CN1323666C - 稳定的含水叶酸制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及防止生物活性丧失的稳定的含水叶酸制剂，该制剂含有：a)叶酸和/或二氢叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或链烷醇铵的盐；b)水溶性钼化合物；和c)一种多齿聚氧乙烯化合物。所述多齿聚氧乙烯化合物由下述结构式(I)表示：其中w+x+y+z的值为15-25。本发明的稳定的含水叶酸制剂可用作生物废水处理厂的添加剂，以提高活性污泥成分的污泥脱水作用。
Description
技术领域
本发明涉及稳定的含水叶酸制剂，更具体地涉及含水维生素制剂及制备稳定的配料水溶液的方法。
背景技术
如US-A-5,624,564中所公开的，已知叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或链烷醇铵的盐与水溶性钼化合物形成的稀释的配料水溶液形式的组合物是用于生物污水处理厂的优良的添加剂。但是，已经发现这些稀释的配料水溶液在最好情况下也在几星期内丧失30-50％的叶酸生物活性，最差情况下几天内就丧失30-50％的叶酸生物活性。
目前为止，本发明人知道的用于克服这些稀释的配料水溶液快速丧失生物活性的问题的唯一的可行方法是如US-A-4,931,442或US-A-4,956,092中所公开的使用二氢叶酸和羟基多元羧酸盐作为稳定剂，所述配料水溶液含有叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或链烷醇铵的盐与水溶性钼化合物的组合物。但是这些部分稳定的配料溶液可能具有一些缺点，如由于使用大量的二氢叶酸而使得成本增加。考虑到叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或链烷醇铵盐与水溶性钼化合物的组合物具有良好的生物刺激作用，因此生物污水处理厂的工作人员急需解决该组合物稳定性问题的经济的解决办法，以使其适应性最大化。
发明内容
本发明提供的稳定的含水叶酸制剂含有叶酸和/或二氢叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或链烷醇铵的盐或者它们的混合物与水溶性钼化合物的组合物，和一种作为稳定剂的多齿聚氧乙烯化合物，所述多齿聚氧乙烯化合物在有氧情况下能使制剂中叶酸成分的稳定性增强。所述多齿聚氧乙烯化合物由以下结构式(I)来表示：
其中w+x+y+z的值为15-25。
本申请人出人意料地发现，通过使用一种特定的多齿聚氧乙烯化合物，可以使稀水溶液中的维生素生物活性在数周的时间内基本不丧失，因此使用于生物污水处理厂的配料溶液易于使用。所述稀水溶液中含有叶酸和/或二氢叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或链烷醇铵的盐与水溶性钼化合物的组合物。这确实是出人意料的，因为现有技术没有教导或提供任何方法来降低含有叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或链烷醇铵的盐与水溶性钼化合物的组合物的稀水溶液中的维生素生物活性的丧失。因此，本发明的稳定的叶酸盐配料溶液(folate dosing solution)含有下列成分：
1)选自由叶酸和/或二氢叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或链烷醇铵的盐所组成的组中的一种成分，
2)水溶性钼化合物，
3)由上述结构式(I)所表示的多齿聚氧乙烯化合物，其中w+x+y+z的值为15-25。其中w+x+y+z的平均值为20的化合物有CAS#9005-64-5，并被称为聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯(polyoxyethylene(20)sorbitan monolaurate)或Polysorbate 20 NF或称为TWEEN20，
4)本发明的叶酸盐配料溶液选择性地含有对稳定性有额外的促进作用的添加剂，如US-A-4,931,442中所公开的一样，所述添加剂以羟基多元羧酸和其铵、碱金属、碱土金属或链烷醇铵的盐的形式存在。
依据本发明的优选实施方式，所述稀叶酸盐配料溶液含有如上结构式(I)的稳定剂，其量优选为，每一摩尔需要稳定的叶酸和/或叶酸盐对应0.1-1.2摩尔稳定剂。
本发明的稀的含水叶酸组合物可用作添加剂以刺激在造纸、冶金、纺织、塑胶及公共生物污水处理厂中产生有益健康的生物量(biomass)并产生具有良好可调整性能的紧密的淤泥。
具体实施方式
下面将在实施例中对本发明进行更详细的解释，但是本发明并不局限于此。在以下实施例、比较例以及表格中，术语“毫摩尔”的意思是0.001摩尔特定的化合物。在以下实施例和比较例中，“份”表示“重量份”。
参考例1
配料溶液A的制备
将14000毫升蒸馏水加入到装有搅拌器和导气管(submergedgas-dispersion)的四口瓶中，往水中通入氮气鼓泡并在室温下恒速搅拌1小时，以赶走所有氧气。然后在氮气和搅拌的条件下，往水中加入含有叶酸钠盐、二氢叶酸钠盐、二水合钼酸钠及二水合L-酒石酸钠的制剂，以制得配料溶液。每1000克配料溶液A含有以下成分：1.8毫摩尔叶酸钠盐、0.45毫摩尔二氢叶酸钠盐、0.2毫摩尔二水合钼酸钠及0.9毫摩尔二水合L-酒石酸钠。
得到的配料溶液A在氮气保护下保存在棕色玻璃瓶中。
参考例2
配料溶液B的制备
将12000毫升蒸馏水加入到装有搅拌器和导气管的四口瓶中，往水中通入氮气鼓泡并在室温下恒速搅拌1小时，以赶走所有氧气。然后在氮气和搅拌的条件下，往水中加入含有叶酸的TRIS盐、二氢叶酸的TRIS盐、二水合钼酸钠及二水合L-酒石酸钠的制剂，以制得配料溶液。每1000克配料溶液B含有以下成分：1.82毫摩尔叶酸的TRIS盐、1.65毫摩尔二氢叶酸的TRIS盐(TRIS为三羟甲基氨基甲烷，CAS#77-86-1)、0.7毫摩尔二水合钼酸钠及1.41毫摩尔二水合L-酒石酸钠。
得到的配料溶液B在氮气保护下保存在棕色玻璃瓶中。
参考例3
配料溶液C的制备
将10000毫升蒸馏水加入到装有搅拌器和导气管的四口瓶中，往水中通入氮气鼓泡并在室温下恒速搅拌1小时，以赶走所有氧气。然后在氮气和搅拌的条件下，往水中加入含有叶酸钠盐、二氢叶酸钠盐、钼酸半胱氨酸钾盐(potassium molybdatocysteine salt)及二水合L-酒石酸钠的制剂，以制得配料溶液。每1000克配料溶液C含有以下成分：1.73毫摩尔叶酸钠盐、0.25毫摩尔二氢叶酸钠盐、0.23毫摩尔钼酸半胱氨酸钾″[MoO3(Cys)]″(potassiummolybdatocysteine salt)及0.9毫摩尔L-酒石酸钠。
得到的配料溶液C在氮气保护下保存在棕色玻璃瓶中。
实施例1
将1000份配料溶液A加入到装有搅拌器和导气管的四口瓶中。然后在氮气和搅拌的条件下，往溶液中加入0.73份聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯CAS#9005-64-5，得到配料溶液A-1，其中叶酸与聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯的摩尔比为3。
为了模拟工业配料罐中的情况，将100毫升配料溶液A-1加入到由螺旋盖封闭的250毫升细颈棕色玻璃瓶中，因此瓶中有150毫升空气，将溶液在室温下保存20天。
叶酸维生素稳定性的评价：
使用美国专利第4,931,442号中所述的分析方法，通过在20天储存期的开始和结束时取样并用微生物法测定样品的叶酸含量来评价配料溶液A-1的稳定性，发现稳定性为98％。
当100毫升不添加聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯的配料溶液A在含有150毫升空气的棕色玻璃瓶中保存20天时，发现其稳定性仅为62％。
实施例2
将1000毫升蒸馏水加入到装有搅拌器和导气管的四口瓶中，然后在搅拌的条件下往水中加入事先已经在氮气下储存了3个月的制剂，以制得配料溶液A-2，所述制剂含有叶酸钠盐、二氢叶酸钠盐、二水合钼酸钠、二合L-酒石酸钠及聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯。每1000克配料溶液A-2含有下述化合物：1.8毫摩尔叶酸钠盐、0.45毫摩尔二氢叶酸钠盐、0.2毫摩尔二水钼酸钠、0.9毫摩尔二水合L-酒石酸钠以及0.59毫摩尔聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯。
因此，配料溶液A-2与配料溶液A-1具有相同的组成，二者的唯一区别在于，聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯是用于制备配料溶液A-2的原始叶酸制剂中的成分。
为了模拟工业配料罐中的情况，将100毫升配料溶液A-2加入到由螺旋盖封闭的250毫升细颈棕色玻璃瓶中，因此瓶中有150毫升空气，将溶液在室温下保存20天。
叶酸维生素稳定性的评价：
使用美国专利第4,931,442号中所述的分析方法，通过在20天储存期的开始和结束时取样并用微生物法测定样品的叶酸含量来评价配料溶液A-2的稳定性，发现其稳定性为98％，因此与配料溶液A-1结果相同。
实施例3-18
按照与实施例1相似的方法，以表1所示的配方形成稀的含水叶酸配料溶液的生产性样品(其中TWEEN20用作聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯)。
表1
| 样品编号 | 配料溶液 | 测试开始时1000克配料溶液中叶酸的毫摩尔数 | 乙氧基化物编号* | 加入到配料溶液中乙氧基化物与叶酸的摩尔比 | 储存20天后的生物稳定性(％) |
| 3 | A | 1.8 | *1 | 0.15 | 87 |
| 4 | A | 1.8 | *1 | 0.6 | 98 |
| 5 | A | 1.8 | *1 | 1.2 | 98 |
| 6 | A | 1.8 | *2 | 0.33 | 94 |
| 7 | A | 1.8 | *2 | 0.7 | 94 |
| 8 | A | 1.8 | *3 | 0.34 | 96 |
| 9 | A | 1.8 | *3 | 0.68 | 90 |
| 10 | B | 1.82 | 73 | ||
| 11 | B | 1.82 | *1 | 0.2 | 87 |
| 12 | B | 1.82 | *2 | 0.2 | 86 |
| 13 | B | 1.82 | *3 | 0.2 | 82 |
| 14 | C | 1.73 | 67 | ||
| 15 | C | 1.73 | *1 | 0.33 | 99 |
| 16 | C | 1.73 | *1 | 0.7 | 99 |
| 17 | C | 1.73 | *2 | 0.4 | 89 |
| 18 | C | 1.73 | *3 | 0.4 | 84 |
在表1中，乙氧基化物1为聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯CAS#9005-64-5；乙氧基化物2为由上述结构式(I)所示的聚氧乙烯(15)失水山梨糖醇单月桂酸酯，其中w+x+y+z的平均值为15；乙氧基化物3为由上述结构式(I)所示的聚氧乙烯(25)失水山梨糖醇单月桂酸酯，其中w+x+y+z的平均值为25。
比较例D1
将1000份配料溶液A加入到装有搅拌器和导气管的四口瓶中。然后在氮气和搅拌的条件下，往溶液中加入0.78份聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯CAS#9005-65-6，以得到配料溶液D-1，其中每摩尔所述聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯含有20摩尔乙烯氧化物(ethylenoxide)，配料溶液D-1中叶酸与聚氧乙烯化合物的摩尔比为3。
为了模拟工业配料罐的情况，将100毫升配料溶液D-1加入到250毫升由螺旋盖封闭的细颈棕色玻璃瓶中，因此瓶中有150毫升空气，将溶液在室温下保存20天。
叶酸维生素稳定性的评价：
使用美国专利第4,931,442号中所述的分析方法，通过在20天储存期的开始和结束时取样并用微生物法测定样品的叶酸含量来评价配料溶液D-1的稳定性，发现其稳定性为78％。
比较例D2-D17
按照与对比例1相似的方法，以表2所示的配方来形成配料溶液D-2-D-17(其中聚乙氧基化物组分的量表示为“每摩尔叶酸对应乙氧基化物的摩尔数”)。
表2
| 样品编号 | 配料溶液 | 测试开始时1000克配料溶液中叶酸的毫摩尔数 | 乙氧基化物编号* | 加入到配料溶液中乙氧基化物与叶酸的摩尔比 | 储存20天后的生物稳定性(％) |
| 2 | A | 1.8 | *4 | 0.6 | 77 |
| 3 | B | 1.82 | *4 | 0.6 | 74 |
| 4 | A | 1.8 | *5 | 0.6 | 72 |
| 5 | B | 1.82 | *5 | 0.6 | 79 |
| 6 | C | 1.73 | *5 | 0.6 | 74 |
| 7 | A | 1.8 | *6 | 0.6 | 76 |
| 8 | B | 1.82 | *7 | 0.6 | 56 |
| 9 | B | 1.82 | *7 | 0.6 | 60 |
| 10 | B | 1.82 | *8 | 0.6 | 48 |
| 11 | C | 1.73 | *9 | 0.6 | 55 |
| 12 | B | 1.82 | *9 | 0.6 | 59 |
| 13 | A | 1.8 | *10 | 0.6 | 79 |
| 14 | B | 1.82 | *10 | 0.6 | 79 |
| 15 | C | 1.73 | *10 | 0.6 | 75 |
| 16 | A | 1.8 | *11 | 0.6 | 72 |
| 17 | C | 1.73 | *11 | 0.6 | 70 |
在表2中，乙氧基化物4为聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯CAS#9005-65-6；乙氧基化物5为聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇棕榈酸酯CAS#9005-66-7；乙氧基化物6为聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇硬脂酸酯CAS#9005-67-8；乙氧基化物7为聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇三油酸酯CAS#9005-70-3；乙氧基化物8为聚氧乙烯(10)异辛基苯基醚CAS#9002-93-1；乙氧基化物9为聚氧乙烯(40)异辛基苯基醚的70％水溶液；乙氧基化物10为由上述结构式(I)所示的聚氧乙烯(12.7)失水山梨糖醇单月桂酸酯，其中w+x+y+z的平均值为12.7；乙氧基化物11为由上述结构式(I)所示的聚氧乙烯(33)失水山梨糖醇单月桂酸酯，其中w+x+y+z的平均值为33。
按照本发明，在使用的时候，可以直接将1份预混物分批地与400份稀释水混合后使用，所述预混物含有：p1)叶酸和/或二氢叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或其链烷醇铵的盐或者它们的混合物；p2)水溶性钼化合物；p3)一种由结构式(I)表示的多齿聚氧乙烯化合物，其中w+x+y+z的值为15-25；以及选择性地含有p4)选自由至少一种羟基多元羧酸和其铵、碱金属、碱土金属或链烷醇铵的盐所组成的组中的一种成分。
尽管以上是参照特定实施方式对本发明进行的描述，但是在不偏离本发明主旨的前提下，明显可以对原料、组分和步骤的排列作出各种改变、修改和变更。因此，所附的权利要求的范围包括了本领域的技术人员阅读该公开内容后可能作出的所有改变、修改和变更。以上提及的所有专利申请、专利及其它公开物在此一并引入参考。
Claims (6)
1、一种防止生物活性丧失的稳定的含水叶酸配料溶液，该配料溶液含有：
a)叶酸和/或二氢叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或链烷醇铵的盐，或者它们的混合物；
b)水溶性钼化合物；
c)用作稳定剂的多齿聚氧乙烯化合物，所述多齿聚氧乙烯化合物能改善配料溶液中叶酸成分在有氧情况下的稳定性，其结构如结构式(I)所示：
其中w+x+y+z的值为15-25。
2、根据权利要求1所述的配料溶液，其中，所述多齿聚氧乙烯化合物的量为制剂中每摩尔叶酸对应大约0.1-1.2摩尔多齿聚氧乙烯化合物。
3、根据权利要求1所述的配料溶液，其中，所述多齿聚氧乙烯化合物为w+x+y+z的值为20的聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯。
4、一种稳定的含水叶酸配料溶液的制备方法，所述配料溶液含有叶酸和/或二氢叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或链烷醇铵的盐，或者它们的混合物，和水溶性钼化合物，其中，该方法包括以下步骤：
a)首先将稀释水中加入含有下列物质的制剂：p1)叶酸和/或二氢叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或链烷醇铵的盐，或者它们的混合物；p2)水溶性钼化合物；和选择性地含有p3)选自由至少一种羟基多元羧酸和其铵、碱金属、碱土金属或链烷醇铵的盐所组成的组中的一种成分；
b)然后向上述稀释水中加入由结构式(I)表示的所述多齿聚氧乙烯化合物与稀释水混合，
其中w+x+y+z的值为15-25。
5、一种稳定的含水叶酸配料溶液的制备方法，所述配料溶液含有叶酸和/或二氢叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或链烷醇铵盐，或者它们的混合物，和水溶性钼化合物，其中，该方法包括以下步骤：
a)制备预混物，该预混物含有p1)叶酸和/或二氢叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或链烷醇铵盐，或者它们的混合物；p2)水溶性钼化合物；和p3)一种由结构式(I)表示的多齿聚氧乙烯化合物：
其中w+x+y+z的值为15-25；以及选择性地含有p4)选自由至少一种羟基多元羧酸和其铵、碱金属、碱土金属或链烷醇铵的盐所组成的组中的一种成分，然后
b)将1份步骤a)中得到的所述预混物分批地与400份稀释水混合。
6、一种稳定的含水叶酸配料溶液的制备方法，所述配料溶液含有叶酸和/或二氢叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或链烷醇铵的盐，或者它们的混合物，以及水溶性钼化合物，该方法包括以下步骤：
a)制备预混物，该预混物含有p1)叶酸和/或二氢叶酸或其至少一种铵、碱金属、碱土金属和/或其链烷醇铵的盐或者它们的混合物；p2)水溶性钼化合物；p3)一种由结构式(I)表示的多齿聚氧乙烯化合物：
其中w+x+y+z的值为15-25；以及选择性地含有p4)选自由至少一种羟基多元羧酸和其铵、碱金属、碱土金属或链烷醇铵的盐所组成的组中的一种成分，然后
b)将1份步骤a)中得到的所述预混物连续地与400份稀释水混合。
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