CN1248917A - 使用活性维生素d类似物治疗***疾病的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于抑制、改善或缓解***疾病之过渡增殖细胞活性的治疗方法,所述***疾病例如是***癌和***增生,该方法包括向患者给药活性维生素D类似物。本发明的方法可促进、诱导或增强细胞的分化作用,但不使患者产生剂量限制性的高钙血症和高钙尿症。
Description
交叉参考相关申请
本申请是于1995年4月3日申请之第08/415,488号专利申请的部分继续申请,后者是1993年9月10日申请的第08/119,895号专利申请的部分继续申请,现为第5,403,831号专利。本申请还是于1995年6月7日申请之第08/486,387号专利申请的部分继续申请,后者是1994年6月24日申请的第08/265,438号专利申请的部分继续申请。所有上述文献在此并入作为参考。有关联邦资助之研究或开发的声明
不适用发明背景
本发明概括地涉及治疗过度增殖性***疾病的方法,具体而言是涉及维生素D的活性形式在抑制这些疾病之过度增殖细胞的活性并促进细胞的分化中的应用。
***仅存在于雄性哺乳动物中,而且会产生某些增殖性疾病。***之基底和基质细胞的增殖作用导致良性的***增生,这是一种常见的***疾病。另一种常见的***疾病是***癌,特别是***的腺癌。***的腺癌是最常见的致命性病理***癌,而且最经常涉及***之周围区域中上皮细胞的恶性转化。***增生和***癌在老年男性中都有高的发病率。在55岁以上的男性中,每4人中约有1人患有某些形式的***疾病。
在美国男性中,***癌目前是在肺癌之后的第二癌症致死原因。***癌的死亡率随年龄呈对数增长,而美国黑人的死亡率比白人的死亡率高二倍。在国际范围中,美国黑人和北欧人的死亡率是最高的,而在日本是最低的。据预测,在2000年之前,***疾病的年发病率将增加90%,而年死亡率则增加37%。虽然***癌在老年人中是相对无痛苦的肿瘤,但该疾病患者的寿命总地降低约10年。
***癌治疗的改善现已集中在早期检测上。近年来,检测某些***分泌之蛋白或肽的筛选实验已增加了诊断无症状患者中患有该疾病的能力,所述***分泌的蛋白或肽例如是标记物(如***特异性抗原(PSA)、***酸磷酸酯酶(PAP)、***抑制素(PIP))。
在低于65岁的男性患者中治疗***癌的方法主要是对该组织进行外科手术如***切除术和/或放射性疗法,但是,这些攻击性方法对总存活率的影响仍有争论。对65岁以上患者进行治疗的方法长久以来是采用保守疗法,并基于消除或控制睾酮的产生。该结果通常是通过外科手术切除睾丸、给药垂体***抑制剂如***或黄体化激素释放激素(LHRH)类似物或者组合使用这些治疗方法来实现的。***如己烯雌酚是从垂体腺中释放黄体化激素(LH)的强效抑制剂,该黄体化激素是调节睾酮产生的***,因而,给药***能够使睾酮血浆浓度下降至睾丸切除的水平。给药3mg/天剂量的己烯雌酚,通常能够实现最大的睾酮血浆浓度抑制作用。其他***如经结合的***在降低睾酮血浆浓度上与己烯雌酚几乎是同样有效的。但是,己烯雌酚具有较差的心血管分布特性,而且心血管疾病的死亡在使用大剂量己烯雌酚治疗的患者中并不是不常见的。因此,虽然最大至3mg/天剂量的己烯雌酚通常是安全的,但该治疗方法并不适合于已有心血管疾病的男性患者。
***癌经常转移至骨盆和腰椎,导致骨丢失以及相关的疼痛。激素调节通常对转移***癌产生明显的缓解作用,改善骨疼痛以及其他与疾病有关的症状。因此,雄激素消除在晚期转移***癌的治疗中也是一种主要的辅助疗法。
尽管激素治疗会首先使症状缓解,但大多数患有局部不可切除或转移性疾病的患者的病情对进一步的激素疗法不产生反应。最近的研究表明,人***癌细胞可在非雄激素依赖性和雄激素依赖性之间循环。此等循环可能是由于初始治疗改善后癌症又复发。在该大部分的患者中,其他形式的治疗也令人遗憾地是无效的。放射疗法通常能够缓解骨疼痛的症状,但不能治愈。疾病还会随时间而发展,并产生致命的结果。
如以上所述,***增生是另一种常见的***增殖性疾病。该疾病在45岁以上的男性中发生,而且随年龄增加。***增生在尿道周围区域开始,并进而开始局部增殖和发展压迫剩余的正常腺体。增生可压迫和阻碍尿道。治疗方法包括手术、以及给药垂体***抑制剂和/或5α-还原酶抑制剂。
在生理和生化学的另一个领域中,在过去二十年中对维生素D进行的广泛研究已确定除其在骨和矿物代谢中的传统作用外的重要生理作用。在不参与钙体内平衡的不同器官的细胞中发现了1α,25-二羟基维生素D3的特异性核受体。例如,Miller等人(52 CancerRes.(1992)515-520)已证实了在人***癌细胞系--LNCaP中的1α,25-二羟基维生素D3的生理活性的、特异性的受体。
已有报道称,某些维生素D化合物和类似物是恶性细胞增殖作用的强效抑制剂和细胞分化作用的诱导剂/束激剂。例如,颁与Suda等人的第4,391,802号美国专利公开了1α-羟基维生素D化合物,特别是1α,25-二羟基维生素D3和1α-羟基维生素D3,由于诱导恶性细胞(具体为白血病细胞)分化为非恶性的巨噬细胞(单核细胞)而具有强效的抗白血病活性,而且可用于治疗白血病。已有人报道了1α,25-二羟基维生素D3和其它维生素D3类似物对***癌细胞系的抗增殖作用和分化作用。近来,有人报道了维生素D受体基因多型性和***癌危险之间的关联,提示维生素D受体可能在研究***癌并有可能对其进行治疗中具有作用。
这些以前的研究绝大多数集中于维生素D3化合物。即使此等化合物的确能够有效地促进分化培养基中的恶性细胞,但是由于它们作为影响钙代谢的药剂的高效用,其在分化治疗中作为抗癌剂的实际应用受到了严重的限制。在体内有效作为抗白血病剂所需要的剂量时,由于其固有的钙血症活性,这些相同的化合物可明显诱导血钙浓度的增高并至危险的水平。也就是说,高血钙症的危险阻碍或者严重地限制了临床使用1α,25-二羟基维生素D3和其它维生素D3类似物作为抗癌剂。这表明仍需要有更大的特异性活性和选择性的化合物,即、具有抗增殖作用和分化作用但高钙血症活性低的维生素D化合物。此等化合物的需要在治疗***增生和肿瘤性***疾病中是最为迫切的。
发明简述
本发明提供治疗***疾病的方法,所述***疾病例如是那些以过度增殖细胞生长和/或异常细胞分化为特征者,如***癌和***增生。所述方法包括使用活性维生素D化合物以抑制异常的细胞生长并促进细胞分化。
本发明的前述和其他优点是通过其一个方面实现的,在该方面中提供抑制人肿瘤或增生细胞之过度增殖活性的方法,其包括用有效量的1α-羟基维生素D化合物治疗所述细胞,所述1α-羟基维生素D化合物在其分子的侧链上于C-24位处具有烃链基团。治疗步骤包括:抑制此等***细胞的增殖作用,诱导并增强该***细胞的分化作用。
1α-羟基维生素D化合物是活性维生素D,并可适当地用下式(I)表示。式(I)化合物中优选的是:1α,24-二羟基维生素D2、1α,24-二羟基维生素D4、1α,25-二羟基维生素D4、1α,25-二羟基维生素D2、1α-羟基维生素D2、以及1α-羟基维生素D4。
可根据本发明给药的1-羟基维生素D化合物的有效或治疗量为0.01μg/kg体重/天-2.0μg/kg体重/天。
在另一个方面中,本发明提供治疗人***癌的方法,其包括向患有***癌的男性患者给药有效量的活性维生素D化合物以降低或稳定癌症的细胞异常增殖活性,该活性维生素D化合物具有或者通过体内代谢获得与维生素D受体(VDR)的结合亲和性,该结合亲和性基本上等于1α,25-二羟基维生素D3的结合亲和性,但高钙血症的危险大大低于1α,25-二羟基维生素D3。
在根据本发明治疗***疾病时,可适当地以在药物组合物中的活性成分(即、第一抗癌剂)单独给药所述活性维生素D,或者以包含第二抗癌剂、雄激素消除剂、5α-还原酶抑制剂或它们之组合的混合物的形式给药。
另一方面,本发明提供药物组合物,其包括为活性维生素D化合物的第一抗癌剂和选自于以下组中的药剂:(i)第二抗癌剂、(ii)骨治疗剂、(iii)雄激素消除剂、和(iv)5α-还原酶抑制剂以及它们的组合,以及生理上可接受的载体。
在结合权利要求书详细阅读优选实施方案的具体描述后,可了解本发明的其它优点和具体的适应症、组分的变化和物理特性。
附图简述
无
发明详细描述
本发明提供有效***性和增生性疾病的方法。具体而言,本发明涉及抑制、改善或缓解***疾病之过度增殖性细胞活性并诱导、增强或促进患病细胞之细胞分化作用的治疗方法,所述疾病例如是***癌和***增生。本发明提供用活性维生素D类似物治疗患有过度增殖性疾病之患者的新方法,所述疾病例如是***癌或***增生,所述活性维生素D类似物在其分子的侧链的C-24位处具有烃基团。优选的是,所述活性维生素D类似物是1α-羟基维生素D化合物,并适当地用下式(I)表示。向患者给药所述活性维生素D类似物时,不产生剂量限制性的高钙血症和高钙尿症,即、分别为非生理性升高且有害的血钙浓度和尿钙浓度。这些特性可通过本发明之式(I)化合物的具体化学性质来实现。
根据本发明,在向患有***癌或***增生的患者给药有效量的式(I)类似物时,异常***细胞的增殖活性被抑制或缓解,而细胞的分化作用则被诱导、促进或增强,与按已知制剂给药相同量的活化维生素D3相比,明显降低了高钙血症和高钙尿症。因此,相对于维生素D3类似物的活性形式,式(I)的化合物具有更高的治疗指数。
已知的是,在活化前,即、产生生理反应前,维生素D3必须在C-1和C-25位被羟基化。活化其它形式的维生素D,如维生素D2和维生素D4,也似乎需要类似的代谢过程。因此,在此所用术语“活化维生素D”或“活性维生素D”是指已至少在分子的A环的C-1位被羟基化而且该化合物本身或者作为前体药物(如1α-羟基维生素D2)时其代谢物结合维生素D受体(VDR)的维生素D化合物或类似物。仅在C-1位被羟基化的维生素D化合物在此称为“前体药物”。此等化合物在体内经历进一步的羟基化,而且它们的代谢物结合VDR。
同样,对于烷基、烯基、酰基或环烷基而言,在此所用术语“低级”是指具有1-4个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃链。此等烃链的具体例子是:甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异丙烯基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或环丙基。术语“芳香酰基”是指未被取代或经取代的苯甲酰基。
在此所用术语“烃基团”是指低级烷基、低级烯基、低级酰基或低级环烷基,即、直链或支链、饱和或不饱和的C1-C4烃基。
根据本发明的化合物是活性维生素D化合物,其条件是:该化合物在C-24位处具有烃基团,即、在C-24位处的低级烷基、烯基或酰基。另外,根据本发明的活性维生素D可具有不饱和的侧链,即、在C-22和C-23、C-25和C-26或者C-26和C-27之间适当地具有双键。
本发明的1α-羟基维生素D优选具有以下通式(I):其中:B和C分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键;R1和R2分别独立地是氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基、或与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环;R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基;X1是氢或羟基;而X2是氢、羟基、或与R1或R2构成双键。
本发明的式(I)1α-羟基维生素D化合物是那些特别是对***疾病如***癌和***增生的细胞具有有效的抗增殖活性和细胞分化活性(即、反转恶性转化),但产生高钙血症和/或高钙尿症之副作用的能力低或者无此能力者。换言之,本发明的式(I)化合物在与恶性或其它过度增殖细胞接触时可起到抗增殖剂和细胞分化剂的作用,但不明显改变钙的代谢。该作用的选择性和特异性可使式(I)的1α-羟基维生素D化合物用于安全地抑制过度增殖作用并促进恶性或增殖细胞的分化,而且是此方面的优选药剂。因此,本发明的1α-羟基维生素D化合物克服了上述已知活性维生素D3化合物的缺陷,并可作为用于控制和治疗恶性疾病如***癌以及良性***增生的优选药剂。
优选的式(I)活性维生素D化合物是:1α,24-二羟基维生素D2、1α,24-二羟基维生素D4、1α,25-二羟基维生素D2、1α,25-二羟基维生素D4、1α-羟基维生素D2、和1α-羟基维生素D4。应理解的是,在那些侧链(如C-24)中具有手性中心的式(I)化合物中,差向异构体(如S和R)和外消旋化合物也在本发明的范围内。
因此,本发明提供用有效量的式(I)化合物治疗恶性***细胞以及其它过度增殖性***细胞的方法(即、抑制它们的过度增殖活性和/或诱导并增强它们的分化作用)。有效剂量为约0.01-2.0μg/kg/天。
式(I)的化合物可用于治疗患者所患的***癌和***增生。具体而言,本发明提供用于治疗患有过度增殖性细胞作用的***癌和***增生的患者的方法,其是向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物,该化合物优选为:1α,24-二羟基维生素D2、1α,24-二羟基维生素D4、1α,25-二羟基维生素D2、1α,25-二羟基维生素D4、1α-羟基维生素D2、和1α-羟基维生素D4。
式(I)化合物可根据Knutson等人的第5,448,120号、DeLuca等人的第4,554,106号美国专利、以及Stmgnell等人(310 Biochem.J.(1995),第233-241页)的方法来制备。上述文献的内容在此并入作为参考。
已研究了式(I)化合物的生物效用,并与1α,25-二羟基维生素D3的生物效用进行了比较,后者为维生素D的活性激素形式,并且是所用维生素D化合物和类似物的测量标准。例如,现已发现,式(I)化合物或其活性代谢物的维生素D受体(VDR)结合亲和性基本上等于(即、等于或弱3倍)1α,25-二羟基维生素D3的亲和性。此等受体结合亲和性是有效生理活性的指示。
同时,已发现式(I)化合物的毒性明显低于相应的维生素D3类似物。例如,在第08/265,438号共同未决的母案申请(该文献的内容在此并入作为参考)中,1α-羟基维生素D4的LD50在男性中是1.0mg/kg,在女性中为3.0mg/kg,也就是说大大低于1α-羟基维生素D3的毒性(LD50为0.2mg/kg)。另外,在第5,403,831号母案美国专利、及其第5,104,864号母案的母案美国专利(这两个文献的内容在此并入作为参考)中,已表明1α-羟基维生素D2的生物效用与1α-羟基维生素D3和1α,25-二羟基维生素D3的相同,但毒性却更低。即使对患有绝经后骨质疏松症的妇女给药至10μg/天的1α-羟基维生素D2,也仅诱发中等程度的高钙尿症(U.Ca>300mg/24小时),而且仅由于1α-羟基维生素D2也不会产生明显的高钙血症(S.Ca>11.0mg/dl)。另外,根据肌酸酐清除和BUN测定,该化合物对肾功能没有副作用;也没有增加羟基脯氨酸的尿***,这表明对骨重吸收没有产生任何的刺激作用。以最大至8μg/天的剂量向成年男性给药1-羟基维生素D2没有表现出明显的临床高钙血症或其它副作用。
式(I)化合物可在药物组合物中作为活性成分,降低副作用的产生,而且与维生素D3已知的活性形式类似物相比,毒性更低。本发明的药理活性化合物可根据药学常规方法进行处理,以制成用于给药于患者如包括人的哺乳动物的药剂。例如,式(I)的化合物可以与常规赋形剂的混合物形式使用,所述赋形剂例如是适用于肠道(如口服)或非胃肠道给药而且不损坏性地与活性化合物反应的药物学上可接受的载体物质。
合适的药物学上可接受的载体包括但不限于:水、盐溶液、醇、***胶、植物油(如玉米油、棉籽油、花生油、橄榄油、椰子油)、鱼肝油、油酯如Polysorbate 80、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、等等。
药物制剂可是无菌的,而且如果需要的话,可与辅助试剂混合,所述辅助试剂例如是润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或一种或多种其它活性成分。
对于非胃肠道给药,无菌注射液是特别合适的,优选为油性或含水溶液、以及混悬液、乳液、或者植入剂包括栓剂。安瓿是常规的单元剂量。
对于肠内给药,特别合适的是片剂、糖衣片剂、液体、滴剂、锭剂、粉末或胶囊剂。如果需要甜味载体,糖浆、甘香酒剂等也可使用。
对于直肠给药,化合物可形成为包含栓剂基质如可可油或其他三甘油酯的药物组合物。为延长储存时间,所述组合物可有利地包括抗氧剂,如抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚或氢醌。
口服给药本发明的药物组合物是优选的。通常情况下,在治疗***癌或增生时,本发明化合物的剂量约0.01-2.0μg/kg/天,优选为约0.01-1.0μg/kg/天。本发明的化合物通常是以单元剂量剂型分配在药物学上可接受的载体中。
在治疗***癌时,非胃肠道给药式(I)化合物的剂量为约0.01-1.0μg/kg/天。
应认识到,在具体情况下活性化合物的实际优选用量可根据所用具体化合物的功效、配制的具体组分、给药形式以及所治疗的具体部位和生物而变化。例如,对于具体患者的具体剂量取决于患者年龄、性别、体重、健康状况、饮食、给药的时间和方式、***速率、复合用药、以及所治疗疾病的严重性。用于某一宿主的剂量可根据常规方法来确定,例如通过合适的常规药理学方法比较所用化合物与已知药剂的不同活性。
与已知的雄激素消除或控制剂或睾酮浓度降低剂如***(如己烯雌酚)、LHRH类似物以及5α-还原酶抑制剂如非那司提(finasteride)、抗***物质(如TamoxifenTM)和抗雄激素物质(如氟他胺(flutamide))一起给药式(I)的化合物,也包括在本发明的范围内。(例如见:第5,372,996号美国专利,其容纳在此并入作为参考)。通过这些组合,可期望得到协同生物作用,并可产生更强的治疗作用。同时,与单独或大剂量地使用这些化合物相比,本发明的治疗方法可显著降低用这些药物进行治疗时的副作用,如***的有害心血管作用。这些共同给药的雄激素控制剂或睾酮浓度降低剂的可能剂量范围是0.01-0.20μg/kg/天。
另外,共同给药式(I)的活性维生素D和第二抗癌剂也包括在本发明的范围中,所述第二抗癌剂例如是细胞毒性剂,这对于激素治疗后复发的转移性***癌尤为如此。所述第二抗癌剂可合适地包括:雌莫司汀(estramustine)磷酸盐、松龙苯芥、顺铂、5-氟尿嘧啶、苯丙氨酸氮芥、羟基脲、丝裂霉素、去甲氧柔红霉素、氨甲蝶呤、阿霉素和柔红霉素。复合使用式(I)的活性维生素D和各种抗癌剂,可期望对癌细胞产生显著增强的细胞毒性作用,并由此增加治疗效果。具体而言,与单独使用各抗癌剂相比,低浓度地使用上述组合的抗癌药物即可明显增加生长抑制作用,而且与单独或大剂量地使用抗癌剂相比,可显著降低与这些抗癌药物有关的副作用。这些共同给药的第二抗癌剂的可能剂量范围是0.1-1μg/kg/天。
共同给药有效剂量的式(I)类似物和其它已知可缓解骨疾病的激素或药物如***,也包括在本发明的范围内。以上应注意的是,***癌经常转移至骨上,导致骨丢失和相关的疼痛。此等骨治疗剂可包括结合***或其等价物、降钙素、二膦酸酯、钙添加剂、钴胺素、百日咳毒素和硼。这些共同给药的治疗剂的可能剂量范围见表1。表1:与式(I)之1α-羟基维生素D共同给药的各种药剂的可能口服剂量范围
药剂 | 剂量范围 | ||
宽的 | 优选的 | 最优选的 | |
结合***或等价物(mg/天) | 0.3-5.0 | 0.4-2.4 | 0.6-1.2 |
氟化钠(mg/天) | 5-150 | 30-75 | 40-60 |
降钙素(IU/天) | 5-800 | 25-500 | 50-200 |
二膦酸酯(mg/天) | 0.50-20 | 1-15 | 5-10 |
钙添加剂(mg/天) | 250-2500 | 500-1500 | 750-1000 |
钴胺素(μg/天) | 5-200 | 20-100 | 30-50 |
百日咳毒素(mg/天) | 0.1-2000 | 10-1500 | 100-1000 |
硼(mg/天) | 0.10-3000 | 1-250 | 2-100 |
如TamoxifenTM的抗***物质也是已知的骨治疗剂,其可与本发明的1α-羟基维生素D化合物和组合物复合使用。
以下将根据实施例进一步阐明本发明的实施方案,这些实施例不应被理解为是对本发明范围的限制,其仅是用于说明本发明。
VDR结合分析实施例1:1α,24-二羟基维生素D2[1α,24-(OH)2D2]
使用从Incstar(Stillwater,Minnesota)购得的牛胸腺VDR试剂盒及标准1α,25-(OH)2D3溶液,测定1α,24-(OH)2D2对哺乳动物维生素D受体(VDR)的结合亲和性。化学合成的1α,24-(OH)2D2的半最大结合是约150pg/ml,而1α,25-(OH)2D3的半最大结合为80pg/ml。因此,1α,25-(OH)2D2对牛胸腺VDR的亲和性类似于1α,25-(OH)2D3,这表明具有强的生物活性。实施例2:1α,24-二羟基维生素D4[1α,24-(OH)2D4]
研究1α,24-(OH)2D4的VDR亲和结合作用。将1α,24-(OH)2D4与维生素D受体和放射性标记的痕量1α,25-(OH)2D3一起培养。培养后,测量结合于受体的放射活性量,并与共同培养后未标记及标记的1α,25-(OH)2D3的结合量进行比较。发现50pg/试管的1α,24-(OH)2D4等于约20pg的1α,25-(OH)2D3。
这些结果表明,1α,24-(OH)2D4与维生素D受体的结合略低于1α,25-(OH)2D3。该数据意味着,1α,24-(OH)2D4对VDR具有高亲和性和显著的生理活性,类似于1α,25-(OH)2D3。这些数据与用1α,24-(OH)2D4进行的基因表达研究(以下将描述)是一致的,后者表明1α,24-(OH)2D4的活性略低于1α,25-(OH)2D3。
与现有技术相比,这些结果是令人惊奇的,同时也是出乎意料的。它们与维生素D领域中以前认为维生素D4化合物的生理活性低的观点正相反。实施例3:1α,24-二羟基维生素D2[1α,24-(OH)2D2]
用Skowronski等人的方法(136 Endocrinology(1995)20-26,该文献的内容在此并入作为参考)证实维生素D化合物在***细胞中与VDR的结合。将***衍生的细胞系培养至接近融合,然后洗涤并刮集。离心洗涤细胞,然后将细胞沉淀物重新悬浮在经缓冲的盐溶液中,该溶液包含蛋白酶抑制剂。用超声破碎细胞,并同时在冰上冷却。在4℃、207000×g下离心经破碎的细胞35分钟,分析由此得到的上清液以检测结合情况。200μl可溶性提取物(1-2mg蛋白/ml上清液)用1nM的3H-1α,25-(OH)2D3培养,并在4℃下于16-20小时中增加1α,24-(OH)2D2的浓度(0.01-100nM)。用羟基磷灰石通过标准方法分离结合及游离的激素。从测定的总结合中减去在250倍过量的非放射性1α,25-(OH)2D3存在时得到的非特异性结合,由此计算特异性结合。结果表明,1α,24-(OH)2D2对***VDR具有强的亲和性,这说明1α,24-(OH)2D2对***细胞具有强的生理活性。实施例4:1α,24-二羟基维生素D4[1α,24-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α,24-(OH)2D4重复实施例3的方法,并测定特异性结合。结果表明,1α,24-(OH)2D4对***VDR具有强的亲和性,这说明1α,24-(OH)2D4对***细胞具有强的生理活性。实施例5:1α,25-二羟基维生素D4[1α,25-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α,25-(OH)2D4重复实施例3的方法,并测定特异性结合。结果表明,1α,25-(OH)2D4对***VDR具有强的亲和性,这说明1α,25-(OH)2D4对***细胞具有强的生理活性。
基因表达实施例6:1α,24-二羟基维生素D4[1α,24-(OH)2D4]
使用质粒p(CT4)4TKGH(其是维生素D受体(VDR)表达质粒)和pSG5-hVDR1/3(其是包含生长激素(GH)基因的质粒),在维生素D应答元素(VDRE)的对照下进行实验,以发现1α,24-(OH)2D4与1α,25-(OH)2D3相比诱导维生素D依赖性生长激素的能力,该激素的作用是作为报道基因。用上述两种质粒转染在培养基中的细胞。在维生素D应答元素(VDRE)的对照下,一种质粒包含表达生长激素(GH)的基因,另一种质粒包含表达维生素D受体(VDR)的结构基因。这些经转染的培养基与1α,24-(OH)2D4或1α,25-(OH)2D3一起培养,然后测量生长激素的产生。下表2示出了该实验的结果。
表2:维生素D化合物诱导生长激素的产生
化合物 | 使用浓度(M) | 生长激素的诱导作用(ng/ml) |
1α,25-(OH)2D3 | 1×10-10 | 39 |
1α,25-(OH)2D3 | 5×10-10 | 248 |
1α,24-(OH)2D4 | 5×10-10 | 165 |
1α,24-(OH)2D4 | 1×10-9 | 625 |
1α,24-(OH)2D4 | 5×10-9 | 1098 |
这些数据表明,1α,24-(OH)2D4刺激维生素D依赖性的生长激素的能力接近等于1α,25-(OH)2D3。该结果是非常令人惊奇的,而且是所有现有技术都没有公开的。实施例7:1α,24(S)-二羟基维生素D2和1α,24(R)-二羟基维生素D2[1α,24(S)-(OH)2D2和1α,24(R)-(OH)2D2]
进行实施例6所述的基因表达研究,以比较化学合成的1α,24(S)-(OH)2D2和1α,24(R)-(OH)2D2与1α,25-(OH)2D3和25-OH-D3的体外生理活性。使用维生素D依赖性的转录活化模型***,其中将质粒pSG5-hVDR1/3和p(CT4)4TKGH共同转染在绿猴肾COS-1细胞中。
经转染的细胞与维生素D代谢物一起培养,然后测定生长激素的产生。如表3所示,在该***中,1α,24(S)-(OH)2D2及其差向异构体--1α,24(R)-(OH)2D2都具有明显更高的活性,而1α,24(R)-(OH)2D2的活性几乎与1α,25-(OH)2D3的相同。表3:在经转染的COS-1细胞中维生素D诱导的生长激素产生
*两次测量的平均值
诱导剂 | 摩尔浓度 | 维生素D诱导的生长激素产生 | |
总GH产生*(ng/ml) | 净维生素D诱导的GH产生(ng/ml) | ||
乙醇 | 44 | 0 | |
25-OH-D3 | 1×10-71×10-61×10-5 | 2451100775 | 2011056731 |
1α,25-(OH)2D3 | 1×10-101×10-91×10-8 | 749251475 | 308811441 |
1α,24(S)-(OH)2D2 | 1×10-101×10-91×10-8 | 42513501182 | 38113061138 |
1α,24(R)-(OH)2D2 | 1×10-91×10-81×10-7 | 8011001300 | 3610561256 |
对***细胞增殖的抑制作用实施例8:1α,24-二羟基维生素D2[1α,24-(OH)2D2]
使用Skowronski等人的方法(132 Endocrinology(1993)1952-1960,以及136 Endocrinology(1995)20-26,这两个文献的内容在此并入作为参考)证实对细胞增殖的抑制作用。将得自于人***之腺癌的细胞系--LnCaP和PC-3接种在六孔组织培养板上,它们的密度为约50000个细胞/板。在连接细胞并稳定后,约为2-3天,用包含载体或浓度为10-11-10-17M的活性维生素D类似物--1α,24-(OH)2D2的培养基补充前述培养基。包含测试类似物或载体的培养基每3天更换一次。6-7天后,除去培养基,并冲洗细胞,用冷却的5%三氯乙酸沉淀,然后用冷乙醇洗涤。将细胞溶解在0.2N氢氧化钠中,然后通过标准方法测定DNA的量。结果表明,根据本发明用1α,24-(OH)2D2培养的培养基与对照培养基相比具有显著更少的细胞。实施例9:1α,24-二羟基维生素D4 [1α,24-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α,24-(OH)2D4重复实施例8的方法,并测定细胞数量。用1α,24-(OH)2D4培养的培养基与对照培养基相比具有显著更少的细胞。实施例10:1α,25-二羟基维生素D4[1α,25-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α,25-(OH)2D4重复实施例8的方法,并测定细胞数量。用1α,25-(OH)2D4培养的培养基与对照培养基相比具有显著更少的细胞。
对***细胞分化的刺激作用实施例11:1α,24-二羟基维生素D2[1α,24-(OH)2D2]
使用Skowronski等人的方法(132 Endocrinology(1993)1952-1960,以及136 Endocrinology(1995)20-26,这两个文献的内容在此并入作为参考),将得自于人***之转移腺癌的细胞系--LnCaP的细胞接种在六孔组织培养板上,其密度为约50000个细胞/板,而且已知该细胞可表达PSA。在连接细胞并稳定后,约为2-3天,用包含载体或浓度为10-11-10-17M的活性维生素D类似物--1α,24-(OH)2D2的培养基补充前述培养基。6-7天后,除去培养基,并在-20℃下储存,用于***特异性抗原(PSA)的分析。
冲洗平行培养基中的细胞,然后通过标准方法测定DNA的量。用标准的已知方法测定PSA。以PSA量/细胞计,用1α,24-(OH)2D2培养的培养基与对照培养基相比具有显著更多的PSA。实施例12:1α,24-二羟基维生素D4[1α,24-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α,24-(OH)2D4重复实施例12的方法,并测定PSA。以PSA量/细胞计,用1α,24-(OH)2D4培养的培养基与对照培养基相比具有显著更多的PSA。实施例13:1α,25-二羟基维生素D4[1α,25-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α,25-(OH)2D4重复实施例12的方法,并测定PSA。以PSA量/细胞计,用1α,25-(OH)2D4培养的培养基与对照培养基相比具有显著更多的PSA。
临床研究实施例14:1α,24-二羟基维生素D2[1α,24-(OH)2D2]
患有晚期非雄激素依赖性***癌的患者参加1α,24-(OH)2D2的开标研究。合格的患者至少为40岁,有***之腺癌的组织学证据,而且患有以前对激素治疗有反应的进行性疾病。在允许参加研究后,患者开始持续26周口服1α,24-(OH)2D2的治疗过程,但中止使用以前的钙添加剂、维生素D添加剂、以及维生素D激素替代治疗。在治疗过程中,在规定的时间间隔处检测患者以下项目:(1)高钙血症、高磷血症、高钙尿症、高磷尿症和其它毒性;(2)转移疾病发展的证据;以及(3)对预定实验药物剂量的耐受性。
分两个阶段进行该研究。在第一阶段中,对一系列组的患者给药逐渐增高剂量的1α,24-(OH)2D2,由此测定其每日口服的最大耐受剂量(MTD)。所有给给药都是在早饭之前进行。第一组患者用25.0μg的1α,24-(OH)2D2进行治疗。随后的组用50.0、75.0和100.0μg/天的剂量治疗。在研究阶段不间断地连续给药,除非血清钙超过11.6mg/dl或者观察到3或4级的其它毒性,在这些情况下,暂时停止给药,直至没有所观察到的毒性作用,并在浓度已下降10.0μg时重新开始。
该研究第一阶段的结果表明,1α,24-(OH)2D2的MTD为20.0μg/天以上,该水平高于1α,25-(OH)2D3的10-40倍。从参加患者身上定时收集的血样分析揭示,1α,24-(OH)2D2的循环浓度与给药剂量成比例地增加,在最高剂量时升高至100pg/ml以上的最大浓度,而且1α,25-(OH)2D3的循环浓度被抑制,通常至检测不到的水平。血清和尿钙剂量依赖性地升高。对于用1α,24-(OH)2D2之MTD治疗的患者,至少在6个月的时间中称与转移性疾病有关的骨疼痛显著减少。
在第二阶段中,用0.5-1.0倍于MTD的1α,24-(OH)2D2治疗患者24个月。治疗1和2年后,用于评估转移性疾病进展的CAT扫描、X-射线和骨扫描都表明,许多患者在较低剂量时疾病稳定或者部分减轻,而且在高剂量时疾病稳定并有部分或完全的减轻。实施例15:1α-羟基维生素D2[1α-OH-D2]
用活性维生素D化合物--1α-OH-D2重复实施例14的研究。阶段一研究的结果表明,用1α-OH-D2之MTD治疗至少6个月的患者中与转移性疾病有关的骨疼痛显著降低。阶段二研究的结果表明,2年后,用于评估转移性疾病进展的CAT扫描、X-射线和骨扫描都表明,许多患者在较低剂量时疾病稳定或者部分减轻,而且在高剂量时疾病稳定并有部分或完全的减轻。
虽然已具体地描述了本发明,但本领域技术人员应认识到,还可在本发明的范围内进行各种改进,其包括改变、添加和省略。因此,这些改进也应在本发明的范围之内,而且本发明的范围仅应局限在所附权利要求书的法律解释范围内。
Claims (18)
1、抑制人***癌或增生细胞之过度增殖活性的方法,其包括:用有效量的1α-羟基维生素D化合物治疗所述细胞,所述1α-羟基维生素D化合物在其分子的侧链上于C-24位处具有烃基团。
3、如权利要求2所述的方法,其中,所述式(I)化合物是:1α,24-二羟基维生素D2、1α,24-二羟基维生素D4、1α,25-二羟基维生素D4、1α,25-二羟基维生素D2、1α-羟基维生素D2、以及1α-羟基维生素D4。
4、如权利要求1所述的方法,其中,所述治疗步骤包括抑制所述***细胞的增殖作用,并诱导和增强其分化作用。
5、治疗以异常细胞分化或细胞增殖为特征的***疾病的方法,其包括:向需要此等治疗的男人或动物给药有效抑制增殖作用的量的式(I)化合物:其中:B和C分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键;R1和R2分别独立地是氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基,其条件是R1和R2不同时为烯基,或者与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环;R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基;X1是氢或羟基、或者在R3为烯基时与R3构成一个键;而X2是氢、羟基、或与R1或R2构成双键。
6、如权利要求5所述的方法,其中,所述治疗量是0.01-2.0μg/kg/天。
7、治疗人***癌的方法,其包括:向患有***癌的男性患者给药有效量的第一抗癌剂以降低或稳定癌症的细胞异常增殖活性,所述第一抗癌剂是活性维生素D化合物,该化合物或者其体内代谢物具有VDR结合亲和性,该结合亲和性基本上等于1α,25-二羟基维生素D3的结合亲和性,但高钙血症的危险大大低于1α,25-二羟基维生素D3。
8、如权利要求7所述的方法,其中,所述活性维生素D是以混合物的形式给药,该混合物包括第二抗癌剂,其选自于以下组中:雌莫司汀磷酸盐、松龙苯芥、顺铂、5-氟尿嘧啶、苯丙氨酸氮芥、羟基脲、丝裂霉素、去甲氧柔红霉素、氨甲蝶呤、阿霉素和柔红霉素。
9、药物组合物,其包括:
(a)第一抗癌剂,其为活性维生素D化合物;以及
(b)选自于以下组中的药剂:(i)第二抗癌剂、(ii)骨治疗剂、(iii)雄激素控制剂、(iv)5α-还原酶抑制剂以及它们的组合。
11、如权利要求9所述的药物组合物,其中,所述活性维生素D化合物是:1α,24-二羟基维生素D2、1α,24-二羟基维生素D4、1α,25-二羟基维生素D4、1α,25-二羟基维生素D2、1α-羟基维生素D2、以及1α-羟基维生素D4。
12、如权利要求9所述的药物组合物,其中,所述第二抗癌剂选自于:雌莫司汀磷酸盐、松龙苯芥、顺铂、5-氟尿嘧啶、苯丙氨酸氮芥、羟基脲、丝裂霉素、去甲氧柔红霉素、氨甲蝶呤、阿霉素和柔红霉素。
13、如权利要求9所述的药物组合物,其中,所述活性维生素D的剂量是约0.01-2.0μg/kg/天。
14、如权利要求10所述的药物组合物,其进一步包括药物学上可接受的载体。
15、如权利要求9所述的药物组合物,其中,所述雄激素控制剂选自于以下组:***、LHRH类似物、抗***物质和抗雄激素物质。
16、如权利要求9所述的药物组合物,其中,所述5α-还原酶抑制剂是非那司提。
17、如权利要求9所述的药物组合物,其中,所述骨治疗剂选自于以下组:结合***、抗***物质、降钙素、氟化钠、二膦酸酯、钙添加剂、钴胺素、百日咳毒素和硼。
18、治疗人以降低***癌或增生的过度增殖细胞的活性的方法,其包括向需要此等治疗的人给药治疗有效量的活性维生素D化合物,所述活性维生素D化合物在C-24位处具有烃基团。
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