艾托考昔或伐地考昔；子囊霉素，例如ASM981(或吡美莫司)；细胞因子抑制剂，例如淋巴因子抑制剂，例如IL-1、-2或-6抑制剂，例如pralnacasan或阿那白滞素，或TNF抑制剂例如伊那西普，或趋化因子抑制剂；
d)抗血栓形成剂或抗凝剂，例如肝素或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，例如阿昔单抗、表非替得或替罗非班；
e)抗增殖剂，例如
微管稳定剂或去稳定剂，包括但不局限于：紫杉烷类，例如紫杉醇、泰素或多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱、特别是硫酸长春碱，长春新碱、特别是硫酸长春新碱，和长春瑞滨；海绵内酯(discodermolides)或埃坡霉素(epothilones)或其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物；蛋白酪氨酸激酶抑制剂，例如蛋白激酶C或PI(3)激酶抑制剂，例如星形孢菌素和相关的小分子，例如UCN-01、BAY 43-9006、苔藓虫素(Bryostatin)1、哌立福辛、利莫福辛(limofosine)、米哚妥林、CGP52421、RO318220、RO320432、GO 6976、Isis 3521、LY333531、LY379196、SU5416、SU6668、AG1296、伊马替尼等；米哚妥林是一种天然存在的生物碱星形孢菌素的衍生物，其化学名为(N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[ 1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺)，已在1998年10月21日公布的欧洲专利第0296110号，以及1992年3月3日公布的美国专利第5,093,330号、日本专利第2708047号(均属于同一申请人)中作了具体描述。米哚妥林最初被鉴别为是一种蛋白激酶C(PKC)抑制剂(Meyer T、Regenass U、Fabbro D等：Int J Cancer 43：851-856，1989)。
抑制PDGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或与PDGF结合或减少PDGF受体表达的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，CT52923、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮等；抑制EGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或与EGF结合或减少EGF受体例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4的表达或与EGF或EGF相关配体结合的化合物，特别是那些在以下专利中概括和具体公开的化合物、蛋白或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39中的化合物，或EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和特别是WO 96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839，Iressa)和WO 95/03283(例如化合物ZM 105180)；例如曲妥单抗(Herpetin)、西妥昔单抗(cetuximab)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3、视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚，或影响GRB2、IMC-C225的化合物；或抑制VEGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体的化合物或抗体或与VEGF结合的化合物，例如在以下专利中概括和具体公开的蛋白、小分子或单克隆抗体：WO 98/35958，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 00/37502、WO 94/10202和EP 0769947；以下文献中所述的那些化合物：M.Prewett等人，CancerResearch  59(1999)5209-5218；F.Yuan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.美国，93卷，14765-14770页，1996年12月；Z.Zhu等人，Cancer Res.58，1998，3209-3214；J.Mordenti等人，Toxicologic Pathology，27卷，第1期，14-21页，1999；M.S.O’Reilly等人，Cell 79，1994，315-328所述的血管紧张素(AngiostatinTM)；M.S.O’Reilly等人，Cell 88，1997，277-285所述的内皮生长抑素(EndostatinTM)；邻氨基苯甲酸酰胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如重组人单克隆抗IgE抗体(RhuMab)；
f)抑制素，例如具有HMG-CoA还原酶抑制活性的抑制素，例如氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、托伐他汀、西伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀或尼伐他汀；
g)刺激生长因子生成从而提高腔内内皮再生的化合物、蛋白、生长因子，如FGF和IGF；
h)基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马马司他、托卡特、CGS 27023、RS 130830或AG3340；
k)激酶调节剂(即拮抗剂或激动剂)，例如JNK、ERK1/2、MAPK或STAT；
l)刺激(NO)或NO供体释放的化合物，例如二氮亚烯鎓二酸盐(diazeniumdiolate)、S-亚硝基硫醇、中离子(mesoionic)***、异山梨醇或其组合，例如单硝酸酯和/或二硝酸酯；
m)促生长素抑制素类似物，例如奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽或具有促生长抑制素激动剂性质的环己肽，例如环[4-(NH2-C2H4-NH-CO-O)Pro-Phg-DTrp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe]；或与PEG在化学上相关联的修饰的GH类似物，例如培维索孟；
n)醛固酮合成酶抑制剂或醛固酮受体阻断剂，例如依普利酮，或抑制肾素-血管紧张素***的化合物，例如肾素抑制剂，例如SPP100，ACE抑制剂，例如卡托普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、喹那普利、雷米普利、咪哒普利、培哚普利、特丁胺、群多普利或莫西普利，或ACE受体阻断剂，例如氯沙坦、依贝沙坦、坎地沙坦西酯(cilexetil)、缬沙坦或奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)；
o)霉酚酸或其盐，例如霉酚酸钠，或其前体药物，例如霉酚酸酯；
p)雷帕霉素衍生物。雷帕霉素是一种已知的大环内酯类抗生素，由吸水链霉菌分泌，它抑制mTOR。具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物意指取代的雷帕霉素，例如40-取代的雷帕霉素或16-取代的雷帕霉素，或32-氢化的雷帕霉素。代表性的雷帕霉素衍生物的例子是例如32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称CCI779)或40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称ABT578)。优选的化合物是例如在WO94/09010的实施例8中公开的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，或在WO96/41807中公开的32-去氧雷帕霉素或16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氢雷帕霉素。雷帕霉素衍生物也可包括所谓的雷帕霉素类似物，例如在WO98/02441和WO01/14387中公开的，例如AP23573。
如果存在的话，以上列表中还包括以上所公开化合物的可药用盐、相应的外消旋物、非对映异构体、对映异构体、互变异构体以及相应的结晶变体，例如溶剂合物、水合物和多晶型物。
抗体是指单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
依据本发明，化合物I优选局部应用，或与一种或多种选自以上定义的a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)、cox-2抑制剂、细胞因子抑制剂或趋化因子抑制剂的辅药联合给药。
因此，本发明也涉及一种治疗患有此处描述的疾病的温血动物的方法，其包括向该动物施用一种组合，该组合含有联合治疗有效量的(a)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺和(b)一种或多种选自如上定义的a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)、cox-2抑制剂、细胞因子抑制剂或趋化因子抑制剂的辅药，其中的化合物也可以以其可药用盐的形式存在。
此外，本发明还涉及一种组合，例如组合的制剂或药物组合物，其含有用于同时、分别或顺序使用的(a)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺和(b)一种或多种选自以上定义的a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)、cox-2抑制剂、细胞因子抑制剂或趋化因子抑制剂的辅药，其中的活性成分在每种情况下均可以以游离形式或可药用盐的形式存在，并可任选地包含至少一种可药用的载体。
包含(a)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺和(b)一种或多种选自以上定义的a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)、cox-2抑制剂、细胞因子抑制剂或趋化因子抑制剂的辅药，其中的活性成分在每种情况下均可以以游离形式或可药用盐的形式存在，并任选地包含至少一种可药用的载体的组合在下文中称为本发明的组合。
在本发明的意义之内的优选辅药选自：具有mTOR抑制作用的雷帕霉素衍生物或雷帕霉素，具有淋巴细胞耗竭性质的EDG受体激动剂，cox-2抑制剂，吡美莫司，细胞因子抑制剂，趋化因子抑制剂，抗增殖剂，抑制素，蛋白质，生长因子或刺激生长因子生成、以提高腔内内皮再生长的化合物，基质金属蛋白酶抑制剂，促生长素抑制素类似物，醛固酮合成酶抑制剂或醛固酮受体阻滞剂和抑制肾素-血管紧张素***的化合物。最优选的活性辅药选自钙调磷酸酶抑制剂、霉酚酸、雷帕霉素和米哚妥林或其盐或其前药，它们均可释放地粘附在药物释放装置或***上。
此外，本发明涉及一种如上描述的组合，其为特别适于此处描述的涂层释放装置或***(例如支架、导管)的形式。优选为缓释药物组合的形式(控释)。
更加令人惊讶的是实验发现，与只应用本发明的组合中的一种药学活性成分的单一疗法相比，体内施用本发明的组合，不仅带来有益的效果，特别是一种协同的治疗效果，例如在减缓、阻滞或逆转此处描述的疾病方面的协同效果，而且还带来其它令人惊讶的有益效果，例如较少副作用，提高生活质量，减少死亡率和发病率。特别是，当与联用成分(a)联合应用时，观察到细胞内联用成分(b)的摄取增加。
本发明的组合可以是一种组合制剂或一种药物组合物。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其包含对此处描述的疾病联合治疗有效量的本发明的组合。在该组合物中，联用成分(a)和(b)可以组合的单元剂量形式，或以两个分开的单元剂量形式共同施用或一个接一个地施用或分别施用。单元剂量形式也可以是一种固定的组合物。
根据本发明，用于分别施用联用成分(a)和(b)的药物组合物以及用于以固定组合形式施用的药用组合物，即含有至少两种联用成分(a)和(b)的单一盖仑组合物，可以以本身熟知的方式配制，而且都适合哺乳动物(温血动物)、包括人的肠道(如口腔或直肠)或非肠道给药，其含有治疗有效量的至少一种药学活性的联用成分，或同时含有一种或多种可药用的载体，特别是适合肠道或非肠道给药的载体。
新的药物组合物包含，例如约10到约100％，优选约20％到约60％的活性成分。用于肠道或非肠道给药的组合疗法的药物制剂是例如单位剂量形式的药物制剂，例如糖衣片、素片、胶囊或栓剂，此外还有安剖剂。如果不特别指明，这些制剂按照本身已知的常用方法配制，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干过程来配制。应当认识到，包含在每一剂型的单个剂量内的联用成分的单位含量本身并不需要一定形成有效量，因为所需的有效量可通过施用多个剂量单位来达到。
具体地讲，本发明的组合中的各联用成分的治疗有效量可以同时给药或以任何顺序相继给药，并且各成分可以单独给药或以固定的组合给药。例如，本发明的延缓疾病的进程或对其进行治疗的方法包括(i)施用游离或可药用盐形式的联用成分(a)和(ii)施用游离或可药用盐形式的联用成分(b)，(a)和(b)以联合治疗有效量、优选以协同有效量同时进行给药或以任何顺序相继进行给药，例如以与文中所描述的量相一致的日剂量来进行给药。在治疗过程中，本发明的组合的各联用成分可以在不同的时间分别给药或以分开的或单一的组合形式同时进行给药。此外，术语“给药”还包括使用在体内可转化成所述联用成分的前体药物。因此，本发明应理解为包含同时或交替治疗的所有这些方案并且术语“给药”也具有相应地的解释。
本发明的组合中所用的各联用成分的有效剂量可以根据所用的特定化合物或药物组合物、给药方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重程度进行变化。因此，应根据许多因素来对本发明的组合的剂量方案进行选择，所述因素包括给药途径以及患者的肾和肝功能。主治医师、临床医师或兽医的普通技术人员可以很容易的确定并开出预防、逆转或阻止病症进展所需的单个活性成分的有效量。最精确地使活性成分的浓度处于有效但无毒的范围内需要以活性成分在靶部位的利用度的动力学为基础。
这里所用的术语“联合制剂”尤其是指“组分包”，它是指如上所定义的联用成分(a)和(b)可以独立地进行给药或通过使用含有不同数量的联用成分(a)和(b)的不同的固定联合形式来进行给药，即可以同时或在不同的时间点进行给药。药盒的各部分可以例如同时给药或按时间顺序交错给药，即组分包的任何部分可以在不同的时间点并以相同或不同的时间间隔进行给药。特别优选所选择的时间间隔可以使各部分的联合应用对所治疗疾病的效果大于仅使用该联用成分(a)和(b)中的任何一种所获得的效果。在联合制剂中用于进行给药的联用成分(a)与联用成分(b)的总量的比例可以进行变化，例如，为了符合所治疗的患者亚人群的需要或单个患者的需要(这些患者由于具体的疾病、年龄、性别、体重等的不同而具有不同的需要)而进行变化。优选至少可以获得一种有益效果，例如联用成分(a)和(b)的作用相互增强，特别是具有协同作用，例如高于相加的作用、额外增加的有利作用、较少的副作用、以联用成分(a)和(b)中一种或两种的非有效剂量获得联合治疗效果，并且十分优选联用成分(a)和(b)具有强的协同作用。
本发明还提供了化合物I与以下物质联合的施用、局部施用或递送：钙调磷酸酶抑制剂，例如以上所公开的那些；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素衍生物例如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素；EDG-受体激动剂，例如以上所公开的那些；微管稳定剂或去稳定剂，例如以上公开的那些；抑制PDGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或与PDGF结合或减少PDGF受体表达的化合物，例如以上公开的那些；抑制EGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或与EGF结合或减少EGF受体表达的化合物，例如以上公开的那些；抑制VEGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体的化合物或抗体或与VEGF结合的化合物，例如以上公开的那些；激酶抑制剂或调节剂(即拮抗剂或激动剂)，例如以上公开的那些。
根据本发明的具体发现，提供了：
1.1在有需要的哺乳动物中预防或治疗平滑肌细胞在中空管(例如基于导管的装置)中增殖和迁移或细胞增殖增加或凋亡减少或基质沉积增加的方法，包括局部施用治疗有效量的化合物I，其任选地与一种或多种例如以上所公开的其它活性成分联用。
1.2用于治疗管壁内膜增厚的方法，包括由任何基于导管的装置(例如留置支路、瘘管或导管)中或腔内医疗装置中控制递送治疗有效量的化合物I，其任选地与一种或多种其它活性成分联用，例如以上公开的活性成分。所治疗的管壁内膜增厚优选为重构、肥大性重构、基质沉积、纤维蛋白沉积、新内膜生长、狭窄、再狭窄，例如血管再造或新血管形成，和/或炎症和/或血栓形成后的狭窄、再狭窄。
1.3用于预防或治疗中空管中的炎性疾病、例如T-细胞诱导的炎症的方法，包括由任何基于导管的装置、腔内医疗装置或外膜医疗装置中控制递送治疗有效量的化合物I，其任选地与一种或多种其它活性辅药联用，例如以上所公开的活性辅药。
1.4稳定需要所述稳定作用的个体的血管中的易损斑块的方法，包括由任何基于导管的装置、腔内医疗装置或外膜医疗装置中控制递送治疗有效量的化合物I，其任选地与一种或多种其它活性辅药联用，例如以上所公开的活性辅药。
1.5 1.1至1.4中所定义的方法，同时或依次与施用治疗有效量的化合物I联用。化合物I优选口服施用。
或者，1.1至1.4中所定义的方法可同时或依次与施用治疗有效量的活性辅药联用。
1.6在糖尿病患者中预防或治疗再狭窄的方法，包括向所述患者施用治疗有效量化合物I，其任选地与一种或多种其它活性辅药联用，例如以上所公开的活性辅药。
1.7预防或治疗再狭窄(例如糖尿病患者、高血压患者的再狭窄)的方法，包括由任何基于导管的装置、腔内医疗装置或外膜医疗装置中控制递送治疗有效量的化合物I，其任选地与一种或多种其它活性辅药联用，例如以上所公开的活性辅药。
1.8包括以上1.6和1.7项下所公开的方法步骤的组合的方法。
1.9用于在有需要的个体中预防或减轻与在静脉或动脉中***或修复留置支路、瘘管或导管、优选大孔导管或与实际治疗有关的血管通路功能障碍的方法，包括向所述个体施用化合物I，其任选地与一种或多种其它活性辅药联用，例如以上所公开的活性辅药，或由药物递送医疗装置或***中控制递送治疗有效量的化合物I，其任选地与一种或多种其它活性辅药联用，例如以上所公开的活性辅药。
本发明优选涉及预防或减轻透析(例如血液透析)患者的血管通路功能障碍。
1.10用于稳定或修复个体的动脉或静脉瘤的方法，包括由任何基于导管的装置、腔内医疗装置或外膜医疗装置中控制递送治疗有效量的化合物I，其任选地与一种或多种其它活性辅药联用，例如以上所公开的活性辅药。
1.11用于预防或治疗个体的吻合部位增生的方法，包括由任何基于导管的装置、腔内医疗装置或外膜医疗装置中控制递送治疗有效量的化合物I，其任选地与一种或多种其它活性辅药联用，例如以上所公开的活性辅药。
1.12用于预防或治疗个体的动脉例如主动脉的旁路吻合的方法，包括由任何基于导管的装置、腔内医疗装置或外膜医疗装置中控制递送治疗有效量的化合物I，其任选地与一种或多种其它活性辅药联用，例如以上所公开的活性辅药。
1.13 1.9至1.12中所定义的方法，同时或依次与施用治疗有效量的化合物I联用。化合物I优选口服施用。
或者，1.9至1.12中所定义的方法可同时或依次与施用治疗有效量的活性辅药联用。
2.1药物递送装置或***，其包含a)适于在中空管中局部应用或施用的医疗装置，例如中空管管腔内或管腔外的基于导管的递送装置(例如留置支路、瘘管或导管)或医疗装置，如放置于外膜内的植入剂或鞘(sheath)，和b)治疗剂量的化合物I，其任选地与治疗剂量的一种或多种其它活性辅药联用，例如以上所公开的活性辅药，各活性剂均可可释放性地附着于基于导管的递送装置或医疗装置上。
2.2在此所定义的装置，其用于1.1至1.12项下所定义的任一种方法。
3.1任选与一种或多种其它活性辅药联用的化合物I在1.4、1.6或1.9项下所定义的任一种方法中的用途，或任选与一种多种其它活性辅药联用的化合物I在制备用于1.4、1.6或1.9项下所定义的任一种方法的药物中的用途。
3.2任选与在此定义的活性辅药组合的化合物I在制备在此所定义的用于1.1至1.12项下所定义的任一种方法的装置中的用途。
3.3涂布、浸渍或掺入(即可释放性地附着于医疗装置上)在此所述的化合物I的留置支路、瘘管或导管在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的个体中预防或减轻与在静脉或动脉中***或修复留置支路、瘘管或导管有关的血管通路功能障碍。
4.用于1.4、1.6或1.9项下所定义的任一种方法的药物组合物，其包含化合物I以及一种或多种适用的可药用稀释剂或载体。
所述的局部递送装置或***可用于减轻在此所提及血管损伤，例如在任何血管部位进行的血管再造、旁路或移植手术附带引起的狭窄、再狭窄或支架内再狭窄，所述血管部位包括冠状动脉、颈动脉、肾动脉、外周动脉、大脑动脉或任何其它动脉或静脉部位；可用于减轻吻合部位狭窄或增生，包括以下动-静脉透析通路情况中的狭窄或增生：伴有或不伴有聚四氟乙烯或例如Gore-Tex移植以及伴有或不伴有支架置入，或同时伴有任何其它心脏或移植手术，或先天性血管介入。在一项优选的实施方案中，本发明还提供了以上所公开的药物递送***或装置，其还包含药物源，用于递送治疗剂量的具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物或雷帕霉素、具有淋巴细胞耗竭性质的EDG-受体激动剂、cox-2抑制剂、吡美莫司、细胞因子抑制剂、趋化因子抑制剂、抗增殖剂、促生长素抑制素类似物、醛固酮合成酶抑制剂或醛固酮受体阻断剂和抑制肾素-血管紧张素***的化合物，或抑制PDGF受体酪氨酸激酶的抗体或与PDGF结合或减少PDGF受体表达的化合物例如以上公开的所述化合物、抑制EGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或与EGF结合或减少EGF受体表达的化合物例如以上公开的所述化合物、抑制VEGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体的化合物或抗体或与VEGF结合的化合物，各活性剂均可释放性地附着于基于导管的递送装置或医疗装置上。
支架置入后的再闭塞是由于在支架边缘内形成再狭窄损伤和局部递送装置或***(例如支架)近端和远端边缘的缩窄性重构。化合物I特别有用，因为它还减轻局部递送装置或***(例如支架)近端和远端边缘的缩窄性重构。目前所用的很多化合物(例如西罗莫司)不能显著抑制所述的缩窄性重构(抑制作用仅仅对心内膜损伤大小显著)。因此，与目前所用的化合物相比，化合物I提供了出乎意料的优势，并且在此所述的涂布、浸渍或掺入了化合物I的局部递送装置或***特别有用。
化合物I或其可药用的盐在下文中称为“药物”。在此所公开的可与化合物I联用的其它活性成分在下文中统称为“辅药”。药物意指药物或药物+辅药。
优选在脉管损伤部位或脉管损伤部位附近进行局部施用。
可通过一种或多种以下途径施用：经导管或其它脉管内递送***、鼻内、支气管内、腹膜间(interperitoneally)或食管。中空管包括循环***脉管如血管(动脉或静脉)、组织腔、淋巴通路、消化道、呼吸道、******导管、生殖***管道和导管、体腔管道等。药物的局部施用或应用可提供所述药物的集中递送，在靶组织中达到无法通过其它施用途径获得的组织水平。另外，局部施用或应用可减少远端或全身毒性的危险。根据本发明，平滑肌细胞的增殖或迁移优选在局部治疗或支架置入部位的紧临的近端或远端被抑制或减少。
向中空管局部递送药物的方法可以是通过从内部或外部向中空管物理递送药物。局部药物递送包括导管递送***、局部注射装置或***或留置装置。所述装置或***包括但不局限于留置支路、瘘管、导管、支架、腔内套管(endolumenal sleeve)、支架-移植物、脂质体、控释骨架、聚合物腔内铺面(polymeric endoluminal paving)或其它管内装置、栓塞递送微粒、细胞靶向如基于亲和性的递送、中空管周围的内贴剂、中空管周围的外贴剂、中空管套、外铺面、外支架套管等。参见Eccleston等人(1995)Interventional Cardiology Monitor 1：33-40-41和Slepian，N.J.(1996)Intervente Cardiol.1：103-116或Regar E、Sianos G、Serruys PW，“支架发展和局部药物递送”，Br Med Bull 2001，59：227-48，其公开内容在此引入作为参考。优选地，所述递送装置或***满足药理学、药动学和机械学要求。其还优选适合于灭菌。
本发明的支架可以是任何支架，包括自膨式支架、或通过使球囊充气而可放射状膨胀的支架或通过膨胀元件膨胀的支架、或通过使用供热无线电频率以使支架改变体积而膨胀的支架。
药物的递送或应用可使用留置支路、瘘管、支架或套管或鞘进行。可使用包含或涂布有其中已浸渍或掺入药物的聚合物或其它生物相容性材料例如多孔陶瓷，例如纳米多孔陶瓷的支架。所述支架可以是生物可降解的，或者当旨在持久使用时可由金属或合金例如Ni和Ti或另一种稳定的物质制成。也可以将药物包埋在已改进为含有微孔或管道的金属支架内或移植体内。对于局部递送，也可以使用由聚合物或其它生物相容性材料、例如以上所公开的材料制成的、含有药物的腔和/或离腔的涂层或外套管。
“生物相容性”意指不引起或引起最小的负性组织反应、包括例如血栓形成和/或炎症的材料。
支架通常可用作留置在导管或脉管的管腔内的管状结构以减轻阻塞。它们可以以非膨胀形式***管腔，然后自动膨胀(自膨式支架)或在第二种装置的帮助下原位膨胀，例如安装有导管的血管成形术球囊，其在狭窄的脉管或身体通道内膨胀以便破坏与管壁组分相连的阻塞并获得扩大的管腔。或者，可以使用在较低温度下容易变形的支架***中空管中：安装到位后，所述支架恢复其初始形状并在中空管例如食管或气管的内壁上施加可保持的且温和的压力。
例如，所述药物可通过多种方法和利用任何生物相容性材料掺入或附着于支架(或留置支路、瘘管或导管)；可将其掺入例如聚合物或聚合物骨架中并喷在支架的外表面上。可在溶剂或溶剂混合物中制备药物和聚合物材料的混合物，并同样通过浸涂、刷涂和/或浸涂/旋涂将其应用于支架表面，可使溶剂蒸发以得到含有包埋的药物的薄膜。对于其中药物由微孔、撑杆(strut)或管道递送的支架，可另外将聚合物溶液作为外层应用以控制药物释放；或者，可将药物包括在微孔、撑杆或管道中并可将辅药掺入外层中，或相反。也可将药物附着于支架(或留置支路、瘘管或导管)内层并将辅药附着于外层，或相反。药物也可通过共价键例如酯、酰胺或酸酐连接于支架(或留置支路、瘘管或导管)表面，涉及化学衍生化。还可将药物掺入生物相容性多孔陶瓷涂层、例如纳米多孔陶瓷涂层中。本发明的医疗装置设计用于在释放活性剂的同时或随后释放活性辅药。
聚合物材料的例子包括亲水性、疏水性或生物相容性生物可降解的材料，例如聚羧酸；纤维素聚合物；淀粉；胶原；透明质酸；明胶；基于内酯的聚酯或共聚酯，例如聚丙交酯；聚乙交酯；聚丙交酯-乙交酯；聚己内酯；聚己内酯-乙交酯；聚(羟基丁酸酯)；聚(羟基戊酸酯)；聚羟基(丁酸酯-共-戊酸酯)；乙交酯-碳酸亚丙基酯共聚物；聚(二烷酮)；聚原酸酯；聚酐；聚氨基酸；多糖；聚磷酸酯；聚磷酸酯-氨基甲酸酯；聚氰基丙烯酸酯；聚磷腈；聚(醚-酯)共聚物，例如PEO-PLLA、纤维蛋白；纤维蛋白原；或其混合物；以及生物相容性的非降解材料，例如聚氨基甲酸酯；聚烯烃；聚酯；聚酰胺；聚己内酰胺；聚酰亚胺；聚氯乙烯；聚乙烯基·甲基醚；聚乙烯醇或乙烯醇/烯烃共聚物，例如乙烯醇/乙烯共聚物；聚丙烯腈；乙烯单体与烯烃的聚苯乙烯共聚物，例如苯乙烯丙烯腈共聚物，乙烯甲基丙烯酸甲酯共聚物；聚二甲基硅氧烷；聚(乙烯-乙酸乙烯酯)；基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物，例如聚甲基丙烯酸丁酯，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)；聚乙烯吡咯烷酮；氟化聚合物如聚四氟乙烯；纤维素酯例如醋酸纤维素、硝酸纤维素或丙酸纤维素；或其混合物。
当使用聚合物骨架时，其可包含2层，例如其中掺入一种或多种药物的底层，例如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯，和表层，例如聚甲基丙烯酸丁酯，该层不含药物并用作药物的扩散控制层。或者，可将药物包含在底层并将辅药掺入外层，或相反。聚合物骨架的总厚度可以为约1至20μ或更厚。
根据本发明的方法或在本发明的装置或***中，药物可通过被动、主动方式或在活化作用例如光活化作用下释放。
药物在一段时间中从聚合物材料或支架、留置支路、瘘管或导管中释放并进入周围组织，例如长达约1个月至1年。本发明的局部递送可在疾病部位产生高浓度的药物，而在循环中化合物的浓度较低。局部递送所用的药物量随所用化合物、待治疗的病症以及所需效果而异。对于本发明的目的，将施用治疗有效量；例如，将药物递送装置或***设置为以0.001至800μg/天、优选0.001至200μg/天的速度释放活性剂和/或活性辅药。“治疗有效量”意指足以抑制细胞增殖并导致预防和治疗疾病状态的量。具体而言，对于预防或治疗血管问题例如血管再造后的血管问题或抗肿瘤治疗，与全身性施用相比，局部递送需要更少的化合物。
本发明涉及用于在哺乳动物、特别是人中预防或减轻与在静脉中***或修复留置支路、瘘管或导管、优选大孔导管或与实际治疗有关的血管通路功能障碍的方法，其包括向所述个体以约0.1mg至2400mg、优选约10mg至1000mg、最优选约10mg至约600mg的剂量施用N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(化合物I)或其可药用盐。
本发明还涉及用于在哺乳动物、特别是人中预防或减轻与在静脉中***或修复留置支路、瘘管或导管、优选大孔导管或与实际治疗有关的血管通路功能障碍的方法，其包括向所述个体以约0.1mg至2400mg、优选约10mg至1000mg、最优选约10mg至600mg的日剂量施用N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(化合物I)或其可药用盐，用于与***或修复留置支路、瘘管或导管、优选大孔导管或与实际治疗有关的至少一周、优选至少两周的治疗期。
用于本发明的化合物I的优选的日剂量为约0.1mg至2400mg、优选约10mg至1000mg、最优选约10mg至600mg。用于本发明的化合物I的更优选的日剂量为约50mg至约600mg。用于本发明的化合物I的特别优选日剂量为约100mg至200mg。
用于本发明的与***或修复留置支路、瘘管或导管或与实际治疗有关的预期治疗期为约85天。用于本发明的与***或修复留置支路、瘘管或导管或与实际治疗有关的预期治疗期为约70天。用于本发明的与***或修复留置支路、瘘管或导管或与实际治疗有关的另外的预期治疗期为约50天。用于本发明的与***或修复留置支路、瘘管或导管或与实际治疗有关的优选的治疗期为约28天。用于本发明的与***或修复留置支路、瘘管或导管或与实际治疗有关的另外的预期治疗期为14天。
用于本发明的优选方法是在透析患者中预防或减轻与***或修复留置支路、瘘管或导管或与实际治疗有关的以下情形的方法：血管血栓形成和/或瘘管失效和/或支路失效和/或血管通路凝血和/或狭窄和/或再狭窄和/或需要去除留置通路凝固支路、瘘管或导管的凝块。
用于本发明的优选方法是在癌症患者中预防或减轻与***或修复留置支路、瘘管或导管或与实际治疗有关的以下情形的方法：血管血栓形成和/或瘘管失效和/或支路失效和/或血管通路凝血和/或狭窄和/或再狭窄和/或需要去除留置通路凝固支路、瘘管或导管的凝块。
用于本发明的优选方法是在全胃肠外营养(TPN)患者中预防或减轻与***或修复留置支路、瘘管或导管或与实际治疗有关的以下情形的方法：血管血栓形成和/或瘘管失效和/或支路失效和/或血管通路凝血和/或狭窄和/或再狭窄和/或需要去除留置通路凝固支路、瘘管或导管的凝块。
用于本发明的优选方法是在患有可预先处置以加速或延迟对损伤的血管反应的病症的患者中例如在透析患者中预防或减轻与***或修复留置支路、瘘管或导管或与实际治疗有关的以下情形的方法：血管血栓形成和/或瘘管失效和/或支路失效和/或血管通路凝血和/或狭窄和/或再狭窄和/或需要去除留置通路凝固支路、瘘管或导管的凝块。
最后，本发明还涉及用在此所述的化合物I涂层(即可释放性地附着于医疗装置上)的留置支路、瘘管或导管的用途，用于制备用于在有需要的哺乳动物中预防或减轻与***或修复留置支路、瘘管或导管有关的血管通路功能障碍。
在此所用的“预防或减轻与***或修复留置支路、瘘管或导管有关的血管通路功能障碍”意指：与未治疗的患者相比，在观察期间采集的、用化合物I治疗的患者的血管血栓形成和/或瘘管失效和/或支路失效和/或血管通路凝血和/或狭窄和/或再狭窄和/或需要去除留置通路凝固支路、瘘管或导管的凝块的发生被预防或减轻。
在此所用的短语“与***或修复留置支路、瘘管或导管有关的”意指：化合物I的治疗可在***或修复留置支路、瘘管或导管或在实际治疗如透析治疗后立即、例如在4至8小时内开始；在***或修复留置支路、瘘管或导管或在实际治疗如透析治疗后几天内、例如约7天、优选约1或2天内开始；或在***或修复留置支路、瘘管或导管或在实际治疗如透析治疗前的若干天、例如约30天、优选约14天、优选约7天开始。短语“与***或修复留置支路、瘘管或导管有关的”还涉及例如在***、修复或治疗的上午或当天省略一个剂量或多个剂量的给药方案。短语“与***或修复留置支路、瘘管或导管有关的”还涉及省略一天的药物治疗或多天的药物治疗的给药方案。
术语“治疗”和其派生词意指预防性和治疗性治疗。
当在此用于指外科手术时，术语“治疗”包括选自以下的手术：通路手术、瘘管或支路的安装术、导管***、实际的疾病治疗如透析治疗，以及去除通路支路、瘘管或导管的凝块。另外，***通路的治疗还包括通路的修复/修改。例如，可将经历透析通路支路失效患者的通路例如通过血管成形术修复。
在此所用的术语“在观察期间采集的”意指不超过或约12个月、优选12个月的一段时间。
化合物I或其可药用盐表现出可预防或消除血管通路功能障碍的出乎意料的高效力，原因是其出乎意料的多功能活性，以及其在血管通路功能障碍不同方面的活性，所述的不同方面如管腔变窄、平滑肌细胞增殖和迁移、胞外基质的蓄积、内膜增厚、新生内膜和外膜内的血管生成、白细胞募集、淋巴细胞运输损伤、巨噬细胞活化、巨噬细胞层内附于PTEE移植物材料、细胞因子和细胞生长刺激因子的活化、静脉新生内膜增生(VNH)、血栓形成、狭窄(例如在动脉或静脉吻合部位)、与血液透析导管有关的感染、胆充血、炎症以及最终胆管树充血、血管壁肥大、肥大性重构(Mann MJ.(Curr Cardio Rep 2000年1月；2(1)：29-33))。
本发明特别涉及其中施用日剂量为0.1mg至1000mg、优选约10mg至600mg、最优选约100mg至200mg化合物I的甲磺酸盐的所述方法。
无需进一步阐述，可以认为本领域任何技术人员可以根据以上描述最大程度地利用本发明。因此，以下实施例仅仅是阐述性解释，不以任何方式限制本发明的范围。
优选的组合是包含与以下物质联用或联合的化合物I的那些组合：具有抗增殖性质的化合物例如泰素、紫杉醇、多西他塞、埃博霉素(epothilone)、酪氨酸激酶抑制剂、VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂、VEGF受体抑制剂、与VEGF结合的化合物、mTOR抑制剂例如雷帕霉素衍生物例如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、具有抗炎性质的化合物例如甾族化合物、环加氧酶抑制剂，当用于治疗或预防糖尿病患者的再狭窄时，化合物I与具有抗炎性质的化合物的组合具有特别有益的作用。
药物的效用可以在动物试验方法中以及在临床中、例如下文所述的方法中证实。
实施例1：在28天大鼠颈动脉球囊损伤模型中对晚期新生内膜损伤形成的抑制作用
在大鼠球囊扩张颈动脉模型中，已证明有多种化合物可在2周时抑制内膜损伤形成，但是只有少数化合物被证实在4周时有效。在以下的大鼠模型中对式I化合物进行了试验。
将大鼠用安慰剂或式I化合物口服给药。在手术前3天开始每日给药并持续31天。用Clowes等人.Lab.Invest.1983；49；208-215所述的方法将大鼠颈动脉致球囊损伤。在球囊损伤后的28天处死大鼠后，摘除颈动脉并进行组织学和形态测定评价。在该试验中，当以0.2至3.5mg/kg、优选0.5至2.0mg/kg的剂量施用时，式I化合物可显著减轻球囊损伤后28天时的新生内膜损伤形成。例如对于以0.5、1.0和2.0mg/kg的剂量施用的化合物I，所有三个剂量下的抑制百分比相似：在最低剂量(0.5mg/kg)下抑制率为17％，在最高剂量(2.0mg/kg)下抑制率为37％。化合物I在球囊扩张后4周时具有抑制损伤的有益作用。
实施例2：在兔髂支架模型中28天时对再狭窄(例如支架内再狭窄)的抑制作用
在新西兰白兔髂动脉中进行联合的血管成形术和支架置入术。通过使处于动脉中部的3.0×9.0mm的血管成形术球囊膨胀、然后将导管“后拉”1个球囊长度实施髂动脉球囊损伤。将球囊损伤重复2次，并于6atm下将3.0×12mm的支架在髂动脉中放置30秒。然后以相同方法在对侧髂动脉上实施球囊损伤和支架放置。在支架放置后进行血管造影。所有动物每天均接受40mg/天的口服阿司匹林作为抗血小板治疗并用标准低胆固醇兔饲料喂养。支架置入后28天，将动物麻醉并实施安乐死，在100mmHg下用乳酸林格氏液将动脉树灌流数分钟，然后在100mmHg下用10％***灌流15分钟。切下远端主动脉和近端股动脉之间的血管部分并清除外膜周围的组织。将置入支架的动脉部分包埋于塑料中，并从每个支架的近端、中部和远端部分获取切片。将所有切片用苏木精-曙红和Movatpentachrome染剂染色。进行计算机化的求积法以测定内弹性膜(IEL)、外弹性膜(EEL)和管腔的面积。测量支架撑杆处和支架撑杆间的新生内膜和新生内膜厚度。以EEL内的面积作为管面积测量。数据表示为均值±SEM。由于对每只动物测定了两个置入支架动脉，故每只动物具有均值这一事实，所以使用方差分析(ANOVA)进行组织学数据的统计分析。P＜0.05被认为具有统计学显著性。
化合物I通过管饲法口服施用，于支架置入前3天直至支架置入后的第27天每日一次给予30mg/kg。在该模型中，与用安慰剂治疗相比，用式I化合物治疗使再狭窄损伤形成的程度明显减轻：例如，用化合物I治疗引起平均新生内膜厚度(减少29％；P＜0.0001)、新生内膜面积(减少17％，P＜0.04)和动脉狭窄百分比(减少17％，P＜0.002)的显著减少。与对照相比，用化合物I治疗不产生EEL面积差异，这表明该治疗与缩窄性重构或动脉瘤型动脉扩张无关。28天时，在用安慰剂治疗的动物中存在广泛的新生内膜形成，损伤由蛋白多糖/胶原基质中的大量平滑肌细胞和明显的完全内皮愈合组成。在来自用化合物I治疗的动物的动脉片断中，内膜愈合良好，以支架撑杆上和撑杆间的平滑肌细胞和完全覆盖管腔表面的内皮组成的密实的新生内膜为特征。
化合物I可以抑制支架内新生内膜生长和重构(例如肥大性重构)、减少纤维蛋白沉积，并且与家兔髂动脉中的新生内膜和内皮愈合有关。因此，化合物I可用作支架涂层释放物和/或释放此类或其它活性辅药的支架的口服辅药。
以下实施例用于阐述本发明，但不限制本发明。
实施例3：支架由医用316LS不锈钢制成，包括一系列沿共同纵轴排列的圆柱形定向环。每个环由3个连接杆和6个膨胀元件组成。支架被预先安放在递送***上。将活性剂，即化合物I(0.50mg/ml)，任选地和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.001mg/ml)一起掺入基于半结晶性乙烯-乙烯醇共聚物的聚合物骨架中。将支架用该骨架涂层。
实施例4：将支架称重，然后制作涂层。当支架旋转时，将溶于甲醇和四氢呋喃混合物中的聚丙交酯乙交酯、0.70mg/ml的化合物I、0.0015mg/ml和1mg/ml的酪氨酸激酶抑制剂的溶液喷于支架上。将涂层后的支架从喷雾中取出并进行风干。最终称重后，测定支架上的涂层量。
实施例5：在体温下化合物I在可药用聚合物中的稳定性和化合物I从聚合物涂层中的释放。
将4个2cm的上述涂层支架置于pH为7.4的100ml磷酸盐缓冲液(PBS)中。将每一系列的另外4个置于100ml聚乙二醇(PEG)/水溶液(40/60 v/v，PEG的MW＝400)中。将支架于37℃下在振荡器中温育。每天更换缓冲液和PEG溶液并对溶液进行不同检测，以测定释放的化合物I的浓度。所述检测可显示：化合物I从涂层支架中的稳定释放超过45天。术语“化合物I的稳定释放”意指药物释放速度的偏差小于10％。本领域技术人员所用的控释技术可出乎意料地容易地调整所需的化合物I的释放速度。因此，通过选择涂层混合物中适量的反应物，就可能容易地控制化合物I涂层支架的生物有效性。
也可以研究化合物I在血浆中的释放。将1cm的涂层支架放入1ml柠檬酸化的人血浆(来自Helena实验室)中，所述的人血浆为冻干形式，通过加入1ml无菌去离子水进行重组。将3套支架血浆溶液在37℃下温育并且每天更换血浆。在独立的研究中，发现在37℃下化合物I在人血浆中稳定72小时。在每个样品的最后一片上进行PDGF-刺激的受体酪氨酸激酶检测以测定化合物I的活性。用类似于E.Andrejauskas-Buchdunger和U.Regenass在Cancer Research  52，5353-5358(1992)中所述的方法，在BALB/c 3T3细胞的PDGF受体免疫络合物中测定对PEGF-刺激的受体酪氨酸激酶活性的体外抑制作用。所述测定可显示：45天后由支架中释放的化合物I的活性仍为化合物I正常活性的91％。在相同的检测中，游离的化合物I每天均显示出其活性的强烈降低。这些检测可以证明在聚合物涂层中的化合物I的出乎意料的高度稳定性。
实施例6：协同组合的实例
类似于实施例1的进一步的实验显示出当化合物I与在此提及的数种活性剂联合使用时的协同组合。使恰好跨越单独的或组合的活性剂的IC50的数据点进入CalcuSyn程序(CalcuSyn，Biosoft，Cambridge英国)。该程序计算出非排他性的组合目录(CI)，其数值表示两种化合物的相互作用，其中CI～1代表近似的相加作用；0.85-0.9表示轻微的协同作用，小于0.85的数值表示协同作用。
STI571和Taxol的组合获得的C.I.为0.3±0.03，STI571和阿霉素的组合获得的C.I.为0.4±0.04。用Taxol、阿霉素、长春碱和数种以上所公开的其它化合物可观察到轻微的协同作用或协同作用。与仅应用组合中所用的药学活性成分之一的单药治疗相比，所述组合例如在以下方面特别显示出协同治疗作用：减缓、阻止或逆转动脉硬化、血栓形成、血管通路功能障碍、再狭窄和/或炎症疾病，但也具有其它令人惊讶的有益作用，例如使副作用减少、改善生活质量和降低死亡率和发病率。
实施例7：本发明的方法用于预防或减轻与在患者的静脉中***留置导管有关的血管通路功能障碍的功效可用以下方法证实。
选择150名在静脉中进行了成功的留置大孔导管***术的预期透析患者进行研究。将这些患者分为两组，两个组在性别、***术后的血管状况或损伤状况分布方面没有显著差异。一组(约50名患者)以400mg的日剂量接受化合物I(下文中称为组1)，另一组(约100名患者)不接受化合物I(下文中成为组H)。另外，也可以给予患者钙拮抗剂、硝酸酯、抗血小板剂、ACEi血管紧张素转化酶抑制剂、ARB血管紧张素受体阻断剂或抑制素。这些药物在导管***术后连续施用3个月。
在6个月的观察期中采集的对比临床数据证明了3个月的化合物I治疗在预防或减轻导管***术后患者的血管通路功能障碍中的功效。
实施例8：本发明的方法用于预防或减轻与在患者的静脉中***留置导管有关的血管通路功能障碍的功效被Burnett S.Kelly博士和其合作者(Kidney International 62卷；第6期；2272页，2002年12月)所述的方法学所证实，将其引入本申请作为参考。

Claims (5)

1.药物递送装置或***，其包含i)适于局部应用或施用于中空管的医疗装置和ii)治疗剂量的N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可药用盐或结晶形式，任选地与治疗剂量的一种或多种选自以下的活性辅药联用：具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物或雷帕霉素、具有淋巴细胞耗竭性质的EDG-受体激动剂、cox-2抑制剂、吡美莫司、细胞因子抑制剂、趋化因子抑制剂、抗增殖剂、抑制素、蛋白、生长因子或刺激生长因子生成、以提高腔内内皮再生长的化合物、基质金属蛋白酶抑制剂、促生长素抑制素类似物、醛固酮合成酶抑制剂或醛固酮受体阻断剂和抑制肾素-血管紧张素***的化合物，各活性剂均可释放性地附着于药物递送装置或***上。
2.药物递送装置或***，其包含i)适于局部应用或施用于中空管的医疗装置和ii)治疗剂量的N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可药用盐或结晶形式，任选地与治疗剂量的一种或多种选自以下的活性辅药联用：钙调磷酸酶抑制剂、霉酚酸、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、雷帕霉素和米哚妥林或其盐或其前药，各活性剂均可释放性地附着于药物递送装置或***上。
3.权利要求1或2的药物递送装置或***，其用于预防或治疗有需要的患者的中空管中平滑肌细胞的增殖和迁移，或细胞增殖增加或凋亡减少或基质沉积增加。
4.权利要求1或2的药物递送装置或***，其用于稳定血管中的易损斑块、用于预防或治疗再狭窄、糖尿病患者的再狭窄、或用于预防或减轻有需要的个体的与***或修复留置支路、瘘管或导管有关的血管通路功能障碍。
5.药物递送装置或***，其包含i)适于局部应用或施用于中空管的医疗装置和ii)治疗剂量的N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可药用盐或结晶形式，任选地与治疗剂量的一种或多种活性辅药联用，各活性剂均可释放性地附着于药物递送装置或***上，其用于稳定血管中的易损斑块、用于预防或治疗再狭窄、糖尿病患者的再狭窄或用于预防或减轻有需要的个体的与***或修复留置支路、瘘管或导管有关的血管通路功能障碍。
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