CN1264892C - 高分子量聚l－谷氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可生物降解性高分子量聚L-谷氨酸的合成方法。本发明方法包括γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的合成、聚-L-谷氨酸-γ-苄酯的合成、聚-L-谷氨酸的合成三个部分，首先以L-谷氨酸和苯甲醇为原料，制备L-谷氨酸-γ-苄基酯；再用L-谷氨酸-γ-苄基酯与三光气反应得到白色针状晶体γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐；然后用γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐为单体，三乙胺为引发剂的制备聚-L-谷氨酸-γ-苄酯；最后将聚-L-谷氨酸-γ-苄酯用HBr醋酸溶液脱除苄基得产品聚-L-谷氨酸。本发明方法在常压下用HBr溶液脱去苄基获得了较好的效果，可以获得高分子量的聚-L-谷氨酸，且反应过程安全、毒性小、可操作性强。
Description
技术领域：
本发明涉及一种聚氨基酸的合成方法。特别是一种可生物降解性高分子量聚L-谷氨酸的合成方法。
背景技术：
聚谷氨酸是一种良好的生物可降解医药用高分子材料。由于其分子链上存在大量的游离羧基，易于修饰，易与药物结合。因其具有一些特殊的性质，如手性、多肽链独特的二级结构，能和细胞、组织以及其它生物成分显示出良好的生物相容性，且自行降解、代谢，被机体吸收和***，不易在体内积蓄和产生毒副作用，不必再经手术除去，因而具有缓释、安全方便、副作用少、节省药物等优点。已被广泛用于缓释、控释以及靶向药物的载体和组织工程方面。
目前聚谷氨酸的制备主要有化学合成法、提取法、生物聚合法，提取法的提取工艺十分复杂，生产成本很高；生物聚合法中培养基的配制同样也受到多种因素的影响，因而生产工艺也较繁琐，且所得聚合物的分子量不易量化控制；而化学合成法是肽类合成的重要方法，聚合物的分子量可以调节。
对于聚L-谷氨酸(PLGA)的化学合成，以往工作主要集中在聚L-谷氨酸苄酯(PBLG)的合成上，且高分子量PBLG苄基的脱除还没有得到很好的解决。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种高分子量聚L-谷氨酸的合成方法，能在常压条件下从聚L-谷氨酸苄酯上顺利脱去苄基，制备高分子量聚L-谷氨酸。
为达到上述目的，本发明所依据的反应机理如下：
[注]R：
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
一种高分子量聚L-谷氨酸的合成方法，包括γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的合成、聚-L-谷氨酸-γ-苄酯的合成、聚-L-谷氨酸的合成三个部分，其特征在于，该方法的具体步骤如下：
a.γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的合成：
(1)采用常规的酯的合成方法，以L-谷氨酸和苯甲醇为原料，以浓硫酸作催化剂，在60-80℃的水浴中制备L-谷氨酸-γ-苄基酯；
(2)在干燥的反应瓶内加入L-谷氨酸-γ-苄基酯，以四氢呋喃为溶剂，形成悬浮液，将反应瓶置于45-55℃水浴中，搅拌、通氮气，待温度恒定后，加入的三光气，控制L-谷氨酸-γ-苄基酯与三光气的质量比为2∶1-1.1；反应至反应液变澄清，停止搅拌并拆除水浴，继续通氮气20-40分钟，在强烈搅拌下，将反应液倒入的石油醚中沉淀，过滤得白色晶体即为初产品；将该初产品溶于乙酸乙酯后，转移到分液漏斗中，先用饱和碳酸氢钠冰水溶液清洗，再用冰水溶液清洗，收集上层澄清液体，并加入无水硫酸镁，然后置入冰箱内过夜；取出过滤后，将滤液转移到干燥的密闭反应瓶内，并抽真空充氮气，再用石油醚进行重结晶，经过滤后，滤饼用乙酸乙酯溶解，再用石油醚重结晶，如此反复三次；最后经过滤后，将滤饼在室温下真空干燥，得到白色针状晶体即为γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐；
b.聚-L-谷氨酸-γ-苄酯的合成：在干燥的反应瓶内加入γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐，抽真空充氮气，反复三次，再注入溶剂二氧六环；待充分溶解后注入引发剂三乙胺，单体γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与引发剂三乙胺的摩尔比，即A/I为1-200∶1，搅拌均匀后室温静置至反应液变为粘稠液，强烈搅拌下将反应液缓慢倒入无水乙醇中沉淀，此时有白色纤维状聚合物析出，经过滤，真空干燥，得白色纤维状聚合物，即为聚-L-谷氨酸-γ-苄酯；
c.聚-L-谷氨酸的合成：在45-55℃恒温水浴中，将聚-L-谷氨酸-γ-苄酯溶于二氯乙酸中，再按1克聚-L-谷氨酸-γ-苄酯加入4-6毫升的HBr醋酸溶液的比例加入浓度为25-33％的HBr醋酸溶液，在搅拌、45-55℃温度下反应1.5-2.5小时，静置5-15小时，反应液用***沉淀，经过滤、真空干燥，即可得产品聚-L-谷氨酸。
上述的步骤b中所用的单体γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与引发剂三乙胺的摩尔比，即A/I为1-50∶1
上述的步骤b中所用的单体γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与引发剂三乙胺的摩尔比，即A/I为50-200∶1
上述方法中，控制单体γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与引发剂三乙胺的摩尔比，所合成的聚-L-谷氨酸的分子量在7-35万。
同现有技术相比，本发明具有如下显而易见的突出优先和显著特点：本发明方法的γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的合成过程中，使用三光气代替常规的光气具有安全、毒性小、可操作性强的特点；使用三乙胺作引发剂，二氧六环为溶剂可制备高分子量的PBLG，且可以通过调节A/I比值控制分子量在7-35万之间，并当A/I比值大于50时，所得聚合物分子量与A/I比值无关。本发明方法以L-谷氨酸为原料，合成了γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)，并以其为单体，同时对溶剂和引发剂进行了优化选择，合成了高分子量PBLG。最后在常压下用HBr溶液脱去苄基获得了较好的效果，获得了高分子量的PLGA。
所得聚合物用GPC、IR、H-NMR、粘度法等手段进行了表征，产品的相关结构和分子量都得到了证实。
具体实施方式：
实施例一：
1.γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的合成：
a.L-谷氨酸-γ-苄酯(BLG)的合成：在三口烧瓶中加入120g L-谷氨酸和100ml苯甲醇，将三口烧瓶置入70℃水浴中强烈搅拌，当温度恒定时，缓慢滴加60％浓硫酸96ml，待反应液澄清后，停止搅拌和加热，自然冷却至室温，将反应液缓慢倒入800ml溶有130gNaHCO3的过饱和冰水溶液中，充分搅拌均匀后放入冰箱内冷冻过夜。过滤后滤饼用2000ml80℃的蒸馏水溶解，然后缓慢冷却至室温，再冷冻3小时左右，过滤，滤饼用乙醇、***分别清洗三次，室温真空干燥24小时，得到白色鳞片状物质即为BLG。
b.干燥的三口烧瓶内加入10g新制备的BLG和100ml新蒸四氢呋喃(THF)，搅拌形成悬浮液，将反应瓶置入50℃的恒温水浴中，同时向反应液内通氮气，当温度恒定时，加入5g三光气(用氯仿重结晶三次)，至反应液变澄清，停止搅拌并撤去水浴，继续通氮气半小时；在强烈搅拌下，将反应液倒入500ml的石油醚中沉淀，过滤，得白色晶体为BLG-NCA初产品；将此初产品溶于100ml乙酸乙酯中，然后转移到分液漏斗中，用50ml饱和碳酸氢钠冰水溶液清洗后再用50ml冰水溶液清洗；收集上层澄清液体，加入适量无水硫酸镁后置入冰箱内过夜；取出过滤，转移到干燥的密闭反应瓶内，抽真空充氮气(重复三次)，将滤液浓缩至40ml左右，注入40ml左右新蒸石油醚(沸程为60-90℃)，进行重结晶；过滤，滤饼用20ml乙酸乙酯溶解后加入20ml左右石油醚(沸程为60-90℃)进行重结晶；如此反复重结晶三次后，经过滤，将滤饼在室温下真空干燥12小时，得到白色针状晶体即为纯度达到聚合级的γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐单体，产率约65％。
2.聚-L-谷氨酸-γ-苄酯的合成：
在烘干的反应瓶内放入1克的γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐单体，抽真空充氮气(确保无水无氧条件)，注入20ml新蒸二氧六环，单体溶解后注入计量(与单体的摩尔比为1∶1)的新蒸三乙胺，混合均匀后室温静置3天，反应液变得极为粘稠，在强烈搅拌下，将此反应液倒入的过量无水乙醇中，此时有大量白色纤维状物质析出；经过滤后真空干燥24小时，所得聚合物即为聚-L-谷氨酸-γ-苄酯。
3.聚-L-谷氨酸的合成：
取新制备的聚-L-谷氨酸-γ-苄酯0.66克，50℃溶于6.6ml二氯乙酸，再加入3ml浓度为33％的HBr醋酸溶液，保持50℃2小时，室温静置过夜。将反应液缓慢倒入强烈搅拌的200ml***中沉淀，过滤后真空干燥24小时。即可得分子量为7.0×104左右的聚-L-谷氨酸，转化率约为70％。
实施例二：本实施例与实施例一基本相同，所不同的是单体与三乙胺的摩尔比为5∶1，在步骤3中，所用的HBr醋酸溶液的浓度为25％，加入量为4毫升。最终可得分子量为14.0×104左右的聚-L-谷氨酸，转化率约为70％。
实施例三：本实施例与实施例一基本相同，所不同的是单体与三乙胺的摩尔比为10∶1。最终可得分子量为15.0×104左右的聚-L-谷氨酸，转化率约为70％。
实施例四：本实施例与实施例一基本相同，所不同的是单体与三乙胺的摩尔比为15∶1。最终可得分子量为16.0×104左右的聚-L-谷氨酸，转化率约为70％。
实施例五：本实施例与实施例一基本相同，所不同的是单体与三乙胺的摩尔比为20∶1。最终可得分子量为28.0×104左右的聚-L-谷氨酸，转化率约为70％。
实施例六：本实施例与实施例二基本相同，所不同的是单体与三乙胺的摩尔比为30∶1。最终可得分子量为30.0×104左右的聚-L-谷氨酸，转化率约为70％。
实施例七：本实施例与实施例二基本相同，所不同的是单体与三乙胺的摩尔比为50∶1。最终可得分子量为35.0×104左右的聚-L-谷氨酸，转化率约为70％。
实施例八：本实施例与实施例二基本相同，所不同的是单体与三乙胺的摩尔比为100∶1。最终可得分子量为35.2×104左右的聚-L-谷氨酸，转化率约为70％。
实施例九：本实施例与实施例二基本相同，所不同的是单体与三乙胺的摩尔比为150∶1。最终可得分子量为35.0×104左右的聚-L-谷氨酸，转化率约为70％。
实施例十：本实施例与实施例二基本相同，所不同的是单体与三乙胺的摩尔比为200∶1。最终可得分子量为35.3×104左右的聚-L-谷氨酸，转化率约为70％。
Claims (4)
1.一种高分子量聚L-谷氨酸的合成方法，包括γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的合成、聚-L-谷氨酸-γ-苄酯的合成、聚-L-谷氨酸的合成四个部分，其特征在于，该方法的具体步骤如下：
a.γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的合成：
(1)采用常规的酯的合成方法，以L-谷氨酸和苯甲醇为原料，以浓硫酸作催化剂，在60-80℃的水浴中制备L-谷氨酸-γ-苄基酯；
(2)在干燥的反应瓶内加入L-谷氨酸-γ-苄基酯，以四氢呋喃为溶剂，形成悬浮液，将反应瓶置于45-55℃水浴中，搅拌、通氮气，待温度恒定后，加入的三光气，控制L-谷氨酸-γ-苄基酯与三光气的质量比为2∶1-1.1；反应至反应液变澄清，停止搅拌并拆除水浴，继续通氮气20-40分钟，在强烈搅拌下，将反应液倒入的石油醚中沉淀，过滤得白色晶体即为初产品；将该初产品溶于乙酸乙酯后，转移到分液漏斗中，先用饱和碳酸氢钠冰水溶液清洗，再用冰水溶液清洗，收集上层澄清液体，并加入无水硫酸镁，然后置入冰箱内过夜；取出过滤后，将滤液转移到干燥的密闭反应瓶内，并抽真空充氮气，再用石油醚进行重结晶，经过滤后，滤饼用乙酸乙酯溶解，再用石油醚重结晶，如此反复三次；最后经过滤后，将滤饼在室温下真空干燥，得到白色针状晶体即为γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐；
b.合成聚-L-谷氨酸-γ-苄酯：在干燥的反应瓶内加入γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐，抽真空充氮气，反复三次，再注入溶剂二氧六环；待充分溶解后注入引发剂三乙胺，单体γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与引发剂三乙胺的摩尔比，即A/I为1-200∶1，搅拌均匀后室温静置至反应液变为粘稠液，强烈搅拌下将反应液缓慢倒入无水乙醇中沉淀，此时有白色纤维状聚合物析出，经过滤，真空干燥，得白色纤维状聚合物，即为聚-L-谷氨酸-γ-苄酯；
c.聚-L-谷氨酸的合成：在45-55℃恒温水浴中，将聚-L-谷氨酸-γ-苄酯溶于二氯乙酸中，再按1克聚-L-谷氨酸-γ-苄酯加入4-6毫升的HBr醋酸溶液的比例加入浓度为25-33％的HBr醋酸溶液，在搅拌、45-55℃温度下反应1.5-2.5小时，静置5-15小时，反应液用***沉淀，经过滤、干燥，即可得产品聚-L-谷氨酸。
2.根据权利要求1所述的高分子量聚L-谷氨酸的合成方法，其特征在于，在步骤b中所用的单体γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与引发剂三乙胺的摩尔比，即A/I为1-50∶1。
3.根据权利要求1所述的高分子量聚L-谷氨酸的合成方法，其特征在于，在步骤b中所用的单体γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与引发剂三乙胺的摩尔比，即A/I为50-200∶1。
4.根据权利要求1、2或3所述的高分子量聚L-谷氨酸的合成方法，其特征在于，控制单体γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与引发剂三乙胺的摩尔比，所合成的聚-L-谷氨酸的分子量在7-35万。
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