CN1239159C - 降血脂药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种降血脂药物组合物，其特征是该药物组合物包括丹参总酚酸和山楂总三萜酸组成的组合物。其制备方法包括从天然中药丹参和山楂中分别提取丹参总酚酸和山楂总三萜酸，然后将它们按适当比例与一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂相混合。该药物组合物较少，成份相对简单，使用方便，可广泛应用于制备防治高血脂症及相关疾病的药物中。

Description

降血脂药物组合物
技术领域
本发明涉及一种新的药物组合物，特别是涉及一种降血脂药物组合物及其制备方法和该药物组合物在生产预防和治疗相关疾病药物中的应用。
背景技术
大量的流行病学研究表明，血脂异常升高是冠心病发生的一个独立危险因素，而且与冠状动脉硬化程度密切相关。近年来的统计数据更表明，心血管疾病已成为中国人口死亡的第一病因，约占全人口死亡率的40％。因此对高血脂症的病因、病理研究和寻求防治该病的新的有效药物，已成为当今医学研究中十分突出而紧迫的课题。有关各方面均在积极努力中，且均有所进展。中医药防治高脂血症的研究，也取得了较大进展。在验证传统方剂的同时，许多研究者还开发并研制了一批新的降血脂中成药物组合物。例如，中国专利95113605号公开了以山楂、甘草、丹参、菊花和川芎为基本配方的降血脂和抗动脉硬化药物组合物。中国专利99122693号公开了由山楂、首乌、泽泻、柴胡、丹参等中药组成的降血脂胶囊。中国专利00107136号公开了一种由黄芪、丹参、何首乌的醇提取物和山楂、川芎、苡仁、荷叶、泽泻、桑寄生等的水提取物组成的降血脂药物组合物。然而，这些组合物基本上都是由多种(5种以上)天然中草药经简单的炮制和提取制成的。因此，不仅成分相当复杂，使用不便，而且难以进行更深入的结构/药效研究，也不利于药物质量控制和中药现代化。
发明内容
本发明的目的即在于提供一种组合物较少，成份相对简单、使用较为方便，易于进行深入的药效研究且利于药物质量控制和中药现代化的降血脂药物组合物及其制备方法和该药物组合物在生产防治相关疾病药物中的应用。
本发明的技术方案是：提供一种降血脂药物组合物，其特征是包括丹参总酚酸和山楂总三萜酸组成的药物组合物，该药物组合物中丹参总酚酸的含量占活性成分的80-20％(W/W)，山楂总三萜酸的含量占活性成份的20-80％(W/W)。一种制备所述降血脂药物组合物的方法，其特征是该制备方法包括从天然中药丹参和山楂中分别提取丹参总酚酸和山楂总三萜酸，然后将它们按适当比例与一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂相混合。该制备方法中丹参总酚酸和山楂总三萜酸是以有机溶剂萃取法提取的，其丹参总酚酸的含量占活性成分的80-20％(W/W)，山楂总三萜酸的含量占活性成分的20-80％(W/W)。该方法制备的药物组合物在生产防治高血脂症及相关疾病的药物中应用。
众所周知，中药丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)系唇形科多年生草本植物丹参的根。丹参主要含有脂溶性二萜类成分和水溶性酚酸成分。其中水溶性酚酸包括丹参酸、丹参酚酸、迷迭香酸等。已有大量证据表明，丹参对心、脑血管***具有改善心肌收缩功能、扩张血管和降低血压、提高冠脉和脑动脉血流量等功能。另外，丹参还具有抑制血小板聚集、提高细胞耐缺氧能力、提高体液和细胞免疫以及抗氧化等功能。因此，主要用于治疗缺血性心/脑血栓疾病、肝炎、外周神经炎、青光眼等疾病。目前普遍使用的药用丹参制剂包括复方丹参注射液、丹参煎剂、复方丹参酊、丹参片等。近年来，许多研究者对丹参的降血脂活性有了更深入的认识，并且研制了许多以丹参为主要药或含有丹参成分的降血脂药物组合物。然而，这些药物组合物大多都是基于简单泡制的水或醇提取物，或未经提取的生药粉末制备的。因此，不利于批量药物的质量控制和药物作用机理的进一步探讨。
山楂(Crataegus pinnatifida Bge.)是蔷薇科植物山里红的成熟果实，其作为一种中药，具有促进消化、增强心搏能力、降压、降脂、抗菌和防癌等功能。现代医学临床研究证明，山楂可用于治疗冠心病、高血压病、婴幼儿腹泻等疾病。目前临床上常用的含山楂制剂包括大山楂丸、山楂糖浆、复方降脂片、小儿腹泻冲剂等。同样，这些药物制剂中的山楂也是以粉末或水提取物的形式存在的。
本发明人在长期从事中药现代化研究的基础上，结合传统的中医药理论和现代生化提取工艺及药理学研究方法，以丹参为主并以山楂为辅，成功地制备了含有丹参总酚酸和山楂总三萜酸的新的药物组合物。药理学研究结果表明，本发明的药物组合物不仅可有效地降低被试者的血脂升高，而且可改善其血液流变学(参见实施例)。因此，本发明的药物组合物可作为一种新的降血脂药物，广泛用于临床。
为了制备本发明的药物组合物，可按照常规有机溶剂萃取方法，分别从山楂中提取山楂总三萜酸，并从丹参中提取丹参总酚酸。简单地说，可使用山楂粗粉作为起始原料，经在醇中浸泡并加热回流后，在酸性条件下(pH3-6)干燥。然后，使用有机溶剂反复萃取，以得到纯度大于55％的山楂总三萜酸提取物。同时，以丹参饮片作为起始原料，在水中浸泡并加热煎煮后，过滤收集滤液并用醇处理。然后，在酸性条件下(pH1-6)使用有机溶剂(如乙酸乙酯)反复萃取，以得到纯度大于55％的水溶性丹参总酚酸。可按照已知方法，基于测定山楂总三萜酸中的熊果酸含量的方法推测山楂原料中总三萜酸的百分含量。同样，也可以按照已知方法，通过测定丹参饮片中丹参素的含量来推测丹参原料中总酚酸的百分含量。
提取后，按常规方法干燥所得到的丹参总酚酸和山楂总三萜酸，按照适当的比例(例如4∶1至1∶4，W/W)将它们混合后再与一种或多种药用载体或赋形剂混合在一起，从而得到本发明的药物组合物。
在提取山楂总三萜酸和丹参总酚酸的过程中，所使用的醇可以是含有1-5个碳原子的低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁酸或戊酸，但其中优选的是乙醇。萃取所使用的有机溶剂可以选自乙酸乙脂、甲酸乙酯、***、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等，但其中特别优选的是乙酸乙酯。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的丹参总酚酸和山楂总三萜酸，以及一种或多种医药上可接受的载体和/或稀释剂，其中水溶性丹参总酚酸的含量占药物组合物总重量的80-20％，山楂总三萜酸的含量占20-80％。必要时，本发明的药物组合物还可含有一种或多种具有相同或相似作用的天然或化学合成的其它活性成分。天然来源的其它活性成分包括但不只限于人参、葛根、降香、川芎、红花、泽泻及水蛭等或它们的有效部位和提取物。化学合成的其它活性成分包括但不只限于考来烯胺、氯贝特(安妥明)、吉非贝特、洛伐他汀、苯扎贝特等。药理学研究结果表明，本发明的药物组合物不仅可有效降低被试动物的血脂升高，而且可改善其血液流变学。因此，其不仅可用于预防和治疗包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症在内的高脂血症，而且还可以用于干预和治疗某些与血脂异常升高相关的其他疾病。这些疾病包括但不仅限于肥胖症、高血压病、冠心病、脂肪肝及糖尿病。
可能按照制药工业中已知的方法将本发明的药物组合物制成片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、栓剂以及溶液剂和悬浮剂。其中优选的是适于胃肠道给药的胶囊剂和片剂。在制备适于口服给药的胶囊剂、片剂、丸剂和粉末剂时，可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖、玉米淀粉、明胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素等作为载体或赋形剂。
另外，也可以使用制药工业中已知的方法和辅助成分将本发明的药物组合物制成适于口服给药的溶液剂和悬浮剂。为了制备适于胃肠道外途径给药的溶液剂或悬浮剂，可以使用蒸馏水、注射用水、等渗氯化钠溶液或葡萄糖溶液，或者低浓度(例如1-100mM)磷酸盐缓冲盐水(PBS)作为载体或稀释剂。可以在这些胃肠道外给药的制剂中加入一种或多种其他辅助成分或添加剂，例如可使用抗坏血酸作为抗氧化剂，使用苯甲酸钠等作为防腐剂。在这些剂型的制剂中还可以含有其他适当的增溶剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、分散剂或表面活性剂。
一般说来，本发明药物组合物的口服给药剂量为0.1至100mg/kg体重/天，较好为0.1至50mg/kg体重/天，最好为1至10mg/kg体重/天。然而，更确切的用药剂量应根据待治疗的疾病或病例状况的性质、严重程度、病人的年龄、体重、待治疗病人所用药的敏感性及给药方式等因素由临床医生确定。
本发明基于丹参总酚酸和山楂总三萜酸两种药物组合，组合物较少，成分相对简单，使用方便，可广泛应用于制备防治高血脂症及相关疾病的药物中。
具体实施方式
实施例1：本发明降脂药物组合物的制备
(1)山楂总三萜酸的提取
称取山楂粗粉1kg，依次用8000ml(第一次)、4000ml(第二次)80％乙醇回流两次，每次0.5小时。过滤后合并滤液，减压下回收乙醇并浓缩成浸膏(50℃，相对密度1.11)。然后用水将浸膏洗三次至水层pH＝6。过滤后弃去水层并80℃干燥不溶物以得到38克棕红色固体。固体物经粉碎后过40目筛，并加入200ml乙酸乙酯，60℃温浸0.5小时。再次过滤后回收乙酸乙酯，并弃去所得到的黑色浸膏。剩余固体继续用乙酸乙酯回流提取3次(每次400ml)后，合并乙酸乙酯部分并回收之。所得的浸膏经真空干燥后，即得到所需的山楂总三萜酸。按已知方法进行的检测结果表明，所得产物中总三萜酸的含量为71.4％，并且其中熊果酸含量为52.5％。
(2)丹参总酚酸的提取
称取丹参饮片1kg，依次加水煎煮二次，每次1.5小时。过滤后合并滤液并浓缩至每毫升含生药1.0克(50℃，相对密度为1.20)。向此浓缩液中加入4％明胶溶液(500ml)，室温放置12小时以沉淀鞣质。过滤后，再次将滤液浓缩至每毫升含生药1.5克(50℃，相对密度为1.16)，并向其中加入95％乙醇至含醇量为70％。室温放置12小时后过滤并将滤液浓缩至每ml含生药2.0克(50℃，相对密度为1.23，pH5)用10％(V/V)稀盐酸调至pH＝2，再用乙酸乙酯萃取三次(每次2000ml)。合并乙酸乙酯部分，并加入50ml水。均匀后，用1.0％(V/V)NaOH调节水层的pH至5。回收含水的乙酸乙酯层后，真空干燥所得到的浸膏，即得到所需的丹参水溶性总酚酸(25.5克)。按已知方法进行的检测结果表明，产物中总酚酸的含量以原儿茶醛计为82.08％，并且其中丹参的含量为13.5％。
(3)本发明药物组合物(以胶囊剂为例)的制备
分别称取如上制得得山楂总三萜酸5.25克、丹参水溶性总酚酸9.75克，和市售的微晶纤维素10克过筛(60目)混匀。向所得混合物中喷入95％乙醇4ml，搅拌混匀后再次过筛(30目)以得到小颗粒。干燥后装入1号胶囊，制成胶囊100颗。所得胶囊每颗平均含熊果酸23.82mg，并且每颗胶囊中总三萜酸的含量为34.54mg。另外，每颗胶囊含丹参素10.81mg，并且总酚酸的含量以原儿茶醛计为79.89mg。
实施例2：本发明的药物组合物预防大鼠高血脂症形成的实验研究
取雄性大鼠58只，在实验室适应性饲养一周后，由大鼠眼眶取血测定血脂含量。按血清总胆固醇(TC)水平进行分组：(1)正常对照组，(2)高脂模型组，(3)小剂量组(40mg/kg)，(4)中剂量组(80mg/kg)，(5)大剂量组(160mg/kg)，(6)血脂康(阳性对照)组(100mg/kg)。各给药组均每天按不同的剂量灌服给药。正常对照组和高脂模型组给予等体积的蒸馏水。连续灌服3天后，除正常对照组外，其余各组动物均每天同时以10ml/kg体重的剂量灌服脂肪乳剂(内含胆固醇6％，猪油15％，3号胆盐2％，甲基硫氧嘧啶0.2％，丙二醇20％和吐温-80 16％)，连续投给14天。第18天，各组大鼠在禁食15小时后用戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后由腹主动脉采血。然后分离血清并分别按试剂盒使用说明书所述的方法测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)，并按公式(LDL-C＝TC-1/2.2-HDL-C)计算低密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)；同时取肝脏称重并计算肝重量系数(g肝重/100g体重)。结果如下表1中所示。
表1  消瘀降脂胶囊预防大鼠高血症形成的实验结果
组别(n＝10) TC(mmol/L)   TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L)     LDL-C(mmol/L)  肝重量系数(g肝重/100g体重)
正常对照组高脂模型组小剂量组(40mg/kg)中剂量组(80mg/kg)大剂量组(160mg/kg)血脂康组(100mg/kg) 1.701±0.260**3.595±0.7423.456±0.8163.473±0.8592.996±0.478*3.429±0.647   0.245±0.093**0.660±0.2530.499±0.1700.362±0.112**0.366±0.172**0.353±0.129** 1.07±0.187**0.546±0.1080.639±0.1590.69±0.143*0.63±0.063*0.634±0.152     0.526±0.144**2.749±0.8042.590±0.8142.475±1.0482.192±0.5072.635±0.629  3.183±0.203*3.828±0.2693.791±0.2143.741±0.2073.671±0.2263.531±0.258
*P＜0.05；**P＜0.01           与高脂模型组相比较
由表1所示：高脂模型组大鼠连续接受脂肪乳剂14天后，可使血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)及TC/HDL-C比值均明显增加，而高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低，与正常对照组相比较，差异非常显著(P＜0.01)。若在给脂肪乳剂的同时给予本发明的药物结合物(40-160mg/kg)，则可不同程度地阻断大鼠高血脂症的形成。给大鼠投用中、大剂量本发明的药物组合物后，也可使HDL-C显著升高(P＜0.05)见表1。
此外，由表1所示的结果：给药前高脂模型组大鼠的肝重量系数明显高于正常对照组(P＜0.05)。给予本发明药物组合物后，可见该系数有一定的降低趋势。
实施例3：本发明的药物组合物预防新西兰兔高血脂症形成的实验研究
健康雄性新西兰兔48只，观察1周后空腹耳缘静脉采血，并按照试剂盒生产商推荐的方法测定血清TC、TG、HDL-C以及apoA1和apoB含量。然后依据TC水平分层后将动物分为6组：正常对照组、高脂模型组、小剂量组(25mg/kg)、中剂量组(50mg/kg)和大剂量组(100mg/kg)及血脂康组(65mg/kg)，每组8只。每天按各组不同的剂量给实验动物灌服相应药物，正常对照组和高脂模型组给予等体积的蒸馏水。3天后，除正常对照组外，其余各组均同时给予高脂饲料(含胆固醇150mg/kg，猪油0.5ml/kg)，连续喂养4周。在给高脂饲料喂养第2周末和第4周末分别测定各项血脂指标。实验结束时，通过颈动脉采血进行血小板聚集性和血液流变学检测。称取每只兔的肝脏，并按公式(g肝重/100g体重)计算肝重量系数。另取同一部位肝脏，同三氯甲烷∶甲烷(1∶1)混合液制成10％匀浆后进行肝脂质测定。
按试剂盒生产商推荐的方法测定血清TC(胆固醇氧化酶-PAP、TG(磷酸甘油氧化酶-PAP)、HDL-C(磷钨酸镁(PTA-Mg++)沉淀法)，以及apoA1和apoB(免疫比浊法)。按公式LDL-C＝TC-1/2.2TG-HDL-C，计算LDL-C。
结果如下列表2和3所示。
表2本发明的药物组合物(胶囊)对高脂饲料诱发新西兰兔高血脂形成的影响( x±SD)
  组别(n＝8)   给药天数(d)   TC(mmol/L)   TG(mmol/L)   HDL-C(mmol/L)   LDL-C(mmol/L)   apoA1(g/L)   ApoB(g/L)
  正常对照组高脂模型组   正常饲料7正常饲料17正常饲料31正常饲料7高脂饲料14高脂饲料28   1.143±0.2911.004±0.296**1.131±0.377**1.140±0.2182.815±0.8745.640±1.598   0.513±0.1580.529±0.2250.581±0.275**0.533±0.1601.210±0.8891.653±0.693   0.431±0.0880.399±0.1670.321±0.169**0.427±0.0890.504±0.1770.538±0.205   0.478±0.2770.365±0.212*0.545±0.260**0.471±0.2251.562±1.1764.288±1.549   0.366±0.0510.140±0.066*0.140±0.0330.391±0.0520.211±0.0530.186±0.055   0.132±0.0290.162±0.024*0.098±0.024**0.134±0.0250.240±0.0750.153±0.028
  胶囊小剂量组(25mg/kg)胶囊中剂量组(50mg/kg)胶囊大剂量组(100mg/kg)血脂康组(65mg/kg)   正常饲料7给药17给药31正常饲料7给药17给药31正常饲料7给药17给药31正常饲料7给药17给药31   1.075±0.2362.456±1.4661.906±0.938**1.159±0.2702.461±1.2691.546±0.499**1.162±0.2421.854±0.618*1.316±0.337**1.083±0.2121.894±0.9531.633±0.608*   0.499±0.0440.904±0.3661.372±0.7630.522±0.1770.907±0.4111.189±0.5830.518±0.1980.660±0.2520.933±0.436*0.533±0.1490.462±0.269*0.742±0.388*   0.382±0.1070.550±0.1830.261±0.087**0.401±0.0800.507±0.1420.291±0.138**0.396±0.0750.467±0.1790.307±0.112**0.425±0.0890.482±0.1570.367±0.179*   0.466±0.1431.494±1.2731.026±0.792**0.521±0.2571.542±1.1410.715±0.583**0.531±0.2511.087±0.5650.589±0.274**0.416±0.1781.182±0.9050.929±0.611**   0.385±0.0440.237±0.1150.158±0.0480.376±0.0490.291±0.1350.169±0.0610.363±0.0490.311±0.103*0.181±0.0690.378±0.0480.264±0.0610.163±0.033   0.143±0.0220.150±0.0450.130±0.0260.128±0.0210.131±0.049**0.143±0.0530.137±0.0180.100±0.015**0.104±0.020**0.135±0.0220.099±0.019**0.116±0.025*
*P＜0.05；**P＜0.01            与高脂模型组相比较
表3本发明的药物组合物(胶囊)对新西兰兔肝组织中脂质含量和肝重量系数的影响( x±SD)
 组别(n＝8)          肝脂质(mg/g湿组织)   肝重量系数(g肝重/100g体重)
  TC   TG
 正常对照组高脂模型组胶囊25mg/kg组胶囊50mg/kg组胶囊100mg/kg组血脂康65mg/kg组   1.94±0.50**3.41±1.132.04±0.40**1.88±0.40**1.88±0.52**1.90±0.36**   5.77±0.97*7.55±1.386.44±2.046.69±1.415.56±0.77**6.01±0.88**   3.372±0.597*4.138±0.6953.625±0.9933.543±1.1743.208±0.423**3.313±0.467*
*P＜0.05；**P＜0.01          与高脂模型组相比较
表2和3所示：高脂饲料喂养2周后，高脂模型组兔的血清TC、LDL-C、apoB以及TC/HDL-C比值均明显高于正常对照组(P＜0.05或P＜0.01)。而且，血清TG水平也升高，为正常对照组的128.7％。然而，这一结果尚未见明显差异，提示此时高脂血症已基本形成。投用本发明的药物组合物(胶囊)后，动物血清TC较高脂模型组下降12.6-34.1％，而且大剂量组的降低更为明显(P＜0.05)。另外，血清TC、LDL-C和TC/HDL-C比值液较高脂模型组分别下降25.0～45.4％、1.2～30.4％和14.1～30.1％，但未见有统计学上的明显差异。相反，血清apoB则明显降低(P＜0.05～0.01)，且随着剂量的增加，降低更为明显。动物连续食饲高脂饲料4周后，则可见血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、apoB及TC/HDL-C比值均明显高于正常对照组(P＜0.01)，形成典型的高脂血症。若同时给动物灌服本发明的药物组合物(胶囊)，则可见血清兔TC和LDL-C值非常显著地低于高脂模型组(P＜0.01)，并呈现明显的剂量依赖趋势，而且大剂量组尤为显著(P＜0.05～0.01)。
此外，在高脂饲料喂养时，同时给动物灌服本发明的药物组合物(胶囊)31天，可见胆固醇和甘油三酯在肝组织中的沉积减少，而且给药组兔的肝重量系数液明显低于脂模型组，大剂量(100mg/kg)降低非常显著(p＜0.01)。
实施例4：本发明的药物组合物对治疗高血脂新西兰兔的实验研究
选择健康雄性新西兰兔48只，观察一周后空腹耳缘静脉采血，按试剂盒生产商推荐的方法测定给服脂肪乳剂前血清TC、TG、HDL-C以及apoA1和apoB的含量，并按公式(LDL-C＝TC-1/2.2TG-HDL-C)计算LDL-C的含量。除8只动物作为正常对照组外，其他40只动物每天按4ml/kg体重灌服脂肪乳剂(内含胆固醇6％、猪油15％、丙二醇20％、吐温-80 16％)。2周后测得血清TC从0.933±0.223mmol/L上升至4.482±2.218mmol/L。基于血清TC水平，将已形成高血脂的动物分成5组：高脂模型组、胶囊小剂量组(25mg/kg)、中剂量组(50mg/kg)和大剂量组(100mg/kg)，以及血脂康组(56mg/kg)，每组8只。每天给动物灌服相应药物(2ml/kg)，正常对照组和高脂模型组给予等体积的蒸馏水，连续给药6周。给药第4周末和第6周末分别测定各项血脂指标。实验结束时，颈动脉采血进行血液流变学测定。于动物的同一部位切取胸主动脉，置于10％甲醛溶液固定后进行病理学检查。同时，取肝脏称重，用三氯甲烷∶甲醇(1∶1)混和液制成10％匀浆后测定肝脂质。
以胆固醇氧化酶-PAP法测定血清TC，以磷酸甘油氧化酶-PAP法测定TG，以磷钨酸镁(PTA-Mg++)沉淀法测定HDL-C，并以免疫比浊法测定apoA1和apoB。
另外，称取每只动物的肝组织1g，加三氯甲烷∶甲醇(1∶1)混和液至10ml后匀浆。匀浆液于4℃放置24小时后离心，取上清液50ul置于另一试管中，室温放置12小时以上。待三氯甲烷和甲醇挥发后，分别采用胆固醇氧化酶-PAP法和磷酸甘油氧化酶-PAP法测定肝中的TC和TG含量。
以上实验研究结果如下列表4和5所示。
表4本发明的药物组合物(胶囊)对高血脂新西兰兔的血脂、脂蛋白和载体蛋白的影响( x±SD)
  组别(n＝8)   给药天数(d)   TC(mmol/L)   TG(mmol/L)   HDL-C(mmol/L)   LDL-C(mmol/L)   apoA1(g/L)   ApoB(g/L)
  正常对照组   正常饲料7正常饲料14正常饲料42   1.018±0.2081.241±0.349**1.793±0.323**   0.669±0.1780.64±0.139*0.944±0.402*   0.428±0.1400.24±0.076**0.30±0.088**   0.285±0.0870.70±0.351**1.03±0.277**   0.159±0.0290.18±0.045*0.219±0..030   0.194±0.0720.184±0.1220.114±0.056*
高脂模型组   正常饲料56正常饲料7脂肪乳剂14脂肪乳剂42脂肪乳剂减半14   1.090±0.257**0.922±0.3274.265±2.2769.090±2.6704.320±2.112   0./84±0.402*0.719±0.1721.065±04751.327±0.8751.549±0.641   0.26±0.094*0.360±0.1320.533±0.0150.818±0.4040.775±0.631   0.43±0.306**0.235±0.1353.248±0.1307.669±2.5622.842±1.682   0.22±0.033**0.169±0.0220.261±0.0710.245±0.0820.127±0.018   0.166±0.0380.154±0.0290.289±0.1240.230±0.1320.196±0.029
  胶囊小剂量组(25mg/kg)   正常饲料7脂肪乳剂14给药28给药42   0.874±0.2674.407±1.8685.873±4.1952.222±1.175*   0.880±0.4141..379±0.6881.033±0.3451.197±0.338   0.326±0.1030.0557±0.2710.605±0.2500.512±0.221   0.182±0.1683.224±1.7384.799±3.9661.16±1.014*   0.182±0.0250.270±0.0770.239±0.0480.17±0.018**   0.164±0.0460.286±0.1700.197±0.1180.176±0.031
  胶囊中剂量组(50mg/kg)   正常饲料7脂肪乳剂14给药28给药42   0.984±0.2424.751±1.7764.428±2.749**1.513±0.539**   0.787±0.2561.386±0.6241.356±0.3970.99±0.361   0.416±0.0930.535±0.1930.551±0.1680.407±0.167   0.210±0.1443.586±1.4963.26±2.756**0.65±0.462**   0.172±0.0420.280±0.0680.224±0.0300.19±0.017**   0.176±0.0300.386±0.1810.170±0.0850.15±0.035**
  胶囊大剂量组(100mg/kg)   正常饲料7脂肪乳剂14给药28给药42   0.960±0.1404.731±2.8044.431±2.068**1.415±0.508**   0.869±0.4141.130±0.3251.377±0.5070.94±0.420   0.445±0.1230.450±0.1960.528±0..2010.370±0.108   0.183±0.1433.376±2.6833.27±1.830**0.61±0.354**   0.176±0.0250.37±0.051**0.235±0.0300.24±0.027**   0.177±0.0230.270±0.1240.112±0.042*0.14±0.049*
  血脂康组(65mg/kg)   正常饲料7脂肪乳剂14给药28给药42   0.969±0.3514.257±2.3815.696±2.464*1.849±0.868**   0.708±0.3191.224±0.3191.585±0.6551.176±0.496   0.353±0.0160.531±0.2130.587±0.1780.410±0.180   0.299±0.2503.170±2.2594.38±2.461**0.90±0.681**   0.163±0.0230.36±0.0730.216±0.0480.21±0.030**   0.166±0.0370.334±0.2430.117±0.035*0.152±0.059
*P＜0.05；**P＜0.01          与高脂模型组相比较
表5本发明的药物组合物(胶囊)对高血脂新西兰兔肝脂质和肝重量系数的影响( x±SD)
  组别(n＝8)           肝脂质(mg/g湿组织)   肝重量系数(g肝重/100g体重)
  TC   TG
  正常对照组高脂模型组胶囊25mg/kg组胶囊50mg/kg组胶囊100mg/kg组血脂康65mg/kg   2.28±0.42**4.60±1.412.79±1.04*2.71±0.90**2.60±0.46**2.57±0.76**   9.77±0.67**14.18±3.0011.11±2.15*10.61±0.769.55±1.41**9.88±1.75**   2.485±0.238**3.463±0.2072.778±0.448**2.649±0.305**2.606±0.353**2.839±0.573*
*P＜0.05；**P＜0.01           与高脂模型组相比较
由表4和5所示：给新西兰兔灌服脂肪乳剂2周后，动物的血清TC、TG以及LDL-C均显著高于正常对照组，提示此时高脂症已经形成。投用本发明的药物组合物(胶囊)4周后，即可见小剂量组(25mg/kg)动物血清TC和LDL-C降低，降低率分别达35.4％和37.4％。中剂量组(50mg/kg)和大剂量组(100mg/kg)对血清TC和LDL-C均有更显著地降低作用(P＜0.01)。大剂量组对apoB也有降低作用(P＜0.05)。如给药时间延长至6周，小剂量组降低血清TC、LDL-C以及TC/HDL-C比值的作用便非常明(P＜0.05)，同时可升高apoAI的水平(P＜0.01)。中、大剂量组给药6周后，对这些指标的影响尤为显著，同时还可见血清TG和apoB含量的降低(P＜0.05)。
另外，结果还表明，使用本发明的药物组合物(胶囊)6周后，动物的肝脂质含量和肝重量系数均有所降低，并呈现有剂量依赖趋势。
实施例5：本发明的药物组合物对鹌鹑高血脂症和动脉粥样硬化影响的研究
取健康雄性鹌鹑60只，随机分成6组，每组10只：(1)正常对照组，(2)高脂模型组，(3)给药组(包括低、中、高剂量组)，(4)血脂康组。各组动物分笼饲养，定量给食，各组的给药量同实施例2。每日光照14小时左右(室温22±2℃，给药一次)。连续给药60天后，颈静脉取血后分别测定血清TC、TG、HDL-C、apoA1和apoB，并按公式(LDL-C＝TC-(1/2.2TG-HDL-C))计算LDL-C的值。然后处死动物，取主动脉，用10％甲醛溶液固定后进行病理学检查：经苏丹III染色后将组织平放于波片上，并将动脉血管壁图像直接输入KS-400型图像分析***(德国远东蔡司公司生产)，定量测定血管壁的平均灰度和粥样硬化面积的百分率。定量分析时，首先确定放大倍数、光源亮度及最佳灰度值，并在同一条件下完成全部检测。然后进行脱色，并取主动脉起始端1.5cm处进行病理切除镜检。同时，取肝脏称重，计算肝脏重量系数并取少量肝组织切片镜检，观察肝脂肪变性程度。
以胆固醇氧化酶-PAP法测定血清TC，以磷酸甘油氧化酶-PAP法测定TG，以磷钨酸镁(PTA-Mg++)沉淀法测定HDL-C，并以免疫比浊法测定apoA1和apoB。结果如下列表6所示。
表6本发明的药物组合物(胶囊)对鹌鹑高血脂症形成的抑制作用( x±SD)
 组别(n＝8)   TC(mmol/L)   TG(mmol/L)   HDL-C(mmol/L)   LDL-C(mmol/L)   apoA1(g/L)   ApoB(g/L)
 正常对照组高脂模型组胶囊小剂量组胶囊中剂量组(   7.274±1.084**51.70±15.55530.9±13.655**34.06±13.282*   1.39±0.716**3.246±0.7101.77±0.893**2.32±1.049*   4.349±0.5504.402±0.9674.017±0.7314.440±1.126   2.29±1.418**45.8±15.78926±13.207**28±13.421*   0.07±0.026**1.421±0.3261.584±0.3051.791±0.454   0.095±0.029**2.811±1.2232.173±1.0082.255±1.056
  胶囊大剂量组血脂康对照组   37.40±15.92328±12.346**   2.503±1.3151.7±0.80**   3.907±1.0694.4±0.850   32.3±16.1142.0±11.855**   1.745±0.6601.590±0.33   1.919±1.0692.479±0.794
*P＜0.05；**P＜0.01         与高脂模型组相比较
由表6所示：本发明的药物组合物(胶囊)给高脂血症鹌鹑灌服60天后，小剂量组(40mg/kg)即有降低血清TC、TG和HDL-C的作用，降低百分率分别为27.65％、22.89％和29.38％。中剂量组(80mg/kg)可明显地降低血清TC、TG和LDL-C的含量(P＜0.05)，大剂量组(160mg/kg)降低血清TC、TG和LDL-C的作用更强(P＜0.01)。同时，灌服本发明的药物组合物(胶囊)也可使高脂血症鹌鹑TC/HDL-C比值明显降低(P＜0.05)。用药各组均有升高apoA1和降低apoB的趋势，但未见显著性差异。

Claims (4)

1.一种降血脂药物组合物，其特征是：该药物组合物含有作为活性成分的丹参总酚酸和山楂总三萜酸，以及一种或多种医药上可接受的载体和/或稀释剂，其中水溶性丹参总酚酸的含量占药物组合物总重量的80-20％，山楂总三萜酸的含量占20-80％。
2.一种制备权利要求1降血脂药物组合物的方法，其特征是：该制备方法包括从天然中药丹参和山楂中分别提取丹参总酚酸和山楂总三萜酸，然后将它们按适当比例与一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂相混合。
3.据权利要求2的制备权利要求1降血脂药物组合物的方法，其特征是：该制备方法中丹参总酚酸是先用水后用有机溶剂萃取法提取的，山楂总三萜酸是用有机溶剂萃取法提取的。
4.据权利要求1的药物组合物在生产预防和治疗高血脂症药物中的应用。
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