CN1255450C - 聚(l－乳酸－乙醇酸)的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种聚(L-乳酸-乙醇酸)的制备方法。在L-乳酸、乙醇酸中直接加入催化剂硫酸，于150～180℃、1.3～3.3KPa条件下缩聚反应8～24小时。反应结束放料，冷却后即得粗品，呈无色透明树脂状。粗品经精制处理，干燥后可得数均分子量为8,000～95,000的共聚物产品，外观呈白色粉末状，其性能完全能够满足医用辅料，特别是缓、控释药物制剂辅料的要求。本工艺收率≥90%，过程简单，生产周期短，无污染，易于产业化生产。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种医用高分子材料的制备方法，具体地说是一种聚(L-乳酸-乙醇酸)的制备方法。
二、背景技术
早期合成聚(乳酸-乙醇酸)，多以氧化锌、氯化锌、锡、氧化锡、二氯化锡、四氯化锡、三氧化二砷等作催化剂，采用DL-乳酸、乙醇酸直接缩聚，所得共聚物分子量较低，一般为2,000～4,000，机械强度差，无实际使用价值(USP4960866)。为了提高聚(乳酸-乙醇酸)的分子量，近年来主要以丙交酯、乙交酯为原料，采用开环聚合方法。采用此项技术，美国于1975年开发出一种聚(乳酸-乙醇酸)共聚物Vicryl缝线(90/10摩尔比)(Pearce E M.et aleditor，“Comtemperary Topic in PolymerScience”，1977，2，251)。目前美国Medisorb公司、Birmingham-Polymers公司、德国Boehriger Ingelheim公司等已有不同组分比和不同分子量的聚(乳酸-乙醇酸)共聚物产品供科研和医药生产使用(Middleton J C，Tipton A J，Medical Plastics andBiomaterials，1998，5(2)，30)。催化剂多采用辛酸亚锡(D.K.Gilding andA.M.Reed.Polymer，1979，20：1459；Spinu M，Jackson C.J.，macromol Sci Pure ApplChem，1996，A33(10)：1497；Kricheldorf H.R.，Kreiser S.I.，Polymer，1993，36(6)：1253；D.W.Grijpma，A.J.Nijenhuis.，Polymer，1990，31：2201)、异丙醇铝(Kricheldrof H.R.，Beerl M.，Macromolecules，1988，21：286；Dubois P.，JacobsC.，Macromolecules，1991，24：2266)、双金属氧桥烷氧化合物[(n-C4H9O)2AlO]2Zn(FengX.D.，Polymer，1985，17(1)：189)、含金属锌的引发体系(FP，7829978，1978)、稀土类引发体系(Hajime Yasuda，Eiji Ihara，Macromol.Chem.Phys.1995，196(8)：2417)等。该制备方法工艺路线长、设备要求高、以单体乳酸、乙醇酸为基准的转化率低、溶剂消耗量大、能耗高、成本高、生产周期长。
目前还未见到用L-乳酸与乙醇酸直接熔融缩聚生产高分子量聚(L-乳酸-乙醇酸)的报道，但它已引起科技界的兴趣。日本三井公司在专利USP5310865、USP5428126、USP5440008和USP5444143中报道了采用溶液聚合，直接法制备高分子量的聚乳酸、聚乙醇酸和其它的含羟基羧酸及其共聚物的工艺。该工艺以乳酸、乙醇酸和其它羟基羧酸为原料，以芳香烷烃和芳醚作溶剂，以I、II、III、IV和V簇的金属及其氧化物、氢氧化物、卤化物、无机盐、羧酸盐和金属有机化合物为催化剂，在聚合温度130℃、高真空度和分子筛共沸回流条件下反应，得到高分子量的聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸/乙醇酸和其它的含羟基羧酸的聚和物。高勤卫等人在专利CN1385452A中采用SnCl2·2H2O与对甲苯磺酸复合催化剂制备聚(L-乳酸-乙醇酸)。但其中所用的催化剂都存在一定程度的毒性，必须采用有机溶剂溶解聚(L乳酸-乙醇酸)，然后在沉淀剂中进行沉淀，以达到纯化聚(L-乳酸-乙醇酸)的目的。Tanaka在USP4677191中采用无催化剂的合成工艺，效果不错，但聚合速度较慢、分子量不高。马建华等人在专利CN1506391A中采用L-乳酸锌与对甲苯磺酸复合催化剂制备聚(L-乳酸-乙醇酸)，也取得了非常好的效果。
三、发明内容
本发明对现有的L-乳酸与乙醇酸直接缩聚工艺进行改进，具体地说是选择硫酸作催化剂在一定的工艺条件下使其直接缩聚。
本制备方法包括负压脱水、缩聚和缩聚后的冷却、精制、分离和干燥各单元过程。
所述的缩聚就是以L-乳酸(85％水溶液)和乙醇酸(含量≥95％)为原料，在催化剂硫酸(含量≥90％)存在条件下经负压脱水后直接缩聚。L-乳酸和乙醇酸的摩尔比为95/5～50/50，硫酸的用量为L-乳酸和乙醇酸总重量的0.002～0.3％。缩聚的工艺条件为150～180℃、1.3～3.3KPa条件下反应8～24小时。
具体操作过程如下：在搅拌下投入比例量的原料和催化剂，然后升温，同时启动真空泵负压脱水，主要脱去游离水和少量反应水。水被逐渐脱去，反应温度亦不断升高，同时提高真空度，当温度升至150～180℃时，保持真空度1.3～3.3KPa，反应8～24小时。放出物料，冷却得粗品聚(L乳酸-乙醇酸)，外观呈无色透明树脂状。
乙醇酸含量高有利于提高产品的收率和质量，最好使用含量≥98％的晶体乙醇酸。硫酸的催化活性与其含量正相关，其催化活性有以下关系式90％硫酸＜95％硫酸＜98％硫酸。最好使用含量≥95％的硫酸。
所述的精制是对粗品聚(L-乳酸-乙醇酸)而言，即去除其中所含的未反应的单体、催化剂和低聚物。两种原料单体和催化剂均溶于水，低聚物溶于有机溶剂，所以首先用水萃取，分离后再用有机溶剂萃取，经分离，再真空干燥。
具体操作过程如下：将冷却的粗品聚(L-乳酸-乙醇酸)粉碎，加2～6倍量的水萃取，分离后用2～5倍量的有机溶剂萃取。最后一次分离后真空干燥，得到白色粉末状、数均分子量为8000～95000的聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物，收率≥90％，其性能完全满足医用辅料特别是缓、控释药物制剂辅料的要求。
作为医用辅料，特别是缓、控释药物制剂辅料，萃取用的水应较为纯净，最好使用蒸馏水或去离子水；萃取用的有机溶剂应无毒或低毒，最好使用乙醇。
用硫酸作催化剂，用量少、催化活性高、速度快，大大缩短了生产周期，有利于提高工业生产效率，降低成本。特别是精制时使用水和乙醇，不对环境产生污染，因此本方法属绿色环保工艺。
四、具体实施方式
实施例1：
在配备有搅拌器、蒸馏柱、冷凝器、温度计和减压蒸馏装置的500ml三口烧瓶中投入318gL-乳酸(浓度85.0％，光学纯度94.6％)、80.1g乙醇酸(含量95％)、10.9mg硫酸(90％)。在均匀搅拌下，从室温匀速升温，同时从常压均匀减压脱水。三小时后，温度为140℃时，压力为7.3KPa，保持此状态1小时。将温度升到155℃时，减压到2.0KPa，保持此状态9小时，将物料倒出冷却后，可得到近乎无色透明树脂状的聚(L-乳酸-乙醇酸)276.2g。粉粹，过100目筛，加1380ml去离子水搅拌4小时，转速为300转/分钟，萃取除去粗品中的催化剂硫酸及未反应的残留单体。分离后，再加入乙醇830ml，萃取除去粗品中的低聚物。分离后，经50℃、2.7KPa、24小时干燥后得成品聚(L-乳酸-乙醇酸)247.4g，为理论收率的90.3％，经GPC测试数均分子量为8,200。
实施例2：
实验装置和操作同实施例1 318g L-乳酸，77.6g乙醇酸(含量98％晶体)36.1mg硫酸(95％)。温度升到160℃后的反应时间为12小时，得聚(L-乳酸-乙醇酸)249.6g，为理论收率的91.1％，经GPC测试数均分子量为15,400。
实施例3：
实验装置和操作同实施例1 318g L-乳酸，76.8g乙醇酸(含量99％晶体)，173mg硫酸(98％)。温度升到165℃后的反应时间为15小时，得聚(L-乳酸-乙醇酸)250.8g，为理论收率的91.5％，经GPC测试数均分子量为26,700。
实施例4：
实验装置和操作同实施例1，单体投料量同实施例3，加硫酸(98％)277mg。温度升到170℃后的反应时间为18小时，得聚(L-乳酸-乙醇酸)251.7g，为理论收率的91.9％，经GPC测试数均分子量为38,500。
实施例5：
实验装置和操作同实施例1，单体投料量同实施例3，加硫酸(98％)346mg。温度升到172℃后的反应时间为20小时，得聚(L-乳酸-乙醇酸)252.5g，为理论收率的92.1％，经GPC测试数均分子量为53,600。
实施例6：
实验装置和操作同实施例1，单体投料量同实施例3，加硫酸(98％)692mg。温度升到175℃后的反应时间为24小时，得聚(L-乳酸-乙醇酸)252.1g，为理论收率的92.0％，经GPC测试数均分子量为65,200。
实施例7：
实验装置和操作同实施例1，单体投料量同实施例3，加硫酸(98％)1038mg。温度升到180℃后的反应时间为24小时，得聚(L-乳酸-乙醇酸)251.2g，为理论收率的91.7％，经GPC测试数均分子量为58,500。
实施例8：
实验装置与操作同实施例1 318g L-乳酸，乙醇酸(99％晶体)40.5g，加硫酸(98％)124mg。温度升到175℃后的反应时间为24小时，其它工艺条件同实施例1，得聚(L-乳酸-乙醇酸)228.1g，为理论收率的92.3％，经GPC测试数均分子量为93,800。
实施例9：
实验装置与操作同实施例1，L-乳酸212g、乙醇酸(99％晶体)153.6g，加硫酸(98％)200mg。温度升到180℃后的反应时间为24小时，减压到1.3KPa，其它工艺条件同实施例1，得聚(L-乳酸-乙醇酸)239.8g，为理论收率的92.2％，经GPC测试数均分子量为48,300。
Claims (4)
1、一种聚(L-乳酸-乙醇酸)的制备方法，包括负压脱水、缩聚和缩聚后的冷却、精制、分离、干燥各单元过程，其特征在于：
(1)、所述的缩聚是85％的L-乳酸水溶液与含量≥95％的乙醇酸在含量≥90％的硫酸催化剂存在条件下经负压脱水后直接缩聚，L-乳酸与乙醇酸的摩尔比为95/5～50/50，催化剂硫酸的用量为L-乳酸和乙醇酸总重量的0.002～0.3％，于150～180℃、1.3～3.3KPa条件下，反应8～24小时；
(2)、所述的精制是将冷却的粗品聚(L-乳酸-乙醇酸)粉碎后先用2～6倍量的蒸馏水或去离子水萃取，分离后再用2～5倍量的乙醇萃取。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的乙醇酸为含量≥98％的晶体乙醇酸。
3、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的硫酸为含量≥95％的硫酸。
4、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：L-乳酸和乙醇酸经缩聚、精制后所得的成品聚(L-乳酸-乙醇酸)的数均分子量为8,000～95,000。
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