CN1269781A - 甜味剂的纯化和回收方法 - Google Patents
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Abstract
将至少含有α－L－天冬氨酰－L－苯基丙氨酸甲酯作为杂质的不纯的N－(3,3－二甲基丁基)－α－L－天冬氨酰－L－苯基丙氨酸甲酯与含有与水不能均一混合的有机溶剂和水的2层混合溶剂接触,将N－(3,3－二甲基丁基)－α－L－天冬氨酰－L－苯基丙氨酸甲酯萃取到有机溶剂层。不需复杂的工程,可进行目的化合物的高收率的有效纯化和回收。
Description
技术领域
本发明涉及高甜度甜味剂的新的纯化和回收方法。更详细地说，本发明涉及特表平8-503206号公报中记载的通式(1)所示的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的纯化方法和回收方法
背景技术
本发明所涉及的化合物，正象例如特表平8-503206号公报和欧洲专利WO95/30689中公开的那样，由于使用α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯与3，3-二甲基丁基醛反应合成，很难避免未反应的α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯混入N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。因此，作为N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的纯化方法，除去α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯成为最重要的步骤。本发明所涉及的化合物可使用重结晶或色谱等标准技术进行纯化，特平表8-503206号公报中也记载了这类方法，但色谱法不适宜作为工业纯化方法，另外，重结晶虽然作为工业纯化法是最常用的方法，但是由于存在目的化合物在母液中的溶解损失，从收率方面讲也不能算是有效的方法。因此，为了提高工业收率，当然采用从母液回收的方式。因为，作为肽类的重结晶溶剂一般使用水，由于α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯和N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯在5～25℃时水中的溶解度几乎没有差别，使用重结晶时与α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯几乎等量的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯流失于母液中。另外，从母液中回收的方法在上述两个专利说明书中都没有记载。通常使用将母液浓缩后冷却析出结晶回收的方法，但除了浓缩，析晶，分离操作繁杂外，由于在母液中流失，从回收率方面讲也很难说这是一种有效的方法。
发明目的
本发明要解决的课题是，即本发明的目的是，提供有效的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的纯化和回收方法。发明概述
本发明者对至少含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作为杂质的前述通式所示的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的纯化方法和从含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作为溶解物的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯水溶液回收的方法进行了认真的研究，其结果惊奇地发现将至少含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作为杂质的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯，与含有和水不能均一混合的有机溶剂和水的两层混合溶剂接触，将N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯分层萃取到有机溶剂侧，另一方面，将α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯萃取到水层淘汰，这样可得到高纯度的不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯；另外当发现将含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作为溶解物的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯水溶液与和水不能均一混合的有机溶剂接触，该化合物可通过萃取到有机溶剂侧回收时，即完成了本发明。
即，本发明是，前述通式所示的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的纯化方法，通过将至少含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作为杂质的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯与含有和水不能均一混合的有机溶剂和水的两层混合溶剂接触，将N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯萃取到有机溶剂层的纯化方法。
本发明中包括下述内容。
[1]作为与水不能均一混合的有机溶剂，使用甲苯，乙酸乙酯和乙酸丁酯的至少一种的上述纯化方法。
[2]将溶解有至少含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作为杂质的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的水溶液与和水不能均一混合的有机溶剂接触，使N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯溶入有机溶剂层中，将其萃取的前述通式(1)所示的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的回收方法。
[3]按照上述纯化方法或回收方法得到的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。实施方案
作为本发明中使用的与水不能均一混合的有机溶剂可列举的有：甲苯，二甲苯等芳香烃类，乙酸乙酯，乙酸丁酯等脂肪酸酯类，二氯甲烷，氯仿等卤代烃类，从工业制备的角度考虑，优选使用甲苯和乙酸乙酯，乙酸丁酯。
作为有机溶剂，如果是与水分层的有机溶剂则可多次使用。至于有两层的混合溶剂，通常，可使用与水层分层形成两层的混合溶剂，但也可使用形成3层的混合溶剂。
对有机溶剂的使用量没有特别的限制，相对于水的使用比例提高则收率就会提高。另外，如果反复进行萃取操作收率将无限地接近100％。当然，这些有机溶剂与水形成的2层体系中即使混有与原料和生成物之间没有反应性的溶剂，例如，乙酸，甲烷，二噁烷，二甲基甲酰胺等，只要在不破坏2层体系的范围内则没什么问题。
处理温度虽然在所使用有机溶剂沸点以下没什么问题，但太高温度会有分解的问题，因此通常选择在0～100℃。
对处理时间没有特别的限制，但过长的时间会有分解的问题，因此，60分钟以下足够了。
作为纯化的方式可采用以下的方法。
将含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的结晶投入水和有机溶剂的2层体系，搅拌，确认结晶溶解后，再搅拌一定的时间。之后，停止搅拌，确认分为两层后，分层分离。
另一方面，作为回收的方法，可采用以下方式。
向溶解有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯和N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的水溶液(例如，析晶母液)中加入有机溶剂，搅拌一定时间。终止搅拌，确认分为两层后，分层分离。
如果想提高上述两种方法的收率，则进一步向水层中加入有机溶剂，萃取，反复进行该操作。另外，如果将两种方法分层分离得到的有机层减压下浓缩干燥可得到不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。另外，如果除去其它的微量杂质提高纯度，可将所得结晶再进行重结晶。当然，由于析晶母液中不存在α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯，可容易地进行再循环。
优选实施方案
下面，用实施例进一步详细说明本发明。[实施例1]
向乙酸乙酯1000ml和水500ml的混合溶剂中加入由α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯4.5g和N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯10g形成的结晶，在室温下搅拌，确认结晶溶解后，再搅拌25分钟。放置5分钟后，将2层分层分离，将所得有机层用100ml水洗涤后减压浓缩，得到白色结晶9.1g。结晶中不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的回收率为91％。[实施例2]
向甲苯500ml和水100ml的混合溶剂中加入由α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯4.5g和N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯10g形成的结晶，在50℃下搅拌，确认结晶溶解后，再搅拌10分钟。放置5分钟后，将2层分层分离，将所得有机层用20ml水洗涤后减压浓缩，得到白色结晶9.3g。结晶中不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的回收率为93％。[实施例3]
向甲苯1000ml和水500ml的混合溶剂中加入由α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯4.5g和N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯10g形成的结晶，在50℃下搅拌，确认结晶溶解后，再搅拌10分钟。放置5分钟后，将2层分层分离，将所得有机层减压浓缩，得到白色结晶9.5g。所得结晶用水重结晶，得到N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯8.8g。结晶中不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。回收率为88％。[实施例4]
向α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯0.9g/dl、N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯0.9g/dl浓度的水溶液500ml中中加入乙酸乙酯500ml，在室温下搅拌10分钟。放置2分钟后，将2层分层分离，向水层中加入乙酸乙酯500ml，重复该操作。合并所得有机层，减压浓缩，得到N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯结晶4.3g。结晶中不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。回收率为95％。[实施例5]
向乙酸丁酯1000ml和水500ml的混合溶剂中加入由α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯4.5g和N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯10g形成的结晶，在室温下搅拌，确认结晶溶解后，再搅拌25分钟。放置5分钟后，将2层分层分离，将所得有机层用100ml水洗涤后减压浓缩，得到白色结晶9.0g。结晶中不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的回收率为90％。[实施例6]
向α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯0.9g/dl、N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯0.9g/dl浓度的水溶液500ml中减压下浓缩至容量为100ml的水溶液，向其中加入甲苯500ml，在60℃下搅拌10分钟。放置2分钟后，将2层分层分离，所得有机层用100ml水洗净。将有机层减压浓缩，得到N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯结晶4.0g。结晶中不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。回收率为89％。
发明的效果
按照本发明的方法，不需要复杂的工程，可进行高收率，高纯度的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的有效纯化、回收。特别是适用于至少含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作为杂质的情况的纯化和回收。
Claims (5)
1、N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的纯化方法，其特征在于，将至少含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作为杂质的不纯的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯与含有与水不能均一混合的有机溶剂和水的2层混合溶剂接触，将N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯萃取到有机溶剂层。
2、按照权利要求1的方法，与水不能均一混合的有机溶剂是甲苯。
3、按照权利要求1的方法，与水不能均一混合的有机溶剂是乙酸乙酯和乙酸丁酯中的至少一种。
4、N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的回收方法，其特征在于，将至少溶解有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作为杂质的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的水溶液与和水不能均一混合的有机溶剂接触，将N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯萃取到有机溶剂层。
5、N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯，其特征在于按照权利要求1或4记载的方法得到。
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