CN1301254C - 加替沙星的制备及纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种加替沙星的制备及纯化方法，由喹啉羧酸环合酯(III)先与硼酸反应形成螯合物(IIb)，再与N-甲基哌嗪在极性溶剂的存在下在一定的温度下反应一段时间。然后用脱酸剂水解，再用酸和稀碱分别进行处理，得到加替沙星白色粉末。所得加替沙星外观好，纯度高(HPLC分析可以高达99.5%以上)，反应收率较高，精制方法简便，宜于工业化生产。

Description

加替沙星的制备及纯化方法
技术领域
本发明涉及加替沙星即(±)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪)-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备及纯化方法。
背景技术
加替沙星(gatifloxacin，AM-1155，1)，即(±)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪)-4-氧代-3-喹啉羧酸，是一种新的喹诺酮类抗菌剂，具有光谱高效、光毒性低的特点。
现有的加替沙星制备工艺均要先制得喹啉羧酸环合酯(III)，再从喹啉羧酸环合酯(III)制得加替沙星(I)。由喹啉羧酸环合酯(III)制备加替沙星(I)有两种途径：(1)第一种方法是由(III)先水解得喹啉羧酸环合物(IIa)，再与N-甲基哌嗪缩合得到加替沙星(I)。由于8位甲氧基的强推电子作用，使得7-位F作为亲核取代反应的离去基团活性大大降低，因此由(III)制得(I)时，收率较底，仅20％左右(参见EP241206)。(2)第二种方法是由(III)先与硼酸反应形成螯合物(IIb)(参见EP241206)，再与N-甲基哌嗪反应制得加替沙星(I)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便、收率较高、外观好且产品纯度高的生产加替沙星的方法。
本发明的目的可通过如下技术措施来实现：
在本发明制备及纯化加替沙星的方法中，由喹啉羧酸环合酯(III)先与硼酸反应形成螯合物(IIb)，再与N-甲基哌嗪在极性溶剂的存在下在一定的温度下反应(反应温度优选为70-80℃，更优选78℃)一段时间(优选为2-5小时，更优选3小时)。然后用脱酸剂(即水解剂，如三乙胺、吡啶、对二甲胺基吡啶或二甲基甲酰胺(DMF))水解。优选水解反应时间为7-13小时，更优选10小时。再用酸和稀碱分别进行处理，得到加替沙星白色粉末。所得加替沙星外观好，纯度高(HPLC分析达99.5％以上)，反应收率较高(共52.2％)，精制方法简便，宜于工业化生产。
在本发明的方法中，所述优选极性溶剂为乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、DMF、四氢呋喃或二氯甲烷，更优选为乙腈。
在本发明的优选实施方案中，优选的水解剂为三乙胺、吡啶、对二甲胺基吡啶或DMF。
在本发明的优选实施方案中，优选酸为盐酸、硫酸、磷酸或醋酸，更优选浓盐酸。
在本发明的优选实施方案中，优选的稀碱为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，更优选5-8％的溶液，最优选5％的氢氧化钠溶液。
本发明操作简单，产品外观好，收率较高，尤其可以得到高纯度(HPLC分析为99.5％以上)的加替沙星。
具体实施方式
实施例1.
在250ml反应瓶中，加入无水氯化锌0.4g、乙酸酐120ml，加热至80℃，然后分批加入硼酸13.2g，温度控制在80-110℃，加毕，在110℃温度下搅拌1小时，然后冷却至80℃，加入化合物(III)60g与80℃反应2小时。反应结束，减压回收乙酸酐，至瓶内有固体析出，冷却至室温，加入350ml无水乙醇搅拌，降温至10℃以下使之结晶，抽滤，固体用冰水洗至中性，再用无水乙醇洗，干燥得化合物(IIb)重55g，收率70％，外观为白色粉末。
实施例2.
在250ml反应瓶中，加入化合物(IIb)55g、乙腈170ml、2-甲基哌嗪19.5g及三乙胺56ml，加热至60℃反应3小时，减压蒸馏回收溶剂(液温不超过60℃)，残留液用无水乙醇200ml稀释并转移至1000ml的反应瓶内，再加入无水乙醇130ml、水100ml、三乙胺200ml加热至76-78℃，有回流，反应10小时，减压蒸馏至干，再加水40ml蒸干，再重复一次，得草绿色液体。加入无水乙醇700ml加热回流至固体完全溶解，稍冷，搅拌下加入盐酸至pH＝1，有固体析出，过滤，固体用无水乙醇洗后用360ml水加热溶解，60℃滴加5％的氢氧化钠使pH＝8.5，有大量固体析出，过滤，分别用冷水和无水乙醇洗，干燥得白色粉末固体即加替沙星(I)，重36.5g，收率为74.6％，含量(HPLC)为99.6％。
本发明中加替沙星的含量测定方法：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以三乙胺磷酸溶液[稀三乙胺溶液(1→100)，用磷酸调节pH至4.5]-乙腈(80∶20)为流动相；柱温40℃；流速为1ml/min；检测波长325nm。取加替沙星对照品适量，用适量稀磷酸溶液(2→1000)使溶解，加磷酸二氢钠溶液(取390mg的NaH2PO42H2O，加水溶解并稀释至1000ml)稀释成每1ml中约含0.5mg的溶液，取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；理论板数按加替沙星峰计算应不低于2500。
本发明方法的反应流程图如下：
Figure C20041008031300071

Claims (15)

1.一种制备及纯化加替沙星的方法，该方法包括下列步骤：由喹啉羧酸环合酯(III)先与硼酸反应形成螯合物(IIb)，
Figure C2004100803130002C1
再与N-甲基哌嗪在极性溶剂存在的条件下在一定的温度下反应一段时间，然后用脱酸剂水解，再用酸和稀碱分别处理，得到加替沙星(I)白色粉末。
Figure C2004100803130002C2
2.根据权利要求1所述的制备及纯化加替沙星的方法，其特征在于所述极性溶剂为乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷。
3.根据权利要求2所述的制备及纯化加替沙星的方法，其特征在于所述极性溶剂为乙腈。
4.根据权利要求1所述的制备及纯化加替沙星的方法，其特征在于所述温度为70-80℃。
5.根据权利要求4所述的制备及纯化加替沙星的方法，其特征在于所述温度为78℃。
6.根据权利要求1所述的制备及纯化加替沙星的方法，其特征在于螯合物(IIb)与N-甲基哌嗪的反应时间为2-5小时。
7.根据权利要求6所述的制备及纯化加替沙星的方法，其特征在于螯合物(IIb)与N-甲基哌嗪的反应时间为3小时。
8.根据权利要求1所述的制备及纯化加替沙星的方法，其特征在于所述的水解剂为三乙胺、吡啶、对二甲胺基吡啶或二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求1所述的制备及纯化加替沙星的方法，其特征在于所述的水解剂为三乙胺。
10.根据权利要求1所述的制备及纯化加替沙星的方法，其特征在于所述的水解反应的时间为7-13小时。
11.根据权利要求10所述的制备及纯化加替沙星的方法，其特征在于所述的水解反应的时间为10小时。
12.根据权利要求1所述的制备及纯化加替沙星的方法，其特征在于所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸或醋酸。
13.根据权利要求12所述的制备及纯化加替沙星的方法，其特征在于所述的酸为浓盐酸。
14.根据权利要求1所述的制备及纯化加替沙星的方法，其特征在于所述的稀碱为氢氧化钠或氢氧化钾的5-8％的溶液。
15.根据权利要求14所述的制备及纯化加替沙星的方法，其特征在于所述的稀碱为5％的氢氧化钠溶液。
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