CN1303377A - 作为整合素αvβ3拮抗剂的氨基哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供具有整合素αVβ3拮抗作用、细胞接合抑制作用、GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和/或血小板凝集抑制作用的化合物和用于治疗心血管疾病、与血管新生有关的疾病和脑血管疾病的药剂和血小板凝集抑制剂。本发明的衍生物是通式(Ⅰ)的化合物或其药学上允许的盐或溶剂化物。式中,A表示含有2个N的5—7员杂环基,D表示>NH2、>CH2等,X和Z表示CH或N,R7和R8表示烷基、卤素原子等,Q表示>C=O、>CH2等,R9表示H、烷基、芳烷基等,R10表示H、芳烷基等,R11表示取代氨基等,R12表示H或芳烷基,m表示0～5,n表示0～4,p和q表示1—3,r表示0或1。

Description

作为整合素αvβ3拮抗剂的氨基哌啶衍生物
发明领域
本发明涉及具有整合素(integrin)αvβ3拮抗作用的氨基哌啶衍生物及含有该衍生物的药物。
背景技术
对于生物来说为了维持生命并世代延续下去，具体而言，从与生理意义和基因表达有关的调节机构等观点出发，信息传达体系是非常重要的。作为与细胞粘和有关并且贯通细胞膜的糖蛋白受体的整合素类不仅与创伤治愈、止血、吞噬作用、生物体防御、细胞骨架的构筑等有关，近年已经知道了其自身是信息传达分子。因此，与整合素有关的有机化学，从药化学的观点出发，在分子生物学方面和细胞生物学方面的研究近年来非常活跃。
有关整合素的研究表明，使其立体构像动力性地且复杂地变化，并与种种连接子结合，从而向细胞内和细胞外双向传达信号(高木淳一等人，第50次日本细胞生物学会，S5-1,1997年)。最近，哈佛医学院的T.A.Springer预测，被活化的某种整合素具有β-螺旋结构，与连接子的结合在β-螺旋上面进行(proc.Natl.Acad.Sci.USA,94,65,1997)。该假说的妥当性也被日本的研究者所支持(入江厚等，第50次日本细胞生物学会，S5-2,1997年)，与整合素的活性化和连接子的结合有关的分子水平的三元解析也真正地开始了。
其中，整合素αvβ3与多种细胞外基质，即玻璃体结合蛋白、血纤维蛋白原、纤维结合素、osteopontin、血小板反应素、von willebrand因子和胶原等与生物体机能或疾病的发病等有很大关系的连接子结合，形成复合体，作为创药的标的有很重要的意义。实际上，αvβ3在B细胞、巨噬细胞、单细胞、平滑肌和被活化的内皮细胞中会表达很多。已知αvβ3在休止期的内皮细胞中强烈表达，在增殖和浸润的过程中，即血管新生、创伤治愈和炎症部位中被高度活化。在各种癌细胞中，还观察到αvβ3的表达频率与癌的浸润的增加密切相关。美国的Scripps研究所的小组使用狒狒的模型，将中脑动脉实验性地缺血再灌流时，利用最新的计算机录象技术，在微小血管中新发现了αvβ3的表达(Y.Okada et al.,Am.J.Pathol.,149,37,1996)。
如上所述，根据在生物体内整合素αvβ3表达的细胞种和αvβ3被活化时期以及和生物体防御机构等的关系，人们期待具有整合素αvβ3拮抗作用的分子能够在各种领域进行临床应用。实际上，具有整合素αvβ3拮抗作用的物质已经在临床上使用了，在各种疾病领域中，有与αvβ3拮抗物质的动物实验有关的结果报告(S.S.Srivatsa，第69次美国心脏学会，0231,1996(Dupont Merck公司)、J.F.Gourvest，第18次美国骨代谢学会，P228,1996(Roussel-Hoechst公司),S.B.Rodan，同学会，M430,1996(Merck公司),T.L.Yue，第70次美国心脏学会，3733,1997(SmithKline Beecham公司)，A.L.Racanelli，同学会，3734,1997(DupontMerck公司)，W.S.Westlin，美国IBC会议，2月23日，1998(Searle公司))。
从化学结构概观整合素αvβ3拮抗物质，将其分类为低分子的肽及其类似物质、和低分子有机化合物。所有的拮抗物质，在连接子结合时，和认识所必须的三肽RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)的序列在结构上有很深的关系。低分子的肽类拮抗物质中除含有来自蛇的毒液的disintegrin等之外，还含有环状的肽。作为其中之一的GpenGRGDSPCA抑制平滑肌的游离，通过抑制整合素αvβ3，可以抑制兔子的血管内膜肥厚(E.T.Choi et al.,J.Vasc,Surg.,19,125,1994)。含有模仿β-turn设计的BTD的环状肽显示出与αvβ3受体的强烈结合(M.Goodman et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,7,997,1997)。
但是，受到注目的氨基酸序列例如RGD，已知有几种设计低分子有机化合物的方法。例如，基于肽链的骨架构筑新的分子的模拟肽是公知的技术，但是自进入90年代开始介绍着眼于氨基酸侧链的化学结构和空间构型的新的de novo设计的概念(R.Hirschman et al.,J.Am.Chem.Soc.,115,12550,1993)。将该方法应用于αvβ3拮抗物质的设计和合成的实验也已经开始了(K.C.Nicolaou et al.，四面体，53,8751,1997)。
具有αvβ3拮抗作用的低分子有机化合物，目前为止，公开如下：WO953271,WO9637492,WO9701540,WO9708145,WO9723451,WO9723480,WO9724119,WO9726250,WO9733887,WO9736858,WO9736859,WO9736860,WO9736861,WO9736862,EP0796855。具有αvβ3拮抗作用的低分子有机化合物,在如下公报中也有公开：在优先权日后公开的美国专利第5843906，美国专利第5852210,WO9737655,WO9808840,WO9818460,WO981359,WO9835949,WO9846220，英国专利公报第2326609，英国专利公报第2327672,WO9843962,WO9724336,WO9830542,WO9905107,EP820988,EP820991,EP853084,Bioorganic&Medicinal Chemistry,6,(1998)1185-1208。
发明概要
本发明人等发现了某组衍生物具有很强的整合素αvβ3拮抗作用。本发明人等发现了某组衍生物具有很强的细胞接合抑制作用。本发明人等还发现某组衍生物具有很强的GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和人血小板凝集抑制作用。
本发明的目的在于提供具有整合素αvβ3拮抗作用、细胞接合抑制作用、GPⅡb/Ⅲa拮抗作用、和/或人血小板凝集抑制作用的化合物。
本发明的目的还在于，提供一种治疗用药剂，该药剂能够用于治疗以整合素αvβ3为媒介的疾病、细胞接合抑制在治疗上有效的疾病、和GPⅡb/Ⅲa拮抗作用、和/或人血小板凝集抑制作用在治疗上有效的疾病，本发明还提供一种血小板凝集抑制剂。
本发明的化合物是下列通式(Ⅰ)的化合物及其药学上允许的盐或溶剂化物。
上式中，A表示含有2个氮原子的饱和或不饱和的5～7员杂环基，该杂环基可以和其他的饱和或不饱和的5～7员碳环或杂环稠合形成二环式基，该杂环基和二环式基可以被下列基团取代：C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基，所说的C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基还可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，
A还可以表示下列基团：
Figure A9980665700181
式中，R1、R2、R3相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基、或腈基，或R1和R2一起形成-(CH2)i(i表示4或5)或-(CH2)2-O-(CH2)2-，所说的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基、或羟基取代，
D表示＞NR4,R4表示氢原子或C1-6烷基，该烷基可以被苯基取代，所说的苯基可以被C1-6的烷氧基取代，
＞CR5R6,R5和R6分别表示氢原子或C1-6烷基，该烷基可以被苯基取代，所说的苯基可以被C1-6的烷氧基取代，
-O-,
-S-,
X和Z相同或不同，表示CH或N中的任一种，
R7表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、氨基、硝基、羟基、或氧原子，C1-6烷基和C1-6烷氧基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基或羟基取代，
R8表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、氨基、硝基、羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基或羟基取代，
Q表示＞C=O、＞CHR13或＞CHOR13,R13表示氢原子或C1-6烷基，
R9表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或芳烷基，C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳烷基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基或羟基取代，
R10表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基或氨基，C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳烷基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基、或羟基取代，氨基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、苯磺酰基(苯基部分可以被C1-6烷基取代)或苄氧羰基(苯基部分可以被C1-6烷基取代)取代，
R11表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基或氨基，C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳烷基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基、或羟基取代，氨基可以被下列基团取代：羧基、磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、-C(=O)-O-(CH2)u-R14(u表示0～4的整数，R14表示饱和或不饱和的5～7员碳环式基或杂环基，该碳环式基和杂环基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(该苯基也可以和所说的碳环式基或杂环基稠合)，羧基、羟基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基或卤素原子取代)、或-S(=O)2-(CH2)v-R14(v表示0～4的整数，R14与上述含义相同)，
R12表示氢原子或C1-6烷基，
m表示0～5的整数，
n表示0～4的整数，
p表示1～3的整数，
q表示1～3的整数，
r表示0或1。
本发明的化合物，对于以整合素αvβ3为媒介的疾病、细胞接合抑制在治疗上有效的疾病以及GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和/或血小板凝集抑制作用在治疗上有效的疾病有用。本发明的化合物作为血小板凝集抑制剂有用。
发明具体说明
化合物
本说明书中，作为基团或基团的一部分的“C1-6烷基”和“C1-6烷氧基”是指基团为直链、支链或环状的碳数1～6优选1～4的烷基和烷氧基。
本说明书中，作为基团或基团的一部分的“C2-6链烯基”和“C2-6炔基”是指基团为直链、支链或环状的碳数2～6优选2～4的链烯基和炔基。
C1-6烷基可以举出，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基。
C1-6烷氧基可以举出，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
C2-6链烯基可以举出烯丙基。
C2-6炔基可以举出2-丙炔基和乙炔基。
“饱和或不饱和的5～7员碳环式基”例如可以举出苯基。
本说明书中，“饱和或不饱和5～7员杂环”是指含有选自氧原子、氮原子和硫原子中的一个以上异种原子的5～7员杂环，优选含有一个氮原子的5～7员杂环，更优选含有一个氮原子的5或6员杂环。异种原子是指氧原子、氮原子和硫原子。饱和或不饱和的5～7员杂环基例如可以举出嘧啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、咪唑基、四氢-[1,3]二氮杂基、和咪唑烷基。
饱和或不饱和的杂环基可以与其他饱和或不饱和的杂环稠合形成二环，这样的稠合环基可以举出苯并咪唑基、萘基、氮杂苯并咪唑基(如咪唑并[4,5-b]吡啶基)。
本说明书中，基团或基团的一部分的“芳烷基”是指被饱和或不饱和的5～7员碳环式基或杂环基取代的C1-6烷基优选C1-4烷基。芳烷基例如可以举出苄基和苯乙基。
卤素原子指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
X和Z的优选组合，可以举出X表示CH、Z表示N的情况和X和Z都表示N的情况。
D表示＞NR4时，X优选表示CH。
D表示＞CR5R6时，X优选表示N。
D表示-O-时，X优选表示CH。
D表示-S-时，X优选表示CH。
D优选表示＞NH或＞CH2。
A表示的二环杂环基，优选9或10员杂环基，更优选含有2或3个氮原子的9或10员杂环基。A优选表示下列基团：
Figure A9980665700211
上述基团中，
Het表示含有2个氮原子的饱和或不饱和的5～7员杂环基，该杂环基可以与其他的饱和或不饱和的5～7员碳环或杂环稠合形成二环基，该杂环基和二环基可以被C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基取代，所说的C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
A更优选表示下列基团：
Figure A9980665700212
上述基团中，
R21、R22和R23相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6链烯基或芳烷基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6链烯基或芳烷基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基或羟基取代，或
R21和R23一起形成下列基团：
-(CH2)4-、
-(CH2)3-、
-CHR24CH2CH2-(R24表示C1-6烷基或氨基，该氨基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、芳烷基或芳烷氧羰基取代)、
-CH2CHR24CH2-(R24与上述含义相同)、
-CH2CH2-、
-CHR24CH2-(R24与上述含义相同)、
-CR25=CR26-(R25和R26相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，或R25和R26一起形成-CH=CH-CH=CH-、-CR24=CH-CH=CH-(R24与上述含义相同)、-CH=CR24-CH=CH-(R24与上述含义相同)、-N=CH-CH=CH-、或-CH=N-CH=CH-)，
或者R21和R23一起形成=CH-CH=CH-、=CH-CH=N-、或=CH-N=CH-，并且R22也可以表示R21与结合的氮原子之间的单键。式(Ⅰ)化合物中，下述部分的1以上的氢原子可以被R7取代。
Figure A9980665700221
m=0时，R7不存在。m=1时，上述部分的1个氢原子被R7取代。m为2以上时，上述部分的2个以上的氢原子被R7取代，但是取代基可以相同也可以不同。R7为氧原子时，R7与上述部分之间的键为双键。m优选为0～2的整数。
式(Ⅰ)的化合物中，亚苯基部分的1个以上的氢原子可以被R8取代。
n=0时，R8不存在。n=1时，亚苯基部分的1个氢原子被R8取代。n为2以上时，亚苯基部分的2个以上的氢原子被R8取代，但取代基可以相同也可以不同。n优选为0～2的整数。
 Q优选为＞C=O或＞CH2。
R9优选为氢原子、C1-6烷基(优选甲基、丙基、环丙基甲基)或芳烷基(优选苄基或苯乙基)。
R10优选为氢原子、C2-6炔基、或可以被取代的氨基，更优选为氢原子或C2-6炔基。
r为0时，-(CHR10)r-表示单键。r优选为1。
R11优选为氢原子、C2-6炔基、或可以被取代的氨基，更优选为氢原子或可以被取代的氨基。
R11表示的氨基的氢原子可以被相同或不同的2个取代基取代。
作为R11表示的氨基的取代基的-C(=O)-O-(CH2)u-R14的优选例，可以举出u为0～3的整数(更优选0或1)且R14为5～7员碳环式基(更优选苯基)的基团。
作为R11表示的氨基的取代基的-S(=O)2-O-(CH2)v-R14的优选例，可以举出v为0～3的整数(更优选0或1)且R14为5～7员碳环式基(更优选苯基)的基团。
R14表示的碳环式基和杂环基的1个以上的氢原子优选为C1-6烷基(更优选甲基)、C1-6烷氧基(更优选甲氧基)、羧基、羟基、硝基氨基或卤素原子。
R11表示的氨基的取代基，优选C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、苄氧基羰基(苯基部分可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、硝基、氨基或卤素原子取代)、或苯磺酰基(苯基部分可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、硝基、氨基或卤素原子取代)。
式(Ⅰ)化合物的优选化合物组如下，
A表示下列基团：
上述基团中，R21、R22和R23与上述定义的含义相同，
D表示＞NH，
X表示CH，
Z表示N，
Q表示＞C=O或＞CH2，
R9表示氢原子、C1-6烷基或芳烷基，C1-6烷基或芳烷基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基或羟基取代，
R10表示氢原子或C2-6炔基，
R11表示氢原子或氨基，氨基可以被C1-6烷基、乙酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、苄氧羰基(苯基部分可以被取代)、或苯磺酰基(苯基部分可以被取代)取代，
m和n分别表示0～2的整数，
p表示2，
q表示1或2，
r表示1。
以及A表示下列基团：
Figure A9980665700232
上述基团中，R21、R22和R23与上述定义的含义相同，
D表示＞CH2，
X和Z均表示N，
Q表示＞C=O或＞CH2，
R9表示氢原子、C1-6烷基或芳烷基，C1-6烷基或芳烷基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基或羟基取代，
R10表示氢原子或C2-6炔基，
R11表示氢原子或氨基，氨基可以被C1-6烷基、乙酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、苄氧羰基(苯基部分可以被取代)、或苯磺酰基(苯基部分可以被取代)取代，
m和n分别表示0～2的整数，
p表示2，
q表示1或2，
r表示1。
式(Ⅰ)化合物中特别优选的化合物如下：
1．(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸叔丁基酯、
2、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
3、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
4、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸叔丁基酯、
5、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
6、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3S)-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
7、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸叔丁基酯、
8、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
9、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸叔丁基酯、
10、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
11、(3S)-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]戊(pent)-4-炔酸(ynate)乙酯、
12、(3S)-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]戊(pent)-4-炔酸(ynic acid)、
13、(2S)-苄氧羰基氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸叔丁基酯、
14、(2S)-苄氧羰基氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
15、(2S)-氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
16、(2S)-苄氧羰基氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
17、(2S)-丁烷-1-磺酰氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
18、(2S)-苯磺酰氨基-3-[N-(环丙基甲基)-N-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基]氨基]丙酸叔丁基酯、
19、(2S)-苯磺酰氨基-3-[N-(环丙基甲基)-N-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基]氨基]丙酸、
20、(2S)-苯磺酰氨基-3-[N-(环丙基甲基)-N-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基]氨基]丙酸、
21、(2S)-苯磺酰氨基-3-{4-(4-胍基哌啶-1-基)苯甲酰基氨基}丙酸叔丁基酯、
22、(2S)-苯磺酰氨基-3-{4-(4-胍基哌啶-1-基)苯甲酰基氨基}丙酸、
23、3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(苄氧羰基)氨基}丙酸叔丁基酯、
24、3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(苄氧羰基)氨基}丙酸、
25、(2S)-苄氧羰基氨基-3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
26、(2S)-氨基-3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
27、(2S)-(丁烷-1-磺酰氨基)-3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
28、(2S)-丁烷-1-磺酰氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
29、(2S)-氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
30、3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰基氨基]-(2S)-{(2,4,6-三甲基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、
31、3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(2,4,6-三甲基苯磺酰基)氨基}丙酸、
32、3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰基氨基]-(2S)-{(4-氟苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、
33、3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(4-氟苯磺酰基)氨基}丙酸、
34、3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰基氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、
35、3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸、
36、(2S)-(4-氨基苯磺酰基)氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)苯甲酰氨基]丙酸、
37、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-{(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
38、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-{(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、
39、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{4,5-二氢-1-(4-甲氧基苄基)1H-咪唑-2-基}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
40、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
41、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(4,5,6,7-四氢-1H-[1,3]二氮杂-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
42、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(4,5,6,7-氢-1H-[1,3]二氮杂-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
43、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
44、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、
45、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、
46、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苄基氨基]丙酸叔丁基酯、
47、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苄基氨基]丙酸、
48、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苄基氨基]丙酸、
49、(2S)-苯磺酰氨基-3-[[N-苄基-N-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苄基]]氨基]丙酸、
50、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
51、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
 52、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
53、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
54、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
55、(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
56、(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
57、(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
58、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
59、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
60、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
61、2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
62、2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
63、2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
64、(2S)-苄氧羰基氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
65、(2S)-氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
66、3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、
67、3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸、
68、(2S)-(4-氨基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、
69、(2S)-苄氧羰基氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
70、(2S)-氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
71、3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、
72、3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸、
73、3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸、
74、3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羟基苯磺酰基)氨基}丙酸、
75、3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羟基苯磺酰基)氨基}丙酸、
76、(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
77、(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
78、(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
79、(2S)-乙酰氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
80、(2S)-乙酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
81、(2S)-(苄氧羰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
82、(2S)-氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
83、3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、
84、3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羟基苯磺酰基)氨基}丙酸、
85、3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羟基苯磺酰基)氨基}丙酸、
86、(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
87、(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
88、(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
89、(2S)-苯磺酰基氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
90、(2S)-苯磺酰基氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
91、(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
92、(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
93、(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
94、(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-羟基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
95、(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-羟基-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
96、(2S)-(苄氧羰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
97、(2S)-氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
98、(2S)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
99、(2S)-(4-羟基苯磺酰基)氨基-3-[3-羟基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
100、(2S)-(4-羟基苯磺酰基)氨基-3-[3-羟基-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
101、(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
102、(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
103、(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
104、(2S)-氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
105、(2S)-苯磺酰基氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸甲酯。
本发明的化合物，可以形成药理学上允许的盐。形成的盐可以举出非毒性的盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐等低级烷基磺酸盐，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐，富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐和谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐，钠盐、钾盐或钙盐等碱金属或碱土金属盐，吡啶盐、三乙基胺盐等有机碱盐等。
本发明的化合物可以形成溶剂化物(如水合物、乙醇化物)。
化合物的制备
X表示CH,Z表示N的式(Ⅰ)化合物可以按照下述反应流程制备。
工序1
使可以被取代的4-氟代苯甲酸乙酯和、碳原子上可以具有取代基的4-羟基哌啶或3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)(哌啶衍生物)，在二甲亚砜、环丁砜、丁醇等反应溶剂(优选二甲亚砜)中，在50～180℃(优选80～140℃)的温度下进行反应，制备通式(Ⅱ)的化合物。在该反应中，可以添加二异丙基乙胺等有机碱或氯化铵等无机碱作为酸捕捉剂。
除4-氟代苯甲酸乙酯之外，可以使用其他的酯化合物如甲酯、丙酯、丁酯、或苄基酯等可以作为起始化合物。
另外，除4-氟代苯甲酸乙酯之外，可以使用其他的4-卤代取代物如4-碘代苯甲酸乙酯、4-溴代苯甲酸乙酯等。从收率方面考虑，优选使用4-氟代苯甲酸乙酯。
另外，除4-氟代苯甲酸乙酯之外，还可以使用取代的4-氟代苄腈作为起始物质。此时，在适当的后续工序中，例如通过酸水解等操作变换成游离的羧基，制备得到通式(Ⅵ)的化合物。
哌啶衍生物，可以使用伯胺被保护的氨基哌啶衍生物如4-氨基哌啶。如果使用氨基哌啶衍生物，则可以省略氨基的导入工序(工序2)，从这一点来看是非常有利的。
通式(Ⅱ)的化合物可以通过使4-溴代苯甲酸乙酯与哌啶衍生物在钯、膦配位体、碱的存在下进行反应制备。作为膦配位体，可以使用2,2’-二(联苯基膦基)-1,1’-联萘、二(联苯基膦基)丙烷、二(联苯基膦基)二茂铁、三叔丁基膦、三邻甲苯基膦、三苯基膦等，优选2,2’-二(联苯基膦基)-1,1’-联萘。碱可以使用叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾、三乙胺，优选叔丁醇钠。哌啶类可以使用羟基哌啶、吡咯烷醇、氮杂环丁醇、azepanol、azocanol。
工序2
通式(Ⅱ)的化合物和邻苯二甲酰亚胺与偶氮化合物一起，在四氢呋喃、苯、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺等反应溶剂(优选四氢呋喃)中，在三烷基膦(优选三丁基膦)的存在下，在-40～100℃(优选-10～40℃)的温度下，进行反应，之后除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅲ)的化合物。偶氮化合物可以使用1,1’-(偶氮二羰基)-双哌啶、偶氮二羧酸二乙酯、1,1’-偶氮二(N,N-二甲基甲酰胺)，优选1,1’-(偶氮二羰基)-双哌啶。
通式(Ⅲ)的化合物，可以通过将通式(Ⅱ)的化合物的羟基变换成脱离基如甲烷磺酰氧基等磺酰氧基或溴原子等卤素原子，然后与叠氮化钠作用，或使叠氮酸与偶氮化合物作用变换成叠氮基，之后还原叠氮基，得到通式(Ⅲ)的化合物。具体可以参照中间体35、36、41、42、43、47、48、49、58。
工序3
在通式(Ⅲ)的化合物的游离的伯胺中导入基团A，制备通式(Ⅳ)的化合物。通式(Ⅲ)的化合物和基团A之间的N-C键可以如下形成：使通式(Ⅲ)的化合物与可以被修饰或可以被取代的2-溴代嘧啶、可以被修饰或可以被取代的2-氯苯并咪唑、或2-甲硫基-2-咪唑啉等试剂，在二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、吡啶或甲醇等反应溶剂(优选二甲亚砜)的存在下，在50～170℃优选60～140℃的温度范围内进行反应。
本工序中可以使用的试剂并不限定于此处所列举的物质，作为结果，和2个氮原子结合的碳原子与结合在哌啶衍生物的碳原子上的伯胺的氮原子可以形成单键。另外，通过使基质的种类和反应条件最适化，使0价的钯、膦配位体、碱反应，可以形成N-C键。另外也可以根据四面体51(2),353,1995中记载的方法形成N-C键。具体参照中间体26、27、29、39。
从提高收率的观点出发，作为酸捕捉剂优选添加二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二甲基氨基吡啶、三乙胺等有机碱。优选加入2～10当量的二异丙基乙胺。
根据需要，对于通式(Ⅲ)的化合物的伯氨基，导入通常的或还原的N-烷基化后的基团A，或在导入基团A之后，对于仲氨基进行N-烷基化，制备R4上导入了取代基的通式(Ⅳ)的化合物。具体参照中间体30。
通式(Ⅳ)的化合物或通式(Ⅱ)的化合物的哌啶衍生物部分的羟基通过适当的氧化反应得到酮然后形成的具有氨基的化合物(相当于基团A的化合物)，例如使用2-氨基嘧啶进行还原的氨基化反应来制备。
通式(Ⅳ)的化合物可以通过使在氨基哌啶类的伯氨基上预先结合相当于基团A的碱性原子团如嘧啶或苯并咪唑的化合物与4-氟代苯甲酸乙酯反应来制备。具体参照中间体16、17、18、23、24、25。
工序4
将通式(Ⅳ)的羧酸酯水解，然后形成酰胺键，制备通式(Ⅴ)的化合物。具体而言，利用常法进行碱水解得到的游离的羧基与
R9HNCHR10CHR11COOR12
(R9、R10、R11、R12与通式(Ⅰ)中的定义相同)
表示的胺反应，进行脱水缩合，制备通式(Ⅴ)的酰胺化合物。
通式(Ⅴ)的化合物中具有可以被取代的嘧啶环的化合物，根据需要可以还原成相当的四氢嘧啶。
脱水缩合反应中，可以单独使用二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等缩合剂，或将这些缩合剂与N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并***或苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯等肽合成试剂组合使用。通过组合使用这些试剂，可以高效地进行所希望的脱水缩合反应。为使收率最适化，优选组合使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐1～3当量、以及1-羟基苯并***1～2当量。
作为脱水缩合反应中的反应溶剂，可以列举二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃。优选二甲基甲酰胺。反应在0～80℃的范围内实施，优选20～60℃。
在脱水缩合反应中，为提高收率，作为有机碱可以添加二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二甲基氨基吡啶、三乙胺等叔胺。优选添加N-甲基吗啉2～10当量。
结合在亚苯基部分上的＞C=O为＞CH2的通式(Ⅴ)的化合物，可以通过下列方法制备：将通式(Ⅳ)的化合物的羧酸酯还原，变换成醛基，与下式的胺进行还原性反应。
R9HNCHR10CHR11COOR12
(式中，R9、R10、R11、R12与通式(Ⅰ)中的定义相同)
具体参照实施例46。
通过该还原性的氨基化反应得到的通式(Ⅴ)的化合物中，R9为氢原子以外的基团的化合物，可以通过此处给出的方法以外的反应工序制备。即，使游离的醛基与下式表示的胺还原性反应，
H2NCHR10CHR11COOR12
(式中，R10、R11、R12与通式(Ⅰ)中的定义相同)
可以制备通式(Ⅴ)的化合物中R9为氢原子的化合物。之后，再进行还原性的的氨基化反应，可以在R9上导入烷基、链烯基或芳烷基。位于R9上的烷基、链烯基或芳烷基的导入，并不只是对流程中的通式(Ⅴ)的化合物进行。即，位于R9上的烷基、链烯基或芳烷基的导入也可以针对流程中的通式(Ⅵ)的化合物进行。具体参照实施例49。
另外在本反应中，相当于胺的羧酸酯部分的-COOR12的R12，可以是氢原子。
工序5
在流程中，通式(Ⅴ)的化合物的羧酸酯部分，根据需要变换成游离的羧基，可以制备通式(Ⅵ)的化合物。
通式(Ⅴ)的化合物的羧酸酯部分，通过公知的方法，例如碱水解、酸水解或酸分解等，可以变换成游离的羧基。该脱酯化反应，可以通过新的方法实现，对于该方法没有限制或限定。
通式(Ⅴ)的化合物，是本身可以口服的整合素αvβ3拮抗剂和/或GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。因此，从羧酸酯变换成游离的羧基的该工序，不一定是必要的。
通式(Ⅵ)的化合物中，可以具有取代的嘧啶环的化合物，根据需要可以还原成相当的四氢嘧啶。还原可以通过惯用方法进行。例如，可以使用钯-碳、钌-碳、铑-碳、氧化钯、氧化铂、氧化钌、氧化铂铑配位化合物、氧化铝铑配位化合物、拉奈镍、钯黑等催化剂进行催化还原，在液体氨中，可以使金属钠或金属锂等反应。优选在酸性溶剂中，例如在盐酸酸性的乙酸中，在钯-碳的存在下，将氢在常压或加压下进行反应。
工序6、7、8
预先保护通式(Ⅲ)的化合物的哌啶衍生物部分的伯胺，然后将苯甲酸酯变换成游离的羧基，将羧基与下式的胺反应形成酰氨键。
R9HNCHR10CHR11COOR12
(式中，R9、R10、R11、R12与通式(Ⅰ)中的定义相同)
从而可以制备通式(Ⅶ)的化合物。通式(Ⅶ)的化合物中，R31表示氨基的保护基。作为氨基的保护基，可以列举叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基等。优选叔丁氧羰基。
然后除去哌啶衍生物部分的保护基，根据需要将羧酸酯部分变换成游离的羧基，得到通式(Ⅷ)的化合物。
向脱保护的该伯胺中，通过工序3导入相当于基团A的碱性原子团如嘧啶、苯并咪唑或脒基，然后根据需要将羧酸酯部分变换成游离的羧基，制备通式(Ⅵ)的化合物。具体参照中间体20、21和实施例21和22。
上述流程中，例如先从通式(Ⅳ)生成通式(Ⅴ)的酰胺键，通式(Ⅵ)的化合物中，根据需要进行可以被取代的嘧啶环的还原。但是，在通式(Ⅳ)的化合物中，结合在哌啶衍生物的伯胺基上的碱性原子团，例如可以在还原成可以被取代的嘧啶环后实施酰胺键生成反应。
流程中的通式(Ⅴ)和(Ⅵ)的化合物中，将分子中已经构筑的原子团如R7、R8、R9、R10和R11可以根据需要再进行变换。通式(Ⅵ)的化合物的R11的变换，例如参照实施例15、16、17、26、27、30、32、34、36、61、65、66、68、70、71、74、76、79、82、83、84、86、97、98、99、101、104。
X和Z为N的通式(Ⅰ)的化合物，可以从相当的通式(Ⅲ)的苯基哌嗪衍生物按照工序3～5制备。相当的通式(Ⅲ)的苯基哌嗪衍生物例如可以按照工序1，将哌嗪和4-氟代苯甲酸乙酯在二甲亚砜中，在120℃的条件下反应来制备。
X表示N,Z表示CH的通式(Ⅰ)的化合物，可以从羟基被保护的4-溴代苄基醇按照WO94/12181记载的方法来制备。具体而言，将锂化的4-溴代苄基醇(羟基被保护)与N-Boc-4-哌啶酮反应，得到苯基哌啶衍生物，还原除去生成的羟基，将被保护的羟基脱保护，将脱保护的羟基酯化，通过除去Boc基来制备相当于通式(Ⅱ)的苯基哌嗪衍生物。从该苯基哌啶衍生物按照工序2～5制备X表示N、Z表示CH的通式(Ⅰ)的化合物。
D为＞CR5R6的通式(Ⅰ)的化合物，可以从相当于D为＞CR5R6的通式(Ⅳ)的化合物按照工序4和5制备。D为＞CR5R6的相当于通式(Ⅳ)的化合物，例如可以将2-(氯甲基)苯并咪唑和4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，在二甲亚砜中，在碳酸钾的存在下，在室温下反应来制备。参照实施例89和90。
D为-O-的通式(Ⅰ)的化合物，可以从D为-O-的相当于通式(Ⅳ)的化合物按照工序4和5来制备。D为-O-的相当于通式(Ⅳ)的化合物，可以使相对于通式(Ⅱ)的化合物的羟基具有烷基磺酰基的碱性原子团即相当于基团A的化合物反应来制备。该反应例如可以按照特开平5-97818号和EP468766A1中记载的条件来实施。
D为-S-的通式(Ⅰ)的化合物，可以从D为-S-的相当于通式(Ⅳ)的化合物按照工序4和5来制备。D为-S-的相当于通式(Ⅳ)的化合物，可以通过将通式(Ⅱ)的化合物的羟基卤化，相对于该卤素原子使具有-SH基团的碱性原子团即相当于基团A的化合物反应来制备。卤素原子和-SH基团的反应例如可以按照Res.Lab.,kohjin Co.,Ltd.,Japan Chem.Pharm.Bull.(1977),25(10),2624-37中记载的条件来实施。
化合物的用途/医药组合物
本发明的化合物具有药理实验1中记载的强整合素αvβ3拮抗作用，本发明的化合物以整合素αvβ3为媒介用于疾病的的治疗。整合素αvβ3在下列疾病中起着媒介作用：心血管***的疾病(如急性心肌梗塞、血管内膜肥厚、PTCA/Stent术后再狭窄、不稳定心绞痛、环动脉症、PTCA/Stent术后的心绞痛、动脉硬化症(特别是动脉粥样硬化症))，与血管新生有关的疾病(如糖尿病性网膜症、糖尿病性血管合并症、血管移植)，脑血管疾病(如脑梗塞)，癌(如固形癌)和其转移，免疫疾病(如关节炎特别是风湿性关节炎)，骨疾病(如骨质疏松症、高钙血症、牙根膜炎、上皮小体机能亢进症、关节周围溃疡、Paget氏病)(DN&P,10(8),456(1997))。另外，本说明书中，“治疗”也包括预防。
本发明的化合物，如药理实验3中记载，具有细胞接合抑制作用。因此，本发明的化合物可以用于细胞接合抑制在治疗上有效的疾病的治疗。具体而言，通过抑制平滑肌细胞和细胞接合性蛋白质(特别是玻璃体结合蛋白)的接合，可以用于治疗心血管疾病、与血管新生有关的疾病、脑血管疾病、癌、和免疫疾病等疾病(DN&P,10(8),456(1997))。通过抑制血管内皮细胞和细胞接合性蛋白质(特别是玻璃体结合蛋白)的接合，可以治疗癌症及其转移。通过抑制破骨细胞和细胞接合性蛋白质(特别是osteopontin)的接合，可以治疗骨疾病。本说明书中，“细胞接合”是指，血管细胞(具体是平滑肌细胞和内皮细胞)和细胞接合性蛋白质(具体是玻璃体结合蛋白、osteopontin和von Willebrand因子)的接合、血管细胞和血球细胞(具体是白细胞)的接合、以及血球细胞之间的接合，特别是人血管平滑肌细胞和人玻璃体结合蛋白的接合。
本发明的化合物，如药理实验2记载，具有GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和人血小板凝集抑制作用。因此，本发明的化合物可以用于治疗GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和人血小板凝集抑制作用在治疗上有效的疾病。具体而言，本发明的化合物可以用于血栓崩坏治疗中和治疗后的，以及冠状动脉或其他的动脉的血管形成术后和冠状动脉旁路手术后的、血小板血栓症和血栓栓塞症的治疗、末梢循环血流的改善、和体外循环时的血液凝固的抑制。本发明的化合物还可以用于治疗血栓性血小板减少性紫斑病、溶血性***综合症(现代医疗，29,(11)2753,(1997))。
通式(Ⅰ)的化合物还有R12为烷基的化合物、当然还有为氢原子的化合物(如实施例59的化合物)，对大鼠具有口服吸收性(数据省略)。因此，R12为烷基、氢原子的化合物也可以用于上述疾病的治疗。
本发明的化合物及其药理学上允许的盐和溶剂化物，可以口服或非口服给药(如吸入给药、滴鼻、点眼、皮下、静注、点滴静注、肌肉注射、直肠给药和透皮给药)，可以制成适合口服或非口服给药的种种剂型，对人和人以外的动物使用。
本发明的化合物，如根据其用途，以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、丸剂、细粒剂、糖锭、悬浮剂等口服剂，吸入剂、点鼻剂、点眼液等外用液体制剂，静注和肌肉注射等注射剂、点滴静注剂、直肠给药剂、油脂性栓剂、水溶性栓剂、软膏等涂布剂等任何剂型。
这些制剂，通常使用赋形剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、溶解助剂、防腐剂、矫味矫臭剂、无痛化剂、稳定化剂等按常法制备。作为可以使用的无毒性的上述添加物，例如可以列举乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明胶、碳酸镁、合成硅酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、***胶、橄榄油、丙二醇、聚乙二醇、糖浆、凡士燐、甘油、乙醇、柠檬酸、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠、抗坏血酸、环糊精类等。
药剂中的本发明的化合物的含量，因剂型而异，通常在总组合物中占1～70重量％，优选占5～50重量％。用于心脏疾病等的治疗和预防的给药量，考虑到用法、患者的年龄、性别、症状的程度来适宜决定，通常成人为每日约0.1-2000mg，优选5～400mg，每天给药1次或分为数次给药，也可以几天给药一次。
实施例
通过下面实施例说明本发明，但本发明并不局限于此。
中间体1：4-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲酸乙酯
将二甲亚砜10ml加至4-羟基哌啶5.0g中溶解，再加入4-氟苯甲酸乙酯7.2ml，在120℃下搅拌3日。回复至室温后将反应液注入激烈搅拌的200ml水中，所得到的不溶物用玻璃过滤器滤取，用水50ml洗涤2次，然后用己烷50ml洗涤一次。干燥得到的固体，得到标题化合物9.6g。
中间体1的理化性质
(1)颜色及形状：淡黄色固体
(2)分子式：C14H19NO3
(3)质谱(EIMS)：m/z249
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),1.65(2H,m,piperidine),1.99(2H,brd,piperidine),3.09(2H,ddd,piperidine),3.72(2H,dt,piperidine),3.92(1H,tt,piperidine),4.32(2H,q,CH2CH3),6.87(2H,d,C6H4),7.91(2H,d,C6H4)
中间体2：4-(4-苯二甲酰亚氨基哌啶-1-基)苯甲酸乙酯
将苯80ml加至2.0g中间体1中溶解，加入邻苯二甲酰亚胺2.4g，三丁基膦4.0ml，冷却至0℃。在相同温度下加入1,1’-(偶氮二羰基)-二哌啶4.0g，在室温下搅拌23小时。加水300ml使反应停止，用二氯甲烷300ml萃取3次后，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化(展开溶剂：氯仿-丙酮=50∶1)，得到标题化合物1.6g。
中间体2的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C22H22N2O4
(3)质谱(TSP(热喷法)MS)：m/z379(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38(3H,t,CH2CH3),1.82(2H,brd,piperidine),2.62(2H,dq,piperidine),2.96(2H,dt,piperidine),4.01(2H,brd,piperidine),4.34(2H,q,CH2CH3),4.35(1H,m,piperidine),6.90(2H,d,C6H4),7.72(2H,dd,phthalimide),7.83(2H,dd,phthalimide),7.93(2H,d,C6H4)
中间体3：4-(4-氨基哌啶-1-基)苯甲酸乙酯
将甲醇56ml加至850mg中间体2中混悬，加入肼一水和物4.5ml，在室温下搅拌16小时。将反应液用玻璃过滤器过滤，滤液减压浓缩。得到的残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物551mg。
中间体3的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C14H20N2O2
(3)质谱(TSPMS)：m/z249(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400 MHz,CD3OD)δ(ppm):1.35(3H,t,CH2CH3),1.43(2H,dq,piperidine),1.90(2H,brd,piperidine),2.84(1H,m,piperidine),2.89(2H,brt,piperidine),3.92(2H,brd,piperidine),4.28(2H,q,CH2CH3),6.94(2H,d,C6H4),7.84(2H,d,C6H4)
中间体4：4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸乙酯
将N,N-二甲基甲酰胺10ml加至250mg中间体3中溶解，加入2-溴嘧啶240mg。再加入二异丙基乙胺0.1ml，在125℃下加热搅拌10小时。冷却至室温后加入饱和食盐水150ml，用二氯甲烷150ml萃取3次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯=1∶1)纯化，得到标题化合物212mg。
中间体4的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C18H22N4O2
(3)质谱(EIMS)：m/z326
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),1.61(2H,brq,piperidine),2.17(2H,brd,piperidine),3.08(2H,brt,piperidine),3.84(2H,brd,piperidine),4.06(1H,m,piperidine),4.33(2H,q,CH2CH3),6.55(1H,t,pyrimidine),6.89(2H,d,C6H4),7.92(2H,d,C6H4),8.28(2H,d,pyrimidine)
中间体5：4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸
将四氢呋喃9.0ml和甲醇3.0ml加至100mg中间体4中溶解，加入1N氢氧化钠水溶液3.0ml。在40℃下搅拌8小时后减压浓缩，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物75mg。
中间体5的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C16H18N402
(3)质谱(EIMS)：m/z 298
(4)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.53(2H,brq,piperidine),1.91(2H,brd,piperidine),2.88(2H,brt,piperidine),3.82(2H,brd,piperidine),3.90(1H,m,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),6.89(2H,brd,C6H4),7.73(2H,brd,C6H4),8.25(2H,d,pyrimidine)
实施例1
(2S)-苯磺酰基氨基-3-〔4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯
将二氯甲烷1.0ml和N,N-二甲基甲酰胺1.0ml加至6.0mg中间体5中溶解，加入二异丙基乙基胺6μl和苯并***-1-基氧代三(二甲氨基)燐六氟磷酸酯13mg，在室温下搅拌3小时。将该反应溶液加入冷却至-10℃的(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐8.1mg的二氯甲烷溶液1.0ml中。再加入二异丙基乙基胺6μl，在相同温度下搅拌2小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇=10∶1)纯化，得到标题化合物7.0mg。
实施例1的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C29H36N6O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z581(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+24°(c0.35,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDC13)δ(ppm):1.28(9H,s,t-Bu),1.60(2H,m,piperidine),2.18(2H,brd,piperidine),3.06(2H,brt,piperidine),3.57(1H,ddd,CONHCH2CH),3.81(2H,brd,piperidine),3.90(2H,m,CONHCH2CH),4.05(1H,m,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),6.91(2H,d,C6H4),7.49(2H,m,C6H5),7.57(1H,m,C6H5),7.70(2H,d,C6H4),7.86(2H,m,C6H5),8.29(2H,d,pyrimidine)
实施例2
(2S)-苯磺酰基氨基-3-〔4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸
将二氯甲烷0.3ml加至7.0mg实施例1的化合物中溶解，0℃下加入三氟乙酸0.3ml，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-乙酸=10∶2∶1)纯化，得到标题化合物6.3mg。
实施例2的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C25H28N6O5S
(3)质谱(FABMS)：m/z 525(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+65°(c0.36,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.56(2H,dq,piperidine),1.99(2H,brd,piperidine),2.90(2H,brt,piperidine),3.46(1H,dd,CONHCH2CH),3.56(1H,dd,CONHCH2CH),3.63(1H,dd,CONHCH2CH),3.80(2H,brd,piperidine),3.89(1H,m,piperidine),6.49(1H,t,pyrimidine),6.89(2H,d,C6H4),7.36(2H,m,C6H5),7.43(1H,m,C6H5),7.60(2H,d,C6H4),7.75(2H,m,C6H5),8.16(2H,d,pyrimidine)
实施例3
(2S)-苯磺酰基氨基-3-〔4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸
将乙酸5.0ml和浓盐酸0.5ml加至3.6mg实施例2的化合物中溶解，加入10％钯碳1.8mg，在3个气压的氢气中室温下激烈振荡2.5小时。过滤不溶物后，用水和甲醇分别洗涤2次，合并滤液和洗液减压浓缩。将残渣用甲苯共沸蒸馏二次，然后通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=8∶8∶1∶1)纯化，然后用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇)纯化，得到标题化合物3.2mg。
实施例3的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C25H32N6O5S
(3)质谱(FABMS)：m/z529(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 20+69°(c0.16,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.49(2H,brq,piperidine),1.85(4H,m,piperidine andtetrahydropyrimidine),2.84(2H,brt,piperidine),3.26(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.45(2H,m,CONHCH2CHand piperidine),3.53(1H,dd,CONHCH2CH),3.63(1H,dd,CONHCH2CH),3.73(2H,brd,piperidine),6.85(2H,d,C6H4),7.37(2H,m,C6H5),7.44(1H,m,C6H5),7.59(2H,d,C6H4),7.75(2H,m,C6H5)
中间体6：4-{(3R)-羟基吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯
将二甲亚砜20ml加至(R)-(+)-3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)3.5g中溶解，加入4-氟苯甲酸乙酯8.8ml，在110℃下搅拌2天。冷至室温后加入饱和氯化铵水溶液300ml，用二氯甲烷300ml萃取3次。合并有机层，用水200ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿-甲醇=20∶1)纯化，得到标题化合物7.0g。
中间体6的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C13H17NO3
(3)质谱(TSPMS)：m/z236(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.15(2H,m,pyrrolidine),3.34(1H,brd,pyrrolidine),3.45(1H,dt,pyrrolidine),3.56(2H,m,pyrrolidine),4.32(2H,q,CH2CH3),4.65(1H,m,pyrrolidine),6.51(2H,d,C6H4),7.91(2H,d,C6H4)
中间体7：4-{(3S)-苯二甲酰亚氨基吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯
将苯8.5ml加至200mg中间体6中溶解，加入邻苯二甲酰亚胺250mg、三丁基膦0.4ml，冷却至0℃。在相同温度下加入1,1’-(偶氮二羰基)-二哌啶430mg后，在室温下搅拌14小时。加入水150ml后使反应停止，用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿-丙酮=50∶1)纯化，得到标题化合物133mg。
中间体7的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C21H20N2O4
(3)质谱(ESI(电雾化离子化)MS)：m/z365(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDC13)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.35(1H,ddt,pyrrolidine),2.81(1H,dq,pyrrolidine),3.50(1H,q,pyrrolidine),3.70(2H,m,pyrrolidine),3.83(1H,t,pyrrolidine),4.32(2H,q,CH2CH3),5.06(1H,quintet,pyrrolidine),6.53(2H,d,C6H4),7.75(2H,m,phthalimide),7.86(2H,m,phthalimide),7.93(2H,d,C6H4)中间体8：4-{(3S)-氨基吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯将甲醇80ml加至1.5g中间体7中混悬，加入肼一水和物8.2ml在室温下搅拌15小时。减压浓缩反应溶液，得到的残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到粗的标题化合物1.0g。
中间体9：4-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯
将N,N-二甲基甲酰胺40ml加至中间体8的粗化合物1.0g中溶解，加入2-溴嘧啶980mg。在加入二异丙基乙基胺3.7ml，在120℃下加热搅拌11小时。冷却至室温后加入水300ml，用二氯甲烷300ml萃取3次。合并有机层，用水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。甲苯共沸蒸馏2次，残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯=1∶1)纯化，得到标题化合物921mg。
中间体9的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C17H20N4O2
(3)质谱(TSPMS)：m/z313(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.09(1H,dq,pyrrolidine),2.42(1H,m,pyrrolidine),3.32(1H,dd,pyrrolidine),3.48(1H,ddd,pyrrolidine),3.57(1H,dt,pyrrolidine),3.79(1H,dd,pyrrolidine),4.32(2H,q,CH2CH3),4.70(1H,dq,pyrrolidine),6.52(2H,brd,C6H4),6.59(1H,t,pyrimidine),7.92(2H,brd,C6H4),8.30(2H,d,pyrimidine)
中间体10：4-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酸
将四氢呋喃24ml和甲醇8.0ml加至250mg中间体9中溶解，加入1N氢氧化钠水溶液8.0ml。在40℃下搅拌14小时后减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物184mg。中间体10的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C15H16N4O2
(3)质谱(TSPMS)：m/z285(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.04(1H,m,pyrrolidine),2.26(1H,m,pyrrolidine),3.23(1H,dd,pyrrolidine),3.35(1H,m,pyrrolidine),3.51(1H,m,pyrrolidine),3.63(1H,dd,pyrrolidine),4.51(1H,dq,pyrrolidine),6.52(2H,brd,C6H4),6.60(1H,t,pyrimidine),7.72(2H,brd,C6H4),8.30(2H,d,pyrimidine)
实施例4
(2S)-苯磺酰基氨基-3-〔4-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯
将N,N-二甲基甲酰胺3.5ml加至l00mg中间体10中混悬，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐125mg。再加入1-羟基苯并***57mg、N-甲基吗啉77μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐81mg，在室温下搅拌14小时。将反应液减压浓缩，残渣用甲苯共沸蒸馏5次，通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=50∶1)纯化，得到标题化合物199mg。
实施例4的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C28H34N6O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z567(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+13°(c1.04,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(9H,s,t-Bu),2.07(1H,m,pyrrolidine),2.40(1H,dq,pyrrolidine),3.26(1H,dd,pyrrolidine),3.44(1H,m,pyrrolidine),3.52(1H,m,pyrrolidine),3.66(1H,ddd,CONHCH2CH),3.74(1H,dd,pyrrolidine),3.84(1H,ddd,CONHCH2CH),3.96(1H,dt,CONHCH2CH),4.67(1H,sextet,pyrrolidine),6.49(2H,d,C6H4),6.60(1H,t,pyrimidine),7.47(2H,t,C6H5),7.55(1H,tt,C6H5),7.65(2H,d,C6H4),7.85(2H,m,C6H5),8.32(2H,d,pyrimidine)
实施例5
(2S)-苯磺酰基氨基-3-〔4-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸
将二氯甲烷1.0ml加至102mg实施例4的化合物中溶解，0℃下加入三氟乙酸1.0ml，室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液，通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=15∶1)纯化，得到标题化合物76mg。
实施例5的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C24H26N6O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z511(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+22°(c0.94,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.12(1H,m,pyrrolidine),2.40(1H,dq,pyrrolidine),3.30(1H,m,pyrrolidine),3.51(3H,m,pyrrolidine andCONHCH2CH),3.67(1H,dd,CONHCH2CH),3.75(1H,dd,pyrrolidine),4.14(1H,dd,CONHCH2CH),4.63(1H,dq,pyrrolidine),6.57(2H,d,C6H4),6.65(1H,t,pyrimidine),7.41(2H,brt,C6H5),7.48(1H,brt,C6H5),7.62(2H,d,C6H4),7.81(2H,m,C6H5),8.30(2H,d,pyrimidine)
实施例6
(2S)-苯磺酰基氨基-3-〔4-{(3S)-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸
将乙酸5.0ml和浓盐酸0.5ml加至54mg实施例5的化合物中溶解，加入10％钯碳25mg，在3个氢气压室温下激烈振荡3小时。过滤不溶物后，用水和甲醇分别洗涤2次，合并滤液和洗液减压浓缩。将残渣用甲苯共沸蒸馏二次，然后通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=8∶8∶1∶1)纯化，然后用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇-0.05N盐酸=1∶1)纯化，得到标题化合物的三盐酸盐29mg。
实施例6的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C24H30N6O5S
(3)质谱(FABMS)：m/z514(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astrihydrochloride)δ(ppm):1.97(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.08(1H,m,pyrrolidine),2.36(1H,dt,pyrrolidine),3.29(1H,m,pyrrolidine),3.38(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.43(1H,m,pyrrolidine),3.51(2H,m,pyrrolidine and CONHCH2CH),3.64(2H,m,pyrrolidine and CONHCH2CH),4.19(1H,dd,CONHCH2CH),4.23(1H,q,pyrrolidine),6.59(2H,d,C6H4),7.48(3H,m,C6H5),7.65(2H,m,C6H4),7.81(2H,m,C6H5)
中间体11：4-{(3S)-羟基吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯
将四氢呋喃60ml加至3.0g中间体6中溶解，加入三苯基膦4.0g、乙酸920ml冷却至0℃。在相同温度下加入偶氮二羧酸二乙酯2.4ml后在室温下搅拌15小时。加入200ml水后使反应停止，用乙酸乙酯200ml萃取3次后，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯=3∶1)纯化，得到4-{(3S)-乙酸基吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯2.75g。
 (1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.06(3H,S,CH3CO2),2.26(2H,m,pyrrolidine),3.42(1H,d,pyrrolidine),3.50(2H,m,pyrrolidine),3.67(1H,dd,pyrrolidine),4.32(2H,q,CH2CH3),5.44(1H,m,pyrrolidine),6.52(2H,brd,C6H4),7.93(2H,brd,C6H4)).
然后，在所得的化合物2.7g中加入乙醇50ml溶解，在室温下加入乙醇钠800mg。3.5小时后搅拌下将反应溶液注入饱和氯化铵水溶液800ml和二氯甲烷800ml的混合溶液中。分离有机层，水层用二氯甲烷500ml洗涤2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿-丙酮=20∶1)纯化，得到标题化合物2.2g。
中间体11的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C13H17NO3
(3)质谱(APCI(大气压化离子化)MS)：m/z236(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.15(2H,m,pyrrolidine),3.34(1H,brd,pyrrolidine),3.45(1H,dt,pyrrolidine),3.56(2H,m,pyrrolidine),4.32(2H,q,CH2CH3),4.65(1H,m,pyrrolidine),6.51(2H,d,C6H4),7.91(2H,d,C6H4)
中间体12：4-{(3R)-苯二甲酰亚氨基吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯
将四氢呋喃36ml加至1.8g中间体11中溶解，加入邻苯二甲酰亚胺1.4g、三丁基膦2.3ml，冷却至0℃。在相同温度下加入1,1’-(偶氮二羰基)-二哌啶2.4g后，在室温下搅拌11小时。反应结束后减压浓缩，加入二氯甲烷100ml。析出的固体用玻璃过滤器除去，减压浓缩滤液。在得到的残渣中加入甲醇100ml混悬，用玻璃过滤器滤取析出的固体，得到标题化合物2.2g。
中间体12的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C21H20N2O4
(3)质谱(FABMS)：m/z365(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.35(1H,ddt,pyrrolidine),2.81(1H,dq,pyrrolidine),3.50(1H,q,pyrrolidine),3.70(2H,m,pyrrolidine),3.83(1H,t,pyrrolidine),4.32(2H,q,CH2CH3),5.06(1H,quintet,pyrrolidine),6.53(2H,d,C6H4),7.75(2H,m,phthalimide),7.86(2H,m,phthalimide),7.93(2H,d,C6H4)
中间体13：4-{(3R)-氨基吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯
将甲醇80ml加至1.5g中间体12中混悬，加入肼一水和物8.2ml在室温下搅拌13小时。减压浓缩反应溶液，得到的残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物800mg。
中间体13的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C13H18N2O2
(3)质谱(FABMS)：m/z235(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.35(3H,t,CH2CH3),1.87(1H,m,pyrrolidine),2.24(1H,dq,pyrrolidine),3.10(1H,dd,pyrrolidine),3.34(1H,m,pyrrolidine),3.55(2H,m,pyrrolidine),3.66(1H,dq,pyrrolidine),4.28(2H,q,CH2CH3),6.56(2H,brd,C6H4),7.83(2H,brd,C6H4)
中间体14：4-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯
将N,N-二甲基甲酰胺30ml加至735mg的中间体13中溶解，加入2-溴嘧啶750mg。再加入二异丙基乙基胺2.8ml，在120℃下加热搅拌11小时。冷却至室温后加入水300ml，用二氯甲烷300ml萃取3次。合并有机层，用水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。甲苯共沸蒸馏2次，残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯=1∶1)纯化，得到标题化合物590mg。
中间体14的理化性质(1)颜色及形状：无色固体(2)分子式：C17H20N4O2(3)质谱(FABMS)：m/z313(M+H)+
 (4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.09(1H,dq,pyrrolidine),2.42(1H,m,pyrrolidine),3.32(1H,dd,pyrrolidine),3.48(1H,ddd,pyrrolidine),3.57(1H,dt,pyrrolidine),3.79(1H,dd,pyrrolidine),4.32(2H,q,CH2CH3),4.70(1H,dq,pyrrolidine),6.52(2H,brd,C6H4),6.59(1H,t,pyrimidine),7.92(2H,brd,C6H4),8.30(2H,d,pyrimidine)
中间体15：4-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酸
将四氢呋喃20ml和甲醇6.4ml加至200mg中间体14中溶解，加入1N氢氧化钠水溶液6.4ml。在40℃下搅拌5小时后减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物156mg。
中间体15的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C15H16N4O2
(3)质谱(TSPMS):m/z285(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.04(1H,m,pyrrolidine),2.26(1H,m,pyrrolidine),3.23(1H,dd,pyrrolidine),3.35(1H,m,pyrrolidine),3.51(1H,m,pyrrolidine),3.63(1H,dd,pyrrolidine),4.51(1H,dq,pyrrolidine),6.52(2H,brd,C6H4),6.60(1H,t,pyrimidine),7.72(2H,brd,C6H4),8.30(2H,d,pyrimidine)
实施例7
(2S)-苯磺酰基氨基-3-〔4-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯
将N,N-二甲基甲酰胺3.5ml加至100mg中间体15中混悬，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐137mg。再加入1-羟基苯并***71mg、N-甲基吗啉77μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐101mg，在室温下搅拌14小时。将反应液减压浓缩，残渣用甲苯共沸蒸馏5次，通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=40∶1)纯化，得到标题化合物224mg。
实施例7的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C28H34N6O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z567(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+52°(c0.89,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(9H,s,t-Bu),2.09(1H,m,pyrrolidine),2.42(1H,m,pyrrolidine),3.31(1H,dd,pyrrolidine),3.46(1H,m,pyrrolidine),3.57(2H,m,pyrrolidine and CONHCH2CH),3.77(1H,dd,pyrrolidine),3.90(2H,m,CONHCH2CH andCONHCH2CH),4.70(1H,dtt,pyrrolidine),6.54(2H,d,C6H4),6.59(1H,t,pyrimidine),7.48(2H,m,C6H5),7.56(1H,brt,C6H5),7.69(2H,d,C6H4),7.86(2H,m,C6H5),8.31(2H,d,pyrimidine)
实施例8
(2S)-苯磺酰基氨基-3-〔4-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸
将二氯甲烷1.0ml加至110mg实施例7的化合物中溶解，0℃下加入三氟乙酸1.0ml，室温下搅拌5小时。减压浓缩反应液，通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=15∶1)纯化，得到标题化合物99mg。
实施例8的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C24H26N6O5S
(3)质谱(FABMS)：m/z 511(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+98°(c0.17,CH2Cl2-MeOH(1∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.16(1H,ddt,pyrrolidine),2.41(1H,dddd,pyrrolidine),3.31(1H,m,pyrrolidine),3.44(1H,m,pyrrolidine),3.50(1H,dd,CONHCH2CH),3.55(1H,m,pyrrolidine),3.69(1H,dd,CONHCH2CH),3.72(1H,dd,pyrrolidine),4.16(1H,dd,CONHCH2CH),4.68(1H,tt,pyrrolidine),6.55(2H,d,C6H4),6.83(1H,t,pyrimidine),7.40(2H,m,C6H5),7.48(1H,tt,C6H5),7.62(2H,brd,C6H4),7.81(2H,m,C6H5),8.46(2H,brd,pyrimidine)
中间体16：4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-(乙氧羰基)哌啶
将4-氨基-1-哌啶-羧酸乙酯11ml加至2-氯苯并咪唑5.0g中，在170℃下搅拌5小时。冷却至室温后，加入加热的氯仿200ml，溶解，再加入饱和碳酸钠水溶液500ml。分离有机层，将水层用氯仿200ml萃取2次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在得到的残渣中加入乙酸乙酯100ml，用玻璃过滤器滤取不溶物，乙酸乙酯100ml洗涤，得到标题化合物6.8g。
中间体16的理化性质
(1)颜色及形状：淡褐色固体
(2)分子式：C15H20N4O2
(3)质谱(TSPMS)：m/z289(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.27(3H,t,CH2CH3),1.47(2H,ddd,piperidine),2.07(2H,brd,piperidine),3.03(2H,m,piperidine),3.79(1H,tt,piperidine),4.13(4H,m,piperidine and CH2CH3),7.03(2H,dd,benzimidazole),7.23(2H,dd,benzimidazole)
中间体17：4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶
将47％氢溴酸2.5ml加至150mg中间体16中，加热回流7.5小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物91mg。
中间体17的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C12H16N4
(3)质谱(EIMS)：m/z216
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.47(2H,dq,piperidine),2.07(2H,m,piperidine),2.74(2H,dt,piperidine),3.10(2H,dt,piperidine),3.72(1H,tt,piperidine),6.95(2H,dd,benzimidazole),7.17(2H,dd,benzimidazole)
中间体18：4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸乙酯
将二甲亚砜5.2ml加至1.1g中间体17中溶解，加入2-氟苯甲酸乙酯0.77ml。在140℃下搅拌6.5小时后冷却至室温，加入饱和食盐水300ml。用二氯甲烷300ml萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水200ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=25∶1)纯化，得到标题化合物940mg。
中间体18的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C21H24N4O2
(3)质谱(TSPMS)：m/z365(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.36(3H,t,CH2CH3),1.63(2H,m,piperidine),2.13(2H,brd,piperidine),3.07(2H,brt,piperidine),3.84(1H,tt,piperidine),3.92(2H,brd,piperidine),4.30(2H,q,CH2CH3),6.97(2H,brd,C6H4),7.00(2H,dd,benzimidazole),7.21(2H,dd,benzimidazole),7.87(2H,brd,C6H4)
中间体19：4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸
将四氢呋喃9.0ml和甲醇3.0ml加至103mg中间体18中溶解，加入1N氢氧化钠水溶液3.0ml。在40℃下搅拌3.5小时后减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物92mg。
中间体19的理化性质
(1)颜色及形状：淡黄色固体
(2)分子式：C19H20N4O2
(3)质谱(TSPMS)：m/z337(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.53(2H,brq,piperidine),2.02(2H,brd,piperidine),3.00(2H,brt,piperidine),3.83(1H,m,piperidine),3.89(2H,brd,piperidine),6.84(2H,m,benzimidazole),6.97(2H,d,C6H4),7.11(2H,m,benzimidazole),7.75(2H,d,C6H4)
实施例9
(2S)-苯磺酰基氨基-3-〔4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯
将N,N-二甲基甲酰胺1.5ml加至50mg中间体19中溶解，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐59mg。再加入1-羟基苯并***30mg、N-甲基吗啉50ml、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐43mg，在室温下搅拌14小时。将反应液减压浓缩，残渣用甲苯共沸蒸馏5次，通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇-浓氨水=100∶10∶1)纯化，得到标题化合物62mg。
实施例9的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C32H38N6O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z619(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 24+27°(c0.97,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(9H,s,t-Bu),1.26(2H,m,piperidine),1.93(2H,brd,piperidine),2.72(2H,t,piperidine),3.46(2H,brd,piperidine),3.64(1H,m,piperidine),3.81(2H,m,CONHCH2CH),4.07(1H,dd,CONHCH2CH),6.59(2H,d,C6H4),7.00(2H,dd,benzimidazole),7.17(1H,m,benzimidazole),7.28(1H,m,benzimidazole),7.37(2H,t,C6H5),7.48(1H,t,C6H5),7.58(2H,d,C6H4),7.77(2H,brd,C6H5)
实施例10
(2S)-苯磺酰基氨基-3-〔4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸
将二氯甲烷0.5ml加至60mg实施例9的化合物中溶解，室温下加入三氟乙酸0.5ml，搅拌。3.5小时后，减压浓缩反应液，通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=8∶8∶1∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇-浓氨水=9∶1)纯化，得到标题化合物36mg。
实施例10的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C28H30N6O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z563(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 26+80°(c0.11,MeOH-conc.NH4OH(9∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.54(2H,brq,piperidine),2.01(2H,brd,piperidine),2.95(2H,brt,piperidine),3.34(2H,m,CONHCH2CH),3.85(2H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.86(2H,brd,piperidine),6.89(2H,m,benzimidazole),6.96(2H,d,C6H4),7.14(2H,dd,benzimidazole),7.47(2H,m,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.62(2H,d,C6H4),7.76(2H,brd,C6H5)
实施例11
(3S)-〔4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕戊-4-炔酸乙酯
将N,N-二甲基甲酰胺1.0ml加至15mg中间体15中溶解，加入(3S)-乙炔基-3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐11mg。再加入1-羟基苯并***10mg、N-甲基吗啉17μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐15mg，在室温下搅拌14小时。将反应液减压浓缩，残渣用甲苯共沸蒸馏5次，通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物15mg。
实施例11的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色油状物
(2)分子式：C23H27N5O3
(3)质谱(TSPMS)：m/z422(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23-7.9°(c0.74,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(3H,t,CH2CH3),1.61(2H,ddt,piperidine),2.17(2H,br dd,piperidine),2.31(1H,d,C≡CH),2.82(2H,dq,CONHCHCH2),3.05(2H,brt,piperidine),3.80(2H,brd,piperidine),4.05(1H,ddt,piperidine),4.21(2H,m,CH2CH3),5.32(1H,m,CONHCHCH2),6.54(1H,t,pyrimidine),6.91(2H,d,C6H4),7.71(2H,d,C6H4),8.28(2H,d,pyrimidine)
实施例12
(3S)-〔4-(4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕戊-4-炔酸
将四氢呋喃1.2ml和甲醇0.4ml加至实施例11的化合物15mg中，加入1N氢氧化钠水溶液0.4ml。在40℃下搅拌30分钟后减压浓缩，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=8∶8∶1∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇-浓氨水=9∶1)纯化，得到标题化合物13mg。
实施例12的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C21H23N5O3
(3)质谱(TSPMS)：m/z394(M+H)+
(4)旋光度：[α]D 25+9.0°(c0.65,MeOH-conc.NH4OH(9∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.64(2H,brq,piperidine),2.08(2H,brd,piperidine),2.59(1H,d,C≡CH),2.67(2H,dd,CONHCHCH2),2.99(2H,brt,piperidine),3.89(2H,brd,piperidine),3.98(1H,m,piperidine),5.15(1H,dt,CONHCHCH2),6.59(1H,t,pyrimidine),6.98(2H,brd,C6H4),7.72(2H,brd,C6H4),8.26(2H,d,pyrimidine)
实施例13
(2S)-(苄氧羰基)氨基-3-〔4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯
将N,N-二甲基甲酰胺1.0ml和四氢呋喃1.0ml加至64mg中间体5中溶解，加入(2S)-N-苄基氧代羰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐92mg。再加入1-羟基苯并***43mg、N-甲基吗啉71μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐62mg，在室温下搅拌14小时。将反应液减压浓缩，残渣用甲苯共沸蒸馏5次，通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=30∶1)纯化，得到标题化合物123mg。
实施例13的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色油状物
(2)分子式：C31H38N6O5
(3)质谱(TSPMS)：m/z575(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23-13°(c0.71,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.45(9H,s,t-Bu),1.60(2H,brq,piperidine),2.16(2H,dd,piperidine),3.03(2H,ddd,piperidine),3.80(4H,m,piperidine and CONHCH2CH),4.04(1H,dtt,piperidine),4.44(1H,q,CONHCH2CH),5.11(2H,s,CH2C6H5),6.54(1H,t,pyrimidine),6.88(2H,d,C6H4),7.30(5H,m,CH2C6H5),7.66(2H,d,C6H4),8.28(2H,d,pyrimidine)
实施例14
(2S)-(苄氧羰基)氨基-3-〔4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸
将二氯甲烷0.5ml加至实施例13的化合物120mg中，0℃下加入三氟乙酸0.5ml，在室温下搅拌。2小时后减压浓缩反应液，通过硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-乙酸=50∶10∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇-浓氨水=9∶1)纯化，得到标题化合物80mg。
实施例14的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C27H30N6O5
(3)质谱(TSPMS)：m/z519(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 24-16°(c0.13,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.54(2H,brq,piperidine),1.91(2H,m,piperidine),2.93(2H,brt,piperidine),3.57(2H,t,CONHCH2CH),3.86(2H,brd,piperidine),3.95(1H,m,piperidine),4.21(1H,q,CONHCH2CH),5.02(2H,s,CH2C6H5),6.59(1H,t,pyrimidine),6.96(2H,d,C6H4),7.33(5H,m,CH2C6H5),7.68(2H,d,C6H4),8.29(2H,d,pyrimidine)
实施例15
(2S)-氨基-3-〔4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸
将乙酸5ml和浓盐酸0.5ml加至实施例14的化合物10mg中溶解，加入10％钯碳5.0mg在3个气压的氢气下，室温下激烈振荡2小时。过滤不溶物后，分别用水和甲醇洗涤2次，合并滤液和洗液，减压浓缩。用甲苯共沸蒸馏2次，得到标题化合物的4盐酸盐10mg。
实施例15的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：淡黄色固体
(2)分子式：C19H28N6O3
(3)质谱(TSPMS)：m/z389(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astetrahydrochloride)δ(ppm):1.91(2H,m,tetrahydropyrimidine),2.11(2H,m,piperidine),2.27(2H,m,piperidine),3.33(4H,m,tetrahydropyrimidine),3.76(6H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.90(1H,m,piperidine),4.17(1H,m,CONHCH2CH),7.80(2H,m,C6H4),7.97(2H,m,C6H4)
实施例16
(2S)-(苄氧羰基)氨基-3-〔4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸
将丙酮0.5ml和水0.5ml加至实施例15的化合物15mg中，加入碳酸钾25mg。然后在室温下加入苄氧羰基氯化物8.0ml，搅拌2小时后减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正丁醇-乙酸-水=8∶1∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶G-10(展开溶剂：0.05N盐酸)纯化，得到标题化合物的3盐酸盐6.7mg。
实施例16的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C27H34N6O5
(3)质谱(TSPMS)：m/z523(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25-8.6°(c0.29,MeOH)(3盐酸盐)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astrihydrochloride)δ(ppm):1.98(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.15(2H,m,piperidine),2.34(2H,brd,piperidine),3.40(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.79(7H,m,piperidine andCONHCH2CH),4.51(1H,dd,CONHCH2CH),5.08(2H,dd,CH2C6H5),7.29(5H,m,CH2C6H5),7.85(2H,d,C6H4),7.96(2H,d,C6H4)
实施例17
(2S)-丁烷-1-磺酰胺基-3-〔4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸
将丙酮0.5ml和水0.5ml加至实施例15的化合物12mg中，加入碳酸钾14mg。然后在室温下加入正丁烷磺酰氯3.0ml，然后每2小时加入碳酸钾6mg和正丁烷磺酰氯6.0μl，边搅拌6小时，然后减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：正丁醇-乙酸-水=8∶1∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶G-10(展开溶剂：0.05N盐酸)纯化，得到标题化合物的2正丁烷磺酸盐11mg。
实施例17的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C23H36N6O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z509(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,D2O)(as di-n-butanesulfonate)δ(ppm):0.63(3H,t,NHSO2CH2CH2CH2CH3),0.79(6H,t,n-BuSO3H),1.15(2H,ddt,piperidine),1.30(4H,sextet,n-BuSO3H),1.55(6H,m,NHSO2CH2CH2CH2CH3 andn-BuSO3H),1.85(4H,m,tetrahydropyrimidine andNHSO2CH2CH2CH2CH3),2.20(2H,brd,piperidine),2.78(4H,m,n-BuSO3H),3.02(2H,t,NHSO2CH2CH2CH2CH3),3.23(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.50(3H,m,piperidine andCONHCH2CH),3.74(4H,m,CONHCH2CH and piperidine),4.22(1H,dd,CONHCH2CH),7.54(2H,d,C6H4),7.82(2H,d,C6H4)
实施例18
(2S)-苯磺酰氨基-3-〔N-(环丙基甲基)-N-〔4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基〕氨基〕丙酸叔丁酯
将50％甲醇/二氯甲烷12ml加至(2S)-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯116mg中溶解，再加入环丙烷羧基醛31mg。添加少量乙酸将反应溶液调整为pH3-4后，加入氰硼氢化钠48mg在室温下反应2小时。减压浓缩反应液，在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用氯仿10ml萃取2次。合并氯仿层减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=1000∶30∶1)纯化，(2S)-N-苯磺酰基-3-N-环丙基甲基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯74mg。
(2S)-N-苯磺酰基-3-N-环丙基甲基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯的理化性质
(1)颜色及形状：无色油状物
(2)分子式：C17H26N2O4S
(3)质谱(TSPMS)：m/z355(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+22°(c1.0,CHCl3)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09(2H,m,cyclopropyl),0.45(2H,m,cyclopropyl),0.87(1H,m,cyclopropyl),2.41(2H,m,C3H5CH2),2.86(1H,dd,C3H5CH2NHCH2),2.93(1H,dd,C3H5CH2NHCH2),3.91(1H,dd,PhSO2NHCH),7.50(2H,m,SO2C6H5),7.57(1H,m,SO2C6H5),7.86(2H,m,SO2C6H5)
将N,N-二甲基甲酰胺0.5ml和二氯甲烷0.5加至17mg中间体5中溶解，加入(2S)-N-苯磺酰基-3-N-环丙基甲基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯20mg。再加入1-羟基苯并***9.0mg、N-甲基吗啉12ml、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐13mg，在室温下搅拌4天。将反应液减压浓缩，残渣用甲苯共沸蒸馏5次，通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇=10∶1)纯化，得到标题化合物16mg。
实施例18的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色油状物
(2)分子式：C33H42N6O5S
(3)比旋光度：[α]D 25+24°(c0.80,MeOH)
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11(2H,brd,CH2C3H5),0.53(2H,brd,CH2C3H5),0.87(1H,m,CH2C3H5),1.28(9H,s,t-Bu),1.63(2H,brq,piperidine),2.17(2H,brd,piperidine),3.01(2H,brt,piperidine),3.22(1H,dd,CH2C3H5),3.36(1H,br dd,CH2C3H5),3.74(2H,brd,piperidine),3.81(1H,dd,CONHCH2CH),4.02(2H,m,piperidine and CONHCH2CH),4.25(1H,m,CONHCH2CH),6.54(1H,t,pyrimidine),6.91(2H,d,C6H4),7.37(2H,d,C6H4),7.47(2H,m,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.85(2H,d,C6H5),8.29(2H,d,pyrimidine)
实施例19
(2S)-苯磺酰氨基-3-〔N-(环丙基甲基)-N-〔4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基〕氨基〕丙酸
将二氯甲烷0.50ml加至实施例18的化合物31mg中，在0℃下加入0.50ml。升至室温搅拌5小时后，减压浓缩反应液，用分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇=5∶1)纯化，得到标题化合物19mg。
实施例19的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C29H34N6O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z579(M+H)-
(4)比旋光度：[α]D 23+29°(c0.94,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):0.08(2H,m,CH2C3H5),0.49(2H,m,CH2C3H5),0.92(1H,m,CH2C3H5),1.67(2H,brq,piperidine),2.09(2H,brd,piperidine),2.95(2H,t,piperidine),3.30(2H,m,CH2C3H5),3.82(3H,brd,piperidine and CONHCH2CH),3.96(2H,m,piperidine and CONHCH2CH),4.21(1H,m,CONHCH2CH),6.59(1H,t,pyrimidine),7.01(2H,d,C6H4),7.35(2H,d,C6H4),7.51(2H,t,C6H4),7.57(1H,t,C6H5),7.85(2H,m,C6H5),8.26(2H,d,pyrimidine)
实施例20
(2S)-苯磺酰氨基-3-〔N-(环丙基甲基)-N-〔4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基〕氨基〕丙酸
将乙酸5ml和浓盐酸0.5ml加至实施例19的化合物23mg中溶解，加入10％钯碳11mg在3个气压的氢气下，室温下激烈振荡1.5小时。过滤不溶物后，分别用水和甲醇洗涤2次，合并滤液和洗液，减压浓缩。用甲苯共沸蒸馏2次，得到残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=15∶10∶1∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇)纯化，得到标题化合物5.3mg。
实施例20的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C29H38N6O5S
(3)质谱(FABMS)：m/z583(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+38°(c0.27,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):0.03(2H,m,CH2C3H5),0.48(2H,m,CH2C3H5),0.91(1H,m,CH2C3H5),1.58(2H,brq,piperidine),1.95(4H,m,piperidine and tetrahydropyrimidine),2.89(2H,brt,piperidine),3.30(1H,m,CH2C3H5),3.36(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.48(1H,tt,CH2C3H5),3.77(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.87(2H,m,piperidineand CONHCH2CH),4.02(1H,m,CONHCH2CH),6.99(2H,d,C6H4),7.38(2H,m,C6H4),7.50(2H,m,C6H5),7.57(1H,brt,C6H5),7.85(2H,m,C6H5)中间体20
4-〔4-{(叔丁氧基羰基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酸
将1,4-二噁烷2.0ml和水1.0ml加至154mg中间体3中溶解，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液1.0ml和二碳酸二叔丁酯170mg。搅拌30分钟后，减压浓缩反应液，得到4-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)苯甲酸乙酯。然后，在本化合物中加入四氢呋喃9.0ml和甲醇3.0ml溶解，加入1N氢氧化钠水溶液6.0ml。在50℃下搅拌4.5小时后，用1N盐酸调整pH为6。加入水100ml后，用乙酸乙酯150ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物168mg。
中间体20的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C17H24N2O4
(3)质谱(EIMS)：m/z320
(4)1H NMR spectrum(400 MHz,CD3OD)δ(ppm):1.44(9H,s,t-Bu),1.51(2H,m,piperidine),1.93(2H,brd,piperidine),2.95(2H,dt,piperidine),3.55(1H,m,piperidine),3.88(2H,brd,piperidine),6.94(2H,d,C6H4),7.85(2H,d,C6H4)
中间体21
(2S)-苯磺酰氨基-3-〔4-〔4-{(叔丁氧基羰基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯
将N,N-二甲基甲酰胺7.0ml加至81mg中间体20中溶解，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐77mg。再加入1-羟基苯并***56mg、N-甲基吗啉0.15ml、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐98mg，在室温下搅拌22小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液100ml使反应停止，用二氯甲烷150ml萃取2次。合并有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯=1∶2)纯化，得到标题化合物11mg。中间体21的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C30H42N4O7S
(3)质谱(TSPMS)：m/z603(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(9H,s,t-Bu),1.45(9H,s,t-Bu),1.48(2H,brd,piperidine),2.05(2H,brd,piperidine),2.95(2H,brt,piperidine),3.55(1H,ddd,CONHCH2CH),3.68(1H,m,piperidine),3.77(2H,brd,piperidine),3.89(2H,m,CONHCH2CH),6.89(2H,d,C6H4),7.50(2H,m,C6H5),7.57(1H,m,C6H5),7.69(2H,d,C6H4),7.84(2H,m,C6H5)
中间体22
3-{4-(4-氨基哌啶-1-基)苯甲酰基氨基}-(2S)-(苯磺酰基氨基)丙酸叔丁酯
将饱和盐酸-甲醇1.0ml加至10mg中间体21中溶解，在室温下搅拌。4小时后将反应液注入甲醇5.0ml和浓氨水5.0ml的混合溶液中，减压浓缩。得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物7.0mg。
中间体22的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C25H34N4O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z502(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.22(9H,s,t-Bu),1.47(2H,dq,piperidine),1.93(2H,brd,piperidine),2.87(3H,m,piperidine),3.49(1H,dd,CONHCH2CH),3.64(1H,dd,CONHCH2CH),3.88(2H,brd,piperidine),4.11(1H,dd,CONHCH2CH),6.95(2H,brd,C6H4CO),7.47(2H,brt,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.65(2H,brd,C6H4CO),7.83(2H,m,C6H5)
实施例21
(2S)-苯磺酰氨基-3-{4-(4-胍基哌啶-1-基)苯甲酰基氨基}丙酸叔丁酯
将二噁烷0.1ml和水0.1ml加至18.8mg中间体22中混悬，再加入二异丙基乙胺0.03ml和1H-吡唑-1-羧基脒盐酸盐22mg，在室温下搅拌31小时。减压浓缩反应液，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物17.1mg。
实施例21的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C26H36N6O5S
(3)质谱(FABMS)：m/z544(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+24°(c0.85,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.23(9H,s,t-Bu),1.62(2H,dq,piperidine),2.04(2H,brd,piperidine),2.99(2H,ddd,piperidine),3.48(1H,dd,CONHCH2CH),3.63(2H,m,CONHCH2CH and piperidine),3.88(2H,brd,piperidine),4.12(1H,dd,CONHCH2CH),6.98(2H,brd,C6H4CO),7.47(2H,brt,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.68(2H,d,C6H4CO),7.83(2H,m,C6H5)
实施例22
(2S)-苯磺酰氨基-3-{4-(4-胍基哌啶-1-基)苯甲酰基氨基}丙酸
将二氯甲烷0.5ml加至17.0mg实施例21的化合物中溶解，加入三氟乙酸0.5ml，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液，残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-浓氨水-水=8∶8∶1∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇-浓氨水=10∶1)纯化，得到标题化合物10.2mg。
实施例22的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C22H28N6O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z488(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+126°(c0.05,DMSO)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.61(2H,brq,piperidine),2.01(2H,brd,piperidine),2.96(2H,t,piperidine),3.60(3H,m,CONHCH2CH andpiperidine),3.74(1H,dd,CONHCH2CH),3.85(2H,brd,piperidine),6.96(2H,brd,C6H4CO),7.47(2H,brt,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.70(2H,brd,C6H4CO),7.85(2H,dd,C6H5)
实施例23
3-〔4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕-(2S)-{(苄氧羰基)氨基}丙酸叔丁酯
将N,N-二甲基甲酰胺1.3ml加至42mg中间体19中溶解，加入(2S)-N-苄氧羰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐53.7mg。再加入1-羟基苯并***25.4mg、N-甲基吗啉41μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐36mg，在室温下搅拌19小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液50ml使反应停止，用二氯甲烷50ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物58.8mg。
实施例23的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C34H40N6O5
(3)质谱(TSPMS)：m/z613(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23-11°(c1.0,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.42(9H,s,t-Bu),1.67(2H,brq,piperidine),2.15(2H,m,piperidine),3.06(2H,brt,piperidine),3.72(2H,d,CONHCH2CH),3.85(3H,m,piperidine),4.36(1H,t,CONHCH2CH),5.08(2H,dd,CH2C6H5),6.99(2H,d,C6H4CO),7.02(2H,m,benzimidazole),7.23(2H,m,benzimidazole),7.31(5H,m,CH2C6H5),7.70(2H,d,C6H4CO)
实施例24
3-〔4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕-(2S)-{(苄氧羰基)氨基}丙酸
将二氯甲烷0.5ml加至37.4mg实施例23的化合物中溶解，加入三氟乙酸0.5ml，在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应液，残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-浓氨水-水=8∶8∶1∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇-浓氨水=10∶1)纯化，得到标题化合物7.0mg。
实施例24的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C30H32N6O5
(3)质谱(FABMS)：m/z557(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23-9.5°(c0.35,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.54(2H,brq,piperidine),2.01(2H,brd,piperidine),2.96(2H,brt,piperidine),3.56(2H,m,CONHCH2CH),3.83(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),4.18(1H,m,piperidine),5.02(2H,s,CH2C6H5),6.97(2H,d,C6H4CO),7.11(4H,m,benzimidazole and CH2C6H5),7.32(5H,m,benzimidazole and CH2C6H5),7.38(2H,d,C6H4CO)
实施例25
(2S)-(苄氧羰基)氨基-3-〔4-〔4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酰基氨基〕-丙酸叔丁酯
将二氯甲烷1.0ml加至50mg实施例23的化合物中溶解，在室温下加入三乙胺34μl和二碳酸叔丁酯47μl，搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，用二氯甲烷30ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物60mg。
实施例25的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色油状物
(2)分子式：C39H48N6O7
(3)质谱(FABMS)：m/z713(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46(9H,s,t-Bu),1.70(9H,s,t-Bu),1.96(2H,brs,piperidine),2.27(2H,br dd,piperidine),3.12(2H,brt,piperidine),3.80(4H,m,CONHCH2CH and piperidine),4.19(1H,m,piperidine),4.44(1H,dd,CONHCH2CH),5.11(2H,s,CH2C6H5),6.89(2H,d,C6H4CO),7.03(1H,dt,benzimidazole),7.19(1H,dt,benzimidazole),7.33(5H,m,CH2C6H5),7.39(1H,d,benzimidazole),7.59(1H,d,benzimidazole),7.67(2H,d,C6H4CO)
实施例26(2S)-氨基-3-〔4-〔4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯
将四氢呋喃17.5ml、水5.0ml和乙酸2.5ml加至实施例25的化合物50mg中溶解，加入10％钯碳50mg在1个气压的氢气下，室温下激烈搅拌14小时。过滤不溶物后，用乙醇洗涤2次，合并滤液和洗液，用1N氢氧化钠水溶液中和后，在30℃下减压浓缩，除去四氢呋喃和乙醇。在得到的水溶液中加入氯化钠呈饱和，用二氯甲烷50ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物26.1mg。
实施例26的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色油状物
(2)分子式：C31H42N6O5
(3)质谱(TSPMS)：m/z579(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+14°(c0.97,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47(9H,s,t-Bu),1.70(9H,s,t-Bu),1.72(2H,br dq,piperidine),2.28(2H,br dd,piperidine),3.12(2H,ddd,piperidine),3.47(1H,m,CONHCH2CH),3.61(1H,dd,CONHCH2CH),3.81(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),4.20(1H,m,piperidine),6.92(2H,d,C6H4CO),7.04(1H,ddd,benzimidazole),7.20(1H,dt,benzimidazole),7.39(1H,d,benzimidazole),7.60(1H,d,benzimidazole),7.70(2H,d,C6H4CO)
实施例27
(2S)-(丁烷-1-磺酰氨基)-3-〔4-〔4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯
将N,N-二甲基甲酰胺0.5m1加至实施例26的化合物l0.5mg中溶解，室温下加入二异丙基乙胺6.5μl和正丁烷磺酰氯2.4μl。搅拌1.5小时后，加入哌嗪5mg，搅拌5分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，用乙酸乙酯30ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯=1∶2)纯化，得到标题化合物10.5mg。
实施例27的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色油状物
(2)分子式：C35H50N6O7S
(3)质谱(TSPMS)：m/z699(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23-1.5°(c0.65,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.92(3H,t,CH2CH2CH2CH3)1.42(2H,sextet,CH2CH2CH2CH3),1.50(9H,s,t-Bu),1.70(9H,s,t-Bu),1.70(2H,m,piperidine),1.78(2H,sextet,CH2CH2CH2CH3),2.28(2H,brdd,piperidine),3.03(2H,ddd,CH2CH2CH2CH3),3.13(2H,ddd,piperidine),3.68(1H,ddd,CONHCH2CH),3.79(2H,brd,piperidine),3.90(1H,ddd,CONHCH2CH),4.19(1H,dt,CONHCH2CH),4.21(1H,m,piperidine),6.92(2H,d,C6H4CO),7.13(1H,dt,benzimidazole),7.20(1H,dt,benzimidazole),7.39(1H,d,benzimidazole),7.59(1H,d,benzimidazole),7.70(2H,d,C6H4CO)
实施例28
(2S)-丁烷-1-磺酰氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
将二氯甲烷0.5ml加至15.2mg实施例27的化合物中溶解，加入苯甲醚5μl和三氟乙酸0.5ml，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇-浓氨水=10∶1)纯化，得到标题化合物7.5mg。
实施例28的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C26H34N6O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z543(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 235.9°(c0.38,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):0.89(3H,t,CH2CH2CH2CH3)1.39(2H,sextet,CH2CH2CH2CH3),1.75(4H,m,piperidine and CH2CH2CH2CH3),2.12(2H,brd,piperidine),3.02(4H,m,CH2CH2CH2CH3 and piperidine),3.63(1H,dd,CONHCH2CH),3.75(2H,m,piperidine andCONHCH2CH),3.88(2H,brd,piperidine),4.04(1H,dd,CONHCH2CH),6.98(2H,d,C6H4CO),7.23(2H,dd,benzimidazole),7.36(2H,dd,benzimidazole),7.75(2H,d,C6H4CO)
实施例29
(2S)-氨基-3-〔4-〔4-{(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸
将二氯甲烷1.0ml加至21mg实施例26的化合物中溶解，加入三氟乙酸0.1ml，在室温下搅拌24小时。减压浓缩反应液，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-浓氨水-水=8∶8∶1∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇-浓氨水=10∶1)纯化，得到标题化合物8.7mg。
实施例29的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C22H26N6O3
(3)质谱(TSPMS)：m/z423(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 232.8°(c0.44,MeOH-conc.NH4OH(1∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.71(2H,br dq,piperidine),2.17(2H,brd,piperidine),3.06(2H,br ddd,piperidine),3.82(4H,m,CONHCH2CH,and piperidine),3.95(2H,brd,piperidine),7.02(2H,d,C6H4CO),7.13(2H,dd,benzimidazole),7.29(2H,dd,benzimidazole),7.77(2H,d,C6H4CO)
实施例30
3-〔4-〔4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酰基氨基〕-(2S)-{(2,4,6-三甲基苯磺酰基)氨基}-丙酸叔丁酯
将N,N-二甲基甲酰胺0.5ml加至实施例26的化合物20.2mg中溶解，室温下加入二异丙基乙胺10.3μl和2,4,6-三甲基苯磺酰氯6.3ml。搅拌1.5小时后，加入哌嗪5mg，搅拌5分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，用乙酸乙酯30ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯=1∶2)纯化，得到标题化合物10.0mg。
实施例30的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色油状物
(2)分子式：C40H52N6O7S
(3)质谱(TSPMS)：m/z761(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+20°(c0.50,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30(9H,s,t-Bu),1.70(9H,s,t-Bu),1.72(2H,m,piperidine),2.27(3H,s,C6H2Me),2.28(2H,m,piperidine),2.65,(6H,s,C6H2Me),3.14(2H,ddd,piperidine),3.58(1H,ddd,CONHCH2CH),3.83(4H,m,piperidine and CONHCH2CH),4.21(1H,m,piperidine),6.92(2H,d,C6H4CO),6.93(2H,s,C6H2Me),7.04(1H,ddd,benzimidazole),7.20(1H,dt,benzimidazole),7.40(1H,d,benzimidazole),7.60(1H,d,benzimidazole),7.70(2H,d,C6H4CO)
实施例31
3-〔4-〔4-{(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕-(2S)-{(2,4,6-三甲基苯磺酰基)氨基}-丙酸
将二氯甲烷0.5ml加至10mg实施例30的化合物中溶解，0℃下加入苯甲醚3μl和三氟乙酸0.5ml，室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇-浓氨水=10∶1)纯化，得到标题化合物5.0mg。
实施例31的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C31H36N6O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z605(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 2755°(c0.25,MeOH-conc.NH4OH(1∶1))
(5)1H NMR spectrum(400 MHz,CD3OD)δ(ppm):1.70(2H,brq,piperidine),2.15(2H,brd,piperidine),2.22(3H,s,C6H2Me),2.63(6H,s,C6H2Me),3.05(2H,brt,piperidine),3.62(3H,m,CONHCH2CH),3.81(1H,m,piperidine),3.92(2H,brd,piperidine),6.92(2H,s,C6H2Me),6.99(2H,d,C6H4CO),7.10(2H,dd,benzimidazole),7.27(2H,dd,benzimidazole),7.69(2H,d,C6H4CO)
实施例32
3-〔4-〔4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酰基氨基〕-(2S)-{(4-氟苯磺酰基)氨基}-丙酸叔丁酯
将N,N-二甲基甲酰胺0.5ml加至实施例26的化合物26.1mg中溶解，室温下加入二异丙基乙胺16μl和4-氟苯磺酰氯8.8ml。搅拌2.5小时后，加入哌嗪5mg，搅拌5分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，用乙酸乙酯30ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯=1∶2)纯化，得到标题化合物23.0mg。
实施例32的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色油状物
(2)分子式：C37H45N6O7FS
(3)质谱(TSPMS)：m/z737(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 26+17°(c1.2,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(9H,s,t-Bu),1.70(9H,s,t-Bu),1.72(2H,m,piperidine),2.28(2H,br dd,piperidine),3.14(2H,ddd,piperidine),3.58(1H,ddd,CONHCH2CH),3.80(2H,br dt,piperidine),3.90(2H,m,CONHCH2CH),4.21(1H,m,piperidine),6.92(2H,d,C6H4CO),7.03(1H,dt,benzimidazole),7.15(2H,t,C6H4F),7.20(1H,dt,benzimidazole),7.39(1H,d,benzimidazole),7.59(1H,d,benzimidazole),7.69(2H,d,C6H4CO),7.87(2H,dd,C6H4F)
实施例33
3-〔4-〔4-{(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕-(2S)-{(4-氟苯磺酰基)氨基}-丙酸
将二氯甲烷0.5ml加至23mg实施例32的化合物中溶解，0℃下加入苯甲醚7μl和三氟乙酸0.5ml，室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇-浓氨水=10∶1)纯化，得到标题化合物10.0mg。
实施例33的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C28H29N6O5FS
(3)质谱(FABMS):m/z581(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 2736°(c0.50,MeOH-conc.NH4OH(1∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.72(2H,brq,piperidine),2.15(2H,brd,piperidine),3.04(2H,brt,piperidine),3.57(1H,dd,CONHCH2CH),3.64(1H,dd,CONHCH2CH),3.78(1H,dd,CONHCH2CH),3.80(1H,m,piperidine),3.92(2H,brd,piperidine),6.99(2H,d,C6H4CO),7.17(4H,m,benzimidazole and C6H4F),7.29(2H,dd,benzimidazole),7.70(2H,d,C6H4CO),7.89(2H,dd,C6H4F)
实施例34
3-〔4-〔4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酰基氨基〕-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}-丙酸叔丁酯
将N,N-二甲基甲酰胺1.0ml加至实施例26的化合物45.0mg中溶解，室温下加入二异丙基乙胺30.0μl和4-硝基苯磺酰氯17.2ml。搅拌2.5小时后，加入哌嗪5mg，搅拌5分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液50ml，用乙酸乙酯50ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯=1∶1)纯化，得到标题化合物54.2mg。
实施例34的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：黄色油状物
(2)分子式：C37H45N7O9S
(3)质谱(TSPMS)：m/z764(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 28-5.2°(c1.1,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.36(9H,s,t-Bu),1.70(9H,s,t-Bu),1.73(2H,m,piperidine),2.29(2H,br dd,piperidine),3.14(2H,ddd,piperidine),3.66(1H,ddd,CONHCH2CH),3.80(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),4.08(1H,m,CONHCH2CH),4.22(1H,m,piperidine),6.87(2H,d,C6H4CO),7.04(1H,dt,benzimidazole),7.20(1H,dt,benzimidazole),7.40(1H,d,benzimidazole),7.59(3H,m,benzimidazole and C6H4CO),8.01(2H,m,C6H4NO2),8.21(2H,brd,C6H4NO2)
实施例35
3-〔4-〔4-{(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}-丙酸
将二氯甲烷1.0ml加至58mg实施例34的化合物中溶解，0℃下加入苯甲醚17μl和三氟乙酸1.0ml，室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，到标题化合物15.1mg。
实施例35的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：黄色固体
(2)分子式：C28H29N7O7S
(3)质谱(TSPMS)：m/z609(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 2824°(c0.20,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.68(2H,brq,piperidine),2.18(2H,brd,piperidine),3.07(2H,brt,piperidine),3.58(2H,m,CONHCH2CH),3.91(4H,m,CONHCH2CH and piperidine),6.91(2H,d,C6H4CO),6.96(2H,dd,benzimidazole),7.20(2H,dd,benzimidazole),7.55(2H,d,C6H4CO),8.00(2H,dt,C6H4NO2),8.14(2H,dt,C6H4NO2)
实施例36
(2S)-(4-氨基苯磺酰基)氨基-3-〔4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸
将乙醇5.0ml加至实施例35的化合物15.0mg中溶解，加入10％钯碳15mg在1个氢气压下，室温下激烈搅拌3小时。过滤不溶物后，用甲醇洗涤2次，合并滤液和洗液，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇-浓氨水=10∶1)纯化，得到标题化合物2.5mg。
实施例36的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C28H31N7O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z578(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+101°(c0.14,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.66(2H,dq,piperidine),2.16(2H,brd,piperidine),3.06(2H,ddd,piperidine),3.52(1H,dd,CONHCH2CH),3.63(1H,dd,CONHCH2CH),3.69(1H,dd,CONHCH2CH),3.85(1H,ddd,piperidine),3.91(2H,brd,piperidine),6.62(2H,brd,C6H4NH2),6.96(2H,dd,benzimidazole),7.01(2H,d,C6H4CO),7.19(2H,dd,benzimidazole),7.53(2H,brd,C6H4NH2),7.73(2H,d,C6H4CO)
中间体23
1-(乙氧羰基)-4-{(1H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基)氨基}哌啶
在2-氯咪唑并〔4,5-b〕吡啶(F.Jung et al.,J.Med.Chem.,34(3),1110,1991)1.50g中，加入4-氨基-1-哌啶-羧酸乙酯3.36g，在170℃下搅拌7小时。恢复至室温后，将反应液注入搅拌中的二氯甲烷300ml和饱和碳酸钠水溶液300ml的混合溶液中。分离有机层，将水层用二氯甲烷200ml萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=15∶1)纯化，得到标题化合物1.12g。
中间体23的理化性质
(1)颜色及形状：无色无定形体
(2)分子式：C14H19N5O2
(3)质谱(TSPMS)：m/z290(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.25(3H,t,CO2Et),1.54(2H,m,piperidine),2.17(2H,m,piperidine),2.96(2H,brt,piperidine),4.09(3H,m,piperidine),4.12(2H,q,CO2Et),6.96(1H,br dd,C6H3N),7.46(1H,m,C6H3N),7.99(1H,m,C6H3N)
中间体24
4-{(1H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基)氨基}哌啶
将47％氢溴酸9.0ml加至500mg的中间体23中溶解，加热回流5小时。将反应溶液降至室温后，注入冷却至0℃的搅拌中的氨水中。将混合溶液减压浓缩，得到的残渣通过大孔树脂15(展开溶剂：甲醇-浓氨水-水=4∶3∶1)纯化，得到标题化合物226mg。
中间体24的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C11H15N5
(3)质谱(TSPMS)：m/z218
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.50(2H,dq,piperidine),2.07(2H,brd,piperidine),2.74(2H,dt,piperidine),3.10(2H,dt,piperidine),3.80(1H,tt,piperidine),6.96(1H,dd,C6H3N),7.46(1H,dd,C6H3N),7.92(1H,dd,C6H3N)
中间体25
4-〔4-{(1H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酸乙酯
将二甲亚砜1.0ml加至188mg的中间体24中溶解，再加入4-氟苯甲酸乙酯152μl，在130℃下搅拌18小时。回复至室温后加入饱和碳酸钠水溶液100ml。用二氯甲烷100ml萃取3次，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=20∶1)纯化，的标题化合物147mg。
中间体25的理化性质
(1)颜色及形状：黄色固体
(2)分子式：C20H23N5O2
(3)质谱(TSPMS)：m/z366(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.28(3H,t,CO2Et),1.54(2H,brq,piperidine),2.20(2H,brd,piperidine),3.01(2H,m,piperidine),3.90(3H,m,piperidine),4.23(2H,q,CO2Et),6.90(1H,m,C6H3N),7.00(2H,d,C6H4CO),7.36(1H,m,C6H3N),7.77(2H,d,C6H4CO),7.92(1H,m,C6H3N)
实施例37
(2S)-苯磺酰氨基-3-〔4-〔4-{(1H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯
将四氢呋喃4.5ml和甲醇1.5ml加至100mg中间体25中溶解，加入1N氢氧化钠水溶液1.5ml。40℃下搅拌7小时后减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到92mg粗化合物。然后将N,N-二甲基甲酰胺3.0ml加至本化合物中混悬，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐111mg。再加入1-羟基苯并***56mg、N-甲基吗啉90μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐79mg，在室温下搅拌20小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液60ml和饱和碳酸钾水溶液30ml，用二氯甲烷60ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=10∶1)纯化，得到标题化合物83.2mg。
实施例37的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C31H37N7O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z620(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 24+29°(c0.85,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.12(9H,s,t-Bu),1.56(2H,brq,piperidine),2.01(2H,brd,piperidine),2.95(2H,m,piperidine),3.31(1H,m,CONHCH2CH),3.44(1H,m,CONHCH2CH),3.87(3H,m,piperidine),4.20(1H,brt,CONHCH2CH),6.88(1H,m,C6H3N),6.96(2H,d,C6H4CO),7.36(1H,m,C6H3N),7.51(2H,t,C6H5),7.57(1H,t,C6H5),7.64(2H,d,C6H4CO),7.76(2H,brd,C6H5),8.17(1H,t,C6H3N)
实施例38
(2S)-苯磺酰氨基-3-〔4-〔4-{(1H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酰基氨基〕丙酸
将二氯甲烷0.5ml加至42.0mg实施例37的化合物中溶解，加入三氟乙酸0.5ml，室温下搅拌7小时。减压浓缩反应液，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-浓氨水-水=8∶8∶1∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇-浓氨水=10∶1)纯化，得到标题化合物38.0mg。
实施例38的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C29H29N7O5S
(3)质谱(FABMS)：m/z564(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+53°(c0.35,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.57(2H,brq,piperidine),2.01(2H,brd,piperidine),2.96(2H,t,piperidine),3.33(1H,m,CONHCH2CH),3.45(1H,m,CONHCH2CH),3.89(3H,m,piperidine),3.96(1H,t,CONHCH2CH),6.85(1H,brt,C6H3N),6.96(2H,d,C6H4CO),7.38(1H,dd,C6H3N),7.46(2H,m,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.62(2H,d,C6H4CO),7.75(2H,m,C6H5),8.18(1H,brt,C6H3N)
中间体26
4-〔4-〔3-{2-(叔丁氧羰基氨基)乙基}硫脲基〕哌啶-1-基〕苯甲酸乙酯
将四氢呋喃0.5ml加至30.0mg的中间体3中溶解，加入N-叔丁氧羰基-2-异硫氰酸酯乙胺29mg的四氢呋喃溶液0.5ml，在室温下搅拌19小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物50.1mg。
中间体26的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C22H34N4O4S
(3)质谱(TSPMS)：m/z451(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CO2Et),1.42(9H,s,t-Bu),1.62(2H,m,piperidine),2.15(2H,m,piperidine),3.03(2H,brt,piperidine),3.31(2H,m,CH2CH2),3.55(2H,m,CH2CH2),3.85(2H,brd,piperidine),4.33(2H,q,CO2Et),4.98(1H,m,piperidine),6.97(2H,d,C6H4CO),7.92(2H,d,C6H4CO)
中间体27
4-{4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸乙酯
将乙醇0.5ml和溴乙烷0.5ml加至14.2mg的中间体26中溶解，在60℃下搅拌13小时。降至室温后将反应溶液减压浓缩，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到粗化合物。然后在本化合物中加入水0.5ml和三氟乙酸1.0ml溶解，室温下搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩，得到的残渣中加入乙醇1.0ml溶解。用3小时将该反应液滴加至乙醇钠18.0mg的乙醇溶液1.0ml中，然后室温下搅拌16小时。减压浓缩反应液，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物6.1mg。
中间体27的理化性质
(1)颜色及形状：无色油状物
(2)分子式：C17H24N4O2
(3)质谱(TSPMS)：m/z317(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CO2Et),1.76(2H,brq,piperidine),2.02(2H,brd,piperidine),2.95(2H,ddd,piperidine),3.53(1H,m,piperidine),3.70(4H,s,CH2CH2),3.76(2H,brd,piperidine),4.32(2H,q,CO2Et),6.81(2H,d,C6H4CO),7.89(2H,d,C6H4CO)
中间体28
4-〔4-〔{4,5-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基}氨基〕哌啶-1-基〕苯甲酸乙酯
将二甲基甲酰胺1.5ml加至43.9mg的中间体27中溶解，再加入碳酸钾59mg和4-甲氧基苄基氯23μl。在室温下搅拌16小时后，加入饱和碳酸钾水溶液60ml。用二氯甲烷60ml萃取3次，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用甲苯共沸蒸馏2次，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物15.0mg。
中间体28的理化性质
(1)颜色及形状：无色油状物
(2)分子式：C25H32N4O3
(3)质谱(TSPMS)：m/z437(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.35(3H,t,CO2Et),1.74(2H,dq,piperidine),2.06(2H,brd,piperidine),2.96(2H,brt,piperidine),3.62(5H,m,piperidine and CH2CH2),3.79(3H,s,CH2C6H4OMe),4.02(2H,brd,piperidine),4.30(2H,q,CO2Et),4.47(2H,s,CH2C6H4OMe),6.94(2H,d,C6H4CO),6.99(2H,d,CH2C6H4OMe),7.21(2H,d,CH2C6H4OMe),7.87(2H,d,C6H4CO)
实施例39
(2S)-苯磺酰氨基-3-〔4-〔4-〔{4,5-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基}氨基〕哌啶-1-基〕苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯
将四氢呋喃1.5ml和甲醇0.5ml加至18.0mg中间体28中溶解，加入1N氢氧化钠水溶液0.5ml。40℃下搅拌5小时后减压浓缩，得到的残渣中加水2ml，然后边搅拌边加入1N盐酸，调整pH为4。用玻璃过滤器滤取析出的沉淀，水洗2次，干燥得到粗化合物14.2mg。然后将N,N-二甲基甲酰胺0.5ml加至本化合物中混悬，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐14.0mg。再加入1-羟基苯并***7.0mg、N-甲基吗啉20μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐10.0mg，在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应液，用甲苯共沸蒸馏2次，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物20.8mg。
实施例39的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C36H46N6O6S
(3)质谱(FABMS)：m/z691(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 24+22°(c1.0,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(9H,s,t-Bu),1.84(2H,m,piperidine),1.98(2H,m,piperidine),2.68(2H,m,piperidine),3.26(2H,brt,CH2CH2),3.52(4H,m,CH2CH2 and piperidine),3.64(1H,m,CONHCH2CH),3.72(4H,m,CONHCH2CH and CH2C6H4OMe),3.94(1H,m,piperidine),4.08(1H,dd,CONHCH2CH),4.54(2H,dd,CH2C6H4OMe),6.50(2H,brd,C6H4CO),6.76(2H,d,CH2C6H4OMe),7.06(2H,d,CH2C6H4OMe),7.30(2H,brt,C6H5),7.39(1H,brt,C6H5),7.67(2H,brd,C6H4CO),7.77(2H,d,C6H5)
实施例40
(2S)-苯磺酰氨基-3-〔4-{4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸
将二氯甲烷0.5ml加至20.0mg实施例39的化合物中溶解，加入三氟乙酸0.5ml，40℃下搅拌20小时。减压浓缩反应液，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-浓氨水-水=8∶8∶1∶1)纯化，然后使用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇-浓氨水=10∶1)纯化，得到标题化合物12.1mg。
实施例40的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C24H30N6O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z515(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+31°(c0.16,DMSO)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.42(2H,brq,piperidine),1.85(2H,m,piperidine),2.72(2H,m,piperidine),3.08(1H,brt,CONHCH2CH),3.35(2H,m,CONHCH2CH and piperidine),3.56(4H,s,CH2CH2),3.64(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),6.89(2H,d,C6H4CO),7.54(2H,brt,C6H5),7.60(3H,m,C6H5 and C6H4CO),7.81(2H,brd,C6H5)
中间体29
4-{4-(4,5,6,7-四氢-1H-〔1,3〕二氮杂-1-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸乙酯
将四氢呋喃2.0ml加至100mg中间体3中溶解，加入N-叔丁氧羰基-4-异硫氰酸盐丁胺111mg的四氢呋喃溶液0.5ml，在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到粗化合物230.3mg。然后在本化合物中加入乙醇4.0ml和溴乙烷4.0ml溶解，在60℃下搅拌24小时。恢复至室温后减压浓缩反应液，将得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到粗化合物161.1mg。然后在本化合物138.2mg中加入水1.0ml和三氟乙酸1.0ml溶解，在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，在得到的残渣中加入乙醇5.0ml溶解。室温下将该溶液用2小时滴加至乙醇钠149mg的乙醇溶液5.0ml中，然后搅拌13小时。将反应溶液减压浓缩，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物71.8mg。
中间体29的理化性质
(1)颜色及形状：无色油状物
(2)分子式：C17H24N4O2
(3)质谱：(TSPMS):m/z317(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.26(3H,t,CO2Et),1.51(2H,dq,piperidine),1.61(4H,tt,CH2CH2CH2CH2),1.91(2H,brd,piperidine),2.90(2H,ddd,piperidine),3.18(4H,m,CH2CH2CH2CH2),3.54(1H,tt,piperidine),3.83(2H,brd,piperidine),4.20(2H,q,CO2Et),6.87(2H,brd,C6H4CO),7.76(2H,brd,C6H4CO)
实施例41
(2S)-苯磺酰氨基-3-〔4-{4-(4,5,6,7-四氢-1H-〔1,3〕二氮杂-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯
将四氢呋喃0.6ml和甲醇0.2ml加至6.9mg中间体29中溶解，加入1N氢氧化钠水溶液0.2ml。40℃下搅拌2.5小时后减压浓缩，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到粗化合物4.5mg。然后将N,N-二甲基甲酰胺0.5ml加至本化合物中混悬，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐6.7mg。再加入1-羟基苯并***3.2mg、N-甲基吗啉11μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐4.6mg，在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应液，用甲苯共沸蒸馏2次，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物2.0mg。
实施例41的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色油状物
(2)分子式：C30H42N6O6S
(3)质谱(TSPMS)：m/z599(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(9H,s,t-Bu),1.55(2H,m,piperidine),1.61(4H,m,CH2CH2CH2CH2),1.94(2H,brd,piperidine),2.85(2H,brt,piperidine),3.22(4H,m,CH2CH2CH2CH2),3.52(2H,m,piperidine),3.70(1H,m,CONHCH2CH),3.78(1H,m,CONHCH2CH),3.88(1H,m,piperidine),4.09(1H,dd,CONHCH2CH),6.59(2H,d,C6H4CO),7.41(2H,brt,C6H5),7.49(1H,brt,C6H5),7.66(2H,d,C6H4CO),7.85(2H,brd,C6H5)
实施例42
(2S)-苯磺酰氨基-3-〔4-{4-(4,5,6,7-四氢-1H-〔1,3〕二氮杂-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸
将二氯甲烷0.5ml加至2.0mg实施例41的化合物中溶解，加入三氟乙酸0.5ml，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物1.7mg。
实施例42的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色无定形物
(2)分子式：C26H34N6O5S
(3)质谱(FABMS)：m/z543(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+53°(c0.24,(MeOH-conc.NH4OH(10:1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.61(2H,brq,piperidine),1.70(4H,m,CH2CH2CH2CH2),1.98(2H,brd,piperidine),2.94(2H,ddd,piperidine),3.28(4H,m,CH2CH2CH2CH2),3.60(3H,m,CONHCH2CH andpiperidine),3.73(1H,dd,CONHCH2CH),3.86(2H,brd,piperidine),6.96(2H,d,C6H4CO),7.48(2H,brt,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.71(2H,d,C6H4CO),7.86(2H,brd,C6H5)
中间体30
4-〔4-〔{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基〕哌啶-1-基〕苯甲酸乙酯
将无水N,N-二甲基甲酰胺3.6ml加至179mg中间体4中溶解，加入碘甲烷156mg。加入60％油性氢化钠43.9mg在45℃下反应11个小时。将反应液用乙酸乙酯200ml萃取，一次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥，得到标题化合物186mg。
中间体30的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C19H24N4O2
(3)质谱：(TSPMS):m/z341(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,Et),1.80(2H,brd,piperidine),1.90(2H,dq,piperidine),3.01(3H,s,Me),3.04(2H,br dt,piperidine),3.99(2H,brd,piperidine),4.33(2H,q,Et),4.90(1H,dddd,piperidine),6.48(1H,t,pyrimidine),6.90(2H,d,C6H4),7.93(2H,d,C6H4),8.32(2H,d,pyrimidine)
中间体31
4-〔4-〔{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基〕哌啶-1-基〕苯甲酸
将四氢呋喃18ml和甲醇6.0ml加至209mg中间体30中溶解，加入1当量氢氧化钠水溶液6.0ml，在45℃下反应10个小时，将反应液减压浓缩，得到的残渣加入19ml蒸馏水溶解，用5当量盐酸中和，析出羧酸。在0℃下静置16个小时后，过滤，用蒸馏水4ml洗涤。50℃下在五氧化磷上干燥，得到标题化合物68.0mg。另外，合并滤液和洗液，减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(12g，氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物102mg。
中间体31的理化性质(1)颜色及形状：无色针状结晶(2)融点：257℃(3)分子式：C17H20N4O2(4)质谱：(TSPMS):m/z313(M+H)+
(5)1H NMR spectrum(400MHz,67％CD3OD/CDCl3)δ(ppm):1.80(2H,brd,piperidine),1.94(2H,dq,piperidine),3.01(3H,s,Me),3.03(2H,brt,piperidine),4.06(2H,brd,piperidine),4.86(1H,dddd,piperidine),6.57(1H,t,pyrimidine),6.96(2H,d,C6H4),7.91(2H,d,C6H4),8.32(2H,d,pyrimidine)
实施例43
(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将无水N,N-二甲基甲酰胺4.1ml和二氯甲烷4.1ml加至162mg中间体31和苯并***-1-基氧代三(二甲基氨基)燐六氟磷酸酯344mg中溶解，加入二异丙基乙胺0.14ml在室温下反应2小时制成活性酯。另外，将二氯甲烷4.1ml加至(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯187mg中溶解，将该溶液加至上述的活性酯溶液中。然后再加入二异丙基乙胺68μl在室温下反应16小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣用乙酸乙酯30ml萃取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(22g,2.5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物303mg。
实施例43的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色浆状物
(2)分子式：C30H38N6O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z595(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+55°(c2.0,CH2Cl2)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(9H,s,t-Bu),1.80(2H,brd,piperidine),1.92(2H,dq,piperidine),3.02(3H,s,Me),3.02(2H,brt,piperidine),3.58(1H,ddd,CONHCH2CH),3.85-4.00(4H,m,CONHCH2CH,CONHCH2CH and piperidine),4.89(1H,dddd,piperidine),6.48(1H,t,pyrimidine),6.92(2H,d,C6H4),7.49(2H,brt,C6H5),7.57(1H,brt,C6H5),7.71(2H,d,C6H4),7.86(2H,m,C6H5),8.32(2H,d,pyrimidine)
实施例44
(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸
将二氯甲烷4.0ml加至292mg实施例43的化合物中溶解，加入苯甲醚0.20ml，冷却至0℃，在0℃下加入三氟乙酸4.0ml，然后升至室温反应16小时。减压浓缩反应液，残渣用甲苯共沸蒸馏2次，干燥。固体用二异丙醚各10ml洗涤2次倾析，得到的残渣通过硅胶柱色谱(22g，展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=90∶20∶1)纯化，得到标题化合物262mg。
实施例44的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C26H30N6O5S
(3)质谱(TSPMS)：m/z539(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+78°(c0.5,50％MeOH/CHCl3)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.77(2H,brd,piperidine),1.95(2H,dq,piperidine),2.96(2H,brt,piperidine),3.00(3H,s,Me),3.55(1H,dd,CONHCH2CH),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.81(1H,dd,CONHCH2CH),4.03(2H,brd,piperidine),6.57(1H,t,pyrimidine),7.00(2H,d,C6H4),7.45(2H,m,C6H5),7.52(1H,m,C6H5),7.69(2H,d,C6H4),7.85(2H,m,C6H5),8.32(2H,d,pyrimidine)
实施例45
(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸
将乙酸4.0ml和浓盐酸0.36ml加至36.5mg的实施例44的化合物中溶解，加入10％钯碳36mg在2.5个氢气下室温下激烈振荡2小时。过滤催化剂，分别用乙酸各2.0ml洗涤2次，合并滤液和洗液。减压浓缩，得到的残渣用甲苯共沸蒸馏2次，用分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=15∶10∶1∶1)纯化，然后用交联葡聚糖凝胶LH-20柱色谱(30ml、甲醇)纯化，得到标题化合物29.0mg。
实施例45的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式C26H34N6O5S
(3)质谱(FABMS)：m/z543(M+H)+
(4)比旋光度[α]D 25+83°(c1.0,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.74(2H,brd,piperidine),1.86(2H,dq,piperidine),1.93(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.78(3H,s,Me),2.86(2H,brt,piperidine),3.38(4H,t,tetrahydro-pyrimidine),3.57(1H,dd,CONHCH2CH),3.65(1H,dd,CONHCH2CH),3.73(1H,dd,CONHCH2CH),3.92(2H,brd,piperidine),6.92(2H,d,C6H4),7.47(2H,m,C6H5),7.53(1H,m,C6H5),7.70(2H,d,C6H4),7.86(2H,m,C6H5)
中间体32
4-{4-(嘧啶-1-基氨基)哌啶-1-基}苯甲醇
将无水二氯甲烷5.6ml加至200mg中间体4中溶解，在-78℃下用10分钟滴加二异丁基铝氢化物的1M甲苯溶液1.5ml。在-78℃下反应3小时后，加入甲醇0.50ml升至室温。在反应液中加入二氯甲烷30ml萃取，加入饱和罗谢尔盐水溶液30ml在室温下激烈搅拌30分钟。分离二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤2次后无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到标题化合物170mg。中间体32的理化学性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式  C16H20N4O1
(3)质谱(TSPMS)：m/z285(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.61(2H,dq,piperidine),2.14(2H,brd,piperidine),2.92(2H,brt,piperidine),3.65(2H,brd,piperidine),3.97(1H,m,piperidine),4.60(2H,brs,ArCH2OH),6.53(1H,t,pyrimidine),6.94(2H,d,C6H4),7.27(2H,d,C6H4),8.27(2H,d,pyrimidine)
中间体33
4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲醛
将二氯甲烷16ml加至156mg的中间体32中溶解，加入二氧化锰312mg在室温下激烈搅拌16小时。过滤不溶物，用50％甲醇/二氯甲烷各5.0ml洗涤2次，合并滤液和洗液减压浓缩，在得到的残渣中加入二氯甲烷4.0ml溶解，超音波振荡约30秒。过滤后减压浓缩滤液，得到标题化合物144mg。
中间体33的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式C16H18N4O1
(3)质谱(TSPMS)：m/z283(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.59(2H,brq,piperidine),2.19(2H,brd,piperidine),3.15(2H,brt,piperidine),3.93(2H,brd,piperidine),4.10(1H,m,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),6.94(2H,d,C6H4),7.75(2H,d,C6H4),8.28(2H,d,pyrimidine),9.77(1H,s,CHO)
实施例46
(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苄基氨基]丙酸叔丁基酯
将甲醇11ml和二氯甲烷7.4m1加至144mg中间体33和(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯230mg中溶解，加入乙酸0.30ml。在其中加入氰基硼氢化钠161mg，在室温下反应1小时。减压浓缩反应液，得到的残渣用氯仿28ml萃取，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次。氯仿层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(40g，氯仿-甲醇-浓氨水=1000∶33∶1)纯化，得到标题化合物289mg。
实施例46的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色浆状物
(2)分子式C29H38N6O4S
(3)质谱m/z567(M+H)+
(4)比旋光度[α]D 25+14°(c1.0,CHCl3)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.25(9H,s,t-Bu),1.66(2H,dq,piperidine),2.16(2H,brd,piperidine),2.85(1H,dd,CH2NHCH2CH),2.91(1H,dd,CH2NHCH2CH),2.92(2H,dt,piperidine),3.60(1H,d,ArCH2),3.63(2H,brd,piperidine),3.73(1H,d,ArCH2),3.96(1H,dd,CH2NHCH2CH),3.98(1H,m,piperidine),6.53(1H,t,pyrimidine),6.90(2H,d,C6H4),7.16(2H,d)
实施例47
(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苄基氨基]丙酸
将二氯甲烷4.0ml加至289mg实施例46的化合物中溶解，加入苯甲醚0.20ml，冷却至0℃，在0℃下加入三氟乙酸4.0ml，然后升至室温反应10小时。减压浓缩反应液，残渣用甲苯共沸蒸馏2次，干燥。固体用二异丙醚各10ml洗涤2次倾析，得到粗标题化合物402mg。将其中的23.3mg通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=90∶20∶1)纯化，得到标题化合物13.1mg。
实施例47的化合物的理化性质
(1)颜色及形状：无色固体
(2)分子式：C25H30N6O4S
(3)质谱：(FABMS):m/z511(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+56°(c0.7,10％conc.NH4OH/MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,10％ conc.ND4OD/CD3OD)δ(ppm):1.72(2H,dq,piperidine),2.13(2H,brd,piperidine),2.79(1H,dd,CH2NHCH2CH),2.89(2H,brt,piperidine),2.91(1H,dd,CH2NHCH2CH),3.61(1H,d,ArCH2),3.66(2H,brd,piperidine),3.72(1H,dd,CH2NHCH2CH),3.73(1H,d,ArCH2),3.92(1H,dddd,piperidine),6.62(1H,t,pyrimidine),6.99(2H,d,C6H4),7.23(2H,d,C6H4),7.53(2H,brt,C6H5),7.60(1H,brt,C6H5),7.88(2H,m,C6H5),8.27(2H,d,pyrimidine)
实施例48
(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苄基氨基]丙酸
将乙酸20ml和浓盐酸1.8ml加至上述的实施例47中纯化前的粗化合物200mg中溶解，加入10％钯碳180mg在3.0个气压的氢气下室温下激烈振荡2小时。过滤催化剂，分别用乙酸各8.0ml洗涤2次，合并滤液和洗液。减压浓缩，得到的残渣用甲苯共沸蒸馏2次，用硅胶柱色谱(10g，展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=12∶10∶1∶1)纯化，得到粗标题化合物108mg。将其中的24.5mg用交联葡聚糖凝胶LH-20柱色谱(30ml、甲醇)纯化，得到标题化合物21.4mg。
实施例48的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C25H34N6O4S
(3)质谱：(TSPMS):m/z515(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+57°(c1.0,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.61(2H,m,piperidine),1.94(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),1.97(2H,brd,piperidine),2.83(2H,brt,piperidine),2.92(1H,dd,CH2NHCH2CH),2.97(1H,dd,CH2NHCH2CH),3.34(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.451H,dddd,piperidine),3.64(2H,brd,piperidine),3.66(1H,dd,CH2NHCH2CH),3.76(1H,d,ArCH2),3.83(1H,d,ArCH2),6.95(2H,d,C6H4),7.25(2H,d,C6H4),7.52(2H,m,C6H5),7.59(1H,m,C6H5),7.88(2H,m,C6H5)
实施例49
(2S)-苯磺酰氨基-3-[[N-苄基-N-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苄基]]氨基]丙酸
将甲醇2.1ml和二氯甲烷2.1ml加至实施例48中交联葡聚糖凝胶柱纯化前的粗化合物41.7mg中溶解，加入苯甲醛17.2mg和乙酸0.03ml。在其中加入氰基硼氢化钠10.2mg，在室温下反应16小时。不处理反应液而通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=8∶8∶1∶1)纯化，然后通过交联葡聚糖凝胶LH-20柱色谱(30ml,90％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物34.6mg。
实施例49的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色浆状物
(2)分子式：C32H40N6O4S
(3)质谱：(FABMS):m/z605(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+12°(c1.0,80％MeOH/CH2Cl2)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,90％CD3OD/CDCl3)δ(ppm):1.63(2H,m,piperidine),1.92(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),1.96(2H,brd,piperidine),2.71(1H,dd,CH2N(CH2Ph)CH2CH),2.74-2.84(3H,m,piperidineand CH2N(CH2Ph)CH2CH),3.32(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.36-3.66(7H,m,3H of piperidine and 4H of ArCH2),3.77(1H,dd,CH2N(CH2Ph)CH2CH),6.91(2H,d,C6H4),7.22(2H,d,C6H4),7.24-7.32(5H,m,NCH2Ph),7.45(2H,m,C6H5),7.53(1H,m,C6H5),7.79(2H,m,C6H5)
中间体34
3-氟-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
将100ml二甲亚砜加至4-羟基哌啶24.5g中溶解，加入3,4-二氟苯甲酸甲酯33.2g，在120℃下搅拌8小时。恢复至室温后将反应溶液注入1000ml水中，用乙酸乙酯750ml萃取2次。合并有机层用饱和食盐水500ml洗涤2次后，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物42.3g。
中间体34的理化性质
(1)颜色和形状：淡黄色固体
(2)分子式：C13H16NO3F
(3)质谱：(TSPMS):m/z254(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.74(2H,ddt,piperidine),2.04(2H,m,piperidine),2.96(2H,ddd,piperidine),3.50(2H,m,piperidine),3.89(4H,m,CO2Me and piperidine),6.91(1H,t,C6H3CO),7.64(1H,dd,C6H3CO),7.72(1H,dd,C6H3CO)
中间体35
4-(4-迭氮哌啶-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯
将二氯甲烷700ml加至24.8g的中间体34中，加入三乙胺70.0ml。在室温下缓慢滴加甲磺酰氯11.5ml，在相同温度下搅拌1小时。加入水1000ml使反应停止，用氯仿1000ml萃取2次。合并有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在得到的残渣中加入水500ml，用混合有机溶剂(乙酸乙酯-己烷-二氯甲烷=1∶1∶1)1000ml萃取2次。合并有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到3-氟-4-{4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯30.0g。然后在得到的3-氟-4-{4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯10.0g中加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入迭氮化钠3.9g，在80℃下搅拌5小时。降至室温后将反应溶液注入1000ml水中，用乙酸乙酯500ml萃取2次。合并有机层用饱和食盐水500ml洗涤2次后，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在得到的残渣中加入水1000ml，用己烷500ml萃取2次，合并有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到标题化合物7.7g。
中间体35的理化性质
(1)颜色和形状：褐色浆状物
(2)分子式：C13H15N4O2F
(3)质谱：(TSPMS):m/z279(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.82(2H,ddt,piperidine),2.05(2H,m,piperidine),2.99(2H,ddd,piperidine),3.47(2H,m,piperidine),3.62(1H,tt,piperidine),3.88(3H,s,CO2Me),6.92(1H,t,C6H3CO),7.66(1H,dd,C6H3CO),7.74(1H,dd,C6H3CO)
中间体36
4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯
将二噁烷190ml和乙酸27ml、水54ml加至7.5g的中间体35中溶解，加入10％钯碳750ml在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌4小时。过滤不溶物后用甲醇洗涤2次，合并滤液和洗液，减压浓缩。用甲苯共沸蒸馏2次，在残渣中加入水500ml和1N盐酸500ml溶解，用乙酸乙酯500ml洗涤2次。将得到的水层冷却至0℃，用浓氨水调整pH为14。然后在室温下加入食盐呈饱和，用二氯甲烷11萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物5.78g。
中间体36的理化性质
(1)颜色和性质：淡黄色固体
(2)分子式：C13H17N2O2F
(3)质谱：(TSPMS):m/z253(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(2H,dq,piperidine),1.94(2H,brd,piperidine),2.85(3H,m,piperidine),3.58(2H,dt,piperidine),3.88(3H,s,CO2Me),6.92(1H,t,C6H3CO),7.65(1H,dd,C6H3CO),7.73(1H,dd,C6H3CO)
中间体37
3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯
将二甲亚砜230ml加至5.78g的中间体36中溶解，加入2-溴嘧啶3.64g。然后加入二异丙基乙胺23ml在122℃下加热搅拌12小时。恢复至室温后加入饱和食盐水1L和水1L，用乙酸乙酯500ml萃取3次。合并有机层用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物6.74g。
中间体37的理化性质
(1)颜色和性质：淡黄色固体
(2)分子式：C17H19N4O2F
(3)质谱：(TSPMS):m/z331(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.71(2H,dq,piperidine),2.20(2H,brd,piperidine),2.99(2H,ddd,piperidine),3.59(2H,dt,piperidine),3.89(3H,s,CO2Me),4.03(1H,dddd,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),6.94(1H,t,C6H3CO),7.67(1H,dd,C6H3CO),7.75(1H,ddd,C6H3CO),8.29(2H,d,pyrimidine)中间体38
3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸
将四氢呋喃300ml和甲醇100ml加至6.6g的中间体37中溶解，加入1N氢氧化钠水溶液100ml。在40℃下搅拌6小时后减压浓缩，在得到的残渣中加入水1L溶解，用乙酸乙酯11洗涤。在得到的水层中加入1N盐酸调整pH6。将析出的固体用玻璃过滤器滤取，水洗2次，得到标题化合物4.96g。
中间体38的理化性质
(1)颜色和性质：无色固体
(2)分子式：C16H17N4O2F
(3)质谱：(TSPMS):m/z317(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.63(2H,brq,piperidine),1.96(2H,brd,piperidine),2.88(2H,brt,piperidine),3.53(2H,brd,piperidine),3.89(1H,m,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),7.08(1H,t,C6H3CO),7.54(1H,dd,C6H3CO),7.66(1H,dd,C6H3CO),8.26(2H,d,pyrimidine)
实施例50
(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将N,N-二甲基甲酰胺30ml加至1.0g的中间体38中混悬，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐1.17g。再加入1-羟基苯并***512mg、N-甲基吗啉1.04ml、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐727mg，在室温下搅拌13小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液300ml和饱和碳酸钾水溶液100ml，用二氯甲烷200ml萃取3次。合并有机层用饱和食盐水250ml和水250ml的混合溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=25∶1)纯化，得到标题化合物1.77g。
实施例50的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C29H35N6O5FS
(3)质谱：(TSPMS):m/z599(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+26°(cO.52,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(9H,s,t-Bu),1.74(2H,brq,piperidine),2.12(2H,brd,piperidine),2.94(2H,brt,piperidine),3.49(1H,dd,CONHCH2CH),3.59(2H,brd,piperidine),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.95(1H,m,piperidine),4.12(1H,brt,CONHCH2CH),6.59(1H,t,pyrimidine),7.08(1H,t,C6H3CO),7.47(3H,m,C6H3CO and C6H5),7.54(2H,m,C6H3CO and C6H5),7.83(2H,d,C6H5),8.27(2H,d,pyrimidine)
实施例51
(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二氯甲烷10ml加至实施例50的化合物600mg中，加入三氟乙酸10ml，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液，得到标题化合物的三氟乙酸盐542mg。
实施例51的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C25H27N6O5FS
(3)质谱：(TSPMS):m/z543(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+17°(c0.53,MeOH-DMF(1∶1))(as tritrifluoroacetate)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astritrifluoroacetate)δ(ppm):1.81(2H,dq,piperidine),2.14(2H,brd,piperidine),2.95(2H,dt,piperidine),3.48(1H,dd,CONHCH2CH),3.61(2H,brd,piperidine),3.72(1H,dd,CONHCH2CH),4.03(1H,tt,piperidine),4.19(1H,dd,CONHCH2CH),6.80(1H,t,pyrimidine),7.08(1H,t,C6H3CO),7.46(4H,m,C6H3CO and C6H5),7.53(1H,dd,C6H3CO),7.82(2H,m,C6H5),8.43(2H,d,pyrimidine)
实施例52
(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二噁烷10ml和水1.0ml加至实施例51的化合物的三氟乙酸盐542mg中溶解，加入10％钯碳120mg在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌24小时。过滤不溶物后用二噁烷100ml和水10ml的混合溶剂洗涤，合并滤液和洗液减压浓缩。用甲苯共沸蒸馏2次，在残渣中加入乙醇-水-浓氨水=8∶1∶1的混合溶剂10ml溶解，5℃下静置22小时。滤取生成的沉淀，用水5ml洗涤2次干燥，得到标题化合物451mg。
实施例52的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C25H31N6O5FS
(3)质谱：(TSPMS):m/z547(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 26+79°(c0.56,DMSO)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.68(2H,brq,piperidine),1.96(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.02(2H,brd,piperidine),2.87(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.48(1H,m,piperidine),3.52(2H,brd,piperidine),3.57(1H,dd,CONHCH2CH),3.65(1H,dd,CONHCH2CH),3.73(1H,dd,CONHCH2CH),7.04(1H,t,C6H3CO),7.53(5H,m,C6H3CO and C6H5),7.86(2H,brd,C6H5)
中间体39
3-氟-4-{4-(4,5-二氢-1H-咪唑-1-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸
将四氢呋喃2.0ml加至100mg的中间体36中溶解，加注N-叔丁氧羰基-2-异硫氰酸酯乙胺109mg，在室温下搅拌23小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到粗化合物。然后在本化合物中加入乙醇4.0ml和溴乙烷4.0ml溶解，在60℃下搅拌9小时。恢复至室温后将反应液减压浓缩，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到粗化合物。然后在本化合物中加入水1.0ml和三氟乙酸1.0ml溶解，在室温下搅拌19小时。减压浓缩反应液，在得到的残渣中加入乙醇8.0ml溶解。将反应液用1小时滴加至乙醇钠195mg的乙醇溶液8.0ml中，然后搅拌22小时。减压浓缩反应液，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到粗化合物84.8mg。在本化合物53.6mg中加入四氢呋喃3.0ml和甲醇1.0ml溶解，加入1N的氢氧化钠水溶液1.0ml。在40℃下搅拌3小时后减压浓缩，得到的残渣中加水30ml，然后加入1N盐酸调整pH为5，减压浓缩。得到的残渣通过交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇)纯化，得到标题化合物49.0mg。
中间体39的理化性质：
(1)颜色和形状：无色油状物
(2)分子式：Cl5H19N4O2F
(3)质谱：(TSPMS):m/z307(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.74(2H,br dq,piperidine),2.06(2H,brd,piperidine),2.92(2H,brt,piperidine),3.51(1H,m,piperidine),3.61(2H,brd,piperidine),3.73(4H,s,CH2CH2),7.07(1H,t,C6H3CO),7.62(1H,d,C6H3CO),7.75(1H,d,C6H3CO)
实施例53
(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将N,N-二甲基甲酰胺1.0ml加至100mg的中间体39中混悬，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐108mg。再加入1-羟基苯并***66.1mg、N-甲基吗啉108μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐93.7mg，在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应液，残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物8.2mg。
实施例53的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C28H37N6O5FS
(3)质谱：(TSPMS):m/z589(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 20+20°(c0.41,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400 MHz,CD3OD)δ(ppm):1.23(9H,s,t-Bu),1.72(2H,m,piperidine),2.06(2H,brd,piperidine),2.89(2H,brt,piperidine),3.47(1H,dd,CONHCH2CH),3.49(1H,m,piperidine),3.57(2H,brd,piperidine),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.73(4H,s,CH2CH2),4.12(1H,dd,CONHCH2CH),7.06(1H,t,C6H3CO),7.48(2H,m,C6H5),7.54(2H,m,C6H5 and C6H3CO),7.67(1H,ddt,C6H3CO),7.83(2H,brd,C6H5)
实施例54
(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二氯甲烷0.5ml加至17.0mg的实施例53的化合物中，加入三氟乙酸0.5ml，在40℃下搅拌3小时。减压浓缩反应液，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-浓氨水-水=8∶8∶1∶1)纯化，然后用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇)纯化，得到标题化合物7.4mg。
实施例54的化合物的理化性质
(1)颜色和性质：无色固体
(2)分子式C24H29N6O5FS
(3)质谱(TSPMS):m/z533(M+H)+
(4)比旋光度[α]D 23+37°(c0.060,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.74(2H,dd,piperidine),2.06(2H,brd,piperidine),2.89(2H,brt,piperidine),3.47(1H,m,piperidine),3.49(1H,dd,CONHCH2CH),3.57(2H,brd,piperidine),3.70(1H,dd,CONHCH2CH),3.73(4H,s,CH2CH2),4.07(1H,dd,CONHCH2CH),7.05(1H,t,C6H3CO),7.49(5H,m,C6H5 andC6H3CO),7.83(2H,brd,C6H5)
中间体40
2,3-二氟-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
将无水甲醇50ml和浓硫酸5.0ml加至2,3,4-三氟苯甲酸5.00g中，加热回流5小时。将反应液滴加至饱和碳酸氢钠水溶液1.0L中，用二***1.0L萃取。无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到无色油状的粗2,3,4-三氟苯甲酸甲酯。在其中加入4-羟基哌啶2.87g和二甲亚砜10ml，在110℃下加热2小时。将反应液恢复至室温，用乙酸乙酯1.0L萃取，2％碳酸氢钠水溶液1.0L洗涤。用乙酸乙酯200ml对水层进行再萃取，合并乙酸乙酯层。用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。得到的残渣通过硅胶柱色谱(750g，60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物4.73g。另外得到在苯甲酸的第2位上引入羟基哌啶的副产物1.26g。
中间体40的理化学性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C13H15NO3F2
(3)质谱：(EIMS):m/z271(M)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.73(2H,m,piperidine),2.04(2H,m,piperidine),3.03(2H,ddd,piperidine),3.54(2H,m,piperidine),3.90(3H,s,Me),3.91(1H,m,piperidine),6.68(1H,ddd,Ar),7.61(1H,ddd,Ar)
中间体41
2,3-二氟-4-{4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯
将二氯甲烷94ml加入4.70g的中间体40中溶解，加入甲磺酰氯1.5ml。0℃下加入三乙胺2.9ml和4-二甲基氨基吡啶106mg，在室温下反应2小时。加入1,3-二氨基丙烷257mg。在反应混合物中再加入二氯甲烷150ml，然后依次用5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水各洗涤一次。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到标题化合物5.95g。
中间体41的理化性质
(1)颜色和形状：无色针状结晶
(2)融点160-161℃
(3)分子式：C14H17NO5F2S
(4)质谱：(APCIMS):m/z350(M+H)+
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.07(2H,m,piperidine),2.17(2H,m,piperidine),3.07(3H,s,SO3Me),3.18(2H,ddd,piperidine),3.46(2H,ddd,piperidine),3.91(3H,s,CO2Me),4.95(1H,m,piperidine),6.68(1H,ddd,Ar),7.63(1H,ddd,Ar)
中间体42
4-(4-迭氮哌啶-1-基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯
将无水N,N-二甲基甲酰胺118ml加至5.92g中间体41和2.20g迭氮化钠中，在90℃下加热8小时。在反应液中加入乙酸乙酯2.0L萃取，用蒸馏水2.0L洗涤。水层用乙酸乙酯500ml萃取，合并乙酸乙酯层。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。得到的残渣通过硅胶柱色谱(300g,30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物4.88g。
中间体42的理化性质
(1)颜色和形状：无色油状物
(2)分子式：C13H14N4O2F2
(3)质谱：(APCIMS):m/z297(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.82(2H,m,piperidine),2.05(2H,m,piperidine),3.05(2H,ddd,piperidine),3.50(2H,m,piperidine),3.64(1H,m,piperidine),3.91(3H,s,Me),6.67(1H,ddd,Ar),7.62(1H,ddd,Ar)
中间体43
4-(4-氨基哌啶-1-基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯
将1,4-二噁烷140ml、蒸馏水40ml和乙酸20ml加至4.86g的中间体42中溶解，加入10％钯碳1.20g。在氢气氛围中室温下激烈搅拌16小时。过滤催化剂，用与反应溶剂组成相同的有机溶剂洗涤2次，合并滤液和洗液后减压浓缩，用甲苯各50ml共沸蒸馏2次。得到的残渣通过硅胶柱色谱(250g，氯仿-甲醇-浓氨水=100∶10∶1→100∶15∶1)纯化，得到标题化合物2.10g。
中间体43的理化性质
(1)颜色和形状：无色板状结晶
(2)融点70-71℃
(3)分子式：C13H16N2O2F2
(4)质谱：(ESIMS):m/z271(M+H)+
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.52(2H,m,piperidine),1.93(2H,m,piperidine),2.83-2.93(3H,m,piperidine),3.62(2H,brd,piperidine),3.90(3H,s,Me),6.66(1H,ddd,Ar),7.60(1H,ddd,Ar)中间体442,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯将二甲亚砜24ml加至600mg的中间体43中溶解，加入二异丙基乙胺2.0ml和2-溴嘧啶529mg，在120℃下反应12小时。在反应液中加入乙酸乙酯500ml萃取，用蒸馏水500ml洗涤。水层用乙酸乙酯125ml重萃取，合并乙酸乙酯层。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(65g,8.5％丙酮/氯仿)纯化，得到标题化合物638mg。
中间体44的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C17H18N4O2F2
(3)质谱：(ESIMS):m/z349(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.69(2H,m,piperidine),2.20(2H,m,piperidine),3.03(2H,brt,piperidine),3.63(2H,brd,piperidine),3.91(3H,s,Me),4.04(1H,m,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),6.69(1H,ddd,Ar),7.62(1H,ddd,Ar),8.29(2H,d,pyrimidine)
中间体45
2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸
将四氢呋喃42ml和甲醇14ml加至638mg中间体44中溶解，加入1当量氢氧化钠水溶液14ml，在45℃下反应2个小时，将反应液减压浓缩，得到的残渣加入28ml蒸馏水溶解，加入5当量盐酸2.1ml然后加入1当量盐酸2.8ml中和，析出固体混合物在0℃下静置48小时后，滤取固体用蒸馏水洗涤3次。60℃下在五氧化磷上加热干燥1小时，得到标题化合物402mg。
中间体45的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C16H16N4O2F2
(3)质谱：(ESIMS):m/z335(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.63(2H,m,piperidine),1.97(2H,brd,piperidine),2.97(2H,brt,piperidine),3.59(2H,brd,piperidine),3.92(1H,m,piperidine),6.56(1H,t,pyrimidine),6.90(1H,brt,Ar),7.58(1H,brt,Ar),8.28(2H,d,pyrimidine)
实施例55
(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将无水N,N-二甲基甲酰胺6.8ml和二氯甲烷6.8ml加至130mg中间体45中溶解，依次加入苯并***-1-基氧代三(二甲基氨基)燐六氟磷酸酯258mg和二异丙基乙胺0.10ml，在室温下反应2小时制成活性酯。另外，将二氯甲烷6.8ml加至(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯140mg中溶解，加入二异丙基乙胺51μl。将该溶液在冷却至-10℃下加至上述的活性酯溶液中，室温下反应30分钟。减压浓缩反应液，将得到的残渣用乙酸乙酯50ml萃取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(27g，氯仿-甲醇-浓氨水=400∶20∶1)纯化，得到标题化合物239mg。
实施例55的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色浆状物
(2)分子式：C29H34N6O5F2S
(3)质谱：(ESIMS):m/z617(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+39°(c1.0,CHCl3)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(9H,s,t-Bu),1.70(2H,brq,piperidine),2.19(2H,brs,piperidine),3.01(2H,brt,piperidine),3.59(2H,brd,piperidine),3.67-3.86(2H,m,CONHCH2CH),3.97-4.07(2H,m,CONHCH2CH and piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),6.74(1H,brt,C6H2F2),7.46(2H,brt,C6H5),7.53(1H,brt,C6H5),7.68(1H,brt,C6H2F2),7.85(2H,m,C6H5),8.30(2H,d,pyrimidine)
实施例56
(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二氯甲烷3.0ml加至226mg实施例55的化合物中溶解，加入苯甲醚0.15ml，冷却至0℃下加入三氟乙酸3.0ml，0℃下反应12小时。减压浓缩反应液，残渣用甲苯共沸蒸馏2次，干燥。固体用二异丙醚各8.0ml洗涤2次倾析，得到的残渣通过硅胶柱色谱(27g，氯仿-甲醇-浓氨水=90∶20∶1)纯化，得到标题化合物177mg。
实施例56的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C25H26N6O5F2S
(3)质谱：(APCIMS):m/z561(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+69°(c0.5,10％conc.NH4OH/MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,10％ cone.ND4OD/CD3OD)δ(ppm):1.75(2H,dq,piperidine),2.13(2H,brd,piperidine),3.01(2H,brt,piperidine),3.56(1H,dd,CONHCH2CH),3.63(2H,brd,piperidine),3.72(1H,dd,CONHCH2CH),3.78(2H,dd,CONHCH2CH),3.96(1H,dddd,piperidine),6.63(1H,t,pyrimidine),6.92(1H,brt,C6H2F2),7.45-7.56(4H,m,3H of C6H5 and 1H of C6H2F2),7.85(2H,m,C6H5),8.29(2H,d,pyrimidine)
实施例57
(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将1,4-二噁烷7.0ml、乙酸4.0ml和0.5当量盐酸4.0ml加至100mg的实施例56的化合物中溶解，加入10％钯碳25mg。在氢气氛围中室温下激烈搅拌16小时。过滤催化剂，用混合溶剂(1,4-二噁烷-乙酸-水=7∶2∶2)洗涤2次，合并滤液和洗液后减压浓缩，残渣用甲苯各4.0ml共沸蒸馏2次。得到的残渣通过硅胶柱色谱(120g，二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=8∶8∶1∶1)纯化，然后用交联葡聚糖凝胶LH-20柱色谱(120ml，二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=6∶8∶1∶1)纯化，得到标题化合物87.2mg。
实施例57的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C25H30N6O5F2S
(3)质谱：(ESIMS):m/z565(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+92°(c0.6,DMSO)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.54(2H,m,piperidine),1.81(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),1.87(2H,brd,piperidine),2.73(2H,brt,piperidine),3.08(1H,brt,CONHCH2CH),3.21(4H,brt,tetrahydropyrimidine),3.43(2H,m,piperidine),3.80(1H,m,CONHCH2CH),6.87(1H,brt,C6H2F2),7.51(1H,brt,C6H2F2),7.56(2H,m,C6H5),7.63(1H,m,C6H5),7.84(2H,m,C6H5)
中间体46
3-氯-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
3-氯-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
将二甲亚砜10ml加至2.6g的4-羟基哌啶中溶解，加入3-氯-4-氟苯甲酸甲酯6.2g，在120℃下搅拌2小时。恢复至室温后将反应溶液注入2000ml水中，用乙酸乙酯1000ml萃取2次，合并有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物5.8g。
中间体46的理化性质(1)颜色和形状无色固体(2)分子式C13H16NO3Cl(3)质谱(TSPMS)：m/z270(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.74(2H,ddt,piperidine),2.04(2H,m,piperidine),2.89(2H,ddd,piperidine),3.40(2H,m,piperidine),3.88(1H,m,piperidine),3.89(3H,s,CO2Me),7.02(1H,d,C6H3CO),7.85(1H,dd,C6H3CO),8.01(1H,d,C6H3CO)
中间体47
3-氯-4-{4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯将二氯甲烷200ml加入5.80g的中间体46中溶解，加入三乙胺15ml，在室温下缓慢滴加甲磺酰氯2.5ml，在相同温度下搅拌20分钟。加水1000ml使反应停止，用氯仿500ml萃取2次，合并有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，在得到的残渣中加水500ml，用混合溶剂(乙酸乙酯-己烷=1∶2)1000ml萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物5.8g。
中间体47的理化性质
(1)颜色和形状：无色透明浆状物
(2)分子式C14H16NO5ClS
(3)质谱(TSPMS):m/z348(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.10(2H,ddt,piperidine),2.20(2H,dq,piperidine),3.05(2H,ddd,piperidine),3.07(3H,s,SO3Me),3.34(2H,ddd,piperidine),3.90(3H,s,CO2Me),4.94(1H,tt,piperidine),7.03(1H,d,C6H3CO),7.88(1H,dd,C6H3CO),8.03(1H,d,C6H3CO)
中间体48
4-(4-迭氮哌啶-1-基)-3-氯苯甲酸甲酯
将无水N,N-二甲基甲酰胺加至5.8g中间体47中，加入2.5g迭氮化钠，在120℃下加热搅拌4小时。恢复至室温后将反应液注入1500ml水中，用乙酸乙酯500ml萃取3次，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩。得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯=1∶1)纯化，得到标题化合物4.1g。
中间体48的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C13H15N4O2Cl
(3)质谱：(TSPMS):m/z295(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.86(2H,ddt,piperidine),2.06(2H,m,piperidine),2.92(2H,ddd,piperidine),3.37(2H,m,piperidine),3.62(1H,tt,piperidine),3.89(3H,s,CO2Me),7.02(1H,d,C6H3CO),7.86(1H,dd,C6H3CO),8.01(1H,d,C6H3CO)
中间体49
4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氯苯甲酸甲酯
将乙酸200ml和浓盐酸20ml加至4.0g的中间体48中溶解，加入10％钯碳1.0g。在1个气压的氢气室温下激烈搅拌6小时。过滤不溶物后用乙酸洗涤，合并滤液和洗液后减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇-浓氨水=90∶10∶1)纯化，得到标题化合物595mg。
中间体49的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C13H17N2O2Cl
(3)质谱：(TSPMS):m/z269(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.84(2H,dq,piperidine),2.12(2H,m,piperidine),2.86(2H,dt,piperidine),3.28(1H,m,piperidine),3.56(2H,brd,piperidine),3.88(3H,s,CO2Me),7.19(1H,d,C6H3CO),7.90(1H,dd,C6H3CO),7.98(1H,d,C6H3CO)中间体50
3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯
将二甲亚砜10ml加至255mg的中间体49中溶解，加入2-溴嘧啶153mg，然后加入二异丙基乙胺1.0ml在120℃下搅拌11小时。恢复至室温后将反应液注入水500ml中，用乙酸乙酯500ml萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇-浓氨水=190∶10∶1)纯化，得到标题化合物169mg。
中间体50的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式C17H19N4O2Cl
(3)质谱(TSPMS):m/z347(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.75(2H,dq,piperidine),2.21(2H,m,piperidine),2.92(2H,dt,piperidine),3.50(2H,brd,piperidine),3.89(3H,s,CO2Me),4.03(1H,m,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),7.04(1H,d,C6H3CO),7.88(1H,dd,C6H3CO),8.03(1H,d,C6H3CO),8.29(2H,d,pyrimidine)
中间体51
3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸
将四氢呋喃6.0ml和甲醇2.0ml加至169mg中间体50中溶解，加入1当量氢氧化钠水溶液2.0ml，在60℃下搅拌7个小时，恢复至室温后用1当量盐酸调整pH4，注入水1000ml中。用玻璃过滤器滤取生成的沉淀，干燥，得到标题化合物109mg。
中间体51的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式C16H17N4O2Cl
(3)质谱(FABMS):m/z333(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.67(2H,dq,piperidine),1.97(2H,m,piperidine),2.81(2H,brt,piperidine),3.41(2H,brd,piperidine),3.89(1H,brd,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),7.19(1H,t,C6H3CO),7.81(1H,dd,C6H3CO),7.85(1H,d,C6H3CO),8.26(2H,d,pyrimidine)
实施例58
(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将N,N-二甲基甲酰胺30ml加至107mg的中间体51中混悬，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐97mg。再加入1-羟基苯并***69mg、N-甲基吗啉180μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐126mg，在室温下搅拌1天。加入碳酸氢钠水溶液使反应停止，用乙酸乙酯400ml萃取2次。合并有机层用饱和食盐水500ml洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压浓缩反应液，残渣溶解在甲醇10ml中，滴加至1000ml水中。用玻璃过滤器滤取生成的沉淀，干燥，得到得到标题化合物168mg。
实施例58的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C29H35N6O5ClS
(3)质谱：(TSPMS):m/z615(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+49°(c1.0,CH2Cl2)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(9H,s,t-Bu),1.75(2H,brq,piperidine),2.21(2H,brd,piperidine),2.91(2H,brt,piperidine),3.47(2H,brd,piperidine),3.56(1H,ddd,CONHCH2CH),3.90(2H,m,CONHCH2CH),4.03(1H,m,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),7.07(1H,d,C6H3CO),7.51(2H,m,C6H5),7.58(1H,m,C6H5),7.65(1H,dd,C6H3CO),7.84(1H,dd,C6H3CO),7.86(2H,brd,C6H5),8.29(2H,d,pyrimidine)
实施例59
(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二氯甲烷10ml加至168ml的实施例58的化合物中溶解，加入三氟乙酸10ml，室温下搅拌5小时。减压浓缩反应溶液，得到标题化合物的3三氟乙酸盐180mg。
实施例59的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：淡黄色固体
(2)分子式：C25H27N6O5ClS
(3)质谱：(TSPMS):m/z559(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+73°(c0.53,MeOH)(as tritrifluoroacetate)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astritrifluoroacetate)δ(ppm):1.88(2H,dq,piperidine),2.16(2H,brd,piperidine),2.91(2H,brt,piperidine),3.47(1H,dd,CONHCH2CH),3.52(2H,brd,piperidine),3.72(1H,dd,CONHCH2CH),4.07(1H,m,piperidine),4.20(1H,dd,CONHCH2CH),6.88(1H,t,pyrimidine),7.19(1H,d,C6H3CO),7.46(3H,m,C6H5),7.67(1H,dd,C6H3CO),7.77(1H,d,C6H3CO),7.82(2H,m,C6H5),8.50(2H,d,pyrimidine)
实施例60
(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将乙酸25ml和浓盐酸2.5ml加至51mg的实施例59的化合物中溶解，加入10％钯碳26mg，在3个气压的氢气室温下激烈振荡5小时。得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=8∶8∶1∶1)纯化，然后用交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇)纯化，得到标题化合物15mg。
实施例60的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C25H31N6O5SCl
(3)质谱：(TSPMS):m/z563(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+64°(c0.2,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.73(2H,m,piperidine),1.97(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.04(2H,m,piperidine),2.84(2H,brt,piperidine),3.37(4H,brt,tetrahydropyrimidine),3.43(2H,brd,piperidine),3.48(1H,m,piperidine),3.56(1H,dd,CONHCH2CH),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.74(1H,dd,CONHCH2CH),7.15(1H,d,C6H3CO),7.47(2H,m,C6H5),7.53(1H,m,C6H5),7.72(1H,dd,C6H3CO),7.85(3H,m,C6H3CO and C6H5)
实施例61
2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将无水N,N-二甲基甲酰胺1.2ml加至60.0mg的实施例1的化合物中溶解，依次加入碘甲烷73.3mg和二氮杂二环十一碳烯94.4mg，在室温下反应16小时。减压浓缩反应液，得到的残渣通过乙酸乙酯20ml萃取，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=400∶20∶1)纯化，得到标题化合物53.1mg。
实施例61的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C30H38N6O5S
(3)质谱：(FABMS):m/z595(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.30(9H,s,t-Bu),1.62(2H,m,piperidine),2.17(2H,brd,piperidine),2.89(3H,s,NMe),3.05(2H,brt,piperidine),3.77(1H,dt,CONHCH2CH),3.81(2H,brd,piperidine),3.88(1H,dt,CONHCH2CH),4.05(1H,m,piperidine),4.73(1H,dd,CONHCH2CH),6.54(1H,t,pyrimidine),6.92(2H,d,C6H4),7.50(2H,m,C6H5),7.57(1H,m,C6H5),7.75(2H,d,C6H4),7.87(2H,m,C6H5),8.28(2H,d,pyrimidine)
实施例62
2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二氯甲烷0.70ml加至52.9mg实施例61的化合物中溶解，加入苯甲醚0.03ml，在0℃下加入三氟乙酸0.70ml，0℃下反应16小时。减压浓缩反应液，残渣用甲苯共沸蒸馏2次，干燥。固体用二异丙醚各10ml洗涤2次倾析，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=90∶20∶1)纯化，得到标题化合物44.1mg。
实施例62的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C26H30N6O5S
(3)质谱：(ESIMS):m/z539(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.65(2H,brdq,piperidine),2.09(2H,brd,piperidine),2.90(3H,s,NMe),3.00(2H,brt,piperidine),3.72(1H,dd,CONHCH2CH),3.76(1H,dd,CONHCH2CH),3.89(2H,brd,piperidine),3.99(1H,m,piperidine),4.74(1H,dd,CONHCH2CH),6.59(1H,t,pyrimidine),6.98(2H,d,C6H4),7.38(2H,brt,C6H5),7.46(1H,brt,C6H5),7.67(2H,d,C6H4),7.85(2H,m,C6H5),8.26(2H,d,pyrimidine)
实施例63
2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将乙酸4.0ml和浓盐酸0.36ml加至38.5mg的实施例62的化合物中溶解，加入10％钯碳36mg，在3个气压的氢气室温下激烈振荡3小时。过滤催化剂，用乙酸洗涤2次，合并滤液和洗液，减压浓缩，得到的残渣通过甲苯共沸蒸馏2次，然后分离用通过硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=15∶10∶1∶1)纯化，然后用交联葡聚糖凝胶LH-20柱色谱(30ml，二氯甲烷-甲醇-浓氨水=2∶10∶1)纯化，得到标题化合物14.1mg。
实施例63的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C26H34N6O5S
(3)质谱：(FABMS):m/z543(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,77％CD3OD/D2O)δ(ppm):1.60(2H,brq,piperidine),1.96(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.02(2H,brd,piperidine),2.89(3H,s,NMe),2.98(2H,brt,piperidine),3.36(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.55(1H,m,piperidine),3.71(2H,m,CONHCH2CH),3.81(2H,brd,piperidine),6.99(2H,d,C6H4),7.41(2H,m,C6H5),7.48(1H,m,C6H5),7.66(2H,d,C6H4),7.83(2H,m,C6H5)
中间体52
3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯
将二噁烷50ml和水10ml加至1.73g中间体37中溶解，加入乙酸5.0ml和10％钯碳350mg，在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌15小时。过滤不溶物后用甲醇洗涤，合并滤液和洗液，减压浓缩。用甲苯共沸蒸馏2次，得到标题化合物1.7g。
中间体52的理化性质
(1)颜色和形状：无色无定形物
(2)分子式C17H23N4O2F
(3)质谱(TSPMS):m/z335(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.69(2H,dq,piperidine),1.97(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.04(2H,brd,piperidine),2.93(2H,ddd,piperidine),3.38(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.50(1H,tt,piperidine),3.61(2H,brd,piperidine),3.87(3H,s,CO2Me),7.07(1H,t,C6H3CO),7.62(1H,dd,C6H3CO),7.75(1H,dd,C6H3CO)
中间体53
3-氟-4-〔4-〔{N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)}氨基〕哌啶-1-基〕苯甲酸甲酯
将N,N-二甲基甲酰胺8.0ml加至262mg中间体52中溶解，加入碳酸钾540mg和4-甲氧苄基氯320μl。室温下搅拌18小时后，加入饱和氯化铵水溶液200ml，用二氯甲烷100ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣用甲苯共沸蒸馏2次，通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=15∶1)纯化，得到标题化合物153mg。
中间体53的理化性质
(1)颜色和形状：无色无定形物
(2)分子式：C25H31N4O3F
(3)质谱：(TSPMS):m/z455(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.75(2H,m,piperidine),1.96(2H,m,tetrahydropyrimidine),2.07(2H,m,piperidine),3.03(2H,brt,piperidine),3.38(4H,m,tetrahydropyrimidine),3.49(2H,m,piperidine),3.79(3H,s,CH2C6H4OMe),3.87(3H,s,CO2Me),4.26(1H,m,piperidine),4.61(2H,s,CH2C6H4OMe),6.84(1H,t,C6H3CO),6.89(2H,d,CH2C6H4OMe),7.12(2H,d,CH2C6H4OMe),7.58(1H,brd,C6H3CO),7.67(1H,d,C6H3CO)
实施例64(2S)-苄氧羰基氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将四氢呋喃12ml和甲醇4.0ml加至176mg中间体53中溶解，加入1N氢氧化钠水溶液4.0ml。40℃下搅拌16小时后减压浓缩，在得到的残渣中加水100ml，然后加入1N盐酸调整pH4。在该混合溶液中加入食盐成饱和，用二氯甲烷100ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣通过用硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到粗化合物170mg。然后将N,N-二甲基甲酰胺2.0ml加至本化合物100mg中溶解，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐66.8mg。再加入1-羟基苯并***33.6mg、N-甲基吗啉50μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐47.9mg，在室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸钾水溶液20ml和饱和食盐水40ml使反应停止，用二氯甲烷50ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩反应液，渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物45.0mg。
实施例64的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色无定形物
(2)分子式：C39H49N6O6F
(3)质谱：(TSPMS):m/z717(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.42(9H,s,t-Bu),1.76(2H,dq,piperidine),1.99(4H,m,tetrahydropyrimidine and piperidine),2.87(2H,brt,piperidine),3.42(4H,q,tetrahydropyrimidine),3.51(2H,brd,piperidine),3.59(1H,tt,piperidine),3.71(2H,d,CONHCH2CH),3.77(3H,s,CH2C6H4OMe),4.36(1H,t,CONHCH2CH),4.59(2H,s,CH2C6H4OMe),5.08(2H,dd,CH2C6H5),6.95(2H,dt,CH2C6H4OMe),7.03(1H,t,C6H3CO),7.22(2H,d,CH2C6H4OMe),7.29(5H,m,C6H5),7.49(1H,dd,C6H3CO),7.56(1H,dd,C6H3CO)
实施例65
(2S)-氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将四氢呋喃1.0ml加至40.0mg的实施例64的化合物中溶解，加入10％钯碳8.0mg在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌20小时。过滤不溶物后用甲醇洗涤2次。合并滤液和洗液减压浓缩，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物253.mg。
实施例65的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色油状物
(2)分子式：C31H43N6O4F
(3)质谱：(TSPMS):m/z583(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.44(9H,s,t-Bu),1.77(2H,br dq,piperidine),1.98(2H,m,piperidine),2.00(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.87(2H,brt,piperidine),3.42(4H,q,tetrahydropyrimidine),3.56(6H,m,piperidine andCONHCH2CH),3.78(3H,s,CH2C6H4OMe),4.59(2H,s,CH2C6H4OMe),6.96(2H,d,CH2C6H4OMe),7.05(1H,t,C6H3CO),7.22(2H,d,CH2C6H4OMe),7.54(1H,dd,C6H3CO),7.60(1H,dd,C6H3CO)
实施例66
3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯
将N,N-二甲基甲酰胺0.5ml加至12.8mg的实施例65的化合物中溶解，加入二异丙基乙胺8.0μl。然后在室温下加入4-硝基苯磺酰氯4.9mg。搅拌3小时后，加入哌嗪5mg搅拌5分钟。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，用二氯甲烷30ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇-乙酸=70∶10∶1)纯化，得到标题化合物8.3mg。实施例66的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C37H46N7O8FS
(3)质谱：(TSPMS):m/z768(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(as4-nitrobenzenesulfonate)δ(ppm):1.36(9H,s,t-Bu),1.78(2H,brq,piperidine),1.98(2H,m,piperidine),2.01(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.88(2H,brt,piperidine),3.42(5H,m,tetrahydropyrimidine andCONHCH2CH),3.52(2H,brd,piperidine),3.57(1H,m,piperidine),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.78(3H,s,CH2C6H4OMe),4.23(1H,dd,CONHCH2CH),4.59(2H,s,CH2C6H4OMe),6.92(1H,t,C6H3CO),6.96(2H,d,CH2C6H4OMe),7.21(2H,m,CH2C6H4OMe),7.34(2H,m,C6H3CO),7.98(2H,dt,HO3SC6H4NO2),8.03(2H,dt,C6H4NO2),8.16(2H,dt,C6H4NO2),8.29(2H,dt,HO3SC6H4NO2)
实施例67
3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸
将三氟乙酸0.5ml加至2.7mg的实施例66的化合物中，40℃下搅拌4.5小时。减压浓缩反应液，用甲苯共沸蒸馏2次，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，然后用交联葡聚糖凝胶LH-209(展开溶剂：甲醇)纯化，得到标题化合物2.2mg。
实施例67的化合物的理化性质：
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式C25H30N7O7FS
(3)质谱(TSPMS):m/z592(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.71(2H,br dq,piperidine),1.97(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.04(2H,brd,piperidine),2.92(2H,brt,piperidine),3.38(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.53(4H,m,piperidine andCONHCH2CH),3.63(1H,dd,CONHCH2CH),3.97(1H,dd,CONHCH2CH),6.96(1H,t,C6H3CO),7.39(2H,m,C6H3CO),8.01(2H,dt,C6H4NO2),8.17(2H,dt,C6H4NO2)
实施例68
(2S)-(4-氨基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸
将二噁烷0.7ml和水0.2ml加至6.9mg的实施例67化合物中溶解，加入10％钯碳7.0mg，在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌5小时。过滤不溶物后，分别用甲醇和二噁烷7ml和水2ml的混合溶液洗涤2次，合并滤液和洗液，减压浓缩，得到的残渣中加入0.1N盐酸，用CHP-20(展开溶剂：二噁烷-水=4∶1)纯化，得到标题化合物的4盐酸盐2.8mg。
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C25H32N7O5FS
(3)质谱：(TSPMS):m/z562(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astetrahydrochloride)δ(ppm):1.67(2H,brq,piperidine),1.96(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.00(2H,m,piperidine),2.86(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.48(5H,m,piperidine andCONHCH2CH),3.64(1H,dd,CONHCH2CH),3.69(1H,m,CONHCH2CH),6.63(2H,brd,C6H4NH2),7.04(1H,t,C6H3CO),7.53(3H,m,C6H3CO and C6H4NH2),7.58(1H,dd,C6H3CO)
实施例69
(2S)-苄氧羰基氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将N,N-二甲基甲酰胺1.5ml加至43.1mg的中间体38中溶解，加入(2S)-N-苄氧羰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐37.3mg。再加入1-羟基苯并***22.0mg、N-甲基吗啉45μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐31.3mg，在室温下搅拌15小时。加入饱和碳酸钾水溶液20ml和饱和食盐水40ml使反应停止，用乙酸乙酯50ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩反应液，残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=25∶1)纯化，得到标题化合物74.9mg。
实施例69的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：淡黄色固体
(2)分子式：C31H37N6O5F
(3)质谱：(TSPMS):m/z593(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 27-12°(c0.64,CHCl3)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.43(9H,s,t-Bu),1.74(2H,dq,piperidine),2.11(2H,brd,piperidine),2.94(2H,dt,piperidine),3.58(2H,brd,piperidine),3.71(2H,d,CONHCH2CH),3.95(1H,tt,piperidine),4.37(1H,t,CONHCH2CH),5.08(2H,dd,CH2C6H5),6.59(1H,t,pyrimidine),7.07(1H,t,C6H3CO),7.30(5H,m,CH6C6H5),7.49(1H,dd,C6H3CO),7.55(1H,dd,C6H3CO),8.26(2H,d,pyrimidine)
实施例70
(2S)-氨基-3-[3-氟4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将四氢呋喃10ml加至500mg的实施例69的化合物中溶解，加入10％钯碳100mg在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌12小时。过滤不溶物后用甲醇洗涤2次。合并滤液和洗液减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物334mg。
实施例70的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色无定形物
(2)分子式C23H31N6O3F
(3)质谱(TSPMS)：m/z459(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.43(9H,s,t-Bu),1.74(2H,dq,piperidine),2.11(2H,brd,piperidine),2.93(2H,ddd,piperidine),3.60(5H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.95(1H,tt,piperidine),6.59(1H,t,pyrimidine),7.09(1H,t,C6H3CO),7.54(1H,dd,C6H3CO),7.60(1H,dd,C6H3CO),8.26(2H,d,pyrimidine)
实施例71
3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯
将N,N-二甲基甲酰胺1.0ml加至31.0mg的实施例70的化合物中溶解，在室温下加入二异丙基乙胺25μl和4-甲氧基苯磺酰氯14.2mg。搅拌0.5小时后，加入哌嗪5mg搅拌5分钟。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，用二氯甲烷30ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物39.0mg。
实施例71的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色油状物
(2)分子式：C30H37N6O6FS
(3)质谱：(TSPMS):m/z629(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 26+76°(c0.45,CHCl3)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.31(9H,s,t-Bu),1.72(2H,dq,piperidine),2.19(2H,brd,piperidine),2.96(2H,dt,piperidine),3.55(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.84(3H,s,C6H4OMe),3.90(2H,m,CONHCH2CH),4.02(1H,tq,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),6.95(2H,brd,C6H4OMe),7.25(1H,t,C6H3CO),7.50(2H,m,C6H3CO),7.78(2H,brd,C6H4OMe),8.29(2H,d,pyrimidine)
实施例72
3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸
将二氯甲烷1.0ml加至8.9mg的实施例71的化合物中溶解，冷却至-78℃后加入三溴化硼的1.0M二氯甲烷溶液30μl。用3小时升温至0℃后在冷却至-78℃，加入三溴化硼的1.0M二氯甲烷溶液30μl。在反应溶液中加入甲醇后减压浓缩，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物4.6mg。
实施例72的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C26H29N6O6FS
(3)质谱：(TSPMS):m/z573(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 20+82°(c0.23,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.75(2H,dq,piperidine),2.12(2H,brd,piperidine),2.94(2H,dt,piperidine),3.50(1H,dd,CONHCH2CH),3.59(2H,brd,piperidine),3.67(1H,dd,CONHCH2CH),3.79(1H,dd,CONHCH2CH),3.80(3H,s,C6H4OMe),3.96(1H,tt,piperidine),6.59(1H,t,pyrimidine),6.93(2H,brd,C6H4OMe),7.07(1H,t,C6H3CO),7.46(1H,dd,C6H3CO),7.53(1H,dd,C6H3CO),7.76(2H,brd,C6H4OMe),8.27(2H,d,pyrimidine)
实施例73
3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸
将二噁烷1.0ml和水0.1ml加至30.0mg的实施例72的化合物的3三氟乙酸盐中溶解，加入10％钯碳6.0mg在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌12小时。过滤不溶物后用二噁烷20ml和水2ml的混合溶剂洗涤。合并滤液和洗液减压浓缩，得到的残渣中加入二甲亚砜0.35ml溶解，然后加水3.5ml。滤取析出的沉淀，用水0.5ml洗涤2次干燥，得到标题化合物24.7mg。
实施例73的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C26H33N6O6FS
(3)质谱：(TSPMS):m/z577(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+60°(c0.085,DMSO)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.69(2H,br dq,piperidine),1.96(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.03(2H,brd,piperidine),2.90(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.51(4H,m,CONHCH2CH andpiperidine),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.79(1H,m,CONHCH2CH),3.80(3H,s,C6H4OMe),6.92(2H,brd,C6H4OMe),7.03(1H,t,C6H3CO),7.46(1H,dd,C6H3CO),7.53(1H,dd,C6H3CO),7.75(2H,brd,C6H4OMe)
实施例74
3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羟基苯磺酰基)氨基}丙酸
将二氯乙烷5.0ml加至66.8mg的实施例71的化合物中溶解，加入三溴化硼的1.0M的二氯甲烷溶液1.1ml。将该悬浊液在40℃下搅拌2.5小时。在反应液中加入二噁烷1.0ml和水0.2ml的混合液，然后加入三乙胺1.0ml减压浓缩。得到的残渣用分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，然后通过交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇)纯化，得到标题化合物20.0mg。
实施例74的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式C25H27N6O6FS
(3)质谱(TSPMS)：m/z559(M+H)+
(4)比旋光度[α]D 26+36°(c0.46,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.75(2H,dq,piperidine),2.12(2H,brd,piperidine),2.94(2H,brt,piperidine),3.49(1H,dd,CONHCH2CH),3.59(2H,brd,piperidine),3.69(1H,dd,CONHCH2CH),3.86(1H,dd,CONHCH2CH),3.95(1H,tt,piperidine),6.60(1H,t,pyrimidine),6.78(2H,brd,C6H4OH),7.08(1H,t,C6H3CO),7.48(1H,dd,C6H3CO),7.53(1H,dd,C6H3CO),7.66(2H,brd,C6H4OH),8.27(2H,d,pyrimidine)
实施例75
3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羟基苯磺酰基)氨基}丙酸
将二噁烷0.7ml、乙酸0.1ml、水0.2ml加至36.3mg的实施例74的化合物中溶解，加入10％钯碳7.0mg在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌8小时。过滤不溶物后用二噁烷20ml和水2ml和乙酸1ml的混合溶剂洗涤。合并滤液和洗液减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-浓氨水-水=8∶8∶1∶1)纯化，然后通过交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇)纯化，得到标题化合物10.7mg。
实施例75的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式C25H31N6O6FS
(3)质谱(ESIMS)：m/z563(M+H)+
(4)比旋光度[α]D 26+108°(c0.54,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.69(2H,dq,piperidine),1.97(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.03(2H,brd,piperidine),2.89(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.51(4H,m,CONHCH2CH andpiperidine),3.68(1H,dd,CONHCH2CH),3.78(1H,dd,CONHCH2CH),6.80(2H,brd,C6H4OH),7.05(1H,t,C6H3CO),7.51(1H,dd,C6H3CO),7.56(1H,dd,C6H3CO),7.67(2H,brd,C6H4OH)
实施例76
(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将吡啶0.7ml加至30.0mg的实施例70的化合物中溶解，加入4-二甲氨基吡啶1.6mg。然后在室温下用3.5小时加入4-(氯磺酰基)苯甲酸15.9mg。搅拌1小时后，减压浓缩反应液，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物22.4mg。
实施例76的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C30H35N6O7FS
(3)质谱：(TSPMS):m/z643(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+185°(c0.33,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.23(9H,s,t-Bu),1.74(2H,dq,piperidine),2.11(2H,brd,piperidine),2.94(2H,brt,piperidine),3.50(1H,dd,CONHCH2CH),3.59(2H,brd,piperidine),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.95(1H,tt,piperidine),4.13(1H,dd,CONHCH2CH),6.59(1H,t,pyrimidine),7.08(1H,t,C6H3CO),7.48(1H,dd,C6H3CO),7.49(1H,dd,C6H3CO),7.83(2H,d,C6H4CO2H),8.03(2H,d,C6H4CO2H),8.26(2H,d,pyrimidine)
实施例77
(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
在室温下将二氯甲烷0.5ml和三氟乙酸0.5ml加至26.0mg的实施例76的化合物中溶解，搅拌15小时。减压浓缩反应液，用甲苯共沸蒸馏2次，得到标题化合物的3三氟乙酸盐26mg。
实施例77的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C26H27N6O7FS
(3)质谱：(TSPMS):m/z587(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23-22°(c0.21,dioxane)(as tritrifluoroacetate)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astritrifluoroacetate)δ(ppm):1.87(2H,dq,piperidine),2.15(2H,m,piperidine),2.97(2H,brt,piperidine),3.47(1H,dd,CONHCH2CH),3.63(2H,brd,piperidine),3.73(1H,dd,CONHCH2CH),4.13(1H,tt,piperidine),4.27(1H,dd,CONHCH2CH),6.96(1H,t,pyrimidine),7.20(1H,t,C6H3CO),7.40(2H,m,C6H3CO),7.87(2H,dt,C6H4CO2H),7.98(2H,dt,C6H4CO2H),8.58(2H,m,pyrimidine)
实施例78
(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二噁烷1.0ml和水0.1ml加至25.0mg的实施例77的化合物的3三氟乙酸盐中溶解，加入10％钯碳5.0mg在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌9小时。过滤不溶物后，用乙醇8ml、浓氨水1ml、水1ml的混合溶剂洗涤，合并滤液和洗液，减压浓缩。得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-浓氨水-水=8∶8∶1∶1)纯化，然后通过交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：乙醇-浓氨水-水=8∶1∶1)纯化，得到标题化合物15.1mg。
实施例78的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式C26H31N6O7FS
(3)质谱(TSPMS)：m/z591(M+H)+
(4)比旋光度[α]D 26+36°(c0.76,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.71(2H,brq,piperidine),1.96(4H,m,tetrahydropyrimidine and piperidine),2.96(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.55(5H,m,CONHCH2CH and piperidine),3.84(1H,dd,CONHCH2CH),6.97(1H,t,C6H3CO),7.29(1H,dd,C6H3CO),7.45(1H,dd,C6H3CO),7.76(2H,d,C6H4CO2H),7.88(2H,d,C6H4CO2H)
实施例79
(2S)-乙酰氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将N,N-二甲基甲酰胺1.0ml加至26.0mg的实施例65的化合物的盐酸盐中溶解，加入二异丙基乙胺15.9μl，再在室温下加入4-硝基苯磺酰氯9.9mg。搅拌3.5小时后，加入哌嗪5mg搅拌5分钟。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，用二氯甲烷30ml萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物的4-硝基苯磺酸盐10.7mg。
实施例79的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C33H45N6O5F
(3)质谱：(TSPMS):m/z625(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.43(9H,s,t-Bu),1.77(2H,brq,piperidine),1.97(2H,m,piperidine),1.98(3H,s,Ac),2.00(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.86(2H,brt,piperidine),3.41(4H,q,tetrahydropyrimidine),3.51(2H,brd,piperidine),3.55(1H,m,piperidine),3.67(1H,dd,CONHCH2CH),3.72(1H,dd,CONHCH2CH),3.78(3H,s,CH2C6H4OMe),4.54(1H,dd,CONHCH2CH),4.59(2H,s,CH2C6H4OMe),6.95(2H,brd,CH2C6H4OMe),7.04(1H,t,C6H3CO),7.21(2H,brd,CH2C6H4OMe),7.51(1H,dd,C6H3CO),7.57(1H,dd,C6H3CO),8.02(2H,dt,HO3SC6H4NO2),8.29(2H,dt,HO3SC6H4NO2)
实施例80
(2S)-乙酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二氯甲烷1.0ml和三氟乙酸1.0ml加至10.7mg的实施例79的化合物中，40℃下搅拌16小时。减压浓缩反应液，用甲苯共沸蒸馏2次，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-浓氨水-水=8∶8∶1∶1)纯化，得到标题化合物3.3mg。
实施例80的化合物的理化性质：
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C21H29N6O4F
(3)质谱：(FABMS):m/z449(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+9.3°(c0.17,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.68(2H,brq,piperidine),1.96(3H,s,Ac),1.97(2H,m,tetrahydropyrimidine),2.02(2H,brd,piperidine),2.87(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.47(1H,m,piperidine),3.53(2H,brd,piperidine),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.74(1H,dd,CONHCH2CH),4.47(1H,dd,CONHCH2CH),7.05(1H,t,C6H3CO),7.51(1H,dd,C6H3CO),7.56(1H,dd,C6H3CO)
实施例81
(2S)-(苄氧羰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将无水N,N-二甲基甲酰胺20ml和二氯甲烷20ml加至398mg中间体45中溶解，依次加入苯并***-1-基氧代三(二甲基氨基)燐六氟磷酸酯790mg和二异丙基乙胺0.31ml，在室温下反应2小时制成活性酯。另外，将二氯甲烷20ml加至(2S)-N-苄基氧代羰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯421mg中溶解，加入二异丙基乙胺0.16ml。将该溶液在冷却至-10℃下加入上述的活性酯溶液中，室温下反应2小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣用乙酸乙酯50ml萃取，依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(90g,2％-3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物713mg。
实施例81的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C31H36N6O5F2
(3)质谱：(FABMS):m/z611(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+5°(c0.9,CHCl3)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46(9H,s,t-Bu),1.69(2H,m,piperidine),2.20(2H,brd,piperidine),3.01(2H,brt,piperidine),3.59(2H,brd,piperidine),3.83(1H,dd,CONHCH2CH),3.90(1H,ddd,CONHCH2CH),4.03(1H,m,piperidine),4.45(1H,br ddd,CONHCH2CH),5.11(2H,brs,CO2CH2C6H5),6.55(1H,t,pyrimidine),6.75(1H,brt,C6H2F2),7.29-7.37(5H,m,C6H5),7.71(1H,ddd,C6H2F2),8.29(2H,d,pyrimidine)
实施例82
(2S)-氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将蒸馏的四氢呋喃22ml加至216mg的实施例81的化合物中溶解，加入10％钯碳110mg在氢气氛围下室温下激烈搅拌4小时。过滤催化剂后用四氢呋喃各10ml洗涤2次。合并滤液和洗液减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(50g、二***-二氯甲烷-甲醇=2∶7∶1→0∶9∶1)纯化，得到标题化合物79.1mg。此时，回收实施例81的化合物61.4mg。
实施例82的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色浆状物
(2)分子式：C23H30N6O3F2
(3)质谱：(ESIMS):m/z477(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+3°(c1.2,CHCl3)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48(9H,s,t-Bu),1.70(2H,brq,piperidine),2.20(2H,brd,piperidine),3.01(2H,brt,piperidine),3.50(1H,m,CONHCH2CH),3.58(1H,dd,CONHCH2CH),3.58(2H,brd,piperidine),3.85(1H,m,CONHCH2CH),4.03(1H,m,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),6.76(1H,brt,C6H2F2),7.74(1H,ddd,C6H2F2),8.28(2H,d,pyrimidine)
实施例83
3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯
将无水N,N-二甲基甲酰胺2.5ml加至127mg的实施例82的化合物中溶解，在室温下依次加入二异丙基乙胺70μl和4-甲氧基苯磺酰氯54.9mg，反应3小时。将反应液减压浓缩，得到的残渣用乙酸乙酯25ml萃取，依次用5％食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(13g，氯仿-甲醇-浓氨水=900∶30∶1)纯化，得到标题化合物172mg。
实施例83的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C30H36N6O6F2S
(3)质谱：(APCIMS):m/z647(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+55°(c1.0,CHCl3)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.31(9H,s,t-Bu),1.70(2H,brq,piperidine),2.19(2H,brd,piperidine),3.01(2H,brt,piperidine),3.59(2H,brd,piperidine),3.69(1H,m,CONHCH2CH),3.82(1H,m,CONHCH2CH),3.83(3H,s,OMe),4.00(2H,m,CONHCH2CH andpiperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),6.74(1H,brt,C6H2F2),6.91(2H,d,C6H4),7.68(1H,brt,C6H2F2),7.78(2H,d,C6H4),8.30(2H,d,pyrimidine)
实施例84
3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羟基苯磺酰基)氨基}丙酸
将无水1,2-二氯乙烷2.6ml加至52.8mg的实施例83的化合物中溶解，加入三溴化硼的1.0M的二氯甲烷溶液0.82ml，在40℃下反应2小时。在反应液中加入80％的1,4-二噁烷水溶液，然后加入碳酸氢钠固体使pH为4后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱(5g，氯仿-甲醇-浓氨水=90∶30∶2)纯化，然后通过交联葡聚糖凝胶LH-20(30ml，展开溶剂：甲醇-水-浓氨水=8∶1∶1)纯化，得到标题化合物17.5mg。
实施例84的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C25H26N6O6F2S
(3)质谱：(APCIMS):m/z577(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+97°(c0.5,MeOH-H2O-conc.NH4OH(8∶1∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,10％conc.ND4OD/CD3OD)δ(ppm):1.74(2H,dq,piperidine),2.12(2H,brd,piperidine),3.00(2H,brt,piperidine),3.57(1H,dd,CONHCH2CH),3.62(2H,brd,piperidine),3.70(2H,m,CONHCH2CH),3.95(1H,dddd,piperidine),6.63(1H,t,pyrimidine),6.72(2H,d,C6H4),6.90(1H,brt,C6H2F2),7.51(1H,brt,C6H2F2),7.61(2H,d,C6H4),8.28(2H,d,pyrimidine)
实施例853-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羟基苯磺酰基)氨基}丙酸
将1,4-二噁烷7.0ml、乙酸4.0ml和0.5当量盐酸4.0ml加至80mg的实施例84的化合物中溶解，加入10％钯碳40mg。在氢气氛围中室温下激烈搅拌6小时。过滤催化剂，用混合溶剂(1,4-二噁烷-乙酸-水=7∶2∶2)洗涤2次，合并滤液和洗液后减压浓缩，残渣用甲苯各4.0ml共沸蒸馏2次。得到的残渣通过硅胶柱色谱(14g，二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=8∶8∶1∶1)纯化，然后用交联葡聚糖凝胶LH-20柱色谱(50ml，甲醇-水-浓氨水=8∶1∶1)纯化，得到标题化合物51.3mg。
实施例85的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C25H30N6O6F2S
(3)质谱：(FABMS):m/z581(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+103°(c1.0,methanol-water-concentrated aqueous ammonia=8∶1∶1)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD-D2O-conc.ND4OD(8∶1∶1))δ(ppm):1.64(2H,m,piperidine),1.94(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.01(2H,brd,piperidine),2.91(2H,brt,piperidine),3.35(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.47-3.69(6H,m,3H of piperidine,3H of CONHCH2CH),6.59(2H,d,C6H4),6.84(1H,brt,C6H2F2),7.49(1H,brt,C6H2F2),7.50(2H,d,C6H4)
实施例86
(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将吡啶1.2ml加至78.9mg的实施例82的化合物中溶解，加入4-二甲氨基吡啶2.8mg。然后在室温下用5小时加入4-(氯磺酰基)苯甲酸36.5mg。搅拌1小时后，加入哌嗪10.0mg，搅拌5分钟后减压浓缩反应液，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水=30∶10∶1)纯化，得到标题化合物38.1mg。实施例86的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色无定形物
(2)分子式：C30H34N6O7F2S
(3)质谱：(FABMS):m/z661(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+28°(c0.25,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.26(9H,s,t-Bu),1.73(2H,dq,piperidine),2.11(2H,brd,piperidine),3.00(2H,brt,piperidine),3.50(1H,dd,CONHCH2CH),3.63(2H,brd,piperidine),3.70(1H,dd,CONHCH2CH),3.97(1H,tt,piperidine),4.14(1H,dd,CONHCH2CH),6.59(1H,t,pyrimidine),6.88(1H,ddd,C6H2CO),7.41(1H,ddd,C6H2CO),7.82(2H,d,C6H4CO2H),8.03(2H,d,C6H4CO2H),8.26(2H,d,pyrimidine)
实施例87
(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-l-基}苯甲酰氨基]丙酸
在室温下将二氯甲烷0.5ml和三氟乙酸0.5ml加至38.0mg的实施例86的化合物中溶解，搅拌4小时。减压浓缩反应液，用甲苯共沸蒸馏2次，得到标题化合物的3三氟乙酸盐40.0mg。
实施例87的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C26H26N6O7F2S
(3)质谱：(ESIMS):m/z605(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+10°(c0.18,MeOH)(as tritrifluoroacetate)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astritrifluoroacetate)δ(ppm):1.84(2H,dq,piperidine),2.15(2H,brd,piperidine),3.03(2H,brt,piperidine),3.44(1H,dd,CONHCH2CH),3.67(2H,brd,piperidine),3.79(1H,dd,CONHCH2CH),4.11(1H,tt,piperidine),4.28(1H,dd,CONHCH2CH),6.84(1H,brt,C6H2CO),6.91(1H,t,pyrimidine),7.37(1H,ddd,C6H2CO),7.88(2H,brd,C6H4CO2H),7.99(2H,brd,C6H4CO2H),8.53(2H,m,pyrimidine)
实施例88
(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二噁烷1.0ml和水0.1ml加至40.0mg的实施例87的化合物的3三氟乙酸盐中溶解，加入10％钯碳8.0mg在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌6.5小时。过滤不溶物后用甲醇10ml、浓氨水1ml的混合溶剂洗涤。合并滤液和洗液减压浓缩，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-浓氨水-水=8∶8∶1∶1)纯化，然后通过交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇)纯化，得到标题化合物14.5mg。
实施例88的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C26H30N6O7F2S
(3)质谱：(TSPMS):m/z609(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+36°(c0.73,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.69(2H,m,piperidine),1.95(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),1.99(2H,m,piperidine),2.98(2H,brt,piperidine),3.36(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.53(1H,m,piperidine),3.61(4H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.83(1H,dd,CONHCH2CH),6.80(1H,brt,C6H2CO),7.32(1H,brt,C6H2CO),7.80(2H,d,C6H4CO2H),7.93(2H,d,C6H4CO2H)
中间体54
4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酸乙酯
将丙酮10ml和二甲亚砜5.0ml加至250mg的4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯中溶解，加入2-(氯甲基)咪唑180mg。然后加入碳酸钾300mg在室温下搅拌一日。将反应溶液注入200ml水中，用二氯甲烷100ml萃取4次。合并有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇-浓氨水=100∶10∶1)纯化，得到标题化合物274mg。
中间体54的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C21H24N4O2
(3)质谱：(FABMS):m/z365(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.73(4H,brt,piperazine),3.37(4H,brt,piperazine),3.90(2H,s,-CH2-),4.33(2H,q,CH2CH3),6.87(2H,d,C6H4),7.45(2H,m,benzimidazole),7.75(2H,m,benzimidazole),7.94(2H,d,C6H4)
中间体55
4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酸
将四氢呋喃10ml和甲醇2.5ml加至101mg的中间体54中溶解，加入1N的氢氧化钠水溶液10ml。在50℃下搅拌一日后减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=8∶8∶1∶1)纯化，得到标题化合物36mg。
中间体55的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C19H20N4O2
(3)质谱：(TSPMS):m/z337(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.61(4H,brt,piperazine),3.29(4H,brt,piperazine),3.77(2H,s,-CH2-),6.85(2H,m,C6H4),7.13(2H,dd,benzimidazole),7.44(2H,dd,benzimidazole),7.77(2H,m,C6H4)
实施例89
(2S)-苯磺酰基氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将N,N-二甲基甲酰胺2.0ml加至30mg的中间体55中溶解，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐30mg。再加入1-羟基苯并***18mg、N-甲基吗啉60μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐34mg，在室温下搅拌6.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止，用二氯甲烷100ml萃取2次。合并有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩反应液，残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇-浓氨水=90∶10∶1)纯化，得到标题化合物31mg。
实施例89的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C32H38N6O5S
(3)质谱：(FABMS):m/z619(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(9H,s,t-Bu),2.73(4H,brt,piperazine),3.33(4H,brt,piperazine),3.56(1H,m,CONHCH2CH),3.90(4H,m,CONHCH2CH and -CH2-),6.89(2H,d,C6H4),7.26(2H,m,benzimidazole),7.52(5H,m,benzimidazole and C6H5),7.72(2H,m,C6H4),7.85(2H,m,C6H5)
实施例90
(2S)-苯磺酰基氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二氯甲烷1.0ml加至10.0mg实施例89的化合物中溶解，加入三氟乙酸1.0ml，再在室温下加入苯甲醚10μl，搅拌5.5小时。减压浓缩反应液，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-浓氨水-水=8∶8∶1∶1)纯化，然后通过交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇)纯化，得到标题化合物0.64mg。
实施例90的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C28H30N6O5S
(3)质谱：(FABMS):m/z563(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.72(4H,brt,piperazine),3.37(4H,brt,piperazine),3.53(1H,dd,CONHCH2CH),3.65(1H,dd,CONHCH2CH),3.82(1H,dd,CONHCH2CH),3.88(2H,s,-CH2-),6.96(2H,d,C6H4),7.23(2H,dd,benzimidazole),7.43(2H,m,C6H5),7.50(1H,m,C6H5),7.55(2H,dd,benzimidazole),7.68(2H,d,C6H4),7.83(2H,m,C6H5)
中间体56
4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将N,N-二甲基甲酰胺6.0ml加至4-氟-3-羟基苯甲酸100mg中溶解，室温下搅拌碳酸钾195mg和碘甲烷88μl，搅拌17小时。将反应液注入饱和氯化铵水溶液100ml和乙酸乙酯60ml的混合溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用水100ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯=3∶1)纯化，得到标题化合物96.7mg。
中间体56的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式C9H9O3F
(3)质谱(EIMS)：m/z184
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(PDm):3.92(3H,s,CO2Me),3.94(3H,s,C6H3OMe),7.12(1H,dd,C6H3CO),7.64(2H,m,C6H3CO)中间体574-(4-羟基哌啶-1-基)3-甲氧基苯甲酸甲酯
将N,N-二甲亚砜10ml加至903mg的中间体56中溶解，加入4-羟基哌啶744mg，在90℃下搅拌24小时。恢复至室温后在反应液中加入饱和食盐水150ml和水150ml的混合溶液，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水50ml和水50ml的混合溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥减压浓缩。得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=20∶1)纯化，得到标题化合物605mg。
中间体57的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C14H19NO4
(3)质谱：(TSPMS):m/z266(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.76(2H,ddt,piperidine),2.04(2H,br ddd,piperidine),2.86(2H,ddd,piperidine),3.47(2H,tt,piperidine),3.87(1H,m,piperidine),3.88(3H,s,CO2Me),3.92(3H,s,C6H3OMe),6.92(1H,d,C6H3CO),7.51(1H,d,C6H3CO),7.62(1H,dd,C6H3CO)
中间体58
4-(4-迭氮哌啶-1-基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将二氯甲烷20ml加至550mg的中间体57中溶解，加入三乙胺0.8ml。在室温下滴加甲磺酰氯225μl，在相同温度下搅拌15分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液200ml使反应停止，用100ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4-{4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯690mg。然后在本化合物690mg中加入N,N-二甲基甲酰胺20ml，加入迭氮化钠161mg，在90℃下搅拌4.5小时。恢复至室温后将反应溶液注入水300ml中，用乙酸乙酯200ml萃取3次。合并有机层，用水300ml洗涤2次后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物590mg。
中间体58的理化性质
(1)颜色和形状：淡黄色油状物
(2)分子式：C14H18N4O3
(3)质谱：(APCIMS):m/z291(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.86(2H,ddt,piperidine),2.07(2H,m,piperidine),2.88(2H,ddd,piperidine),3.46(2H,tt,piperidine),3.57(1H,tt,piperidine),3.89(3H,s,CO2Me),3.93(3H,s,C6H3OMe),6.91(1H,d,C6H3CO),7.52(1H,d,C6H3CO),7.63(1H,dd,C6H3CO)
中间体59
3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯
将二噁烷21ml加至590mg的中间体58中，加入10％钯碳60mg，在1个氢气压下室温下激烈搅拌6小时。过滤不溶物后，用二噁烷洗涤，合并滤液和洗液，减压浓缩，得到粗化合物。然后在本化合物中加入N,N-二甲基甲酰胺21ml溶解，加入二异丙基乙胺2.1ml。然后加入2-溴嘧啶346mg，在120℃下加热搅拌15小时。恢复至室温后加入饱和食盐水100ml和水100ml的混合溶液，用乙酸乙酯100ml萃取3次。合并有机层用水100ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯=1∶1)纯化，得到标题化合物452mg。
中间体59的理化性质
(1)颜色和形状：淡黄色固体
(2)分子式：C18H22N4O3
(3)质谱：(ESIMS):m/z343(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.75(2H,dq,piperidine),2.20(2H,brd,piperidine),2.86(2H,ddd,piperidine),3.58(2H,brd,piperidine),3.89(3H,s,CO2Me),3.93(3H,s,C6H3OMe),4.02(1H,m,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),6.94(1H,d,C6H3CO),7.51(1H,d,C6H3CO),7.64(1H,dd,C6H3CO),8.29(2H,d,pyrimidine)
中间体60
3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸
将四氢呋喃15ml和甲醇5.0ml加至400mg的中间体59中，加入1N氢氧化钠水溶液5.0ml。在40℃下搅拌5小时后减压浓缩，得到的残渣中加入水25ml，然后加入1N盐酸调整pH为7。滤取生成的沉淀，用水洗涤后干燥，得到标题化合物261mg。
中间体60的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C17H20N4O3
(3)质谱：(ESIMS):m/z329(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.64(2H,dq,piperidine),1.93(2H,brd,piperidine),2.70(2H,brt,piperidine),3.50(2H,brd,piperidine),3.83(3H,s,C6H3OMe),3.85(1H,m,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),6.93(1H,d,C6H3CO),7.41(1H,d,C6H3CO),7.49(1H,dd,C6H3CO),8.27(2H,d,pyrimidine)
实施例91
(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将N,N-二甲基甲酰胺1.5ml加至50.0mg的中间体60中溶解，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐53.9mg。再加入1-羟基苯并***41.0mg、N-甲基吗啉50μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐58.2mg，在室温下搅拌12小时。加入饱和碳酸钾水溶液10ml和饱和食盐水20ml使反应停止，用乙酸乙酯30ml萃取3次。合并有机层用饱和食盐水10ml和水10ml的混合溶液洗涤2次后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩反应液，残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物99.2mg。
实施例91的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色油状物
(2)分子式：C30H38N6O6S
(3)质谱：(FABMS):m/z611(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 22+22°(c1.0,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(9H,s,t-Bu),1.76(2H,br dq,piperidine),2.20(2H,brd,piperidine),2.85(2H,brt,piperidine),3.53(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.93(1H,m,CONHCH2CH),3.95(3H,s,C6H3OMe),4.02(1H,m,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),6.95(1H,d,C6H3CO),7.33(1H,dd,C6H3CO),7.41(1H,d,C6H3CO),7.50(2H,brt,C6H5),7.58(1H,brt,C6H5),7.86(2H,brd,C6H5),8.29(2H,d,pyrimidine)
实施例92
(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
在室温下将二氯甲烷1.5ml加至99mg的实施例91的化合物中溶解，加入三氟乙酸1.5ml搅拌16小时。减压浓缩反应液，得到标题化合物的3三氟乙酸盐100mg。
实施例92的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色油状物
(2)分子式：C26H30N6O6S
(3)质谱：(FABMS):m/z555(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+42°(c0.21,MeOH)(as tritrifluoroacetate)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astritrifluoroacetate)δ(ppm):2.13(2H,br dq,piperidine),2.37(2H,br dd,piperidine),3.49(1H,dd,CONHCH2CH),3.57(2H,brt,piperidine),3.79(1H,dd,CONHCH2CH),3.81(2H,brd,piperidine),4.07(3H,s,C6H3OMe),4.23(1H,dd,CONHCH2CH),4.32(1H,tt,piperidine),6.91(1H,t,pyrimidine),7.16(1H,m,C6H3CO),7.45(2H,brt,C6H5),7.52(2H,m,C6H3CO andC6H5),7.64(1H,d,C6H3CO),7.83(2H,brd,C6H5),8.53(2H,brd,pyrimidine)
实施例93
(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二噁烷1.0ml和水0.1ml加至31.4mg的实施例92的化合物的3三氟乙酸盐中溶解，加入10％钯碳6.0mg在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌5小时。过滤不溶物后用二噁烷10ml和水1ml的混合溶剂洗涤。合并滤液和洗液减压浓缩，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-水-浓氨水=8∶8∶1∶1)纯化，然后通过交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇)纯化，得到标题化合物16.6mg。
实施例93的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C26H34N6O6S
(3)质谱：(ESIMS):m/z559(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+76°(c0.83,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.68(2H,br dq,piperidine),1.96(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),1.99(2H,m,piperidine),2.72(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.45(3H,m,piperidine),3.56(1H,dd,CONHCH2CH),3.68(1H,dd,CONHCH2CH),3.75(1H,dd,CONHCH2CH),3.91(3H,s,C6H3OMe),6.95(1H,d,C6H3CO),7.39(1H,dd,C6H3CO),7.43(1H,d,C6H3CO),7.48(2H,dt,C6H5),7.55(1H,brt,C6H5),7.87(2H,m,C6H5)
实施例94(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-羟基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二氯乙烷3.6ml加至23.7mg的实施例91的化合物中溶解，加入三溴化硼的1.0M的二氯甲烷溶液0.7ml。将该悬浊液在40℃下搅拌7小时。在反应液中加入二噁烷1.0ml和水0.1ml的混合液，然后加入浓氨水1.0ml减压浓缩。得到的残渣中加水20ml，用二氯甲烷20ml洗涤2次，减压浓缩。残渣用CHP-20(展开溶剂：甲醇-水=3∶7)纯化，得到标题化合物8.4mg。
实施例94的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C25H28N6O6S
(3)质谱：(APCIMS):m/z541(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 26+22°(c0.42,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.79(2H,dq,piperidine),2.10(2H,brd,piperidine),2.81(2H,brt,piperidine),3.46(2H,brd,piperidine),3.54(1H,dd,CONHCH2CH),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.77(1H,dd,CONHCH2CH),3.93(1H,m,piperidine),6.59(1H,t,pyrimidine),7.05(1H,d,C6H3CO),7.27(2H,m,C6H3CO),7.45(2H,brt,C6H5),7.52(1H,brt,C6H5),7.85(2H,brd,C6H5),8.27(2H,d,pyrimidine)
实施例95
(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-羟基-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二噁烷0.7ml、乙酸0.1ml、水0.2ml加至8.0mg的实施例94的化合物中溶解，加入10％钯碳2.0mg在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌5小时。过滤不溶物后用二噁烷20ml和水2ml的混合溶剂和甲醇洗涤。合并滤液和洗液减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-浓氨水-水=8∶8∶1∶1)纯化，然后通过交联葡聚糖凝胶LH-20(展开溶剂：甲醇-浓氨水=10∶1)纯化，得到标题化合物3.5mg。
实施例95的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C25H32N6O6S
(3)质谱：(ESIMS):m/z545(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+40°(c0.18,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.74(2H,br dq,piperidine),1.99(4H,m,piperidine andtetrahydropyrimidine),2.74(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.44(3H,m,piperidine),3.56(1H,dd,CONHCH2CH),3.64(1H,dd,CONHCH2CH),3.74(1H,dd,CONHCH2CH),6.98(1H,d,C6H3CO),7.27(2H,m,C6H3CO),7.47(2H,brt,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.86(2H,brd,C6H5)
实施例96
(2S)-(苄氧羰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将N,N-二甲基甲酰胺2.5ml加至80.0mg的中间体60中溶解，加入(2S)-N-苄氧羰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐78.9mg。再加入1-羟基苯并***66.0mg、N-甲基吗啉81μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐93.5mg，在室温下搅拌12小时。加入饱和碳酸钾水溶液20ml和饱和食盐水40ml使反应停止，用乙酸乙酯50ml萃取3次。合并有机层用饱和食盐水15ml和水15ml的混合溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩反应液，残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=25∶1)纯化，得到标题化合物145mg。
实施例96的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色油状物
(2)分子式C32H40N6O6
(3)质谱(FABMS)：m/z605(M+H)+
(4)比旋光度[α]D 22-17°(c0.62,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47(9H,s,t-Bu),1.75(2H,dq,piperidine),2.20(2H,brd,piperidine),2.84(2H,brt,piperidine),3.53(2H,brd,piperidine),3.78(1H,m,CONHCH2CH),3.86(1H,m,CONHCH2CH),3.92(3H,s,C6H3OMe),4.01(1H,m,piperidine),4.46(1H,m,CONHCH2CH),5.11(2H,s,CH2C6H5),6.53(1H,t,pyrimidine),6.91(1H,d,C6H3CO),7.23(1H,brd,C6H3CO),7.33(5H,m,CH2C6H5),7.39(1H,brd,C6H3CO),8.29(2H,d,pyrimidine)
实施例97
(2S)-氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将四氢呋喃2.0ml加至120mg的实施例96的化合物中溶解，加入10％钯碳24mg在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌22小时。过滤不溶物后用甲醇洗涤2次。合并滤液和洗液减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物74.1mg。
实施例97的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色油状物
(2)分子式：C24H34N6O4
(3)质谱：(FABMS):m/z471(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 26+20°(c1.1,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.44(9H,s,t-Bu),1.74(2H,dq,piperidine),2.09(2H,brd,piperidine),2.79(2H,brt,piperidine),3.54(2H,brd,piperidine),3.62(3H,m,CONHCH2CH),3.92(4H,m,piperidine and C6H3OMe),6.59(1H,t,pyrimidine),7.03(1H,d,C6H3CO),7.43(2H,m,C6H3CO),8.26(2H,d,pyrimidine)
实施例98
(2S)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将N,N-二甲基甲酰胺1.0ml加至47.0mg的实施例97的化合物中溶解，在室温下加入二异丙基乙胺35μl和4-甲氧基苯磺酰氯20.6mg。搅拌2小时后，加入哌嗪5mg搅拌5分钟。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，用乙酸乙酯30ml萃取3次。合并有机层用饱和食盐水20ml和水20ml的混合溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物62.6mg。
实施例98的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C31H40N6O7S
(3)质谱：(APCIMS):m/z641(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 26+30°(c0.16,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(9H,s,t-Bu),1.75(2H,br dq,piperidine),2.19(2H,brd,piperidine),2.84(2H,brt,piperidine),3.54(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.84(3H,s,C6H4OMe),3.87(1H,dd,CONHCH2CH),3.92(1H,m,CONHCH2CH),3.94(3H,s,C6H3OMe),4.01(1H,m,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),6.95(3H,m,C6H4OMe and C6H3CO),7.32(1H,dd,C6H3CO),7.41(1H,d,C6H3CO),7.78(2H,brd,C6H4OMe),8.29(2H,d,pyrimidine)
实施例99
(2S)-(4-羟基苯磺酰基)氨基-3-[3-羟基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二氯乙烷5.0ml加至60.0mg的实施例98的化合物中溶解，加入三溴化硼的1.0M的二氯甲烷溶液0.94ml。将该悬浊液在40℃下搅拌25小时。在反应液中加入二噁烷1.0ml和水0.1ml的混合液，然后加入浓氨水1.0ml减压浓缩。得到的残渣用CHP-20(展开溶剂：甲醇-水=3∶7)纯化，得到标题化合物28.2mg。
实施例99的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C25H28N6O7S
(3)质谱：(ESIMS):m/z557(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 23+65°(c0.54,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.79(2H,dq,piperidine),2.10(2H,brd,piperidine),2.81(2H,brt,piperidine),3.46(2H,brd,piperidine),3.53(1H,dd,CONHCH2CH),3.66(2H,m,CONHCH2CH),3.93(1H,tt,piperidine),6.59(1H,t,pyrimidine),6.81(2H,brd,C6H4OH),7.05(1H,brd,C6H3CO),7.28(2H,m,C6H3CO),7.68(2H,brd,C6H4OH),8.26(2H,d,pyrimidine)
实施例100
(2S)-(4-羟基苯磺酰基)氨基-3-[3-羟基-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二噁烷0.7ml、乙酸0.1ml、水0.2ml加至27.5mg的实施例99的化合物中溶解，加入10％钯碳6.0mg在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌4小时。过滤不溶物后用甲醇洗涤。合并滤液和洗液减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：乙醇-浓氨水-水=4∶1∶1)纯化，然后通过CHP-20(展开溶剂：甲醇-水=1∶1)纯化，得到标题化合物19.8mg。
实施例100的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：淡黄色固体
(2)分子式C25H32N6O7S
(3)质谱(TSPMS)：m/z561(M+H)+
(4)比旋光度[α]D 23+88°(c1.0,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.70(2H,brq,piperidine),1.97(4H,m,piperidine andtetrahydropyrimidine),2.71(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.42(3H,m,piperidine),3.60(3H,m,CONHCH2CH),6.75(2H,brd,C6H4OH),6.96(1H,d,C6H3CO),7.27(2H,m,C6H3CO),7.63(2H,d,C6H4OH)
实施例101
(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将吡啶1.7ml加至82.0mg的实施例97的化合物中溶解，加入4-二甲氨基吡啶4.3mg。然后在室温下用7小时加入4-(氯磺酰基)苯甲酸38.3mg。搅拌12小时后加入哌嗪10.0mg搅拌5分钟后减压浓缩反应液，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇=7∶1)纯化，得到标题化合物57.6mg。
实施例101的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C31H38N6O8S
(3)质谱：(FABMS):m/z655(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+23°(c0.86,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.23(9H,s,t-Bu),1.74(2H,dq,piperidine),2.09(2H,brd,piperidine),2.80(2H,brt,piperidine),3.53(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.68(1H,dd,CONHCH2CH),3.91(4H,m,C6H3OMe and piperidine),4.15(1H,dd,CONHCH2CH),6.58(1H,t,pyrimidine),7.00(1H,d,C6H3CO),7.34(1H,dd,C6H3CO),7.40(1H,d,C6H3CO),7.83(2H,brd,C6H4CO2H),8.03(2H,brd,C6H4CO2H),8.26(2H,d,pyrimidine)
实施例102
(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
在室温下将二氯甲烷0.5ml和三氟乙酸0.5ml加至32.0mg的实施例101的化合物中溶解，搅拌16小时。减压浓缩反应液，用甲苯共沸蒸馏2次，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-浓氨水-水=8∶8∶1∶1)纯化，得到标题化合物27mg。
实施例102的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C27H30N6O8S
(3)质谱：(TSPMS):m/z599(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+70°(c0.21,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.76(2H,dq,piperidine),2.09(2H,brd,piperidine),2.81(2H,brt,piperidine),3.55(3H,m,piperidine andCONHCH2CH),3.68(1H,dd,CONHCH2CH),3.86(1H,dd,CONHCH2CH),3.93(4H,m,piperidine and C6H3OMe),6.59(1H,t,pyrimidine),7.01(1H,d,C6H3CO),7.33(1H,dd,C6H3CO),7.42(1H,d,C6H3CO),7.87(2H,brd,C6H4CO2H),8.01(1H,d,C6H4CO2H),8.26(2H,d,pyrimidine)
实施例103
(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸
将二噁烷1.4ml、乙酸0.2ml、水0.4ml加至27.0mg的实施例102的化合物中溶解，加入10％钯碳6.0mg在1个气压的氢气下室温下激烈搅拌6小时。过滤不溶物后用甲醇10ml、浓氨水1ml的混合溶液洗涤。合并滤液和洗液减压浓缩，得到的残渣通过分离用硅胶薄层色谱(展开溶剂：二氯甲烷-乙醇-浓氨水-水=8∶8∶1∶1)纯化，然后通过CHP-20(展开溶剂：甲醇-水=1∶10)纯化，得到标题化合物8.5mg。实施例103的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C27H34N6O8S
(3)质谱：(TSPMS):m/z603(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+49°(c0.43,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.71(2H,m,piperidine),1.96(4H,m,piperidine andtetrahydropyrimidine),2.85(2H,m,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.50(3H,m,piperidine),3.60(2H,m,CONHCH2CH),3.84(1H,dd,CONHCH2CH),3.89(3H,s,C6H3OMe),6.91(1H,d,C6H3CO),7.10(1H,dd,C6H3CO),7.39(1H,d,C6H3CO),7.77(2H,brd,C6H4CO2H),7.90(2H,brd,C6H4CO2H)
实施例104
(2S)-氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯
将蒸馏的四氢呋喃50ml加至670mg的实施例13的化合物中溶解，加入10％钯碳335mg在氢气氛围下室温下激烈搅拌18小时。过滤催化剂后用四氢呋喃各20ml洗涤2次。合并滤液和洗液减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(70g，展开溶剂：二***-二氯甲烷-甲醇=2∶7∶1→0∶9∶1)纯化，得到标题化合物285mg。
实施例104的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C23H32N6O3
(3)质谱：(ESIMS):m/z441(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+6°(c1.1,CHCl3)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48(9H,s,t-Bu),1.61(2H,brq,piperidine),2.17(2H,brd,piperidine),3.04(2H,brt,piperidine),3.45(1H,ddd,CONHCH2CH),3.59(1H,dd,CONHCH2CH),3.79(2H,brd,piperidine),3.81(1H,ddd,CONHCH2CH),4.05(1H,m,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),6.91(2H,d,C6H4),7.69(2H,d,C6H4),8.28(2H,d,pyrimidine)
实施例105
(2S)-苯磺酰基氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸甲酯
将无水甲醇8.0ml加至80mg的实施例2的化合物中溶解，在室温下加入氯化氢的1M二***溶液0.50ml，反应16小时。加入三乙胺87mg中和，减压浓缩后得到的残渣通过硅胶柱色谱(8g,5％→20％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物11.8mg。
实施例105的化合物的理化性质
(1)颜色和形状：无色固体
(2)分子式：C26H30N6O5S
(3)质谱：(TSPMS):m/z539(M+H)+
(4)比旋光度：[α]D 25+29°(c1.0,DMSO)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.54(2H,br dq,piperidine),1.92(2H,brd,piperidine),2.92(2H,brt,piperidine),3.36(3H,s,Me),3.37(1H,dd,CONHCH2CH),3.46(1H,dd,CONHCH2CH),3.86(2H,brd,piperidine),3.94(1H,m,piperidine),4.08(1H,dd,CONHCH2CH),6.55(1H,t,pyrimidine),6.94(2H,d,C6H4),7.51(2H,m,C6H5),7.58(1H,m,C6H5),7.61(2H,d,C6H4),7.75(2H,m,C6H5),8.26(2H,d,pyrimidine)
药理试验例1：αvβ3结合分析
参考Kouns等人(W.C.Kouns,D.Kirchhofer,P.Hadvary,A.Edenhofer,T.Weller,G.Pfenninger,H.R.Baumgartner,L.K.Jennings and B.Steiner，血液，80,2539-2547,1992)的方法，测定在玻璃体结合蛋白-玻璃体结合蛋白受体结合试验体系中本发明化合物的整合素αvβ3拮抗作用。即，从人的胎盘按照Pytela等人的方法(R.Pytela,M.D.Pieschbacher,S.Argraves,S.Suzuki andE.Ruoslahti，酶学方法，144,475-489,1987)纯化的玻璃体结合蛋白受体(蛋白质浓度118微克/ml)，用TBS(20mM Tris-HCl,150mM NaCl,1mMCaCl2,1mM MgCl2,pH7.4)稀释50倍，在试验板(Maxisorp,Nunc公司，96孔免疫板)中分别注入50微升/孔。在4℃下放置1天后，用TBS200/孔洗涤2次，用含有1％牛血清白蛋白(Sigma公司)的他TBS(150微升/孔)在4℃下阻断一晚。用TBS按200微升/孔洗涤2次后，用每毫升含有0.2微克的0.01％Tween-20的TBS调制的玻璃体结合蛋白(CALBIOCHEM公司)50微升和调制成各种浓度的各实验物质50微升在孔内混合，在室温下反应4小时。反应结束后，用TBS-Tween洗涤5次，作为1次抗体，将抗玻璃体结合蛋白兔抗血清(CHEMICON公司)用TBS-Tween稀释500倍，加入到孔中50微升/孔，在室温下反应1.5小时。用TBS-Tween200微升/孔洗涤5次后，作为2次抗体，加入用TBS-Tween稀释500倍的过氧化物酶(POD)标记兔IgG抗体溶液(CAPEL公司)50微升/孔，室温下反应1.5小时。用TBS-Tween200微升/孔洗涤5次后，用10倍稀释的POD-缓冲液(ZYMED公司)将ABTS(2,2’-连氮基-二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)，SIGMA公司)调制成1毫克/ml，然后将其加入50微升/孔，反应5-10分钟。加入含有0.05％NaN3的0.1M柠檬酸缓冲液(pH4.3)50微升/孔停止反应，然后用微板读数计(Corona electric公司，MTP32)测定415nm的吸光度(标准：675nm)。替代被检物质使TBS-Tween50微升反应，得到的吸光度作为全结合，用含有2×10-3M的RGDS的TBS-Tween50微升进行反应，得到的吸光度作非特异结合(100％抑制)。抑制率按下式计算。
抑制率(％)=100-(被检物质存在下的吸光度-非特异的结合)/(全结合-非特异的结合)×100
IC50值从被检物质的各浓度的对数和(100-抑制率)/抑制率的对数的一次回归直线求出。
上述实验的结果表明，实施例22、28、31、33、35、36、38、42、52、54、57、60、68、73、75、78、93、95的化合物具有显著的整合素αvβ3拮抗作用，这些化合物的IC50值都在1.0nM以下。
药理试验例2：GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和人血小板凝集抑制作用
试验本发明化合物是否具有GPⅡb/Ⅲa拮抗作用。GPⅡb/Ⅲa拮抗作用的测定按照WO94/21599号记载的药理试验2的方法实施。结果表明，实施例24、28、31、33、35、36、38、40、42、45、52、54、57、60、68、73、75、78、93、95的化合物都具有显著的GPⅡb/Ⅲa拮抗作用。这些化合物的IC50值都在1.0nM以下。
试验本发明化合物是否具有人血小板凝集抑制作用。人血小板凝集作用的测定按照WO94/21599号记载的药理试验1的方法实施。结果表明，实施例22、40、42、45、54和60的化合物具有很强的人血小板凝集抑制作用，这些化合物的IC50值都在90nM以下。
药理试验例3：玻璃体结合蛋白-人血管平滑肌细胞接合抑制作用
人血管平滑肌细胞的固相化人玻璃体结合蛋白的接合，参考Liaw等人的方法(Liaw L,Almeida M,Hart CE,Schwartz SM,GiachelliCM，循环研究，74(2),214-224(1994))测定。
将调制成4微克/ml浓度的人血浆玻璃体结合蛋白(CALBIOCHEM公司)的Dulbecco磷酸缓冲液(Dulbecco’s PBS(-)，日水制药)溶液加入到微孔板(Maxisorp,Nunc公司)中，每孔50微升，在4℃下反应一夜，进行固相化。用150微升的Dulbecco磷酸缓冲液洗涤2次，然后加入含有10mg/ml牛血清白蛋白(Sigma公司)的Dulbecco磷酸缓冲液，在37℃下阻断1小时，再用150微升Dulbecco磷酸缓冲液洗涤2次，调制成分析用板。
使用血管平滑肌细胞用培养基(Clonetics公司)，在5％二氧化碳、37℃下培养的人血管平滑肌细胞，用含有胰蛋白酶-EDTA(GIBCO BRL公司)的Dulbecco磷酸缓冲液剥离，用Dulbecco磷酸缓冲液洗涤，悬浮在含有0.1％牛血清白蛋白的Dulbecco改性Eagle培养基(日水制药)，浓度为5×105/ml。
包有人玻璃体结合蛋白的分析用微孔板中，加入添加了药物的含有10mg/ml的牛血清白蛋白的Dulbecco改性Eagle培养基50微升，在5％二氧化碳、37℃下进行10分钟的前培养，然后加入悬浮有人血管平滑肌细胞的培养基50微升，充分搅拌，在5％二氧化碳、37℃下反应90分钟。然后去除含有非接合细胞的反应溶液，用Dulbecco磷酸缓冲液洗涤洗涤3次。接合的细胞中添加含有4％仲甲醛(和光纯药)的Dulbecco磷酸缓冲液100微升，室温下固定10分钟，然后加入含有0.5％甲苯胺蓝(Croma公司)和4％仲甲醛的Dulbecco磷酸缓冲液100微升，在室温下染色5分钟，用蒸馏水充分洗涤。然后风干孔内，加入1％的十二烷基硫酸钠水溶液，溶解细胞，测定得到的微孔板的595nm的吸光度。全结合为不含被检物质的孔内的吸光度，非特异结合(100％抑制)为不含玻璃体结合蛋白的血清白蛋白阻断的孔内的吸光度。抑制率按下式计算，IC50值从被检物质的各浓度的对数和(100-抑制率)/抑制率的对数的一次回归直线求出。
抑制率(％)=100-(被检物质存在下的吸光度-非特异的结合)/(全结合-非特异的结合)×100
结果表明，实施例35、52、57、60、75、93的化合物具有很强的细胞接合抑制作用，与玻璃体结合蛋白-人血管平滑肌细胞接合抑制作用有关的IC50值都在70nM以下。
药理试验例4：α5β1结合分析
参考Kouns等人(W.C.Kouns,D.Kirchhofer,P.Hadvary,A.Edenhofer,T.Weller,G.Pfenninger,H.R.Baumgartner,L.K.Jennings and B.Steiner，血液，80,2539-2547,1992)的方法，测定在纤维结合素-纤维结合素受体结合试验体系中本发明化合物的整合素α5β1拮抗作用(致死性)。
即，从人的胎盘按照Pytela等人的方法(R.Pytela,M.D.Pieschbacher,S.Argraves,S.Suzuki and E.Ruoslahti，酶学方法，144,475-489,1987)纯化的纤维结合素受体(蛋白质浓度52.1微克/ml)，用TBS(20mM Tris-HCl,150mM NaCl,1mMCaCl2,1mM MgCl2,pH7.4)稀释25倍，在试验板(Maxisorp,Nunc公司，96孔免疫板)中分别注入50微升/孔。在4℃下放置1天后，用TBS200/孔洗涤2次，用含有3％脱脂牛奶(Difco公司)的TBS(150微升/孔)在4℃下阻断一晚。用含有0.05％Tween-20的TBS按200微升/孔洗涤2次后，用TBS200微升/孔洗涤2次，按照E.Engvall等人的方法(E.Engvall,E.Ruoslahti andE.J.Miller,J.Exp.Med.147,1584-1595,1978)纯化，用每毫升含有0.2微克的0.01％Tween-20的TBS调制的纤维结合素(CALBIOCHEM公司)50微升和调制成各种浓度的各实验物质50微升在孔内混合，在室温下反应3小时。反应结束后，用TBS-Tween洗涤5次，加入用TBS_Tween稀释500倍的过氧化物酶标记的纤维结合素抗体(CAPPEL公司)溶液50微升/孔，室温下反应1.5小时。用TBS-Tween按200微升/孔洗涤5次后，用10倍稀释的POD-缓冲液(ZYMED公司)调制ABTS(Sigma公司)1mg/ml，加入到孔中50微升/孔，反应5-10分钟。加入含有0.05％NaN3的0.1M柠檬酸缓冲液(pH4.3)50微升/孔停止反应，然后用微板读数计(Coronaelectric公司，MTP32)测定415nm的吸光度(标准：675nm)。替代被检物质使TBS-Tween50微升反应，得到的吸光度作为全结合，用含有2×10-3M的RGDS的TBS-Tween50微升进行反应，得到的吸光度作非特异结合(100％抑制)。抑制率按下式计算。
抑制率(％)=100-(被检物质存在下的吸光度-非特异的结合)/(全结合-非特异的结合)×100
IC50值从被检物质的各浓度的对数和(100-抑制率)/抑制率的对数的一次回归直线求出。
结果如下。
    实施例序号     α5β1结合抑制活性
    3     1.6
    10     1.6
    22     2.5
    24     6.9
    28     1.3
      52       0.33
      68       11.5
结果表明，本发明化合物是副作用很低的药物。
急性毒性试验
对3只小鼠静脉内给以实施例52的化合物50mg/kg。结果全部生存，随着体重的推移，溶剂给药组也是同样。
化合物的结构实施例1-105的化合物的结构如下。   A     D                        X      Z     p     q  R7  R8 Q   R9 R10 r  R11     R121     
Figure A9980665701661
     CH  N  2  2  m=0  n=0  
Figure A9980665701662
  H   H    1  -NHSO2Ph  t-Bu2     
Figure A9980665701663
     CH  N  2  2  m=0  n=0  
Figure A9980665701664
  H   H    1  -NHSO2Ph  H3     
Figure A9980665701665
     CH  N  2  2  m=0  n=0  
Figure A9980665701666
  H   H    1  -NHSO2Ph  H4     
Figure A9980665701667
     CH  N  2  1  m=0  n=0     H   H    1  -NHSO2Ph  t-Bu5     
Figure A9980665701669
     CH  N  2  1  m=0  n=0  
Figure A99806657016610
  H   H    1  -NHSO2Ph  H6           CH  N  2  1  m=0  n=0  
Figure A99806657016612
  H   H    1  -NHSO2Ph  H7     
Figure A99806657016613
     CH  N  2  1  m=0  n=0  
Figure A99806657016614
  H   H    1  -NHSO2Ph  t-u8           CH  N  2  1  m=0  n=0  
Figure A99806657016616
  H   H    1  -NHSO2Ph  H9     
Figure A99806657016617
     CH  N  2  2  m=0  n=0  
Figure A99806657016618
  H   H    1  -NHSO2Ph  t-Bu10    
Figure A99806657016619
     CH  N  2  2  m=0  n=0     H   H    1  -NHSO2Ph  H  A   D                     X  Z p q R7  R8 Q     R9        R10 r  R11        R1211  
Figure A9980665701671
 CH N 2 2 m=0 n=0   H             -C≡CH 1 H             Et12    CH N 2 2 m=0 n=0   H              -C≡CH 1 H             H 13  
Figure A9980665701675
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A9980665701676
 H              H      1 -NHCO2CHPh t-Bu14    CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A9980665701678
 H              H      1 -NHCO2CH2Ph  H15  
Figure A9980665701679
 CH N 2 2 m=0 n=0   H              H      1 -NH2         H16    CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657016712
 H              H      1 -NHCO2CH2Ph H17  
Figure A99806657016713
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657016714
 H              H      1 -NHSO2nBu   H18  
Figure A99806657016715
 CH N 2 2 m=0 n=0     H      1 -NHSO2Ph  t-Bu19    CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657016718
   H      1 -NHSO2Ph    H20  
Figure A99806657016719
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657016720
   H      1 -NHSO2Ph    H  A   D                 X Z p q R7  R8 Q   R9 R10r  R11              R1221  
Figure A9980665701681
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A9980665701682
 H H 1 -NHSO2Ph             t-Bu22  
Figure A9980665701683
 CH N 2 2 m=0 n=0   H H 1 -NHSO2Ph             H23    CH N 2 2 m=0 n=0   H H 1 -NHCO2CH2Ph          t-Bu24  
Figure A9980665701687
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A9980665701688
 H H 1 -NHCO2CH2Ph          H25    CH N 2 2 m=0 n=0   H H 1 -NHCO2CH2Ph          t-Bu26    CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657016812
 H H 1 -NH2                 t-Bu27  
Figure A99806657016813
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657016814
 H H 1 -NHSO2nBu            t-Bu28  
Figure A99806657016815
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657016816
 H H 1 -NHSO2nBu              H29  
Figure A99806657016817
 CH N 2 2 m=0 n=0   H H 1 -NH2                   H30    CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657016820
 H H 1 -NHSO2Ph*(2,4,6-Me) t-Bu   A    D                 X Z p q R7  R8 Q   R9 R10r  R11                 R1231    CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A9980665701692
 H H 1 -NHSO2Ph*(2,4,6-Me)   H32    CH N 2 2 m=0 n=0   H H 1 -NHSO2Ph*(4-F)        t-Bu33  
Figure A9980665701695
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A9980665701696
 H H 1 -NHSO2Ph*(4-F)        H34    CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A9980665701698
 H H 1 -NHSO2Ph*(4-NO2)     t-Bu35  
Figure A9980665701699
 CH N 2 2 m=0 n=0   H H 1 -NHSO2Ph*(4-NO2)     H36  
Figure A99806657016911
 CH N 2 2 m=0 n=0   H H 1 -NHSO2Ph*(4-NH2)     H37  
Figure A99806657016913
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657016914
 H H 1 -NSO2Ph                t-Bu38    CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657016916
 H H 1 -NHSO2Ph               H39  
Figure A99806657016917
 CH N 2 2 m=0 n=0   H H 1 -NHSO2Ph              tBu40  
Figure A99806657016919
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657016920
 H H 1 -NHSO2Ph               H   A   D                    X  Z  p  q  R7  R8 Q   R9 R10 r  R11     R1241  
Figure A9980665701701
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A9980665701702
       H  H 1 -NHSO2Ph   t-Bu42  
Figure A9980665701703
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A9980665701704
       H  H 1 -NHSO2Ph   H43  
Figure A9980665701705
 CH N 2 2 m=0 n=0        H  H 1 -NHSO2Ph   t-Bu44    CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A9980665701708
      H  H 1 -NHSO2Ph   H45  
Figure A9980665701709
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657017010
      H  H 1 -NHSO2Ph   H46    CH N 2 2 m=0 n=0         H  H 1 -NHSO2Ph   t-Bu47    CH N 2 2 m=0 n=0         H  H 1 -NHSO2Ph   H48  
Figure A99806657017015
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657017016
       H  H 1 -NHSO2Ph   H49    CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657017018
       Bn H 1 -NHSO2Ph   H50    CH N 2 2 m=0     
Figure A99806657017020
 H  H 1 -NHSO2Ph   t-Bu   A   D                   X   Z  p  q  R7  R8 Q  R9 R10 r  R11  R1251  
Figure A9980665701711
 CH N 2 2 m=0   H H 1 -NHSO2Ph      H52  
Figure A9980665701713
 CH N 2 2 m=0 
Figure A9980665701714
 H H 1 -NHSO2Ph      H53    CH N 2 2 m=0 
Figure A9980665701716
 H H 1 -NHSO2Ph      t-Bu54  
Figure A9980665701717
 CH N 2 2 m=0 
Figure A9980665701718
 H H 1 -NHSO2Ph      H55  
Figure A9980665701719
 CH N 2 2 m=0   H H 1 -NHSO2Ph   t-u56  
Figure A99806657017111
 CH N 2 2 m=0 
Figure A99806657017112
 H H 1 -NHSO2Ph   H57    CH N 2 2 m=0   H H 1 -NHSO2Ph   H58  
Figure A99806657017115
 CH N 2 2 m=0 
Figure A99806657017116
 H H 1 -NHSO2Ph   t-Bu59  
Figure A99806657017117
 CH N 2 2 m=0   H H 1 -NHSO2Ph   H60  
Figure A99806657017119
 CH N 2 2 m=0   H H 1 -NHSO2Ph   H   A   D                 X Z p q R7  R8 Q             R9 R10 r  R11            R1261  
Figure A9980665701721
 CH N 2 2 m=0 n=0         H H 1         t-Bu62  
Figure A9980665701724
 CH N 2 2 m=0 n=0          H H 1 
Figure A9980665701726
        H63  
Figure A9980665701727
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A9980665701728
        H H 1          H64    CH N 2 2 m=0     
Figure A99806657017211
 H H 1 -NHCO2CH2Ph       t-Bu65  
Figure A99806657017212
 CH N 2 2 m=0       H H 1 -NH2               t-Bu66  
Figure A99806657017214
 CH N 2 2 m=0     
Figure A99806657017215
 H H 1 -NHSO2Ph*(4-NO2) t-Bu67  
Figure A99806657017216
 CH N 2 2 m=0       H H 1 -NHSO2Ph*(4-NO2)   H68    CH N 2 2 m=0     
Figure A99806657017219
 H H 1 -NHSO2Ph*(4-NH2)   H69  
Figure A99806657017220
 CH N 2 2 m=0     
Figure A99806657017221
 H H 1 -NHCO2CH2Ph            t-Bu70    CH N 2 2 m=0       H H 1 -NH2                   t-Bu   A   D                 X Z p q  R7  R8 Q  R9 R10 r   R11              R1271  
Figure A9980665701731
 CH N 2 2 m=0 
Figure A9980665701732
 H H 1 -NHSO2Ph*(4-MeO)   t-Bu72    CH N 2 2 m=0   H H  1 -NHSO2Ph*(4-MeO)   H73  
Figure A9980665701735
 CH N 2 2 m=0 
Figure A9980665701736
 H H  1 -NHSO2Ph*(4-MeO)   H74    CH N 2 2 m=0 
Figure A9980665701738
 H H  1 -NHSO2Ph*(4-OH)    H75  
Figure A9980665701739
 CH N 2 2 m=0 
Figure A99806657017310
 H H  1 -NHSO2Ph*(4-OH     H76    CH N 2 2 m=0 
Figure A99806657017312
 H H  1 -NHSO2Ph*(4-COOH)  t-Bu77  
Figure A99806657017313
 CH N 2 2 m=0   H H  1 -NHSO2Ph*(4-COOH)  H78  
Figure A99806657017315
 CH N 2 2 m=0 
Figure A99806657017316
 H H  1 -NHSO2Ph*(4-COOH)  H79  
Figure A99806657017317
 CH N 2 2 m=0 
Figure A99806657017318
 H H 1 -NHAc                t-Bu80    CH N 2 2 m=0   H H  1 -NHAc                H   A    D                X Z p  q  R7  R8 Q    R9 R10 r  R11               R1281 
Figure A9980665701741
 CH N 2 2  m=0 
Figure A9980665701742
   H H 1 -NHCO2CH2Ph       t-Bu82   CH N 2 2  m=0       H H 1 -NH                  t-Bu83   CH N 2 2  m=0 
Figure A9980665701746
     H H 1 -NHSO2Ph*(4-MeO)   t-Bu84   CH N 2 2  m=0 
Figure A9980665701748
     H H 1 -NHSO2Ph*(4-OH)    H85 
Figure A9980665701749
 CH N 2 2  m=0       H H 1 -NHSO2Ph*(4-OH)    H86 
Figure A99806657017411
 CH N 2 2  m=0       H H 1 -NHSO2Ph*(4-COOH)  t-Bu87 
Figure A99806657017413
 CH N 2 2  m=0 
Figure A99806657017414
     H H 1 -NHSO2Ph*(4-COOH)  H88 
Figure A99806657017415
 CH N 2 2  m=0       H H 1 -NHSO2Ph*(4-COOH)  H89   N  N 2 2  m=0 n=0 
Figure A99806657017418
       H H 1 -NHSO2Ph            t-Bu90 
Figure A99806657017419
 N  N 2 2  m=0 n=0         H H 1-NHSO2Ph            H   A    D                  X Z  p q R7   R8 Q  R9 R10 r  R11         R1291  
Figure A9980665701751
 CH N 2 2 m=0 
Figure A9980665701752
 H H 1 -NHSO2Ph         t-Bu92  
Figure A9980665701753
 CH N 2 2 m=0 
Figure A9980665701754
 H H 1 -NHSO2Ph          H93  
Figure A9980665701755
 CH N 2 2 m=0 
Figure A9980665701756
 H H 1 -NHSO2Ph          H94    CH N 2 2 m=0 
Figure A9980665701758
 H H 1 -NHSO2Ph          H95    CH N 2 2 m=0 
Figure A99806657017510
 H H 1 -NHSO2Ph          H96    CH N 2 2 m=0 
Figure A99806657017512
 H H 1 -NHCO2CH2Ph       t-Bu97    CH N 2 2 m=0 
Figure A99806657017514
 H H 1 -NH2              t-Bu98  
Figure A99806657017515
 CH N 2 2 m=0 
Figure A99806657017516
 H H 1 -NHSO2Ph*(4-MeO) t-Bu99  
Figure A99806657017517
 CH N 2 2 m=0   H H 1 -NHSO2Ph*(4-OH)    H100    CH N 2 2 m=0 
Figure A99806657017520
 H H 1 -NHSO2Ph*(4-OH   H   A    D                X   Z  p  q  R7  R8 Q    R9 R10 r  R11             R12101  
Figure A9980665701761
 CH N 2 2 m=0       H H 1 -NHSO2Ph*(4-COOH)  t-Bu102    CH N 2 2 m=0 
Figure A9980665701764
     H H 1 -NHSO2Ph*(4-COOH)  H103  
Figure A9980665701765
 CH N 2 2 m=0 
Figure A9980665701766
     H H 1 -NHSO2Ph*(4-COOH)  H104  
Figure A9980665701767
 CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A9980665701768
       H H 1 -NH2                t-Bu105    CH N 2 2 m=0 n=0 
Figure A99806657017610
       H H 1 -NHSO2Ph            MeMe：甲基,Et：乙基,Bu：丁基,Ac：乙酰基,MeO：甲氧基,Ph：苯基,Ph*：取代的苯基,Bn：苄基,Bn*：4-甲氧基苄基

Claims (21)

1、下列通式(Ⅰ)的化合物及其药学上允许的盐或溶剂化物。
Figure A9980665700021
上式中，A表示含有2个氮原子的饱和或不饱和的5～7员杂环基，该杂环基可以和其他的饱和或不饱和的5～7员碳环或杂环稠合形成二环式基，该杂环基和二环式基可以被下列基团取代：C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基，所说的C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基还可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，
A还可以表示下列基团：
Figure A9980665700022
式中，R1、R2、R3相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基、或腈基，或R1和R2一起形成-(CH2)i(i表示4或5)或-(CH2)2-O-(CH2)2-，所说的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基、或羟基取代，
D表示＞NR4,R4表示氢原子或C1-6烷基，该烷基可以被苯基取代，所说的苯基可以被C1-6的烷氧基取代，
＞CR5R6,R5和R6分别表示氢原子或C1-6烷基，该烷基可以被苯基取代，所说的苯基可以被C1-6的烷氧基取代，
-O-,
-S-,
X和Z相同或不同，表示CH或N中的任一种，
R7表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、氨基、硝基、羟基、或氧原子，C1-6烷基和C1-6烷氧基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基或羟基取代，
R8表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、氨基、硝基、羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基或羟基取代，
Q表示＞C=O、＞CHR13或＞CHOR13,R13表示氢原子或C1-6烷基，
R9表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或芳烷基，C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳烷基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基或羟基取代，
R10表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基或氨基，C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳烷基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基、或羟基取代，氨基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、苯磺酰基(苯基部分可以被C1-6烷基取代)或苄氧羰基(苯基部分可以被C1-6烷基取代)取代，
R11表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基或氨基，C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳烷基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基、或羟基取代，氨基可以被下列基团取代：羧基、磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、-C(=O)-O-(CH2)u-R14(u表示0～4的整数，R14表示饱和或不饱和的5～7员碳环式基或杂环基，该碳环式基和杂环基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(该苯基也可以和所说的碳环式基或杂环基稠合)、羧基、羟基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基或卤素原子取代)、或-S(=O)2-(CH2)v-R14(v表示0～4的整数，R14与上述含义相同)，
R12表示氢原子或C1-6烷基，
m表示0～5的整数，
n表示0～4的整数，
p表示1～3的整数，
q表示1～3的整数，
r表示0或1。
2、权利要求1记载的化合物，其中X表示CH,Z表示N。
3、权利要求1记载的化合物，其中X和Z都表示N。
4、权利要求1记载的化合物，其中X表示N,Z表示CH。
5、权利要求1～4任一项记载的化合物，其中A表示下列基团
Figure A9980665700041
上述基团中，
Het表示含有2个氮原子的饱和或不饱和的5～7员杂环基，该杂环基可以与其他的饱和或不饱和的5～7员碳环或杂环稠合形成二环基，该杂环基和二环基可以被C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基取代，所说的C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
6、权利要求1～4任一项记载的化合物，其中A表示下列基团：
Figure A9980665700042
上述基团中，
R21、R22和R23相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6链烯基或芳烷基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6链烯基或芳烷基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基或羟基取代，或
R21和R23一起形成下列基团：
-(CH2)4-、
-(CH2)3-、
-CHR24CH2CH2-(R24表示C1-6烷基或氨基，该氨基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、芳烷基或芳烷氧羰基取代)、
-CH2CHR24CH2-(R24与上述含义相同)、
-CH2CH2-、
-CHR24CH2-(R24与上述含义相同)、
-CR25=CR26-(R25和R26相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，或R25和R26一起形成-CH=CH-CH=CH-、-CR24=CH-CH=CH-(R24与上述含义相同)、-CH=CR24-CH=CH-(R24与上述含义相同)、-N=CH-CH=CH-、或-CH=N-CH=CH-)，
或者R21和R23一起形成=CH-CH=CH-、=CH-CH=N-、或=CH-N=CH-，并且R22也可以表示R21与结合的氮原子之间的单键。
7、权利要求1～6任一项记载的化合物，其中D表示＞NH或＞CH2。
8、权利要求1～7任一项记载的化合物，其中Q表示＞C=O或＞CH2。
9、权利要求1～8任一项记载的化合物，其中m和n表示0～2的整数。
10、权利要求1记载的化合物，其中A表示下列基团：
Figure A9980665700051
R21、R22和R23与权利要求6中定义相同，
D表示＞NH，
X表示CH，
Z表示N，
Q为＞C=O或＞CH2，
R9为氢原子、C1-6烷基或芳烷基，C1-6烷基和芳烷基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基或羟基取代，
R10为氢原子、C2-6炔基，
R11表示氢原子或氨基，氨基可以被下列基团取代：C1-6烷基、乙酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、苄氧羰基(苯基部分也可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、硝基、氨基或卤素原子取代)、苯磺酰基(苯基部分也可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、硝基、氨基或卤素原子取代)，
m和n分别表示0～2的整数，
p表示2，
q表示1或2，
r表示1。
11、权利要求1记载的化合物，其中A表示下列基团：
Figure A9980665700052
R21、R22和R23与权利要求6中定义相同，
D表示＞CH2，
X和Z都表示N，
Q为＞C=O或＞CH2，
R9为氢原子、C1-6烷基或芳烷基，C1-6烷基和芳烷基可以被卤素原子、C1-6烷氧基、氨基或羟基取代，
R10为氢原子、C2-6炔基，
R11表示氢原子或氨基，氨基可以被下列基团取代：C1-6烷基、乙酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、苄氧羰基(苯基部分也可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、硝基、氨基或卤素原子取代)、苯磺酰基(苯基部分也可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、硝基、氨基或卤素原子取代)，
m和n分别表示0～2的整数，
p表示2，
q表示1或2，
r表示1。
12、由下列化合物组中选择的化合物或其药学上允许的盐：
(1)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸叔丁基酯、
(2)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
(3)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
(4)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸叔丁基酯、
(5)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
(6)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3S)-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
(7)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸叔丁基酯、
(8)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
(9)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸叔丁基酯、
(10)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
(11)(3S)-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]戊-4-炔酸乙酯、
(12)(3S)-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]戊-4-炔酸、
(13)(2S)-苄氧羰基氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸叔丁基酯、
(14)(2S)-苄氧羰基氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
(15)(2S)-氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
(16)(2S)-苄氧羰基氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
(17)(2S)-丁烷-1-磺酰氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、
(18)(2S)-苯磺酰氨基-3-[N-(环丙基甲基)-N-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基]氨基]丙酸叔丁基酯、
(19)(2S)-苯磺酰氨基-3-[N-(环丙基甲基)-N-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基]氨基]丙酸、
(20)(2S)-苯磺酰氨基-3-[N-(环丙基甲基)-N-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基]氨基]丙酸、
(21)(2S)-苯磺酰氨基-3-{4-(4-胍基哌啶-1-基)苯甲酰基氨基}丙酸叔丁基酯、
(22)(2S)-苯磺酰氨基-3-{4-(4-胍基哌啶-1-基)苯甲酰基氨基}丙酸、
(23)3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(苄氧羰基)氨基}丙酸叔丁基酯、
(24)3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(苄氧羰基)氨基}丙酸、
(25)(2S)-苄氧羰基氨基-3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(26)(2S)-氨基-3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(27)(2S)-(丁烷-1-磺酰氨基)-3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(28)(2S)-丁烷-1-磺酰氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(29)(2S)-氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(30)3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰基氨基]-(2S)-{(2,4,6-三甲基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、
(31)3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(2,4,6-三甲基苯磺酰基)氨基}丙酸、
(32)3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰基氨基]-(2S)-{(4-氟苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、
(33)3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(4-氟苯磺酰基)氨基}丙酸、
(34)3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰基氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、
(35)3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸、
(36)(2S)-(4-氨基苯磺酰基)氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)苯甲酰氨基]丙酸、
(37)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-{(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(38)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-{(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、
(39)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{4,5-二氢-1-(4-甲氧基苄基)1H-咪唑-2-基}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(40)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(41)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(4,5,6,7-四氢-1H-[1,3]二氮杂-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(42)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(4,5,6,7-四氢-1H-[1,3]二氮杂-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(43)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(44)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、
(45)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、
(46)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苄基氨基]丙酸叔丁基酯、
(47)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苄基氨基]丙酸、
(48)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苄基氨基]丙酸、
(49)(2S)-苯磺酰氨基-3-[[N-苄基-N-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苄基]]氨基]丙酸、
(50)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(51)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(52)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(53)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(54)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(55)(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(56)(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(57)(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(58)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(59)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(60)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(61)2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(62)2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(63)2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(64)(2S)-苄氧羰基氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(65)(2S)-氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(66)3-[3-氟-4-[4-[(N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、
(67)3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸、
(68)(2S)-(4-氨基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、
(69)(2S)-苄氧羰基氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(70)(2S)-氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(71)3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、
(72)3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸、
(73)3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸、
(74)3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羟基苯磺酰基)氨基}丙酸、
(75)3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羟基苯磺酰基)氨基}丙酸、
(76)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(77)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(78)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(79)(2S)-乙酰氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(80)(2S)-乙酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(81)(2S)-(苄氧羰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(82)(2S)-氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(83)3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、
(84)3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羟基苯磺酰基)氨基}丙酸、
(85)3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羟基苯磺酰基)氨基}丙酸、
(86)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(87)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(88)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(89)(2S)-苯磺酰基氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(90)(2S)-苯磺酰基氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(91)(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(92)(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(93)(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(94)(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-羟基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(95)(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-羟基-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(96)(2S)-(苄氧羰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(97)(2S)-氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(98)(2S)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(99)(2S)-(4-羟基苯磺酰基)氨基-3-[3-羟基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(100)(2S)-(4-羟基苯磺酰基)氨基-3-[3-羟基-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(101)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(102)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(103)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
(104)(2S)-氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
(105)(2S)-苯磺酰基氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸甲酯。
13、药物组合物，其中含有权利要求1～12任一项记载的化合物或其药学上允许的盐或溶剂化物。
14、权利要求13记载的药物组合物，用于以整合素αvβ3为媒介的疾病的治疗。
15、权利要求13记载的药物组合物，用于细胞接合抑制在治疗上有效的疾病的治疗。
16、权利要求13记载的药物组合物，用于GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和/或血小板凝集抑制作用在治疗上有效的疾病的治疗。
17、权利要求13记载的药物组合物，用于下列疾病的治疗：心血管疾病、与血管新生有关的疾病、脑血管疾病、癌症及其转移、免疫疾病、骨疾病。
18、权利要求13记载的药物组合物，用于下列血小板血栓症或血栓栓塞症的治疗、末梢循环血流的改善、体外循环的时血液凝固的抑制、或血栓性血小板减少性紫斑病或溶雪性***综合症的治疗。
19、权利要求13记载的药物组合物，用作血小板凝集抑制剂。
20、权利要求1～12任一项记载的化合物或其药学上允许的盐或溶剂化物的用途，用于制备对下列疾病有治疗作用的药剂：以整合素αvβ3为媒介的疾病、细胞接合抑制在治疗上有效的疾病和GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和/或血小板凝集抑制作用在治疗上有效的疾病。
21、以整合素αvβ3为媒介的疾病、细胞接合抑制在治疗上有效的疾病和GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和/或血小板凝集抑制作用在治疗上有效的疾病的治疗方法，包括将有效量的权利要求1～12任一项记载的化合物或其药学上允许的盐或溶剂化物和药学上允许的载体一起对包括人在内的哺乳动物给药。
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