CN115819402A - 一种巴洛沙星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种巴洛沙星的制备方法，该方法包括如下步骤：步骤(1)以加替沙星螯合物、3‑甲胺基哌啶双盐酸盐、乙腈、三乙胺进行缩合反应，水解反应，加入浓盐酸，搅拌析晶离心得到巴洛沙星盐酸盐；步骤(2)制备巴洛沙星粗品；步骤(3)将巴洛沙星粗品加入到工艺用水中，加入冰醋酸溶解，加入活性炭脱色，脱色料液过滤后放入反应罐中滴加10％氨水进行析晶，经离心、烘干、粉碎、混合后得到巴洛沙星。本发明产品由3‑甲胺基哌啶双盐酸盐、加替沙星螯合物作为原料，经巴洛沙星盐酸盐制备、巴洛沙星粗品制备、巴洛沙星精制、粉碎得到成品。整个方法反应时间少，节省成本，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成制备技术领域，更具体涉及一种巴洛沙星的制备方法。
背景技术
巴洛沙星是一种氟喹诺酮类抗菌药物，其化学结构式如下所示：
巴洛沙星为氟喹诺酮类抗菌药，其抗菌作用来自于干扰细菌DNA合成所必须的DNA螺旋酶。本品用于治疗由葡萄球菌属(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA)、链球菌属、肠球菌属、摩根菌属、大肠埃希氏菌、普罗威登氏菌属、柠檬酸杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、假单胞菌数、消化链球菌属等敏感菌引起的单纯性***，如膀胱炎、尿道炎等。
现有的巴洛沙星的制备方法，生产成本较高，需要一种新的巴洛沙星的制备方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种通过优化合成、精制生产巴洛沙星的方法。
本发明公开了一种巴洛沙星的制备方法，该方法包括如下步骤：
步骤(1)将加替沙星螯合物、3-甲胺基哌啶双盐酸盐、乙腈、三乙胺加热搅拌进行缩合反应，反应结束后进行减压浓缩，蒸除溶剂冷却至室温；向蒸除溶剂的固体中加入10％氢氧化钠溶液进行水解反应，溶解后的料液中加入浓盐酸，搅拌析晶离心得到巴洛沙星盐酸盐；
步骤(2)将巴洛沙星盐酸盐加入10％氢氧化钠溶液、工艺用水溶解，待完全溶解后加入10％稀盐酸进行盐析、离心，得巴洛沙星粗品；
步骤(3)将巴洛沙星粗品加入到工艺用水中，加入冰醋酸溶解，加入活性炭脱色，脱色料液过滤后放入反应罐中滴加10％氨水进行析晶，经离心、烘干、粉碎、混合后得到巴洛沙星。
在一些实施方式中，步骤(1)中，加替沙星螯合物、3-甲胺基哌啶双盐酸盐、乙腈、三乙胺的比例为34：15：100：115(w：w：v：v)。
在一些实施方式中，步骤(1)中，缩合反应温度为60±3℃。
在一些实施方式中，步骤(1)中，水解反应溶解时3-甲胺基哌啶双盐酸盐与10％氢氧化钠的比例为3:31-50(w:v)。
在一些实施方式中，步骤(1)中用浓盐酸调节pH至1.1-1.5。
在一些实施方式中，步骤(2)中3-甲胺基哌啶双盐酸盐与10％氢氧化钠溶液、工艺用水的比例为3：19-21:19-21(w:v:v)。
在一些实施方式中，步骤(2)中用稀盐酸调节pH至7.5-8.5。
在一些实施方式中，步骤(3)中巴洛沙星粗品、活性炭、工艺用水和冰醋酸的比例为9:0.8-1.0：80-100:3-5(w:w:v:w)。
在一些实施方式中，步骤(3)中脱色温度为60±5℃。
在一些实施方式中，步骤(3)中精制过程用10％氨水调节pH至6.8-7.0，烘箱温度为50±3℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明产品由3-甲胺基哌啶双盐酸盐、加替沙星螯合物作为原料，经巴洛沙星盐酸盐制备、巴洛沙星粗品制备、巴洛沙星精制、粉碎得到成品。整个方法反应时间少，节省成本，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
除非说明书中有特殊说明，本发明中各实施例中的“v/w”为“体积/重量”，“w/w”为“重量/重量”。
将加替沙星螯合物：3-甲胺基哌啶双盐酸盐：乙腈：三乙胺为34：15：100：115(w：w：v：v)的原料投入反应罐中，加热60±3℃搅拌进行缩合反应，反应4-7h结束后进行减压浓缩，蒸除溶剂至无馏分流出，关闭真空冷却至室温。所得固体按照投料比3-甲胺基哌啶双盐酸盐：10％氢氧化钠溶液3:31-50(w:v)计量10％氢氧化溶液，加入反应罐进行水解反应，溶解后的料液中加入浓盐酸调节pH至1.1-1.5，搅拌析晶，离心得到巴洛沙星盐酸盐。
将巴洛沙星盐酸盐投入反应罐中，按投料比3-甲胺基哌啶双盐酸盐：10％氢氧化钠溶液：工艺用水为3：19-21:19-21(w:v:v)的物料，加入工艺用水和10％氢氧化钠溶液溶解巴洛沙星盐酸盐，待完全溶解后加入10％稀盐酸调节pH至7.5-8.5进行盐析、离心得巴洛沙星粗品。
按巴洛沙星粗品：活性炭：工艺用水：冰醋酸为9:0.8-1.0：80-100:3-5(w:w:v:w)计算活性炭、工艺用水量及冰醋酸用量，将巴洛沙星粗品投入反应罐中，加入冰醋酸和工艺用水加热溶解，60±3℃加入活性炭保温脱色，将料液过滤，向料液中滴加10％氨水调节pH至6.8-7.0进行析晶，经离心后，50±3℃烘干、粉碎、混合后得到巴洛沙星。
总收率＝(巴洛沙星收粉量/3-甲胺基哌啶双盐酸盐重量)×{3-甲胺基哌啶双盐酸盐分子量(187)/巴洛沙星分子量(425)}×100％
＝(巴洛沙星收粉量/3-甲胺基哌啶双盐酸盐重量)×44％。
按照本发明制备的巴洛沙星，其总收率范围为42.49～63.53％。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的创造构思的前提下，还可以做出其它变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种巴洛沙星的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤(1)将加替沙星螯合物、3-甲胺基哌啶双盐酸盐、乙腈、三乙胺加热搅拌进行缩合反应，反应结束后进行减压浓缩，蒸除溶剂冷却至室温；向蒸除溶剂的固体中加入10％氢氧化钠溶液进行水解反应，溶解后的料液中加入浓盐酸，搅拌析晶离心得到巴洛沙星盐酸盐；
步骤(2)将巴洛沙星盐酸盐加入10％氢氧化钠溶液、工艺用水溶解，待完全溶解后加入10％稀盐酸进行盐析、离心，得巴洛沙星粗品；
步骤(3)将巴洛沙星粗品加入到工艺用水中，加入冰醋酸溶解，加入活性炭脱色，脱色料液过滤后放入反应罐中滴加10％氨水进行析晶，经离心、烘干、粉碎、混合后得到巴洛沙星。
2.根据权利要求1所述的一种巴洛沙星的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，加替沙星螯合物、3-甲胺基哌啶双盐酸盐、乙腈、三乙胺的比例为34：15：100：115(w：w：v：v)。
3.根据权利要求2所述的一种巴洛沙星的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，缩合反应温度为60±3℃。
4.根据权利要求3所述的一种巴洛沙星的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，水解反应溶解时3-甲胺基哌啶双盐酸盐与10％氢氧化钠的比例为3:31-50(w:v)。
5.根据权利要求4所述的一种巴洛沙星的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中用浓盐酸调节pH至1.1-1.5。
6.根据权利要求5所述的一种巴洛沙星的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中3-甲胺基哌啶双盐酸盐与10％氢氧化钠溶液、工艺用水的比例为3：19-21:19-21(w:v:v)。
7.根据权利要求6所述的一种巴洛沙星的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中用稀盐酸调节pH至7.5-8.5。
8.根据权利要求7所述的一种巴洛沙星的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中巴洛沙星粗品、活性炭、工艺用水和冰醋酸的比例为9:0.8-1.0：80-100:3-5(w:w:v:w)。
9.根据权利要求8所述的一种巴洛沙星的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中脱色温度为60±5℃。
10.根据权利要求9所述的一种巴洛沙星的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中精制过程用10％氨水调节pH至6.8-7.0，烘箱温度为50±3℃。
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