CN1181054C - 一种制备d-脯氨酸的方法 - Google Patents
一种制备d-脯氨酸的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1181054C CN1181054C CNB021126976A CN02112697A CN1181054C CN 1181054 C CN1181054 C CN 1181054C CN B021126976 A CNB021126976 A CN B021126976A CN 02112697 A CN02112697 A CN 02112697A CN 1181054 C CN1181054 C CN 1181054C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- proline
- pro
- tartaric acid
- salt
- tartrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种制备D-脯氨酸的方法，本方法是一种成本低、后处理容易、适合于大批量生产的D-脯氨酸制备方法，其步骤为：a、将L-脯氨酸与D-酒石酸混合并溶于有机酸中，b、加入10～30%的醛类催化剂，在80±10℃的条件下搅拌4～8小时，c、用冰水浴冷却，过滤，用无水乙醇洗涤、干燥，d、粗盐用乙醇中重结晶，得到D-酒石酸·D脯氨酸精盐，e、将D-酒石酸·D-脯氨酸精盐溶于甲醇中，f、在20℃～65℃的条件下，搅拌并加入氨化剂至溶液呈弱碱性，g、在室温下搅拌后，冷却至5℃～10℃，过滤出D-酒石酸铵盐，h、母液蒸去甲醇后，重结晶，得到D-脯氨酸。L-脯氨酸与D-酒石酸的混合比例为1∶1。
Description
一、技术领域：
本发明是一种制备手性有机化合物的方法，尤其是一种制备D-脯氨酸的方法。
二、背景技术：
D-氨基酸是一类重要的手性试剂和手性中间体。目前D-氨基酸的生产，多数是用合成方法制备外消旋体，然后进行拆分得到旋光异构体。因此，外消旋氨基酸的拆分是D-氨基酸生产中的一个重要的步骤。
外消旋氨基酸最常用的拆分方法之一是化学拆分法，即使外消旋氨基酸与手性试剂作用生成非对映体，利用非对映体物理、化学性质的差异而将它们分开。氨基酸既含有酸性基团，又含有碱性基团，是两性化合物，因此最方便的方法是使其与不对称的酸或碱作用，生成两种非对映体的盐，利用盐在溶剂中的溶解度的差异，通过重结晶的方法将它们分开，分开后的非对映体，用常用的酸或碱中和，就可以得到旋光氨基酸，同时，游离出手性的酸或碱，循环使用。
然而，通过普通化学拆分法最多只能得到50％D-型旋光活性氨基酸，另外50％则是L-型异构体。为了提高拆分收率，需要将L-型氨基酸通过消旋化的方法转变成外消旋体然后循环使用。这种方法有下述缺点：总收率较低；在拆分步骤中，会有非对映异构体的夹带析出，致使旋光纯度降低；增加一个消旋化步骤，工序增加，各方面的消耗增加。
另一种拆分方法是不对称转换，是改进的化学拆分法。不对称转换工艺作为光学活性化合物的先进的拆分方法，是将过饱体系中非对映异构体的结晶和对映异构体消旋化相结合，使结晶、拆分和消旋(one-pot)，把外消旋体混合物转化为一种光学异构体，这种方法省去了经典拆分中的消旋化的步骤，避免了另一种对映体的损失，使拆分效率大大的提高；也避免了经典化学拆分中因对映体浓度增加而导致的夹带析出现象，使光学纯度得到了保证。
D-脯氨酸(proline)是合成各种光学活性化合物、吡咯烷衍生物的重要中间体，也是重要的手性试剂之一。制备D-脯氨酸方法一般是先合成外消旋脯氨酸，然后用化学方法拆分。由于外消旋脯氨酸其合成困难，因此拆分所得D-脯氨酸价格昂贵。L-脯氨酸可以从天然蛋白质中分离提取，廉价易得，D-脯氨酸与L-脯氨酸的价格比相差较大，因此，通过不对称转化由L-脯氨酸制备D-脯氨酸具有非常重要的意义。日本人SHIRAIWA等曾经报道不对称转化方法制备D-脯氨酸工艺，但是原料和溶剂消耗多，不容易得到纯品，在工业生产上没有实际意义。
三、发明内容：
(1)发明目的
本发明的目的是提供一种生产成本低、后处理容易、适合于大批量生产的一种制备D-脯氨酸的方法。
(2)技术方案
本发明是一种制备D-脯氨酸的方法，其方法为：a、将L-脯氨酸与D-酒石酸混合并溶于有机酸中，b、加入10～30％的醛类催化剂，在80±10℃的条件下搅拌4～8小时，c、用冰水浴冷却，过滤，用无水乙醇洗涤、干燥，d、粗盐用乙醇中重结晶，得到D-酒石酸·D脯氨酸精盐，e、将D-酒石酸·D-脯氨酸精盐溶于甲醇中，f、在20～65℃的条件下，搅拌并加入氨气(氨化剂)至溶液呈弱碱性，g、在室温下搅拌后，冷却至5～10℃，过滤出D-酒石酸铵盐，h、母液蒸去甲醇后，重结晶，得到D-脯氨酸。
D-酒石酸的回收：将酒石酸铵盐用浓硫酸中和溶解。加入丙酮或无水乙醇沉淀出硫酸铵。母液浓缩后冷却即得D-酒石酸晶体，可用于下一批次的拆分，降低了拆分剂的消耗。
(3)技术效果
本发明解决由L-型脯氨酸制备D-脯氨酸不对称转化工艺中三个主要问题。包括：
1、溶剂消耗问题：
(1)通过拆分母液循环使用，减少了较贵重有机酸溶剂的使用量，降低了成本；
(2)粗盐后处理时，用廉价的乙醇代替易挥发、难处理、难回收的溶剂***，使成本降低，操作更容易；粗盐95％乙醇中重结晶，代替原来无水乙醇和水的混合物的室温下搅拌，溶剂的用量减小、价格便宜、回收容易、母液回收95％乙醇可循环使用。
(3)在氨化步骤中，氨化剂改进后使氨化步骤中甲醇的用量降为原来的1/3-1/4，溶剂大大节约。因为酒石酸铵易溶于水，而难溶于甲醇等有机溶剂，如果体系中有水，必须加入较大量的甲醇，才能使酒石酸铵完全沉淀，与D-脯氨酸分开，利于产品纯化；
2、后处理问题
(1)D-脯氨酸-D酒石酸盐固体用无水乙醇代替***洗涤，洗涤效果较好，且溶剂容易处理。粗盐95％乙醇中重结晶，代替原来无水乙醇和水的混合物，溶剂的用量减小、价格便宜、回收容易。
(2)制备D-脯氨酸时，在氨化步骤中，经该改进后不会在反应体系中引入水分，使易吸水并在水中有较大溶解度的D-脯氨酸较易分离、纯化。
3、拆分剂的回收问题
拆分剂的使用，是旋光异构体拆分过程中消耗较多，在成本中所占比例较大的一块，本发明解决了拆分剂的回收、再生问题。
综上所述，本发明解决了由L-型脯氨酸制备D-脯氨酸不对称转化工艺中成本高、后处理麻烦等问题，因此，使由L-型脯氨酸制备D-脯氨酸不对称转化工艺可用于大批量工业生产。
四、具体实施方式
第一步D-酒石酸·D-脯氨酸盐制备
将11.5g L-脯氨酸、15.0g D-酒石酸的混合物溶于150.00mL有机酸中，加入10-30％的脂肪醛，在80±5℃下搅拌4小时，冷至室温后紧接着用冰水浴冷却0.5小时，过滤。固体用无水乙醇洗涤，干燥，得到D-脯氨酸·D-酒石酸盐的白色晶体23.1g，收率87.2％，[α]D 2022.0°。
将粗盐用95％乙醇重结晶，得19.0g精盐，收率82.3％，[α]D 2024.0°。
第二步D-脯氨酸的制备
将以上重结晶所得D-酒石酸D-脯氨酸精盐26.5g溶解于甲醇中，于20-65℃及搅拌下缓慢加入氨气使溶液成弱碱性，在室温下搅拌1h后冷却至5～10℃，过滤并用适量甲醇洗涤固体1～2次，得D-酒石酸铵盐17.8g，收率97.0％。母液减压蒸去甲醇，并用混合溶剂重结晶，得到D-脯氨酸晶体11.0g，收率为95.6％。[α]D 20＝+84°。
第三步D-酒石酸的回收
18.4g(0.1mol)酒石酸铵盐，用适量水湿润。在搅拌下加入浓硫酸至固体完全溶解。加入丙酮后搅拌1h。过滤，母液浓缩后冷却，得D-酒石酸晶体12.0g，收率80％。[α]D 20＝-12.0°。
Claims (3)
1、一种制备D-脯氨酸的方法，其特征在于制备的方法为：
a、将L-脯氨酸与D-酒石酸混合并溶于有机酸中，
b、加入10～30％的醛类催化剂，在80±10℃的条件下搅拌4～8小时，
c、用冰水浴冷却，过滤，用无水乙醇洗涤、干燥，
d、粗盐用乙醇中重结晶，得到D-酒石酸·D脯氨酸精盐，
e、将D-酒石酸·D-脯氨酸精盐溶于甲醇中，
f、在20～65℃的条件下，搅拌并加入氨气至溶液呈弱碱性，
g、在室温下搅拌后，冷却至5～10℃，过滤出D-酒石酸铵盐，
h、母液蒸去甲醇后，重结晶，得到D-脯氨酸。
2、根据权利要求1所述的一种制备D-脯氨酸的方法，其特征在于L-脯氨酸与D-酒石酸的混合比例为1∶1。
3、根据权利要求1或2所述的一种制备D-脯氨酸的方法，其特征在于醛类催化剂为脂肪醛。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB021126976A CN1181054C (zh) | 2002-02-26 | 2002-02-26 | 一种制备d-脯氨酸的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB021126976A CN1181054C (zh) | 2002-02-26 | 2002-02-26 | 一种制备d-脯氨酸的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1373125A CN1373125A (zh) | 2002-10-09 |
| CN1181054C true CN1181054C (zh) | 2004-12-22 |
Family
ID=4742190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB021126976A Expired - Fee Related CN1181054C (zh) | 2002-02-26 | 2002-02-26 | 一种制备d-脯氨酸的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1181054C (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105152911B (zh) * | 2015-08-17 | 2017-05-31 | 浙江邦成化工有限公司 | 一种酒石酸的回收方法 |
| CN106008316B (zh) * | 2016-06-17 | 2018-04-27 | 成都百事兴科技实业有限公司 | 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法 |
| CN107827802B (zh) * | 2017-10-17 | 2021-06-11 | 南京红杉生物科技有限公司 | 一种d-脯氨酸的合成方法 |
| CN112851560B (zh) * | 2021-01-26 | 2022-04-29 | 南京红杉生物科技有限公司 | 一种顺式-d-羟脯氨酸的制备方法 |
| CN113880802A (zh) * | 2021-11-09 | 2022-01-04 | 深圳萨特瓦生物科技有限公司 | 酒石酸-尼古丁盐及其制备方法与应用、无水酒石酸晶体的制备方法 |
-
2002
- 2002-02-26 CN CNB021126976A patent/CN1181054C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1373125A (zh) | 2002-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1181054C (zh) | 一种制备d-脯氨酸的方法 | |
| CN1129571C (zh) | 2－羟基丙酸类消旋物的拆分 | |
| CN101333180B (zh) | 一种制备左乙拉西坦中间体的方法 | |
| CN101792398B (zh) | 一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法 | |
| CN101045693A (zh) | D－对羟基苯甘氨酸的制备方法 | |
| CN102503810B (zh) | 一种回收和循环使用l-酒石酸的方法 | |
| CN1293041C (zh) | D－(－)－1－苯甘氨酸的制备方法 | |
| CN1217879A (zh) | 杀螟丹及其生产工艺 | |
| CN101514163B (zh) | 光学纯***及其衍生盐的制备工艺 | |
| CN1199961C (zh) | Dl－泛酰内酯的拆分方法 | |
| CN1651400A (zh) | 一种l－正缬氨酸的合成方法 | |
| CN113354581B (zh) | 手性氯喹及其磷酸盐的制备方法及其应用 | |
| CN1226275C (zh) | 不对称转换法制备右旋苯丙氨酸的方法 | |
| CN102060721A (zh) | 一种不对称转换法制备l-2-氨基丁酸的方法 | |
| CN107827802B (zh) | 一种d-脯氨酸的合成方法 | |
| CN1204130C (zh) | 光学纯四氢呋喃－2－甲酸制备工艺 | |
| CN1616434A (zh) | 1,3－二甲基－2－咪唑啉酮的生产方法 | |
| JP2002544252A (ja) | Ｓ−（−）−クロロコハク酸またはその誘導体からｒ−（−）−カルニチンを調製するための方法 | |
| EP1087945A1 (de) | Verfahren zur herstellung von carbonyldiimidazol | |
| CN1274656C (zh) | 光学纯α—卤代酸的制备工艺 | |
| CN1566080A (zh) | Dl－苯丙氨酸的拆分 | |
| CN1203042C (zh) | 光学纯d－苹果酸的制备 | |
| CN1256319C (zh) | L－β－天门冬酰胺的合成方法 | |
| CN112940062B (zh) | 一种16-去氢***的制备方法 | |
| CN100491365C (zh) | 外消旋化回收6-氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-甲酸的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |