CN1249930A

CN1249930A - 双氯芬酸钾凝胶、软膏及制备方法

Info

Publication number: CN1249930A
Application number: CN 98111524
Authority: CN
Inventors: 周学敏; 徐群为; 张爱华; 姚全胜; 郝钦; 许晖; 张勤; 周国林
Original assignee: Jiangsu Provincial Institute of Materia Medica Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Provincial Institute of Materia Medica Co Ltd
Priority date: 1998-10-07
Filing date: 1998-10-07
Publication date: 2000-04-12

Abstract

本发明提供一种具有良好皮肤渗透性,透皮吸收效果好的双氯芬酸钾凝胶、软膏及制备方法,双氯芬酸钾凝胶和软膏不但可迅速达到炎症部位,消肿解痛,而且避免了双氯芬酸钾对胃肠刺激的不良影响。其中双氯芬酸钾凝胶含量:主药双氯芬酸钾含量为0.2—10%,透皮吸收促进剂为5—40%,凝胶基质为0.2—5%,防腐剂为0.01—0.5%;双氯芬酸钾软膏含量:主药双氯芬酸钾含量为0.2—10%,各基质组份为1—30%,乳化剂为1—20%,保湿剂为2—15%,防腐剂为0.01—0.5%。

Description

双氯芬酸钾凝胶、软膏及制备方法

本发明涉及的一种双氯芬酸钾凝胶、软膏为外用抗炎镇痛药物，经现代药物制剂方法制备，临床用于关节、肌肉、肌腱和韧带因扭伤、损伤引起的炎性肿胀和疼痛，软组织和关节的风湿性急性疼痛，劳损、腰背痛、肩周炎等。

本品有效成份为双氯芬酸钾(diclofenac potassium)，其化学名为邻-(2.6-二氯苯胺基)-苯乙酸钾，简称DK。是第三代强效非甾体消炎镇痛药物，其口服片剂1994年先后于美国、墨西哥、比利时、新西兰等国上市，与同类药物双氯芬酸钠相比，不但起效快，作用强度大，疗效更显著，而且降低其胃肠道不良反应。服用后15-30分钟起效，45分钟可达最高血浆浓度，而双氯芬酸钠则需2小时才达最高血浆浓度。双氯芬酸钠凝胶剂国内外已有研制和上市。

据国外临床报道，该药在治疗风湿性关节炎和各种急性疼痛方面的效果优于布洛芬和炎痛喜康，也有认为该药镇痛效果优于目前所有消炎镇痛药物。由于钾盐组织溶解性高，渗透性强，对运动激烈关节损伤或扭伤而引起的疼痛和水肿，作用迅速，效果极为显著。

双氯芬酸钾为国内首创药物，除具有起效快，疗效显著特点外，对胃肠的刺激性大大低于双氯芬酸钠，将双氯芬酸钾研制成外用凝胶剂或软膏，透皮吸收效果显著，不但使药物迅速到达炎症部位，消肿解痛，而且完全克服对胃肠刺激的不利影响。双氯芬酸钾凝胶、软膏剂在国内外尚无，且临床验证效果良好。

本发明的目的在于避免上述现有技术中的不足之处而提供一种具有良好皮肤渗透性，透皮吸收效果好的双氯芬酸钾凝胶、软膏及制备方法，双氯芬酸钾凝胶和软膏不但可迅速达到炎症部位，消肿解痛，而且避免了双氯芬酸钾对胃肠刺激的不良影响。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

一、凝胶

1、取凝胶基质，加蒸馏水溶解，另加透皮吸收促进剂和防腐剂辅料混合均匀，调节PH7-8，待交联完成后，加入双氯芬酸钾的乙醇溶液，混匀，分装，即得。

2、取双氯芬酸钾，加蒸馏水使之溶解，另加透皮吸收促进剂，凝胶基质和防腐剂辅料，调节PH7-8，使交联形成凝胶，呈均匀透明状，分装，即得。

上述制备方法中，主药双氯芬酸钾含量为0.2-10％，最佳含量为1-5％，透皮吸收促进剂为5-40％，凝胶基质为0.2-5％，防腐剂为0.01-0.5％。

上述制备方法中所述的透皮吸收促进剂为异丙醇。丙二醇，月桂氮酮、异丙醇/丙二醇(1∶1)，异丙醇/丙二醇(1∶2)和异丙醇/丙二醇(2：1)。

上述制备方法中所述的凝胶基质为卡波姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、甘油明胶和聚乙二醇。

上述制备方法中所述的防腐剂为∶硫柳汞、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、硼砂、新洁尔灭和山梨醇。

上述制备方法中所述的P H调节剂为三乙醇胺、氢氧化钠。

二、软膏

取油相组份，在80℃加热使溶化，将双氯芬酸钾加入水相成分中，在80℃ 加热使溶解，再将水相成份加入油相成分中搅拌均匀，即得。

上述制备方法中主药双氯芬酸钾含量为0.2-10％，最佳含量为1-5％，各基质组份为1-30％，乳化剂为1-20％，保湿剂为2-15％，防腐剂为0.01-0.5％。

上述制备方法中所用基质为白凡士林、硬脂酸、液状石蜡、羊毛脂、十八醇、十六醇。

上述制备方法中乳化剂为单硬脂酸甘油酯、三乙醇胺、月桂醇硫酸钠、吐温80、司盘60、平平加O。

上述制备方法中保湿剂为丙二醇、甘油。

上述制备方法中防腐剂为山梨酸、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硫柳汞、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、硼砂、新洁尔灭。

实施例：

一、凝胶

实施例1：称取主药双氯芬酸钾200克，加适量蒸馏水溶解，遂加入乙醇6000克，丙二醇2000克，卡波姆200克混溶后，再加入防腐剂硫柳汞2克使溶解，补加新鲜蒸馏水至11600克，放置过夜，待卡波姆完全溶解后，滴加三乙醇胺溶液适量，调PH7-8，使凝胶完成交联，呈均匀透明状，分装，即得。

实施例2：取丙二醇2000克，加入防腐剂硫柳汞2克使溶解，加新鲜蒸馏水至11600克，加入卡波姆200克，滴加三乙酸胺溶液适量，调PH7-8，交联完成后，将双氯芬酸钾200克加入6000克乙醇中溶解的溶液，加入已交联好的空白凝胶中，混合均匀，分装，即可。

实施例3：称取双氯芬酸钾100克，加适量蒸馏水溶解，逐加入丙二醇1000克，乙醇4000克，混合后，加入新解蒸馏水至14700克，加入卡波姆200克，滴加三乙醇胺溶液适量，调PH7-8，交联完成后，呈均匀透明状，分装，即得。

实施例4：取丙二醇1000克加入新鲜蒸馏水至14700克，加入卡波姆200克，滴加三乙醇胺溶液适量，调PH7-8，交联完毕后，将双氯芬酸钾100克加入4000克乙醇中溶解的溶液，加入已交联好的空白凝胶中混合均匀，分装，即可。

二、软膏

实施例1：取白凡士林2400克，单硬脂酸甘油酯1700克和甘油1500克。硬脂酸3000克和吐温-80 600克于水浴加热至80℃左右，使全部溶化；取双氯芬酸钾200克和山梨酸40克加蒸馏水10560克于80℃加热溶解后，在等温下将水相缓缓倒入油相中，不断搅拌，至呈乳白色半固体状，冷凝后，分装，即得。

实施例2：取硬脂酸1200克，吐温-80 880克，司盘-60 120克，硬酯醇1200克，液状石蜡1800克，白凡士林1200克和甘油2000克于水浴上加热熔化至80℃ 左右；取双氯芬酸钾200克(或100克)和山梨酸40克，加蒸馏水11360克，于80℃ 加热溶解后，加入熔化的油相中，边加边不断顺向搅拌，至呈乳白色半固体状，冷凝后，分装，即得。

实施例3：取平平加O500克，十六醇2000克，液状石蜡1200克和白凡士林2000克、甘油1000克于80℃ 加热至溶化，取双氯芬酸钾200克(或100克)和尼泊金乙酯20克，加蒸馏水13080克于80℃加热溶解后，加入同温度油相中，边加边搅拌，至呈乳白色半固体状，冷凝后分装即得。

实施例4：取硬脂酸2400克、单硬脂酸甘油酯700克，液状石蜡1200克，凡士林200克和羊毛脂100克于80℃ 加热至熔化，取双氯芬酸钾200克(或100克)和三乙醇胺80克，加蒸馏水15120克于80℃加热溶解后，加入同温度油相中，边加边搅拌，至呈乳白色半固体状，冷凝后分装即得。

实施例5：取十八酸(或十六酸)5000克，白凡士林5000克，月桂醇硫酸钠200克和丙三醇2400克于80℃加热至溶化；取双氯芬酸钾200克(或100克)、尼泊金甲酯5克，尼泊金乙酯3克，加蒸馏水7192克于80℃加热溶解后，加入同温度油相边加热边搅拌，至呈乳白色半固体状，冷凝后分装即得。

本发明的优点：

本品为第三代强效非甾体抗炎镇痛药物的外用凝胶剂或软膏剂，它不但临床应用方便，而且由于良好的皮肤渗透性，透皮吸收效果显著，直接作用炎症部位，起效更加迅速，为患者及时解除痛苦；双氯芬酸钾对胃肠道的刺激虽比同类药物双氯芬酸钠弱，但仍有不良影响，双氯芬钾凝胶或软膏为外用制剂，完全克服了对胃肠道的不利影响，本品为药物的水溶性凝胶及软膏剂型，对皮肤无刺激性，易于涂展，不污染衣物，气味芳香，清凉宜人，易于患者接受，双氯芬钾将为国内创新药物，双氯芬酸钾凝胶剂国内外尚无，本品为创新制剂。本品按新药审批要求进行研究，已制订有质量标准，并经江苏省药品检验所审核认可，凝胶剂已放大生产6批，各项检验指标均符合规定，说明本品处方和生产工艺成熟，有良好的实用性。

本品的功效如下：

1、抗炎作用效果及比较

本品对二甲苯致小鼠角叉菜致大鼠足跖肿胀具有明显抗炎消肿作用，结果见下表：

双氯芬酸钾凝胶对角叉菜致大鼠足跖肿胀的影响组别剂量给药后肿胀度(ml)

(g/kg)

0.5 1 2 3 4 6hrDK凝胶 1.0 0.09±0.04＊＊ 0.16±0.05＊＊ 0.18±0.08＊＊ 0.22±0.10＊＊ 0.29±0.05＊＊ 0.46±0.12＊DK凝胶 0.6 0.12±0.04＊＊ 0.18±0.04＊＊ 0.24±0.06＊＊ 0.29±0.06＊＊ 0.31±0.07＊＊ 0.51±0.14＊DK凝胶 0.36 0.22±0.06 0.24±0.06 0.30±0.06＊ 0.37±0.07＊ 0.40±0.07＊ 0.57±0.11扶他林 1.0 0.12±0.07＊＊ 0.17±0.07＊＊ 0.22±0.06＊＊ 0.24±0.04＊＊ 0.30±0.06＊＊ 0.52±0.16＊扶他林 0.6 0.13±0.04＊＊ 0.19±0.06＊＊ 0.24±0.04＊＊ 0.30±0.06＊＊ 0.33±0.07＊＊ 0.53±0.13＊扶他林 0.36 0.21±0.05 0.27±0.07 0.32±0.05＊ 0.40±0.11＊ 0.41±0.08＊ 0.61±0.10空白对照 - 0.29±0.08 0.31±0.07 0.43±0.1 0.56±0.13 0.67±0.22 0.83±0.29注：(1) X±SD n＝10

(2)与对照组相比较^*P＜0.05；^**P＜0.01

结果表明：双氯芬酸钾凝胶对角叉菜致大鼠足跖肿胀具有明显抑制作用，与空白对照组比较，差异非常显著(P＜0.01)。在角叉菜致炎0.5h后，1.0，0.6，0.36g/kg的双氯芬酸钾凝胶的肿胀抑制率分别68.97，58.62，24.14％。同剂量的扶他林乳胶剂的肿胀抑制率分别为58.62，55.17，27.59％。在致炎2h后，涂用双氯芬酸钾凝胶的肿胀抑制率分别为58.14，44.19，30.23％；涂用扶他林乳胶剂的肿胀抑制率分别为48.84，44.19，25.58％。至炎后6h，涂用双氯芬酸钾凝胶的抑制率仍达44.58，38.55，31.32％。涂用扶他林乳胶剂其抑制率分别为37.35，36.14，26.51％。从实验结果来看，双氯芬酸钾凝胶在涂药后0.5h即能达明显的抑制作用，其作用强度与同剂量的扶他林乳胶剂相比较，两者无显著差异(P＞0.05)。但从抑制率来看，双氯芬酸钾凝胶优于扶他林乳胶剂。

2、镇痛效果及比较

(1)双氯芬酸钾凝胶对小鼠热刺激反应的镇痛作用

结果表明：双氯芬酸钾凝胶对小鼠热刺激反应的镇痛效果的ED₅₀为2.16g/kg(相当于双氯芬钾21.6mg/kg)。扶他林乳胶剂对小鼠热刺反应的镇痛效果的ED₅₀为2.47g/kg。高剂量与低剂量之间相比，有显著差异(P＜0.05)。见表双氯芬酸钾凝胶对小鼠热刺激反应的镇痛作用组别剂量(g/k) 镇痛时间(s) 镇痛率(％) ED₅₀(g/kg)DK凝胶 5 51.33±7.28^** △ 85.51DK凝胶 3 46.50±9.08^** 68.05 2.16DK凝胶 1.8 38.60±7.88^** 39.50扶他林 5 47.60±10.68^* △ 72.03扶他林 3 44.80±10.04^** 61.91 2.47扶他林 1.8 37.50±10.21^** 35.53空白对照 - 27.67±5.92 0注：(1)X±SD n＝10

(2)与空白对照组比较 ^*P＜0.05； ^**P＜0.01

(3)与小剂量组比较 △P＜0.05

3、临床效果及比较

南京医科大学第一附属医院、***总医院和南京鼓楼医院对双氯芬钾凝胶进行了临床验证。经临床对照比较了双氯芬钾凝胶(试验组)与双氯芬酸二乙胺盐乳胶(对照组)治疗急性关节肌肉损伤(试验组和对照组各30例)和关节炎(试验组和对照组各30例)的疗效。结果表明：急性肌肉损伤试验组和对照组有效率分别为96.6％和83.3％，关节炎试验组和对照组有效率均为73.3％，平均有效率试验组为85％，对照组为78.3％。

Claims

1、一种双氯芬酸钾凝胶，其特征在于主药双氯芬酸钾含量为0.2-10％，透皮吸收促进剂为5-40％，凝胶基质为0.2-5％，防腐剂为0.01-0.5％。

2、根据权利要求1所述的双氯芬酸钾凝胶，其特征在于双氯芬酸钾最佳含量为1-5％。

3、根据权利要求1所述的双氯芬酸钾凝胶，其特征在于透皮吸收促进剂为异丙醇、丙二醇，月桂氮酮、异丙醇/丙二醇(1∶1)，异丙醇/丙二醇(1∶2)和异丙醇/丙二醇(2∶1)。

4、根据权利要求1所述的双氯芬酸钾凝胶，其特征在于凝胶基质为卡波姆、甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、海藻酸钠、甘油明胶和聚乙二醇。

5、根据权利要求1所述的双氯芬酸钾凝胶，其特征在于防腐剂为：硫柳汞、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、硼砂、新洁尔灭和山梨醇。

6、一种双氯芬酸钾凝胶的制备方法，其特征在于取0.2-5％凝胶基质，加蒸馏水溶解，另加5-40％透皮吸收促进剂和0.01-0.5％防腐剂辅料混合均匀，调节PH7-8，待交联完成后，加入0.2-10％双氯芬酸钾的乙醇溶液，混匀，分装，即得。

7、根据权利要求6所述的双氯芬酸钾凝胶的制备方法，其特征在于取0.2-10％双氯芬酸钾，加蒸馏水使之溶解，另加5-40％透皮吸收促进剂，0.2-5％凝胶基质和0.01-0.5％防腐剂辅料，调节PH7-8，使交联形成凝胶，呈均匀透明状，分装，即得。

8、一种双氯芬酸钾软膏，其特征在于主药双氯芬酸钾含量为0.2-10％，各基质组份为1-30％，乳化剂为1-20％，保湿剂为2-15％，防腐剂为0.01-0.5％。

9、根据权利要求8所述的双氯芬酸钾软膏，其特征在于双氯芬酸钾最佳含量为1-5％。

10、根据权利要求8所述的双氯芬酸钾软膏，其特征在于所用基质为凡士林、硬脂酸、液状石蜡、羊毛脂、十八醇、十六醇。

11、根据权利要求8所述的双氯芬酸钾软膏，其特征在于乳化剂为单硬脂酸甘油酯、三乙醇胺、月桂醇硫酸钠、吐温80、司盘60、平平加O。

12、根据权利要求8所述的双氯芬酸钾软膏，其特征在于保湿剂为丙二醇、甘油。

13、据权利要求8所述的双氯芬酸钾软膏，其特征在于防腐剂为山梨酸、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硫柳汞、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、硼砂、新洁尔灭。

14、一种双氯芬酸钾软膏的制备方法，其特征在于取1-20％乳化剂，2-15％保湿剂，0.01-0.5％防腐剂，0.2-10％双氯芬酸钾，将以上各组份分为油相和水相两部分，分别在80℃加热溶解，再将水相成分加入油相成分中搅拌均匀，即得。