CN1237978A - N－(芳基/杂芳基)氨基酸衍生物、包括这些衍生物的药用组合物以及用这些化合物抑制β－淀粉样肽释放和或其合成的方法 - Google Patents

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J·E·奥迪尔
B·K·福尔默
V·约翰
L·H·拉蒂默
J·S·尼森
W·J·波特
E·D·托尔瑟特
J·吴
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Elan Pharmaceuticals LLC
Eli Lilly and Co
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Abstract

公开可以抑制β－淀粉样肽释放和/或其合成并因此可以治疗阿尔茨海默氏病的化合物。也公开含有可以抑制β－淀粉样肽释放和/或其合成的化合物的药用组合物，以及用此药用组合物预防和治疗阿尔茨海默氏病的方法。

Description

N-(芳基/杂芳基)氨基酸衍生物、包括这些衍生物的药用组合物以 及用这些化合物抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成的方法
            相关申请的相互参考
本申请要求美国临时申请第60/＿,＿号(该申请根据37 C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由1996年11月22日提交的美国专利申请第08/755,334号转变而来)的权益，该申请通过引用其全部结合到本文中作为参考。发明背景发明领域
本发明涉及抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成的化合物，并因此在治疗阿尔茨海默氏病中具有实用性。本发明也涉及包含这类化合物的药用组合物以及抑制β-淀粉样肽释放的方法。参考文献
以下出版物、专利和专利申请在本申请中以上标数字引用：
1    Glenner等，“阿尔茨海默氏病：新的脑血管淀粉状蛋
     白的纯化和鉴定的初步报道”，Biochem.Biophys.Res.
     Commun.,120:885-890(1984).
2    Glenner等，“阿尔茨海默氏病的多肽标记及其诊断用
     途”，于1987年5月19日颁发的美国专利第4,666,829
     号。
3    Selkoe，“阿尔茨海默氏病的分子病理学”Neuron,
     6:487-498(1991)。
4    Goate等，“患有家族性阿尔茨海默氏病的淀粉状蛋白
     前体蛋白基因中错义突变的分离”，Nature,349:704-
     706(1990)。
5    Chartier-Harlan等，“由β-淀粉状蛋白前体蛋白基因中
     密码子717突变引起的阿尔茨海默氏病的早期发作”，
     Nature,353:844-846(1989)。
6    Murrell等，“β-淀粉状蛋白前体蛋白与遗传性阿尔茨海
     默氏病有关的突变”，Science,254:97-99(1991)。
7    Mullan等，“β-淀粉状蛋白N末端的APP基因中可能
     的阿尔茨海默氏病的病理突变，Nature Genet.,1:345-
     347(1992)。
8    Schenk等，“检测可溶性β-淀粉样肽的方法和组成”，
     于1994年5月11日公开的国际专利申请公开第WO
     94/10569号。
9    Selkoe，“淀粉状蛋白和阿尔茨海默氏病”，Scientific
     American，第2-8页，1991年11月。
10   Yates等，“N,N-二取代的氨基酸除草剂”，美国专利
     号3,598,859,1991年8月10日颁发。
11   Citron等，“家族性阿尔茨海默氏病中β-淀粉状蛋白前
     体蛋白突变增加β-蛋白的产生，Nature,360:672-674
     (1992)。
12   Hansen等，“测定细胞生长和细胞杀伤的精确和快速的
     染料法”的再检查和进一步开发，J.Immun.Meth.,
     119:203-210(1989)。
所有以上出版物、专利和专利申请均通过引用全部结合到本文中作为参考，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请专门而单独地表明通过引用全部结合到本文中作为参考一样。本领域的状况
阿尔茨海默氏病(AD)是一种退行性脑病，其临床特征在于进行性记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性的丧失，它逐渐导致深度精神退化(mental deterioration)，最终导致死亡。AD为老年人中进行性精神障碍(痴呆)的非常常见的原因，据信在美国为死亡的第四个主要医学原因。已经在世界范围的人种和人种群中观察到AD，并是目前和未来的主要的公众健康问题。目前估计该病仅在美国就影响大约二至三百万人。目前AD是不可治愈的。目前已知没有有效预防AD或逆转其症状和进程的疗法。
患有AD的个体的大脑表现出特征性损害，称为老年(或淀粉状蛋白)斑、淀粉样血管病(淀粉状蛋白在血管中沉积)和神经原纤维缠绕。大量的这些损害，特别是淀粉状蛋白斑和神经原纤维缠绕，一般在患有AD的患者中对记忆和认知功能重要的人脑的几个区域中发现。更有限解剖分布的少数这些损害也在不具有临床AD的大多数老年人的脑中发现。淀粉状蛋白斑和淀粉样血管病也特征鉴定了第21对染色体三体性(唐氏综合征)个体的大脑和具有Dutch类型淀粉状蛋白病的遗传性大脑出血(HCHWA-D)。目前，AD的确诊通常需要在死于此病的患者脑组织中或极少情况下在侵入性神经外科手术期间取出的脑组织小活检样品中观察上述损害。
AD和上述其它疾病的淀粉状蛋白斑和血管淀粉样沉积(淀粉样血管病)特征性的主要化学组分，为大约39-43个氨基酸的约4.2千道尔顿(kD)蛋白，称为β-淀粉样肽(βAP)，或有时为Aβ、AβP或β/A4。G1enner等人1首先纯化β-淀粉样肽，并提供部分氨基酸序列。在美国专利第4,666,8292中描述了前28个氨基酸的分离步骤和序列的数据。
分子生物学和蛋白化学分析已经表明，β-淀粉样肽为大得多的前体蛋白(APP)的小片段，APP通常由各种动物(包括人)的许多组织中的细胞产生。对编码APP的基因结构的了解已经证明，β-淀粉样肽被蛋白酶从APP切下，作为肽片段产生。β-淀粉样肽片段从APP切下以及随后作为淀粉状蛋白斑在脑组织和脑血管壁和脑膜血管壁中沉积的精确的生物化学机制目前尚不清楚。
几方面的证据表明，进行性β-淀粉样肽脑沉积在AD发病中机理起初期(seminal)作用，并可以数年或数十年先于认知症状出现。参见例如Selkoe3。最重要的证据是这样一个发现，即在具有遗传决定(家族性)形式的AD的几个家族中，APP的770个氨基酸的同种型的人氨基酸717的错义DNA突变可以在受影响成员中发现，而在未受影响的成员中没有发现(Goate等4；Chartier-Harlan等5；和Murrell等6)，该突变形式称为瑞典变异体。1992年报道了在瑞典人家族中发现的赖氨酸595-甲硫氨酸596变为天冬酰胺595-亮氨酸596(参考695同种型)的双突变(Mullan等7)遗传连锁分析已经证明，这些突变以及APP基因中的某些其它突变是这类家族中受影响成员AD的特异性分子原因。另外，已经鉴定APP的770个氨基酸同种型的氨基酸693的突变为β-淀粉样肽沉积病HCHWA-D的原因，而在其它情况下，在某些非HCHWA-D的患者中，于氨基酸692处由丙氨酸向甘氨酸的变化引起类似AD的表型。基于遗传的AD病例中APP的这些突变和其它突变的发现证明，APP的改变和其β-淀粉样肽片段的沉积随后可以引起AD。
尽管在了解AD和其它β-淀粉样肽相关疾病的发病机制(underlying mechanisms)方面已取得进展，但仍需要开发治疗所述疾病的方法和组合物。理想的是，所述治疗方法最好基于能够抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成的药物。
                  本发明概述
本发明涉及发现一类抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成的化合物，因此它们可用于在易患AD患者中预防AD和/或治疗患有AD的患者，以抑制其病情的进一步恶化。具有上述性质的该类化合物由以下式Ⅰ定义：Ⅰ其中：R1选自：
(a)苯基，
(b)式Ⅱ的取代的苯基：
Figure A9719977600302
Ⅱ
其中Rc选自酰基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、叠氮基、氰基、
卤代、氢、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基，以及Rb和Rc与
苯基环稠合形成杂芳基或杂环，
Rb和Rb’独立选自氢、卤代、硝基、氰基、三卤代甲基、烷氧基
和硫代烷氧基，前提为当Rc为氢时，那么Rb和Rb’或者都为氢
或者都为不是氢的取代基，
(c)2-萘基，
(d)在4、5、6、7和/或8位被1-5个选自下列的取代基取
代的2-萘基：烷基、烷氧基、卤代、氰基、硝基、三卤代甲基、
硫代烷氧基、芳基和杂芳基，
(e)杂芳基，和
(f)含有1-3个选自下列取代基的取代的杂芳基：烷基、烷氧
基、芳基、芳氧基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、硫代烷氧基
和硫代芳氧基，前提为所述取代基与-NH基团连接的杂芳基不
是邻位；R2选自氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷基烷氧基、1-4个碳原子的烷基硫代烷氧基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基，前提为所述取代基与所述碳原子连接的芳基或杂芳基原子不是邻位；R3选自烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基和杂环；X为-C(O)Y，其中Y选自：
(a)烷基，
(b)取代的烷基，前提为所述取代的烷基上的取代不包括α-卤代
烷基、α-重氮烷基或α-OC(O)烷基，
(c)烷氧基或硫代烷氧基，
(d)取代的烷氧基或取代的硫代烷氧基，
(e)羟基，
(f)芳基，
(g)杂芳基，
(h)杂环，
(i)-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、烷基、取代的烷基、环
烷基、芳基、杂芳基、杂环，以及R’和R”结合形成具有2-8
个碳原子、任选还含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的环
基团，并任选被一个或多个烷基或烷氧基取代，和当R3含有至少3个碳原子时，X也可以为-CR4R4Y’，其中每个R4独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，Y’选自羟基、氨基、硫羟基、-OC(O)R5、-SSR5、-SSC(O)R5，其中R5选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，前提为当R1为3,4-二氯苯基，R2为甲基，R3为由D-苯丙氨酸衍生的苄基时，那么X不为-C(O)OCH3。
因此，在其一个方法方面，本发明涉及抑制细胞中β-淀粉样多肽释放和/或其合成的方法，该方法包括给予这种细胞以上式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物，给予量应足以抑制细胞释放和/或合成β-淀粉样多肽。
因为β-淀粉样多肽的体内产生与AD的发病机理相关8,9，因此式Ⅰ化合物也可以与一种药用组合物结合使用，以预防性和/或治疗性地预防和/或治疗AD。因此，在另一方法方面，本发明涉及在有发展为AD风险的患者中预防AD发作的预防性方法，该方法包括给予所述患者一种药用组合物，所述药用组合物包含药学上惰性的载体和有效量的一种上述式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物。
在另一方法方面，本发明涉及一种治疗性方法，治疗患有AD的患者，以便抑制该患者病症的进一步恶化，该方法包括给予所述患者一种药用组合物，该组合物包含药学上惰性的载体和有效量的一种上述式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物。
在上述式Ⅰ中，R1取代的苯基优选为4-取代的、3,5-二取代的或3,4-二取代的苯基，其中在3位和/或5位的取代基如上述Rb和Rb’定义，在4位的取代基如上述Rc定义。特别优选的3,5-二取代的苯基包括(如)3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基和3,5-二甲氧基苯基等。特别优选的3,4-二取代的苯基包括(如)3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3-(三氟甲基)-4-氯苯基、3-氯-4-氰基苯基、3-氯-4-碘代苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基等。特别优选的4-取代的苯基包括(例如)4-叠氮基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、4-氰基苯基、4-乙基苯基、4-氟代苯基、4-碘代苯基、4-(苯基羰基)苯基和4-(1-乙氧基)乙基苯基等。
其它优选的R1取代基包括(例如)2-萘基、喹啉-3-基、2-甲基喹啉-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基、5-吲哚基、苯基、2-萘基等。
优选的R2选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷基烷氧基、1-4个碳原子的烷基硫代烷氧基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基，前提为所述取代基与连接碳原子的芳基或杂芳基原子不是邻位。特别优选的R2取代基包括(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、-CH2CH2SCH3和苯基等。
优选的R3取代基包括烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基等；取代的烷基如α-羟基乙基、-CH2-环己基、苄基、对-羟基苄基、3-碘代-4-羟基苄基、3,5-二碘代-4-羟基苄基、-CH2-引哚-3-基、苯基、-(CH2)4-NH-BOC、-(CH2)4-NH2、-CH2-(1-N- 苄基-咪唑-4-基)、-CH2-咪唑-4-基、-CH2CH2SCH3、-(CH2)4NHC(O)(CH2)4CH3和-(CH2)yC(O)OR5，其中y为1或2,R5氢、甲基或叔丁基、苯基等。
优选的X取代基包括-C(O)Y基团，其中Y为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、氨基-NH2)、N-(异丁基)氨基、N-甲氨基、N,N-二甲氨基和N-苄氨基等，以及其中X为-CH2OH等。
本发明也提供包括药用惰性载体和上述式Ⅰ化合物的新的药用组合物。
用于本发明的方法和组合物的特别优选的化合物包括(如)下列化合物及其药学上可接受的盐，其中R2和R3基团的立体化学优选由L-氨基酸衍生：N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸N-异丁酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]苏氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸乙酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸叔丁酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酰胺N-(3,4-二氯苯基)丙氨酸N-(1-羟基-3-甲基-2-丁基)酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸N,N-二甲基酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸N-甲基酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]亮氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]异亮氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]色氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]天冬氨酸α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]天冬氨酸β-(叔丁酯)α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-N-BOC-赖氨酸甲酯N-[N-苯并噻唑-6-基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]赖氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]天冬氨酸β-(甲酯)α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-1-苄基组氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]谷氨酸γ-(叔丁酯)α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]亮氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]谷氨酸α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-(3,5-二碘代)酪氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-(3-碘代)酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)甘氨酰基]-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-Nε-(己酰基)赖氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]苯丙氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N-甲基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-β-环己基丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N,N-二甲基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]甲硫氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N,N-二甲基)-酰胺N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N-甲基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]组氨酸甲酯N-[N-(喹啉-3-基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-苯并噻唑-2-基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基)丙氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N-苄基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基-2-苯基乙醇N-[N-(3,5-二氯苯基)苯基甘氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己醇N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基-2-苯基乙醇N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二-(三氟甲基)苯基)丙氨酰基]苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二甲氧基苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯。
本发明进一步提供新的式Ⅲ化合物：
Figure A9719977600351
Ⅲ其中：R1选自：
(a)苯基，
(b)式Ⅱ的取代的苯基：
Figure A9719977600361
Ⅱ
其中Rc选自酰基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、叠氮基、氰基、
卤代、氢、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基，以及Rb和Rc与
苯基环稠合形成杂芳基或杂环，
Rb和Rb’独立选自氢、卤代、硝基、氰基、三卤代甲基、烷氧基
和硫代烷氧基，前提为当Rc为氢时，那么Rb和Rb’或者都为氢
或者都为不是氢的取代基，
(c)2-萘基，
(d)在4、5、6、7和/或8位被1-5个选自下列的取代基取
代的2-萘基：烷基、烷氧基、卤代、氰基、硝基、三卤代甲基、
硫代烷氧基、芳基和杂芳基，
(e)杂芳基，和
(f)含有1-3个选自下列取代基的取代的杂芳基：烷基、烷氧
基、芳基、芳氧基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、硫代烷氧基
和硫代芳氧基，前提为所述取代基与-NH基团连接的杂芳基不
是邻位；R2选自氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷基烷氧基、1-4个碳原子的烷基硫代烷氧基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基，前提为所述取代基与所述碳原子连接的芳基或杂芳基原子不是邻位；R3选自烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基和杂环；X为-C(O)Y，其中Y选自：
(a)烷基，
(b)取代的烷基，前提为所述取代的烷基上的取代不包括α-卤代
烷基、α-重氮烷基或α-OC(O)烷基，
(c)烷氧基或硫代烷氧基，
(d)取代的烷氧基或取代的硫代烷氧基，
(e)羟基，
(f)芳基，
(g)杂芳基，
(h)杂环，
(i)-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、烷基、取代的烷基、环
烷基、芳基、杂芳基、杂环，以及R’和R”结合形成具有2-8
个碳原子、任选还含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的环
基团，并任选被一个或多个烷基或烷氧基取代，和当R3含有至少3个碳原子时，X也可以为-CR4R4Y’，其中每个R4独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，Y’选自羟基、氨基、硫羟基、-OC(O)R5、-SSR5、-SSC(O)R5，其中R5选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，前提为当R1为3,4-二氯苯基，R2为甲基，R3为由D-苯丙氨酸衍生的苄基时，那么X不为-C(O)OCH3，另外的前提为不包括下列已知的化合物：
当R1为苯基，R2为甲基，X为-C(O)NHΦ时，那么R3不是甲基、异丙基、异丁基；和当R1为苯基，R2为甲基，X为-C(O)NH2时，那么R3不是苄基。优选的式Ⅲ化合物包括下列表Ⅰ列出的化合物：
Figure A9719977600381
Ⅲ
     R1     R2       R3           X
    3,4-二氯苯基     -CH3     -CH(CH3)2       -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3     -CH(CH3)2  -C(O)NHCH2CH(CH3)2
    3,4-二氯苯基     -CH3     -CH(OH)CH3       -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3     -CH(CH3)2      -C(O)OCH2CH3
    3,4-二氯苯基     -CH3     -CH(CH3)2      -C(O)OC(CH3)3
    3,4-二氯苯基     -CH3     -CH(CH3)2        -C(O)NH2
    3,4-二氯苯基     -CH3     -CH(CH3)2         -CH2OH
    3,4-二氯苯基     -CH3     -CH(CH3)2       -C(O)N(CH3)2
    3,4-二氯苯基     -CH3     -CH(CH3)2        -C(O)NHCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3       -CH3        -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3        -CH2CH(CH3)2        -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3     -CH2-φ        -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3        -CH(CH3)CH2CH3        -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3   -CH2CH2CH3        -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3   -(CH2)3CH3        -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3   -CH2-吲哚-3-基        -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3   -CH2COOH     -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3   -CH2C(O)O-叔丁基     -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3   -(CH2)4-NH-BOC     -C(O)OCH3
    苯并噻唑-6-基     -CH3   -(CH2)3CH3     -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3   -(CH2)4NH2     -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3   P-羟基苄基     -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3      -CH3     -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3   -CH2CH2CH3     -C(O)OCH3
      R1      R2        R3        X
    3,5-二氯苯基     -CH3     -CH2-φ    -C(O)OCH3
    3,5-二氯苯基     -CH3   -CH2C(O)OCH3    -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3 -CH2-(1-N-苄基-咪唑-4-基)    -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3 -(CH2)2C(O)O-叔丁基    -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3   -CH2CH(CH3)2    -C(O)NH2
    3,4-二氯苯基     -CH3   -CH2CH2COOH    -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3 -CH2-(3,5-二碘代-4-羟基苯基)    -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3 -CH2-(3-碘代-4-羟基苯基)    -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基       H   -CH2CH2CH3    -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3        -(CH2)4NC(O)(CH2)4CH3    -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3     -CH2-φ    -C(O)NH2
    3,4-二氯苯基     -CH3  -CH2CH2CH2CH3    -C(O)NHCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3   -CH2-环己基    -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3     -(CH2)3CH3       -C(O)NH2
    3,4-二氯苯基     -CH3     -(CH2)3CH3     -C(O)N(CH3)2
    3,4-二氯苯基     -CH3    -CH2CH2SCH3       -C(O)OCH3
    3,5-二氯苯基     -CH3   -CH2CH2CH2CH3     -C(O)N(CH3)2
    3,5-二氯苯基     -CH3   -CH2CH2CH2CH3       -C(O)NH2
    3,5-二氯苯基     -CH3   -CH2CH2CH2CH3       -C(O)NHCH3
    3,5-二氯苯基     -CH3   -CH2-咪唑-4-基       -C(O)OCH3
    喹啉-3-基     -CH3   -CH2CH2CH2CH3       -C(O)OCH3
    苯并噻唑-2-基     -CH3   -CH2CH2CH2CH3       -C(O)OCH3
    3,5-二氟苯基     -CH3        -CH3       -C(O)OCH3
      R1      R2       R3         X
    3,5-二氟苯基     -CH3 -CH2CH2CH2CH3     -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3 -CH2CH2CH2CH3      -C(O)NH2
    3,4-二氯苯基     -CH3 -CH2CH2CH2CH3    -C(O)NHCH2-φ
    3,4-二氯苯基     -CH3      -φ       -CH3OH
    3,5-二氯苯基     -φ     -CH3      -C(O)OCH3
    3,4-二氯苯基     -CH3 -CH2CH2CH2CH3       -CH3OH
    3,5-二氯苯基     -CH3      -φ       -CH2OH
    3,5-二氯苯基     -CH3      -φ    -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-(三氟甲基)苯基     -CH3      -φ    -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二甲氧基苯基     -CH3      -CH2CH2CH2CH3      -C(O)OCH3
                        发明详述
如上所述，本发明涉及抑制β-淀粉样多肽释放和/或其合成的方法，并因此在治疗阿尔茨海默氏病中具有实用性。然而，在详细描述本发明之前，首先定义以下术语。定义
术语“β-淀粉样多肽”是指分子量大约为4.2kD的39-43个氨基酸的肽，该肽与Glenner等人1描述的蛋白形式大致同型，包括正常β-淀粉样多肽的突变和翻译后修饰。无论为何种形式，所述β-淀粉样多肽均为大跨膜(membrane-spanning)糖蛋白的大约39-43个氨基酸的片段，称为β-淀粉样前体蛋白(APP)。其43个氨基酸的序列为：1Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr11Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe21Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala31Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val41Ile Ala Thr(SEQ ID NO:1)或为与其基本同型的序列。
“烷基”是指优选具有1-10个碳原子、更优选具有1-6个碳原子的一价烷基。该术语的例子有诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基等。
“取代的烷基”是指优选1-10个碳原子、具有1-3个选自以下的取代基的烷基：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、环烷基、氧酰基氨基、硫羟基、取代的硫代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、硝基和一-和二-烷基氨基、一-和二-(取代的烷基)氨基、一-和二-环烷基氨基、一-和二-芳氨基、一-和二-杂芳氨基、一-和二-杂环氨基以及具有选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环的不同取代基的不对称二取代胺。
“亚烷基”是指优选具有1-10个碳原子、更优选具有1-6个碳原子的二价亚烷基。该术语的例子有诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
“烷芳基”是指优选在亚烷基部分中具有1-10个碳原子、在芳基部分中具有6-10个碳原子的-亚烷基-芳基。这类烷芳基的例子为苄基、苯乙基等。
“烷氧基”是指“烷基-O-”基团。优选的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
“取代的烷氧基”是指“取代的烷基-O-”基团，其中取代的烷基如上所定义。
“烷基烷氧基”是指“-亚烷基-O-烷基”基团，这里亚烷基和烷基如上定义。这类基团包括例如亚甲基甲氧基(-CH2OCH3)、亚乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)、正亚丙基异丙氧基(CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、亚甲基叔丁氧基(-CH2-O-C(CH3)3)等。
“烷基硫代烷氧基”是指“-亚烷基-S-烷基”基团，其中亚烷基和烷基如上定义。这类基团包括例如亚甲基硫代甲氧基(CH2SCH3)、亚乙基硫代甲氧基(-CH2CH2SCH3)、正亚丙基异硫代丙氧基(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2)、亚甲基硫代叔丁氧基(-CH2SC(CH3)3)等。
“链烯基”是指优选具有2-10个碳原子、更优选具有2-6个碳原子和至少1个、优选1-2个烯不饱和位点的链烯基。优选的链烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基(-C(CH3)=CH2)等。
“取代的链烯基”是指如上定义的具有1-3个选自以下取代基的链烯基：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氰基、环烷基、氧基酰氨基、卤素、羟基、羧基、羧烷基、硫羟基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、硝基、以及一-和二-烷氨基、一-和二-(取代的烷基)氨基、一-和二-环烷基、一-和二-芳氨基、一-和二-杂芳氨基、一-和二-杂环氨基、和具有选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环的不同取代基的不对称二取代胺。
“链炔基”是指优选具有2-10个碳原子、更优选具有2-6个碳原子和具有至少1个、优选1-2个炔不饱和位点的链炔基。优选的链炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“取代的链炔基”是指如上定义的具有选自以下的1-3个取代基的链炔基：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氰基、环烷基、氧酰基氨基、卤素、羟基、羧基、羧烷基、硫羟基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、硝基、以及一-和二-烷氨基、一-和二-(取代的烷基)氨基、一-和二-环烷氨基、一-和二-芳氨基、一-和二-杂芳氨基、一-和二-杂环氨基、和具有选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环的不同取代基的不对称二取代胺。
“酰基”是指烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环如上定义。
“酰氨基”是指-C(O)NRR基团，这里每个R独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，而每个烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环如上定义。
“氨酰基”是指-NRC(O)R基团，这里每个R独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，而每个烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环如上定义。
“酰氧基”是指基团-OC(O)-烷基、-OC(O)-取代的烷基、-OC(O)-环烷基、-OC(O)-芳基、-C(O)O-杂芳基和-C(O)O-杂环，这里烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环如上定义。
“氨基酰氧基”是指-NRC(O)O-烷基、-NRC(O)O-取代的烷基、-NRC(O)O-环烷基、-NRC(O)O-芳基、-NRC(O)O-杂芳基和-NRC(O)O-杂环，这里R为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，而每个烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环如上定义。
“氧酰氨基”是指基团-OC(O)NR-烷基、-OC(O)NR-取代的烷基、-OC(O)NR-芳基、-OC(O)NR-杂芳基和-OC(O)NR-杂环，这里R为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，而每个烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环如上定义。
“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基等。
除非对芳基取代基定义另外进行限制，否则这类芳基可任选地用1-3个选自以下的取代基取代：羟基、酰基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、氨基、氨酰基、酰氨基、氨基酰氧基、氧酰氨基、芳基、芳氧基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、三卤甲基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、一-和二-烷氨基、一-和二-(取代的烷基)氨基、一-和二-环烷氨基、一-和二-芳氨基、一-和二-杂芳氨基、一-和二-杂环氨基、以及具有选自烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环等的不同取代基的不对称二取代胺等。优选的取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤甲基和硫代烷氧基。当为如此取代时，这样的芳基有时称为“取代的芳基”。
“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中所述芳基如上定义，包括也如上定义的可任选取代的芳基。
“羧烷基”是指基团-C(O)O-烷基和-C(O)O-取代的烷基，这里烷基和取代的烷基如上定义。
“环烷基”是指具有3-20个碳原子的单环或多个稠环(包括与环烷基环稠合的芳环)的环烷基，它可任选地用1-3个烷基取代。这类环烷基包括例如单环结构，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等；或多个环结构，诸如金刚烷基等。
“环烯基”是指具有单环或多个稠合环和至少一个内部不饱和点的4-8个碳原子的环烯基，它可任选地用1-3个烷基取代。合适的环烯基的实例包括例如环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基等。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘，最好是氯或者是溴。
“杂芳基”是指具有2-10个碳原子和环内具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的一价芳族基团。
除非对杂芳基取代基定义另外限制，否则这类杂芳基可任选地用选自以下的1-3个取代基取代：羟基、酰基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、氨基、氨酰基、酰氨基、氨基酰氧基、氧酰氨基、芳基、芳氧基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、三卤甲基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、一-和二-烷氨基、一-和二-(取代的烷基)氨基、一-和二-环烷氨基、一-和二-芳氨基、一-和二-杂芳氨基、一-和二-杂环氨基、以及具有选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环的不同取代基的不对称二取代胺等。这类杂芳基可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如中氮茚基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。当为如此取代时，这样的杂芳基有时称为“取代的杂芳基”。
“杂环”或“杂环的”是指具有单环或多个稠环、具有1-12个碳原子和环内具有1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的单价(即一个连接点)饱和或不饱和基团。
除非对杂环取代基定义另外限制，否则这类杂环基可任选地用1-3个选自以下的取代基取代：羟基、酰基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、氨基、氨酰基、酰氨基、氨基酰氧基、氧酰氨基、芳基、芳氧基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、三卤甲基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、一-和二-烷氨基、一-和二-(取代的烷基)氨基、一-和二-芳氨基、一-和二-杂芳氨基、一-和二-杂环氨基、以及具有选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环的不同取代基的不对称二取代胺等。这类杂环基可以具有单环或多个稠环。优选的杂环包括吗啉代、哌啶基等。
杂环基和杂芳基的实例包括但不限于呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2,3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉代、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
“硫羟基”是指基团-SH。
“硫代烷氧基”是指基团-S-烷基。
“取代的硫代烷氧基”是指基团-S-取代的烷基。
“硫代芳氧基”是指基团芳基-S-，其中所述芳基如上定义，包括如上定义的可任选取代的芳基。
“硫代杂芳氧基”是指基团杂芳基-S-，其中所述杂芳基如上定义，包括如上定义的可任选取代的芳基。
在式Ⅰ化合物中，Rb和Rc可以与苯环稠合形成杂芳基或杂环。以该方式稠合时得到具有下式结构的稠合的双环：其中Rb’与上述定义相同，A为稠合的杂芳基或杂环基，这些术语定义如上，其中苯环的两个原子包括在存在于杂芳基或杂环基的总原子数内。此类稠合的环系的实例包括如吲哚-5-基、吲哚-6-基、硫代萘次甲-5-基、硫代萘次甲-6-基、异硫代萘次甲-5-基、异硫代萘次甲-6-基、indoxazin-5-基、indoxazin-6-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基、anthranil-5-基、anthranil-6-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、噌啉-6-基、噌啉-7-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、异苯并呋喃-5-基、异苯并呋喃-6-基等。
“药学上可接受的盐”是指式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐，所述盐衍生自种种本领域熟知的有机和无机相反离子，仅仅作为实例包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；而当该分子含有一个碱性官能度时，包括有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
化合物的制备
通过几种多样化的合成途径，而相对于化合物制备的容易性、原料的市场可得性等选定具体途径，容易地制备上述的式Ⅰ化合物。
在一个合成方法中，首先向分子中引入氨基酸NH2CH(R2)COOH或其酯的R1基团。此后，使R1NHCH(R2)COOH或其酯与胺NH2CH(R3)C(O)Y偶合，从而得到其中X为-C(O)Y的式Ⅰ化合物。
同样，对-C(O)Y进行还原得到-CH2OH等。
向氨基酸NH2CH(R2)COOH或其酯引入R1基团可以通过数种途径完成。例如，使卤代乙酸与伯胺偶合可以形成如下面反应(1)所示的氨基酸：
Figure A9719977600481
其中R1和R2如上定义，而X优选为卤代基团，如氯代或溴代。或者可以使用不是卤代的离去基团，如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等。另外，在该反应中可以使用1的适当的酯。
反应(1)只涉及在提供氨基酸3的条件下，将合适的卤代乙酸衍生物1与伯芳基/杂芳基胺2偶合。该反应由如Yates等10所述，可以通过将约化学计算量的卤代乙酸1与伯芳基/杂芳基胺2在适当的惰性溶剂如水、二甲基亚砜(DMSO)中混合进行。该反应使用过量的碱如碳酸氢钠、氢氧化钠等以清除反应中产生的酸。该反应优选在约25℃至约100℃进行至反应完全，一般为1至约24小时。该反应在美国专利号3,598,859中有描述，在此引入作参考。反应完成后，通过常规方法包括沉淀、层析、过滤等方法回收N-芳基/N-杂芳基氨基酸。
在反应(1)中，各种试剂(卤代乙酸1、伯芳基/杂芳基胺2和醇3)是本领域熟知的，并且每种试剂可由商业获得。
在另一个实施方案中，通过常规N-芳基化使R1基团与丙氨酸酯(或其它适当的氨基酸酯)偶合。例如，将化学计算量或微微过量的氨基酸酯溶于适当的稀释剂如DMSO中，与卤代芳基化合物X-R1偶合，其中X为卤代基团，如氟、氯或溴，R1与上述定义相同。该反应在过量的碱如氢氧化钠存在下进行，以便清除反应中产生的酸。该反应一般于15℃至约250℃进行约1至24小时完成。反应完成后，可以通过常规方法包括层析和过滤等回收N-芳基氨基酸酯。
在再一个实施方案中，可以用下面反应(2)说明的方法还原氨化适当的2-氧代羧酸酯(如丙酮酸酯)可以制备酯化的式Ⅰ氨基酸：
Figure A9719977600491
其中R1和R2与上述定义相同。
在反应(2)中，将约化学计算量的2-氧代羧酸酯6和芳胺2在惰性稀释剂如甲醇、乙醇等中混合，在得到胺(未示出)的条件下处理反应溶液。然后在常规的条件下，用适当的还原剂如氰基硼氢化钠、H2/钯炭等还原形成的胺形成N-芳基氨基酸酯5。在特别优选的实施方案中，还原剂为H2/钯炭，可以将其掺入到最初的反应介质中，这样可以在一罐方法中在位进行胺还原，得到N-芳基氨基酸酯5。
该反应优选在约20℃至约80℃、于1-10atm压力下进行至反应完成，一般为1至约24小时。反应完成后，可以通过常规方法包括层析、过滤等方法回收N-芳基氨基酸酯5。
随后进行酯5的水解得到相应的羧酸衍生物。
制备N-芳基氨基酸的另一个实施方案包括用氨基酸的胺基团对氟代苯进行芳基亲核取代。
然后在本领域熟知的常规条件下，使羧酸衍生物5与式NH2CH(R3)C(O)Y(其中R3和Y与上述定义相同)偶合。此偶合可以得到式Ⅰ化合物。随后对其进行修饰(如还原)得到另外的式Ⅰ化合物。
当Y为酯基时，可以使用常规的酯转移方法以制备具有不同的酯基的式Ⅰ化合物。本领域已知各种用来进行酯转移的技术，每种技术用衍生自相应的醇或硫代醇的不同的酯基取代所述酯基团，在某些情况下可以使用催化剂如异丙醇钛(Ⅳ)以利于反应的进行。在一种技术中，首先在适当的稀释剂如甲苯中用氢化钠处理醇或硫代醇得到相应的醇化钠或硫代醇化钠，然后将其进行酯转移。该技术的效能使其特别适于使用高沸点和/昂贵的醇。
在另一个酯转移技术中，将待酯转移的酯置于大量过量的进行酯转移的醇或硫代醇中。然后加入催化量的氢化钠，在常规条件下该反应快速进行得到所需的酯转移产物。因为该方案需要使用大量过量的醇或硫代醇，因此当所述醇比较便宜时该方法特别有用。
酯转移提供了一个在上述式Ⅰ化合物上得到不同的酯取代基的多种方法。在所有这些情况下，用于进行酯转移的醇和硫代醇均是本领域熟知的，大多数可由商业获得。
制备本发明酯的其它方法包括如首先将酯水解为游离酸、接着在碱如碳酸钾存在下用卤代烷基进行O-烷基化。
制备式Ⅰ化合物的其它方法在下面实施例中提供。
其中X为-CR4R4Y’的化合物可以通过在肽偶合化学中熟知的标准的偶合条件下，使如氨基醇H2NCHR3CR4R4OH与R1NHCHR2C(O)OH偶合而容易地制备，该反应使用熟知的偶合试剂如碳二亚胺并可以使用或不使用熟知的辅助剂如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并***等。如果需要，在Y’上可以使用保护基团以在偶合中保护该基团。当Y’为氨基时特别需要适当的保护基团。
该反应一般在惰性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃中进行。反应完成后，可以选择性去除Y’上的保护基团得到所需化合物。
当Y’为-OH或-SH时，用熟知的化学方法进行这些基团的合成后转化以得到相应的酯(即-OC(OR5)、二硫化物(即-SSR5)和-SSC(O)R5基团。例如，酯合成反应仅需要在适当的酯化条件下用适当的酸如乙酸(R7=甲基)、酰卤(如酰氯)或酸酐反应。
当一个R4基团为氢时，对-CHR4OH基团进行合成后氧化得到酮衍生物。或者，通过使适当的氨基酮盐酸盐与氨基酸的末端羧基偶合可以制备此类酮化合物。
在这些合成方法中，原料(如丙氨酸)可能含有手性中心，因此当使用外消旋的原料时，产生的产物为非对映体或R,S对映体的混合物。或者，可以使用原料的手性异构体，并且如果使用的反应方案不使该原料外消旋化，那么可以获得手性产物。此类反应方案可以包括手性中心在合成过程中转化。
因此，除非另外说明，否则本发明的产物为非对映异构体(如果存在两个或多个手性中心)或R,S对映体(如果存在一个手性中心)的混合物。然而最好是，当需要手性产物时，那么该手性产物相应于L-氨基酸衍生物。或者，手性产物可以通过纯化技术获得，所述技术从R,S混合物中分离对映体，以提供一种或另一种立体异构体。这类技术是本领域众所周知的。
药用制剂
当用作药剂时，式Ⅰ化合物通常以药用组合物的形式给予。这些化合物可以通过各种途径给予，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉、肌内和鼻内途径。这些化合物作为注射组合物和口服组合物均是有效的。这类化合物以制药领域熟知的方式制备，并包含至少一种活性化合物。
本发明也包括药用组合物，所述药用组合物含有作为活性组分的一种或多种与药学上可接受的载体结合的上述式Ⅰ化合物。在制备本发明的组合物中，通常将所述活性组分与一种赋形剂混合，用一种赋形剂稀释或用胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体包裹。当该赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，它可以用作该活性组分的溶媒、载体或介质。因此，所述组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如多至10％(重量)的活性化合物软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液和无菌包装的粉剂。
在制剂制备中，在与其它组分混合之前可能需要研磨该活性化合物，以提供合适的颗粒大小。如果该活性化合物是基本上不溶的，则通常将其研磨成小于200目的颗粒大小。如果该活性化合物基本上是水溶性的，则通常通过研磨调节颗粒大小，以在制剂中提供基本均一的分布，例如大约40目。
合适赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、***胶、磷酸钙、藻酸钠、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可以包含：润滑剂，诸如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂和添味剂。可以配制本发明化合物，以便在采用本领域已知的方法给予该患者后，提供该活性组分的速释、缓释或延释。
所述组合物最好以单位剂型配制，每个剂量含有约5-约100mg、更常见为约10-约30mg的活性组分。术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于人类受治疗者和其它哺乳动物的物理上分离的单位。每个单位含有计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质和合适的药用赋形剂。最好是，以不高于药用组合物的大约20％(重量)使用以上式Ⅰ化合物，更优选不高于大约15％(重量)，余量为药用惰性载体。
该活性化合物在很宽的剂量范围内有效，通常以药用有效量给予。然而，应该理解，该化合物的实际给予量将由医师根据包括以下的相关因素决定：待治疗的疾病、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、该患者症状的严重性等。
在制备诸如片剂的固体组合物时，将主要的活性组分与药用赋形剂混合，形成含有本发明化合物的均一混合物的固体预配制组合物。当称这些预配制组合物是均一的时，意味着该活性组分均匀分散在该组合物中，使得该组合物可以容易地亚分为同等有效单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。该固体预配制物然后亚分为上述类型的单位剂型，含有例如0.1至大约500mg的本发明活性组分。
可以对本发明片剂或丸剂包衣，或者进行混合，以提供获得延长作用优点的剂型。例如，该片剂或丸剂可以包含一个内部剂量和外部剂量组分，后者为前者上的包膜形式。这两个组分可以由用作在胃中抗崩解的肠衣层分离，并使得内部组分完整通过进入十二指肠，或延缓释放。可以使用多种材料用于这类肠衣层或包衣，这类材料包括多种聚合酸和聚合酸的混合物，诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素。
可以加入本发明的新组合物中用于口服或注射给药的液体形式，包括水溶液、适当矫味糖浆、水性或油性悬浮液和用诸如玉米油、棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之类的食用油矫味的乳剂、以及酏剂和相似的药用载体。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或无机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。液体或固体组合物可以含有上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。最好是通过口服或鼻呼吸途径给予所述组合物，以用于局部或全身性作用。在优选的药学上可接受的溶剂中的组合物可以利用惰性气体进行雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置中吸入，或可以将该雾化装置连接至面罩(face masks tent)或间歇式正压呼吸机。最好以适当方式从释放该制剂的装置经口或经鼻给予溶液、悬浮液或散剂组合物。
以下制剂实施例说明本发明的药用组合物。
         制剂实施例1制备含有以下组分的硬明胶胶囊：组分                           量
                        (mg/胶囊)活性组分                      30.0淀粉                          305.0硬脂酸镁                      5.0将以上组分混合，并以340mg的量填充到硬明胶胶囊中。
            制剂实施例2采用以下组分制备片剂：组分                           量
                         (mg/片)活性组分                      25.0微晶纤维素                    200.0胶体二氧化硅                  10.0硬脂酸                        5.0将以上组分混合，并压制形成片剂，每片重240mg。
             制剂实施例3制备含有以下组分的干粉吸入制剂：组分                        重量％活性组分                      5乳糖                          95
将该活性组分与乳糖混合，并将混合物加入干粉吸入用具中。
          制剂实施例4
如下制备片剂，每片含有30mg活性组分：
组分                            量
                              (mg/片)
活性组分                      30.0mg
淀粉                          45.0mg
微晶纤维素                    35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮                 4.0mg
(作为无菌水中的10％
溶液)
羧甲基淀粉钠                  4.5mg
硬脂酸镁                      0.5mg
滑石粉                        1.0mg
总计                          120mg
使活性组分、淀粉和纤维素通过第20目美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与产生粉剂混合，然后将其通过第16目美国筛。如此产生的颗粒于50℃-60℃干燥，并通过第16目美国筛。然后，将预先通过第30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加至颗粒中，混合后在压片机压制，产生每片重120 mg的片剂。
          制剂实施例5
如下制备每片含有40 mg药物的胶囊：
组分                            量
                         (mg/胶囊)
活性组分                      40.0mg
淀粉                          109.0mg
硬脂酸镁                      1.0mg
总计                          150.0mg
将活性组分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过第20目美国筛，并以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。
              制剂实施例6
如下制备每个含有25mg活性组分的栓剂：
组分                           量
活性组分                       25mg
饱和脂肪酸甘油酯至             2,000mg
使活性组分通过第60目美国筛，悬浮于预先用最小的所需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入2.0g标示量的栓剂模中，让其冷却。
               制剂实施例7
如下制备每5.0ml含有50mg药物的悬浮剂：
组分                             量
活性组分                       50.0mg
黄原胶                         4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)               50.0mg
蔗糖                           1.75g
苯甲酸钠                       10.0mg
矫味剂和着色剂                 适量
纯净水至                       5.0ml
将活性组分、蔗糖和黄原胶混合，通过第10目美国筛，然后与预先制备的水中的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠溶液混合。苯甲酸钠、矫味剂和着色剂用一些水稀释，边搅拌边加入。然后加入足够的水，产生所需体积。
         制剂实施例8组分                         量(mg/胶囊)活性组分                       15.0mg淀粉                           407.0mg硬脂酸镁                       3.0mg总计                           425.0mg
将活性组分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过第20目美国筛，并以425.0mg的量填充到硬明胶胶囊中。
               制剂实施例9
如下制备皮下用制剂：
组分                       量
活性组分                   5.0mg
玉米油                     1ml
              制剂实施例10
如下制备局部用制剂：
组分                       量
活性组分                   1-10g
乳化蜡                     30g
液体石蜡                   20g
白软石蜡                     至100g
将白软石蜡加热直至熔化。加入液体石蜡和乳化蜡并搅拌直至溶解。加入活性组分并继续搅拌，直至分散。然后冷却混合物直至成为固体。
用于本发明方法中的另一优选的制剂采用经皮传递装置(“贴剂”)。可以用这类透皮贴剂来以控制量连续或不连续输注提供本发明化合物。传递药物的透皮贴剂的构建和使用是本领域众所周知的。参见例如1991年6月11日颁发的美国专利5,023,252，该专利通过引用结合到本文中。可以构建这类贴剂用于连续、脉冲或按要求释放药物。
通常需要或必需直接或者间接地将该药用组合物引入大脑。直接技术通常涉及将药物传递插管置于宿主脑室，以绕过血脑屏障。在美国专利5,011,472中描述了用来将生物学因子输送到个体特定解剖区域的一个这种可植入传递***，该专利通过引用结合到本文中。
一般优选使用的间接技术涉及配制所述组合物，即通过将亲水性药物转化为脂溶性药物，以提供药物潜伏化。一般通过保护该药物上存在的羟基、羰基、硫酸酯和伯胺基团，以赋予该药物更强的脂溶性，并更易通过血脑屏障转运，而达到潜伏化。或者，可以通过动脉内输注可以瞬时打开血脑屏障的高渗溶液，以增强亲水药物的释放。
可以在Remington’s pharmaceutical Sciences,Mace PublishingCompany,Philadelphia,PA，第17版(1985)中发现其它适用于本发明的制剂。用途
本发明的化合物和药用组合物可用来抑制β-淀粉样多肽的释放和/或其合成，并因此在治疗包括人类的哺乳动物阿尔茨海默氏病中具有实用性。
如上所述，本文所述的化合物适用于种种上述药物传递***。另外，为了增加所给予化合物体内的半衰期，可以将所述化合物制为胶囊、引入脂质体腔中、制备为胶体，或可以采用其它常规技术以延长所述化合物的血浆半衰期。可利用种种方法，制备脂质体，如在例如Szoka等的美国专利4,235,871、4,501,728和4,837,028中描述的，这些专利均通过引用结合到本文中。
给予患者的化合物的量随以下因素而变化：待给予的化合物、诸如预防或治疗的给药目的、患者的状态、给药方式等。在治疗应用中，将组合物给予已经患有AD的患者，给予量足以至少部分抑制该疾病及其并发症症状的进一步发作。适于完成这一目的的量定义为“治疗有效剂量”。对于该用途有效的量将取决于主治医师根据一些因素的判断，所述因素包括诸如该患者AD的程度或严重性、该患者的年龄、体重和一般状况等。当作为治疗剂时，最好以大约0.1-约500mg/kg/天的剂量范围给予本文所述化合物。
在预防性应用中，将化合物给予有发展为AD(例如由遗传筛选或家族特性确定)风险的患者，其给予量足以抑制该疾病症状的发作。适于完成该目的的量定义为“预防有效剂量”。对于该用途的有效量将取决于主治医师根据一些因素的判断，所述因素诸如该患者年龄、体重和一般状况等。作为预防药物使用时，最好以大约0.1-约500mg/kg/天的剂量范围给予本文所述化合物。
如上所述，给予患者的化合物为上述药用组合物形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或可以过滤除菌。当使用水溶液时，可以包装使用，也可以冻干使用，冻干制剂在给药前与无菌水性溶媒混合。所述化合物制剂的pH通常为3-11，更优选为5-9，最优选为7-8。应该理解，使用某些上述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药用盐。
提供以下合成实施例和生物学实施例以说明本发明，这些实施例不应解释为以任何方式限制本发明的范围。除非另外陈述，否则所有温度均为摄氏度。
                      实施例
在以下实施例中，以下缩写具有以下含义。如果一个缩写没有定义，则它具有普遍接受的含义。
BOC       =叔丁氧基羰基
bd        =宽双峰
bs        =宽单峰
Cbz       =羰基苄氧基
cc        =立方厘米
CDI       =1,1’-羰基二咪唑
d         =双峰
dd        =双双峰
DMF       =二甲基甲酰胺
DMSO      =二甲基亚砜
EDC       =1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA      =乙二胺四乙酸
eq.       =当量
ether     =***
g         =克
L         =升
m         =多峰
M         =摩尔浓度
max       =最大
mg        =毫克
min       =分钟
mL       =毫升
mM       =毫摩尔浓度
mmol     =毫摩尔
N        =正常
ng       =纳克
nm       =纳米
OD       =光密度
pg       =皮克
pM       =皮摩尔浓度
psi      =磅/平方英寸
q        =四峰
quint    =五重峰
rpm      =转/分钟
rt       =室温
s        =单峰
sept     =七峰
t        =三峰
THF      =四氢呋喃
tlc      =薄层层析
μg      =微克
μL      =微升
UV       =紫外
w/v      =重量∶体积
另外，术语“Aldrich”是指用于以下方法中的化合物或试剂购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233 USA；术语“Bachem”是指该化合物或试剂购自Bachem Biosciences Inc.,3700 Horizon Drive,Renaissance atGulph Mills,King of Prussia,PA 19406 USA；术语“Fluka”是指所述化合物或试剂购自Fluka Chemical Corp.,980 South 2nd Street,Ronkonkoma NY 11779 USA；术语“Lancaster”是指该化合物或试剂购自Lancaster Synmesis Inc.,P.O.Box 100 Windham,NH 03087USA；术语“Sigma”是指该化合物或试剂购自Sigma,P.O.Box14508,St Louis MO 63178 USA；术语“Sennchem”是指该化合物或试剂购自Senn Chemicals AG,P.O.Box 267,CH-9157 Dielsdorf,Switzerland。
在以上实施例中，所有的温度均为摄氏度(除非另外陈述)，通过以下通用方法制备指定的混合物。
                    通用方法A
                    还原胺化
向在氢化烧瓶中的芳胺的乙醇溶液中加入1当量的2-氧代羧酸酯(如丙酮酸酯)，接着加入10％钯炭(芳胺重量的25％)。于20psi氢气压力下，将该反应物在Parr震动器上氢化至tlc检测反应完成(30分钟至16小时)。然后将该反应混合物通过硅藻土545(购自AldrichChemical Company,Inc.)垫过滤，并在旋转蒸发仪上蒸发溶剂。将粗品产物通过层析进一步纯化。
                    通用方法B
                丙氨酸的H-杂芳基化
于室温下，将1.1当量的L-丙氨酸和2当量的氢氧化钠的DMSO溶液搅拌1小时，然后加入1当量的2-氯代苯并***。将该混合物加热至100℃4小时，然后冷却至室温并倾至冰中。将产生的水溶液的pH调至约2，过滤取出沉淀的固体。将该固体溶于1N氢氧化钠中，通过硅藻土545垫过滤。将滤液的pH调至约2，过滤取出白色沉淀，用水洗涤得到产物。
                  通用方法C
                酯水解为游离酸
通过常规方法进行酯水解为游离酸的反应。下面为两个常规脱酯化方法的实施例。
向羧酸酯化合物(通过如通用方法A的还原胺化制备得到的N-芳基氨基酸酯)的1∶1甲醇/水的混合液中加入2-5当量的碳酸钾。将该混合物加热至50℃0.5-1.5小时至tlc显示反应完成。将该反应物冷却至室温，在旋转蒸发仪上去除甲醇。将剩余的水溶液的pH调至约2，加入乙酸乙酯以萃取产物。然后用饱和的氯化钠洗涤有机相，经硫酸镁干燥。在旋转蒸发仪上去除该溶液的溶剂得到产物。
将上述氨基酸酯溶于二氧六环/水(4∶1)中，向其中加入溶于水中的氢氧化锂(约2当量)，使加入后总溶剂为约2∶1的二氧六环∶水。搅拌该反应混合物至反应完成，减压去除二氧六环。用乙酸乙酯稀释残留物，分离各层，将水层碱化至pH为2。用乙酸乙酯回萃取水层，经硫酸钠干燥合并的有机物，过滤后减压去除溶剂。残留物经常规方法纯化(如重结晶)。
下面说明后一个实施例。将3-硝基苯基乙酰基丙氨酸的甲酯9.27g(0.0348mol)溶于60ml二氧六环和15ml水中，加入溶于15ml水中的氢氧化锂(3.06g,0.0731mol)。搅拌4小时后，减压去除二氧六环，用乙酸乙酯稀释残留物，分离各层，酸化水层至pH为2。用乙酸乙酯(4×100ml)回萃取水层，经硫酸钠干燥合并的有机物，过滤后减压去除溶剂。使残留物从乙酸乙酯/异辛烷中重结晶，得到7.5g(85％)。C11H12N2O5计算值C=52.38,H=4.80,N=11.11。分析实测值，C=52.54,H=4.85,N=11.08。[α]23=-29.9,589nm。
                   通用方法D
                 第一种EDC偶合方法
于0℃，向所需酸和氨基酯/酰胺的二氯甲烷的1∶1的混合液中加入1.5当量的三乙胺，接着加入2.0当量的羟基苯并***一水合物，然后加入1.25当量的乙基-3-(3-二甲基氨基)-丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。于室温下将该反应物搅拌过夜，然后转移至分液漏斗中，用水、饱和的碳酸氢钠水溶液、1N盐酸和饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。在旋转蒸发仪上蒸发去除该溶液的溶剂得到粗品产物。
                    通用方法E
                第二种EDC偶合方法
将所述羧酸衍生物溶于二氯甲烷中。顺序加入氨基酸酯/酰胺(1eq.)、N-甲基吗啉(5eq.)和羟基苯并***一水合物(1.2eq.)。在圆底烧瓶底部放置冷却浴使该溶液至约0℃。此时，加入1.2eq.的1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。将该溶液搅拌过夜，在N2下达到室温。通过用饱和Na2CO3水溶液、0.1M柠檬酸和盐水洗涤有机相来处理反应混合物，然后经Na2SO4干燥。然后除去溶剂得到粗品产物。通过在合适溶剂中的快速层析获得纯品产物。
                     通用方法F
               BOC和叔丁酯的去除方法
将BOC或叔丁酯化合物加至二氯甲烷和三氟乙酸的1∶1的混合液中，并搅拌至tlc显示转化完成，一般为2小时。然后将该溶液蒸发至干，将残留物溶于乙酸乙酯中。若为BOC保护的化合物，则用稀盐酸洗涤该溶液。将水相的pH调至碱性，然后用乙酸乙酯萃取。若为叔丁酯化合物，则用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液。然后将水相的pH调至2，然后用乙酸乙酯萃取。然后不论在何种情况下均用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥。在旋转蒸发仪上去除该溶液的溶剂得到产物。
                   通用方法G
                    N-烷基化
向3-氨基喹啉的二氯甲烷溶液中加入1.1当量的三乙胺，接着加入对硝基苯磺酰氯(nosyl)的二氯甲烷溶液。于室温下将该反应物搅拌5小时，然后通过过滤分离二磺酰化的氨基喹啉，用乙酸乙酯洗涤。接着将该物质加至二氧六环和1N氢氧化钠的1∶1的混合液中，将该溶液加热至60℃，此时所有的固体均已溶解。将该反应物冷却至室温，然后将pH调至约4。通过过滤分离沉淀的一磺酰化的氨基喹啉，用水洗涤。然后将该化合物的THF溶液加至-78℃的氢化钠的THF悬浮液中，然后加入2-溴代丙酸乙酯。将该反应物温热至室温，然后回流4天。在旋转蒸发仪上去除该溶液中的溶剂，层析获得烷基化磺酰化的氨基喹啉。然后将该产物溶于DMF中，加入3当量的碳酸钾，随后加入1.2当量的苯硫酚。于室温下将该反应物搅拌过夜。然后用水和***骤冷该反应物，用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥。在旋转蒸发仪上蒸发去除该溶液的溶剂得到粗品产物，通过层析将其进一步纯化。
                     通用方法H
                    酯/酰胺交换
向3当量的所需胺的1,2-二氯乙烷的溶液中加入5.2当量的三甲基铝，其中所述加入通过注射器在溶液表面之下进行。于室温下搅拌30分钟后，加入溶于1,2-二氯乙烷的所需的酯溶液。回流该反应物至tlc显示转化完成，一般为3小时。然后将该反应物冷却至0℃，用10％盐酸(注：由于在加入过程中会产生泡沫，所以该酸应缓慢加入)骤冷。对于不溶于含水酸的产物，则将所述混合物转移至分液漏斗中，分离各层。用乙酸乙酯洗涤水相，用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗品产物。
对于可以溶于酸的水溶液的产物，则在反应物骤冷后，在减压下将反应物的体积减小至约为原体积的1/3。向产生的溶液中加入20％酒石酸钾钠(Rochelle氏盐)水溶液和乙酸乙酯。将该溶液的pH调至约13，将铝盐溶于水溶液中。分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相。用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机溶液，经硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗品产物。
                   通用方法I
                   酯还原为醇
向0℃的原料酯的无水THF溶液中加入1.0当量的硼氢化锂的THF溶液。于室温下将该反应物搅拌过夜，然后用水骤冷。在旋转蒸发仪上去除THF，加入乙酸乙酯。分离各相。用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，减压浓缩得到产物。
                   通用方法J
               三氟甲磺酸酯的置换
向0℃的R-(+)-乳酸异丁酯的二氯甲烷溶液中加入1.1当量的三氟甲磺酸酐。于室温下搅拌20分钟后，加入1.1当量2,6-二甲基吡啶，继续搅拌10分钟。然后于0℃将该溶液中转移至含有1当量芳胺和1当量二异丙基乙胺的二氯甲烷或硝基甲烷的烧瓶中。将该反应物保持于室温过夜，然后在旋转蒸发仪上去除溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用5％柠檬酸和饱和的氯化钠水溶液依次洗涤，在旋转蒸发仪上去除该溶液的溶剂得到粗品产物，然后经层析将其进一步纯化。
                   通用方法K
              由氨基酸形成甲酯
将氨基酸(氨基酸或氨基酸盐酸盐)悬浮于甲醇中，并冷至0℃。向该溶液中通入HCl气体5分钟。使反应物温至室温，然后搅拌4小时。随后减压除去溶剂，得到所需的氨基酸甲酯盐酸盐。通常不用进一步纯化而使用该产物。
                   实施例A
        N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸的合成
根据美国专利号3,598,859(在此引入其全部公开作参考)所述的方法，制备N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸。具体地讲，向3,4-二氯苯胺(1当量，Aldrich)的异丙醇(每摩尔3,4-二氯苯胺约500ml)溶液中加入水(每ml异丙醇约0.06ml)和2-氯丙酸(2当量，Aldrich)。将该混合物温热至40℃，然后连续分次加入碳酸氢钠(0.25当量)，随后回流4-5天。冷却后，将该混合物倾至水中，过滤去除未反应的3,4-二氯苯胺。用浓盐酸将滤液酸化至pH为3-4，过滤产生的沉淀，洗涤并干燥得到目标化合物，m.p.=148-149℃。
或者，根据上述通用方法，用3,4-二氯苯胺(Aldrich)和丙酮酸乙酯(Aldrich)，制备为油状物的N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸乙酯。用硅胶(Rf=0.4，用25％乙酸乙酯/己烷展开)监测该反应，经制备性板层析纯化(硅胶，用25％乙酸乙酯/己烷作为展开剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.2(d,1 H)；6.7(d,1H)；6.4(dd,1H)；4.30(bs,1H)；4.2(q,2H)；4.1(q,1H)；1.5(d,3H)；1.3(t,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=175；146.7；133；131；121；114.9；112.6；72.0；52.4；28.3；19.5。
C11H13Cl2NO2(MW=262.14；质谱仪(MH+)263。
通过如通用方法C水解该酯得到目标化合物。
                   实施例B
       N-(3,5-二氯苯基)-D,L-丙氨酸的合成
根据美国专利号3,598,859(或上述实施例A)的方法，用3,5-二氯苯胺(Aldrich)和2-氯丙酸(Aldrich)制备N-(3,5-二氯苯基)-D,L-丙氨酸。
                   实施例C
       N-(3,5-二氟苯基)-D,L-丙氨酸的合成
根据美国专利号3,598,859(或上述实施例A)的方法，用3,5-二氟苯胺(Aldrich)和2-氯丙酸(Aldrich)制备N-(3,5-二氟苯基)-D,L-丙氨酸。
                   实施例D
        L-缬氨酸N,N-二甲基酰胺的合成
向2.51g(10mmol)的Cbz-L-缬氨酸(Bachem)的20ml DMF搅拌溶液中加入1.46g(9mmol)CDI，将该混合物搅拌50分钟。向该混合物中加入6ml(12mmol)二甲基胺(Aldrich)的5ml THF溶液，将该反应混合物搅拌18小时。将混合物溶于100ml乙酸乙酯中，用10％盐酸(3×40ml)、10ml盐水和20％碳酸钾(2×50ml)洗涤，经硫酸镁干燥。过滤该混合物并浓缩，得到Cbz-L-缬氨酸N,N-二甲基酰胺，在标准条件下，用10％Pd/C作为催化剂将其氢化，以去除Cbz基团并得到为油状物的目标化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=3.47(d,J=5.4Hz,1H),3.03(s,3H),2.96(s,3H),1.83(m,1H),1.60(s,2H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.89(d,J=6.8Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=175.1,56.2,37.0,35.7,32.0,19.9,16.8。
                   实施例E
          L-缬氨酸N-甲基酰胺的合成
按照上述实施例D所述的方法，但是用甲胺代替二甲基胺制备目标化合物。该目标化合物为油状物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.27(bs,1H),3.20(d,J=3.8Hz,1H),2.79(d,J=5.0Hz,3H),2.27(m,1H),1.40(bs,2H),0.96(d,J=7.1Hz,3H),0.79(d,J=6.8Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=175.0,60.1,30.7,25.6,19.7,15.9。
                   实施例F
             BOC-正亮氨酰胺的合成
于0℃，向3.47g(15mmol)BOC-正亮氨酸(Bachem)、3.44g(22.5mmol)1-羟基苯并***一水合物和50ml二氯甲烷的搅拌混合物中加入3.45g(1.2mmol)EDC。于0℃将产生的混合物搅拌1小时，然后向该混合物中通入氨气10分钟。使冷却浴温热至室温，将该混合物搅拌18小时。将混合物蒸发至干，用20％碳酸钠研磨。过滤收集产生的固体，用水洗涤得到2.69g(11.7mmol,78％)目标化合物。
                   实施例G
     N-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-L-丙氨酸的合成
步骤A：根据以上通用方法J，采用3,5-二(三氟甲基)苯胺(Aldrich)和R-(+)-乳酸异丁酯(Aldrich)、N-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-L-丙氨酸异丁酯制备目标化合物，为油状物。通过tlc在硅胶(Rf=0.38,10％乙酸乙酯/己烷展开)上监测反应。经制备性板薄层层析纯化，用10％乙酸乙酯/己烷作为展开剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.13(s,1H),6.91(s,2H),4.97(d,J=8.24Hz,1H),4.18(m,1H),3.93(d,J=6.59Hz,2H),1.93(七峰，J=6.71Hz,1H),1.49(d,J=7.02Hz,3H),0.89(d,J=6.59Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=174.4,147.9,133.6,133.2,132.7,132.3,129.4,125.8,122.2,1 1 8.6,112.81,112.76,111.42,111.37,111.32,111.27,111.22,72.2,52.0,32.1,28.24,28.17,23.2,19.5,19.3,19.2,18.9,14.6。
C15H17F6NO2(MW=357.30)；质谱MH+358。
步骤B：然后根据通用方法C，在THF中用氢氧化锂水解N-[3,5-二(三氟甲基)苯基-L-丙氨酸异丁酯。
                   实施例H
      N-(3,5-二甲氧基苯基)-D,L-丙氨酸的合成
根据美国专利号3,598,859(或上述实施例A)的方法，用3,5-二甲氧基苯胺(Aldrich)和2-氯丙酸(Aldrich)制备目标化合物。
                   实施例I
         N-(3,4-二氯苯基)甘氨酸的合成
根据美国专利号3,598,859的方法，用3,4-二氯苯胺(Aldrich)和2-氯乙酸(Aldrich)制备N-(3,4-二氯苯基)甘氨酸。
                   实施例J
      N-(3,5-二氯苯基)-D,L-苯基甘氨酸的合成
将3,5-二氯苯胺(leq,Aldrich)和α-溴代苯基乙酸甲酯(leq,Aldrich)在乙醇中与N-甲基吗啉(Aldrich)回流3天。经标准处理后，使残留物从乙酸乙酯/己烷/***/水中重结晶，得到N-(3,5-二氯苯基)-D,L-苯基甘氨酸甲酯。然后在甲醇中用1M氢氧化钠/水水解该甲酯得到目标化合物。
                   实施例1
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基-L-缬氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，采用L-缬氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)和N-(3,4-二氯苯基)丙氨酸(得自上述实施例A)，制备目标化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.20(m,1H),6.92-7.03(m,1H),6.69(m,1H),6.44(m,1H),4.50(m,1H),4.19(m,1H),3.78(m,1H),3.71(s,1.5H),3.65(s,1.5H),2.12(m,1H),1.50(d,J=7.0Hz,3H),0.80-0.92(m,4.5H),0.71(d,J=6.8Hz,1.5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.4,173.0,172.2,171.8,146.0,145.8,132.9,132.8,130.7,130.6,121.7,115.1,114.8,113.5,113.1,56.9,56.6,55.1,54.8,52.2,31.1,31.0,30.9,19.6,19.4,17.7,17.4。
                   实施例2
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-缬氨酸N-异丁酰胺的合成
按照以上通用方法H，采用N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-缬氨酸甲酯(得自上述实施例1)和异丁胺(Aldrich)，制备为油状物的目标化合物。经tlc监测该反应(Rf=0.3,10％甲醇/二氯甲烷作为展开剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.2(d,1H),7.0(m,1H),6.7(m,1H),6.4(m,1H),4.6(m,1H),4.1(m,1H),3.8(m,3H),3.6(s,3H),1.9(m,2H),1.4(d,3H),1.1(m,6H),0.9(m,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.8,173.4,172.9,146.6,133.6,133.4,131.3,122.5,122.4,115.8,113.8,56.9,55.7,38.2,25.6,20,16,12.1。
C18H27N3O2Cl2(MW=388.3)，质谱(MH+)389。
                   实施例3
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-苏氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，采用N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)和L-苏氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)，制备为油状物的目标化合物。经硅胶层析纯化反应产物，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.06(d,J=6.4)和1.17(d,J=6.3；2∶1比例的3H总)，1.53(d,J=7,3H),2.31(d,J=5.6)和2.58(d,J=4.7；1H,2∶1的比例)，3.68(s)和3.75(s)(3H总，1∶2的比例)，3.8-3.9(m,1H),4.15-4.25(m,1H),4.3-4.25(m,1H),4.3-4.45(m,1H),4.5-4.6(m,1H),6.4-6.5(m,1H),6.65-6.7(m,1H),7.4-7.55(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=19.96,20.23,20.39,20.49,53.23,53.28,55.35,55.59,57.5,68.13,68.21,113.72,114.20,115.42,115.60,122.26,122.35,1 31.22,131.33,133.41,133.55,146.47,146.6,171.63,171.80,174.69,174.86。
C14H18N2OXCl2(MW=349.22)；质谱(MH+)349。
                   实施例4
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基-L-缬氨酸乙酯的合成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)和L-缬氨酸乙酯盐酸盐，制备为油状物的目标化合物。经硅胶层析纯化反应产物，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.7-1.0(d的重叠基团，J=7,6H),1.19和1.27(成对的t,J=7,3H),1.5(d,J=7,3H),2.05-2.2(m,1H),3.7-3.9(m,1H),4.0-4.3(m,3H),4.5-4.6(m,1H),6.4-6.5(m,1H),6.5-6.6(m,1H),6.9-7.1(M,1H),7.2-7.3(M,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=14.65,14.77,17.96,18.25,19.56,20.06,20.31,31.77,31.81,55.50,55.73,57.22,57.46,61.88,61.94,113.76,114.01,115.48,115.76,122.40,122.46,131.30,131.33,133.48,133.61,146.41,146.60,171.86,172.36,173.54,173.84。
C16H22N2O3Cl2(MW=361.27)；质谱(MH+)361。
                   实施例5
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基-L-缬氨酸叔丁酯的合成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)和L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐(Sigma)，制备为油状物的目标化合物。经硅胶层析纯化反应产物，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.7-1.0(d的重叠基团，J=7,6H),1.36(s)和1.45(s)(9H),1.5-1.54(2 d,J=7,3H),2.0-2.2(m,1H),3.7-3.85(m,1H),4.1-4.2(m,1H),4.3-4.5(m,1H),6.4-6.5(m,1H),6.7(s,1H),6.9-7.1(m,1H),7.15-7.3(m,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=17.84,18.25,19.50,20.06,20.29,28.42,28.62,31.96,32.16,55.45,55.65,57.53,57.92,82.72,113.75,114.00,115.43,115.63,122.26,122.32,131.29,131.50,146.46,146.65,170.88,171.48,173.39,173.65。
C18H26N2O3Cl2(MW=389.33)；质谱(MH+)389。
                   实施例6
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基-L-缬氨酰胺的合成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)和L-缬氨酰胺盐酸盐(Sigma)，制备为固体的目标化合物，熔点为156-158℃。经硅胶层析纯化反应产物，用90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=0.6-0.9(m,6H),1.2-1.4(重叠的d,3H),1.8-2.0(m,1H),3.9-4.2(m,2H),6.3-6.4(m,1H),6.35-6.4(m,1H),6.7-6.8(m,1H),7.0-7.1 5(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.4(bs,1H),7.8(d,J=10)和8.0(d,J=10)(总1H的比例为3∶2)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=17.8,18.2,19.00,19.25,19.6,19.7,31.36,31.20,51.9,52.7,57.11,57.4,113.46,113.58,113.67,113.85,117.20,117.45,130.64,130.76,131.53,131.56,148.25,148.45,173.06,173.11,173.38,173.51。
C14H19N3O2Cl2(MW=331)；质谱(MH+)332。
                   实施例7
N-(3,4-二氯苯基)-L-丙氨酸N-(1-羟基-3-甲基-2-丁基)酰胺的合成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)和缬氨醇(Sigma)，制备为油状物的目标化合物。经硅胶层析纯化反应产物，用45∶55的乙酸乙酯/己烷和90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=0.86(d,J=7,3H),0.91(d,J=7,3H),1.50(d,J=7,3H),1,8-2.0(m,1H),2.6(bs,1H),3.5-3.8(m,4H),4.1(bs,1H),6.45(dd,J=2.8,8.7,1H),6.7(d,J=2.8,1H),6.8(bd,1H),7.2(d,J=5,1H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=19.3,20.1,20.2,29.5,55.8,57.4,64.1,113.7,115.7,122.4,131.4,133.5,146.6,174.6。
C14H20N2O2Cl2(MW=319.23)；质谱(MH+)319。
                   实施例8N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-缬氨酸N,N-二甲基酰胺的合
                      成
根据通用方法D，用缬氨酸N,N-二甲基酰胺(得自上述实施例D)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备为固体的目标化合物(mp=145-160℃)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.38(m,1H),7.14(m,1H),6.66(m,1H),6.41(m,1H),4.78(m,1H),3.88(m,1H),3.10和3.09(s,s,3H),2.94和2.90(s,s,3H),1.96(m,1H),1.43(m,3H),0.88和0.67(m,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.6,173.1,171.4,171.3,146.3,146.0,132.7,132.6,130.52,130.46,120.9,120.8,114.5,113.4,113.0,54.25,54.15,53.4,53.2,37.4,35.6,31.4,31.3,19.50,19.46,19.2,17.5,17.0。
C16H23N3O2Cl2(MW=360.29)；质谱(MH+)360。
                   实施例9N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-缬氨酸N-甲基酰胺的合成
根据通用方法D，用L-缬氨酸N-甲基酰胺(得自上述实施例E)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备为固体的目标化合物(mp=145-160℃)。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.10和7.90(m,2H),7.23(m,1H),6.76和6.69(m,1H),6.57(m,1H),6.34(m,1H),3.90-4.14(m,2H),2.57和2.56(s,s,3H),1.88(m,1H),1.27(m,3H),0.65-0.86(m,6H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=173.1,171.2,171.1,148.1,147.9,131.19,131.16,130.4,130.2,116.8,113.5,113.2,113.1,57.5,57.3,52.2,51.5,30.9,30.8,25.4,19.2,19.1,18.8,18.6,18.2,17.9。
C15H21N3O2Cl2(MW=346.26)；质谱(MH+)346。
                   实施例10
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-丙氨酸甲酯的合成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用L-丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备为油状物的目标化合物。经tlc监测反应(Rf=0.24，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷展开)，并将产物经快速层析纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.1 5(m,2H),6.63(dd,1H),6.40(m,1H),4.50(m,2H),3.75(m,1H),3.67(s,1.5H),3.61(s,1.5H),1.45(d,3H),1.31(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.5,173.2,173.0,172.8,146.3,146.2,132.6,130.6,130.5,121.2,114.9,114.7,113.3,113.0,54.6,54.5,52.43,52.39,47.9,47.8,19.3,19.1,17.9,17.8。
C13H16N2O3Cl2(MW=319.19)；质谱(MH+)319。
                   实施例11
N-[N-(3,4-二氯苯基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯的合成
根据通用方法D，用L-亮氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备为固体的目标化合物(mp=120-132℃)。经tlc监测反应(Rf=0.49，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷展开)，并将产物经快速层析纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.18(d,1H),6.95(bd,1H),6.69(d,1H),6.43(dd,1H),4.58(m,1H),4.32(d,1H),3.75(m,1H),3.61(s,3H),1.54(m,6H),0.90(m,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=174.1,173.4,146.8,133.3,131.2,122.2,115.7,114.1,55.5,52.9,51.1,41.6,25.5,23.4,22.2,20.0。
C16H22N2O3Cl2(MW=361.27)；质谱(MH+)361.1。
                   实施例12
N-[N-(3,4-二氯苯基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
根据通用方法D，用L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备为固体的目标化合物(mp=122-124.5℃)。经tlc监测反应(Rf=0.47，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷展开)，并将产物经快速层析纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.21(m,4H),7.05(m,2H),6.91(d,1H),6.64(d,1H),6.38(dd,1H),4.84(q,1H),4.05(bs,1H),3.71(m,4H),3.20(m,1H),3.04(m,1H),1.37(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.6,172.1,146.5,136.2,133.4,131.2,129.7,129.1,127.7,122.3,115.6,113.9,55.4,53.3,53.0,38.1,19.9。
C19H20N2O3Cl2(MW=395.29)；质谱(MH+)395。
                   实施例13
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-异亮氨酸甲酯的合成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用L-异亮氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备为固体的目标化合物(mp=95.5-101.5℃)。经tlc监测反应(Rf=0.62,用1∶1的乙酸乙酯∶己烷展开)，并将产物经快速层析纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.21(d,1H),6.98(m,1H),6.70(m,1H),6.45(m,1H),4.55(m,1H),4.11(m,1H),3.79(m,1H),3.72(s,1.5H),3.67(s,1.5H),1.87(m,1H),1.51(d,3H),1.10(m,8H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=1 73.8,173.4,172.9,172.4,146.6,146.4,133.6,133.4,131.30,131.28,122.5,122.4,115.8,115.4,114.1,113.8,56.9,56.8,55.7,55.5,52.8,52.7,38.3,38.2,25.6,25.5,20.2,20.0,16.05,16.03,12.1,12.0。
C16H22N2O3Cl2(MW=361.27)；质谱(MH+)361.1。
                   实施例14
N-[N-(3,4-二氯苯基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯的合成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用L-正缬氨酸甲酯盐酸盐(Sennchem)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备为固体的目标化合物(mp=150-153℃)。经tlc监测反应(Rf=0.57，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷展开)，并将产物经快速层析纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.21(d,1H),6.95(bd,1H),6.70(d,1H),6.47(dd,1H),4.57(m,1H),4.13(bd,1H),3.78(m,1H),3.67(s,3H),1.81(m,1H),1.62(m,1H),1.51(d,3H),1.30(m,2H),0.9(t,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.8,173.0,146.6,133.4,131.3,122.4,115.7,114.1,55.6,52.9,52.4,34.8,20.2,19.2,14.2。
C15H20N2O3Cl2(MW=347.24)；质谱(MH+)347。
                   实施例15
N-[N-(3,4-二氯苯基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯的合成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用L-正亮氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备为固体的目标化合物(mp=163-165℃)。经tlc监测反应(Rf=0.55,用1∶1的乙酸乙酯∶己烷展开)，并将产物经快速层析纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.18(d,1H,J=8.7Hz),6.99(bd,1H,J=8.2Hz),6.69(d,1H,J=2.7Hz),6.45(dd,1H,J=8.7Hz,J=2.7Hz),4.53(m,1H),4.23(d,1H,J=4.2Hz),3.77(m,1H),3.66(s,3H),1.83(m,1H),1.62(m,1H),1.48(d,3H,J=7.0Hz),1.27(m,4H),0.85(t,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.9,173.1,146.7,133.4,131.2,122.3,11 5.7,114.1,55.5,52.9,52.6,32.4,28.0,22.8,20.1,14.4。
C16H22N2O3Cl2(MW=361.27)；质谱(MH+)361。
                   实施例16
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-色氨酸甲酯的合成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用L-色氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备为固体的目标化合物(mp=54-66℃)。经tlc监测反应(Rf=0.43，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷展开)，并将产物经快速层析纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.1 5(bs,0.5H),7.98(bs,0.5H),7.51(d,0.5H),7.12(m,6H),6.60(d,0.5H),6.53(dd,1H),6.24(m,1H),4.88(m,1H),3.90(d,0.5H),3.70(m,4.5H),3.32(m,1H),3.22(m,1H),1.40(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.8,173.6,172.8,172.4,146.4,146.3,136.6,133.3,133.2,131.2,131.1,128.2,,127.7,123.3,122.8,122.05,122.02,120.3,120.2,119.0,118.7,115.5,115.4,113.8,113.3,112.1,111.9,110.2,109.9,55.3,55.1,53.5,53.1,53.0,52.9,27.9,27.7,19.8,19.6。
C21H21N3O3Cl2(MW=434.33)；质谱(MH+)434。
                   实施例17N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-天冬氨酸β-(叔丁酯)α-甲酯
                    的合成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用L-天冬氨酸β-(叔丁酯)α-甲酯盐酸盐(Bachem)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备目标化合物。经tlc监测反应(Rf=0.56，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷展开)，并将产物经快速层析纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.52(d,0.5H),7.42(d,0.5H),7.1 3(m,1H),6.66(d,0.5H),6.60(d,0.5H),6.40(m,1H),4.76(m,1H),4.40(d,0.5H),4.31(d,0.5H),3.75(m,1H),3.69(s,1.5H),3.62(s,1.5H),2.88(m,1H),2.62(m,1H),1.47(m,3H),1.32(s,4.5H),1.21(s,4.5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=174.0,173.7,171.7,171.4,170.30,170.27,146.7,146.6,133.4,133.3,131.2,131.1,122.0,115.6,115.1,114.0,113.4,82.4,55.4,55.2,53.24,53.19,49.0,48.7,37.9,37.8,28.4,28.2,19.9,19.8。
C18H24N2O5Cl2(MW=419.31)；质谱(MH+)418。
                   实施例18
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-天冬氨酸α-甲酯的合成
根据通用方法F，去除N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-天冬氨酸β-(叔丁酯)α-甲酯(得自上述实施例17)的叔丁酯基团，得到为固体目标化合物(mp=53.5-56℃)。经tlc监测反应(Rf=0.54，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷展开)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.59(d,1H),7.18(m,1H),6.79(d,0.5H),6.69(d,0.5H),6.58(m,0.5H),6.47(m,0.5H),4.84(m,1H),3.82(m,1H),3.73(s,1.5H),3.68(s,1.5H),3.04(m,1H),2.79(m,0.5H),2.73(m,0.5H),1.49(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=175.7,175.6,175.14,175.07,171.1,171.0,145.0,144.6,133.6,133.5,131.44,131.40,124.2,123.4,55.9,55.4,53.8,53.7,49.05,49.00,36.1,19.2,19.1。
C14H16N2O5Cl2(MW=363.20)；质谱(MH+)363。
                   实施例19N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-Nε-BOC-L-赖氨酸甲酯的合成
根据通用方法D，用N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)和Nε-BOC-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)，制备为油状物的目标化合物。经tlc监测反应(Rf=0.23，用45％的乙酸乙酯∶己烷展开)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.22(m,4H),6.63(q,1H),6.43(m,1H),4.72(t,0.5H),4.63(t,0.5H),4.53(m,1H),4.42(q,1H),3.78(m,1H),3.68(s,1.5H),3.62(d,1.5H),3.00(m,2H),1.90-1.05(m,4H),1.48(d,3H),1.42(s,9H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=174.2,173.9,173.1,172.8,156.7,156.6,146.8,146.7,133.4,133.3,131.2,131.1,121.9,121.8,115.5,115.1,114.0,113.8,79.7,79.6,60.9,55.2,55.1,53.0,52.9,52.4,52.1,40.6,40.5,32.3,32.2,30.1,28.9,22.8,21.6,19.9,14.7。
                   实施例20N-[N-苯并噻唑-6-基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯的合成
步骤A:N-[N-苯并噻唑-6-基)-D,L-丙氨酸的合成
于室温下，用0.63g吡啶处理1 g 6-氨基苯并噻唑(Lancaster)的60ml二氯甲烷溶液，然后用2.1g三氟乙酸酐处理。将反应物搅拌3小时，在此过程中最初温热的反应混合物冷却至室温。用5％柠檬酸水溶液洗涤该混合物，用硫酸镁干燥，去除溶剂，得到定量产率的6-氨基苯并***三氟乙酰胺，为奶油色固体，将其立即用于下一步反应。
将300mg 6-氨基苯并***三氟乙酰胺溶于35ml THF中，于室温下加入1.2当量的氢化钾。将该溶液回流5小时，冷却，加入18-冠-6的晶体(Aldrich)和331mg 2-溴代丙酸乙酯(Aldrich)，将产生的混合物回流36小时。冷却该反应混合物，减压去除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中。用水洗涤有机物。将水层的pH调至5，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥并除去溶剂。粗品物质经tlc纯化，用二氯甲烷/甲醇(94∶4)展开得到N-(苯并噻唑-6-基)-D,L-丙氨酸乙酯(Rf=0.5)。于回流下，用甲醇和5当量的碳酸钾处理该物质，然后冷却并去除溶剂。将残留物溶于水和乙酸乙酯中。将水层的pH调至2，用乙酸乙酯萃取。干燥乙酸乙酯萃取物，去除溶剂得到N-(苯并噻唑-6-基)-D,L-丙氨酸。步骤B:N-[N-苯并噻唑-6-基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯的合成
根据通用方法D(用DMF作为反应溶剂，用乙酸乙酯萃取且不用1N盐酸洗涤)，用L-正亮氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)和N-(苯并噻唑-6-基)-D，L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备目标化合物。经tlc监测反应(Rf=0.28，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷展开)，并将产物经快速层析纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.74(s,1H),7.91(s,1H,J=8.8Hz),7.15(m,1H),7.06(d,0.5H,J=2.3Hz),7.00(d,0.5H,J=2.3Hz),6.87(m,1H),4.58(m,1H),4.20(bs,2H),3.87(m,1H),3.70(s,1.5H),3.59(s,1.5H),1.30(m,10H),0.84(t,1.5H,J=6.9Hz),0.60(t,1.5H,J=6.9H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=174.3,174.0,173.4,173.0,151.1,151.0,147.2,145.5,145.3,136.2,136.1,124.4,124.2,116.1,115.9,104.6,103.9,56.2,55.69,53.0,52.9,52.5,52.2,32.42,32.36,28.0,27.7,22.8,22.6,20.3,20.1,14.4,14.2。
C17H23N3O3S2(MW=349.46)；质谱(MH+)350。
                   实施例21
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-赖氨酸甲酯的合成
根据通用方法F，用N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-Nε-BOC-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(得自上述实施例19)，制备为油状物的目标化合物。经硅胶快速层析纯化反应产物，用89∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3,-2非对映体)：δ=7.21(d,1H),7.09(bd,1H),6.68(q,1H),6.46(m,1H),4.56(m,1H),4.22(bs,1H),3.78(m,1H),3.70(s,1.5H),3.67(s,1.5H),2.66(t,1H),2.54(t,1H),1.80(m,1H),1.62(m,1H),1.51(d,1.5H),1.50(d,1.5H),1.32(m,2H),1.11(m,1H)。
13C-nmr(CDCl3,-2非对映体)：δ=174.8,174.3,173.1,172.8,171.8,146.9,146.7,133.3,133.1,131.2,131.1,121.7,121.5,115.2,115.1,113.9,113.8,60.9,55.0,54.9,53.1,53.0,52.5,52.3,32.1,32.09,32.05,31.8,23.1,22.9,21.6,19.9,19.8和14.7。
C13H23N3O3Cl2(MW=376.28)。
                   实施例22
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯的合成
根据通用方法D，用L-酪氨酸甲酯(Sigma)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备为丙氨酸的立体异构体混合物的目标化合物。经tlc监测反应(Rf=0.29,10％甲醇/二氯甲烷展开)，并经快速层析纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.22-7.50(m,7H),6.36(dd,0.5H),6.28(dd,0.5H),4.83(m,1H),4.04(dd,1H),3.73(s,1.5H),3.70(m,1H),3.68(s,1.5H),3.14(dd,0.5H),2.97(m,1.5H),1.43(d,1.5H),1.35(d,1.5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=174.20,174.08,172.75,172.26,156.10,155.99,146.45,146.32,133.50,133.38,131.39,131.26,130.81,130.67,127.43,127.00,122.41,122.22,116.15,116.12,115.68,115.39,113.94,1 13.46,55.47,55.08,53.54,53.18,37.62,37.44,19.91,19.87。
C19H20N2O4Cl2(MW=411.28)。
                   实施例23
N-[N-(3,5-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-丙氨酸甲酯的合成
根据通用方法D，用N-(3,5-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例B)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)，制备为油状物的目标化合物。经硅胶快速层析纯化反应产物，用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.3-1.55(在1.34、1.39和1.48处有三组双峰，均为J=7，共6H),3.7-3.9(在3.67和3.72处具有m和单峰，4H),4.3-4.4(m,1H),4.5-4.65(m,1H),6.4-6.6(m,2H),6.73(s,1H),6.95-7.1(m,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=15.52,15.59,16.75,16.87,45.29,45.39,50.02,51.89,51.99,108.9,109.2,109.5,1 16.14,1 16.19,132.96,133.96,133.05,145.67,145.76,170.13,170.32,170.40,170.63。
C13H16N2O3Cl2(MW=319.19)；质谱(MH+)319。
                   实施例24
N-[N-(3,5-二氧苯基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯的合成
根据通用方法D，用N-(3,5-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例B)和L-正缬氨酸甲酯盐酸盐(Sennchem)，制备目标化合物。经硅胶层析纯化反应产物，用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.92(t,J=7,3H),1.2-1.4(m,2H),1.50(d,J=7,3H),1.5-1.7(m,1H),1.75-1.9(m,1H),3.69(s,3H),3.75-3.9(m,1H),4.2(bs,1H),4.5-4.65(m,1H),6.5(bs,2H),6.73(s,1H),6.85(bs,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=14.2,19.25,20.13,34.8,52.4,53.0,55.2,112.7,119.5,136.1,148.7,173.0,173.5。
C15H20N2O3Cl2(MW=347.24)；质谱(MH+)346。
                   实施例25
N-[N-(3,5-二氯苯基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
根据通用方法D，用N-(3,5-二氯苯基)-D,L-丙氨酸和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)，制备目标化合物。经硅胶层析纯化反应产物，用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.40(d,J=7,3H),3.10(dd,J=7,14,1H),3.23(dd,J=5,14,1H),3.74(s,3H),3.75-3.9(m,1H),4.0(bs,1H),4.8-4.95(m,1H),6.45(bs,2H),6.73(s,2H),7.0-7.2(m,2H),7.2-7.3(m,5H)。
13C-nrmr(CDCl3):δ=19.4,37.5,52.4,52.7,54.5,112.0,118.9,127.1,128.5,129.1,135.5,135.6,148.0,171.4,172.6。
C19H20N2O3Cl2(MW=395.29)；质谱(MH+)394。
                   实施例26N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-天冬氨酸β-(甲酯)α-甲酯的
                     合成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用L-天冬氨酸β-(甲酯)α-甲酯(Sigma)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备目标化合物(mp=113.5-118℃)。经tlc监测反应(Rf=0.29，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷展开)，并将产物经快速层析纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.47(bd,1H),7.20(m,1H),6.69(d,0.5H),6.60(d,0.5H),6.44(m,1H),4.83(m,1H),4.25(bs,0.5H),4.18(bs,0.5H),3.79(m,1H),3.72(s,1.5H),3.67(s,1.5H),3.65(s,1.5H),3.48(s,1.5H),3.00(m,1H),2.79(m,1H),1.50(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=174.0,173.6,172.0,171.7,171.4,170.3,146.6,146.4,133.43,133.37,131.22,131.20,122.2,122.0,115.5,115.0,114.1,113.6,55.4,55.2,53.46,53.44,52.7,52.5,48.8,48.7,36.4,36.3,19.9,19.7。
C15H18N2O5Cl2(MW=377.23)；质谱(MH+)377。
                   实施例27N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-(N’-1-苄基)-L-组氨酸甲酯的合
                      成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用1-苄基-L-组氨酸甲酯盐酸盐为固体(Sigma)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备目标化合物(mp=49-51℃)。经tlc监测反应(Rf=0.21，用5％的甲醇/二氯甲烷展开)，并将产物经快速层析纯化，用5％的甲醇∶二氯甲烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.22(d,0.5H),7.88(d,0.5H),7.29(m,3H),7.08(m,4H),6.65(d,0.5H),6.44(m,2.5H),4.90(s,1H),4.86(s,1H),4.62(m,1H),4.47(m,1H),3.72(m,1H),3.61(s,1.5H),3.47(s,1.5H),2.95(m,2H),1.42(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=174.0,173.9,172.4,172.0,146.9,138.1,137.9,137.6,136.7,136.5,133.1,133.0,131.0,130.9,129.6,129.5,128.84,128.79,127.74,127.71,121.1,121.0,117.3,115.3,115.1,113.9,113.6,54.9,54.8,53.2,52.9,52.8,52.7,51.3,51.2,30.2,29.8,19.8。
C23H24N4O3Cl2(MW=475.38)；质谱(MH+)475。
                   实施例28N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-谷氨酸β-(叔丁酯)α-甲酯的
                     合成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用L-谷氨酸β-(叔丁酯)α-甲酯盐酸盐(Bachem)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备为油状物的目标化合物。经tlc监测反应(Rf=0.52和0.59，用1∶1乙酸乙酯∶己烷展开)，并将产物经快速层析纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.25(m,2H),6.69(m,1H),6.45(m,1H),4.54(m,1H),3.78(m,1H),3.70(s,1.5H),3.65(s,1.5H),2.10(m,4H),1.49(d,3H),1.40(s,9H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=174.2,173.9,172.8,172.7,172.5,172.3,146.6,146.5,133.5,133.3,131.3,131.2,122.16,122.14,115.7,115.4,114.0,113.6,81.6,81.5,55.4,55.2,53.1,53.0,52.3,51.9,32.0,31.7,28.6,27.6,27.3,20.0,19.8。
C19H26N2O5Cl2(MW=433.34)；质谱(MH+)432。
                   实施例29
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-谷氨酸α-甲酯的合成
根据通用方法F(省略碳酸氢钠洗涤并从乙酸乙酯相回收产物)，去除N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]谷氨酸β-(叔丁酯)α-甲酯(得自上述实施例28)的叔丁酯基，提供为固体的目标化合物(mp=42-45℃)。经tlc监测反应(Rf=0.42和0.50，用10％甲醇/二氯甲烷展开)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.57(bs,1H),7.25(d,1H),6.75(d,1H),6.51(m,1H),4.67(m,1H),3.91(m,1H),3.76(s,1.5H),3.69(s,1.5H),2.50-2.15(m,3H),2.10-1.85(m,1H),1.51(bs,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=177.98,177.73,175.17,174.94,172.64,172.26,146.60,146.45,133.52,133.33,131.41,131.27,122.32,122.28,115.68,155.47,113.98,113.59,55.37,55.17,53.35,53.29,52.20,51.85,30.68,30.26,227.29,27.18,19.86,19.77。
C15H18N2O5Cl2(MW=377.23)。
                   实施例30
N-[N-(3,4-二氯苯基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺的合成
根据通用方法D，用L-亮氨酰胺盐酸盐(Sigma)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备目标化合物。经柱层析纯化该化合物，首先用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.32(d,8.6,1H),7.1 7(d,8.7,1H),6.66(d,2.7,1H),6.54(s,1H),6.41(dd,2.7,8.7,1H),6.13(s,1H),4.48(m,1H),4.33(d,5.3,1H),3.83(五峰，6.9,1H),1.58(m,3H),1.44(d,7.0,3H),0.89(d,6.0,3H),0.85(d,5.9,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=174.5,173.9,146.0,132.8,130.7,121.5,114.7,113.3,54.3,51.1,40.8,24.8,22.9,21.7,19.2。
C15H21N3O2Cl2(MW=346.26)；质谱(MH+)346。
                   实施例31N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-(3,5-二碘代)-L-酪氨酸甲酯的
                     合成
根据通用方法D，用3,5-二碘代-L-酪氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备为丙氨酸立体异构体混合物的目标化合物。经tlc监测该反应(Rf=0.29，用10％甲醇/二氯甲烷展开)并经快速层析纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3，-部分纯的非对映体)：δ=7.37(s,2H),7.19(d,1H),6.99(bd,1H),6.65(d,1H),6.40(m,1H),5.78(s,1H),4.73(q,1H),3.72(m,1H),0.70(s,3H)。
13C-nmr(CDCl3，-两个非对映体)：δ=173.86,171.87,171.41,171.37,170.90,153.48,150.74,146.37,146.30,141.01,140.09,138.39,133.50,133.45,132.14,131.62,131.34,131.28,122.80,122.62,121.82,115.89,115.78,115.72,115.47,114.54,113.79,113.21,82.97,77.08,61.01,55.69,53.32,53.28,53.18,53.14,52.97,52.90,52.76,36.37,36.15,21.67,20.20,20.11,19.76,14.79。
C19H18N2O4Cl2I2(MW=663.08)；质谱(MH+)=663。
                   实施例32N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-(3-碘代)-L-酪氨酸甲酯的合成
根据通用方法D，用3-碘代-L-酪氨酸甲酯盐酸盐(根据通用方法K并用3-碘代-L-酪氨酸(Aldrich)制备)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备为丙氨酸立体异构体混合物的目标化合物。经tlc监测该反应(Rf=0.29，用10％甲醇/二氯甲烷展开)并经快速层析纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.37-7.20(m,3H),6.97-6.60(m,3H),6.42(dd,1.5H),6.32(dd,1.5H),5.52(bs,0.5H),5.43(bs,0.5H),4.80(m,1H),3.94(dd,1H),3.73(s,1.5H),3.70(s,1.5H),3.12(dd,0.5H),2.94(m,1.5H),1.48(d,1.5H),1.43(d,1.5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.56,171.80,171033,154.52,154.47,145.69,139.15,138.74,132.88,132.71,130.83,130.61,130.40,130.26,129.14,128.81,121.76,121.73,115.04,114.97,114.86,113.20,112.71,84.96,84.68,54.85,54.65,52.78,52.60,52.57,52.51,36.29,36.08,19.40,19.27。
C19H19N2O4Cl2I(MW=537.1 8)；质谱(MH+)=538。
                   实施例33
根据在此所述的通用方法和实施例，制备下列化合物：
N-[N-(4-氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯
                   实施例34
N-[N-(3,4-二氯苯基)甘氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯的合成
根据通用方法D，用N-(3,4-二氯苯基)甘氨酸(得自上述实施例Ⅰ)和L-正缬氨酸甲酯盐酸盐(Sennchem)，制备目标化合物。经tlc监测该反应(Rf=0.32，用50％乙酸乙酯/己烷展开)并经快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.21(d,J=8.7,1H),6.94(d,J=7.8,1H),6.68(d,J=2.6,1H),6.4(m,1H),4.6(m,2H),3.79(d,J=2.6,2H),3.71(s,3H),1.7(m,2H),1.2(m,2H),0.88(t,J=7.3,7.3,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.3,170.2,147.2,133.6,131.2,122.2,115.0,113.6,53.0,52.3,48.8,34.8,19.2,14.1。
C14H18N2O3Cl2(MW=333.22)；质谱(MH+)=334。
                   实施例35N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-Nε-(己酰基)-L-赖氨酸甲酯的
                     合成
根据通用方法D，用N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-赖氨酸甲酯(得自上述实施例21)和己酸(Aldrich)，制备目标化合物。经tlc监测该反应(Rf=0.38，用60％二氯甲烷/10％己烷/27％乙酸乙酯/3％甲醇展开)并经快速层析纯化，用60％二氯甲烷/10％己烷/27％乙酸乙酯/3％甲醇作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.70(d),7.25(m),7.15(m),6.68(m),6.42(m),5.95(bs),5.79(bs),4.70(bs),4.50(m),3.80(m),3.78(s),3.72(s),3.45(m),3.20(m),3.05(m),2.12(m),1.98(m),1.80(m),1.60(m),1.45(m),1.30(m),1.10(m)。
13C-nmr(CDCl3):δ=175.6,174.4,174.0,173.9,173.7,173.1,156.6,146.9,146.8,133.5,133.2,131.2,131.1,121.7,115.4,115.23,115.1,114.0,113.9,79.6,55.1,54.9,54.8,53.0,52.9,52.4,52.0,42.6,40.9,39.4,37.1,32.1,31.7,30.3,29.4,28.9,28.5,26.9,25.9,23.0,19.9,19.7。
C22H33N3O4Cl2(MW=474.43)；质谱(MH+)=NA。
                   实施例36
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺的合成
根据通用方法D，用苯丙氨酰胺(Bachem)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备目标化合物(mp=177-179℃)。将该化合物用氯仿研磨纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.0-8.2(d,1H),7.45(m,1H),7.05-7.30(m,7H),7.65-7.72(m,1H),6.24-6.51(m,2H),4.45(m,1H),3.82(m,1H),2.95(m,1H),2.78(m,1H),1.05-1.25(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.0,172.9,172.8,172.7,147.9,137.7,131.1,130.3,129.21,129.15,128.0,127.9,126.21,126.19,116.8,113.5,113.0,112.6,53.4,53.3,52.0,51.8,37.92,37.86,18.9,18.6。
C18H19N3O2Cl2(MW=380.23)；质谱(MH+)=380。
                   实施例37N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己-(N-甲基)-酰胺的
                     合成
根据通用方法D，用L-正亮氨酸N-甲基酰胺(根据通用方法F使BOC-L-正亮氨酸(Bachem)与甲胺(Aldrich)偶合、接着根据通用方法F去除BOC基团制备)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸，制备目标化合物。然后用碳酸钾洗涤将该化合物纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=6.99(t,1H),6.48(d,10.8,1H),6.32(d,8.7,1H),4.09(m,1H),3.68(q,7.0,0.5H),3.59(q,7.1,0.5H),2.50(s,1.5H),2.47(s,1.5H),1.28-1.60(m,2H),1.23(t,6.5,3H),0.80-1.20(m,4H),0.68(t,6.7,1.5H),0.59(t,7.1,1.5H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=176.6(重叠)，174.54,174.51,148.8,148.5,133.6,133.5,131.7,131.6,121.0,120.8,115.2,115.1,114.5,114.2,55.3,54.7,54.3,54.1,33.3(重叠)，29.0,28.8,26.3,26.2,23.4,23.3,19.0(重叠)，14.3,14.2。
C16H23N3O2Cl2(MW=360.29)；质谱(MH+)=360。
                  实施例38和39N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-β-环己基丙氨酸甲酯的合成
根据通用方法D，用β-环己基丙氨酸甲酯(根据通用方法K由β-环己基丙氨酸制备)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸，制备为丙氨酸非对映体的目标化合物，为油状物。经tlc监测该反应(Rf=0.27(第二种个异构体)和0.30(第一种异构体)，用35％乙酸乙酯/己烷展开)，并经快速层析纯化，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱。
NMR数据如下(第一种异构体-实施例38)：
1H-nmr(CD3OD):δ=7.21(d,1H),6.81(bd,1H),6.70(d,1H),6.46(dd,1H),4.62(m,1H),4.19(d,1H),3.77(m,1H),3.65(s,3H),1.65-0.90(m,10H),1.50(d,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=173.78,173.48,146.62,133.45,131.26,122.51,115.84,114.17,55.64,52.91,50.47,40.18,34.81,34.04,32.88,26.86,26.71,26.55,20.13。
NMR数据如下(第二种异构体-实施例39)：
1H-nmr(CD3OD):δ=7.23(d,1H),6.83(bd,1H),6.67(d,1H),6.45(dd,1H),4.63(m,1H),4.10(d,1H),3.69(m,1H),3.72(s,3H),1.65-0.90(m,10H),1.51(d,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=173.98,173.56,146.38,133.65,131.34,122.49,115.35,113.78,55.39,52.95,50.21,40.26,34.61,34.10,32.68,26.82,26.64,26.41,19.98。
C19H26N2O3Cl2(MW=401.34)；质谱(MH+)=401。
                   实施例40
N-[N-(3,4-二氯苯基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺的合成
根据通用方法D，用L-正亮氨酰胺(根据通用方法F，由BOC-L-正亮氨酰胺(得自上述实施例F)制备)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸，制备为固体的目标化合物(mp=156-161℃)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=6.49(m,1H),6.32(m,1H),1.14(m,1H),3.54-3.71(m,1H),0.80-1.62(m,9H),0.68(m,1.5H),0.58(m,1.5H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=176.63,176.56,148.8,148.5,133.6,133.5,131.7,131.6,120.8,115.2,115.1,114.4,114.2,55.3,54.7,53.9,53.7,33.4,33.3,29.0,28.6,23.4,23.3,19.03,18.99,14.3,14.2。
C16H21N3O2Cl2(MW=346.26)；质谱(MH+)346。
                   实施例41N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己-(N,N-二甲基)-酰
                   胺的合成
根据通用方法D，用L-正亮氨酸N,N-二甲基酰胺(根据通用方法E使BOC-L-正亮氨酸(Bachem)与二甲胺(Aldrich)偶合，接着根据通用方法F去除BOC基团制备)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸，制备为固体的目标化合物(mp=137-160℃)。经tlc监测该反应(0.20和0.24，用5％甲醇的二氯甲烷溶液展开)，并从水中沉淀纯化该化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.77(m,3H),1.11(m,1H),1.24(m,3H),1.47(m,3H),1.40-1.80(m,2H),2.92和2.94(两个s,3H),3.07(s,3H),3.84(m,1H),4.32(d,J=5.3Hz,1H),4.90(m,1H),6.44(m,1H),6.65(s,1H),7.17(m,1H),7.35(m,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=13.8,13.9,19.3,19.4,22.38,22.45,27.06,27.14,32.3,32.5,35.7(可能重叠)，37.0,37.1,48.6,48.8,54.3,54.5,113.1,113.5,114.4,114.7,121.1,121.3,130.6(重叠)，132.7,132.9,146.0,146.2,171.4,171.5,172.6,172.9。
C17H25N3O2Cl2(MW=374.31)；质谱(MH+)374。
                   实施例42
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-1-甲硫氨酸甲酯的合成
根据通用方法D，用L-甲硫氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)，制备为非对映体化合物的目标化合物。经tlc监测该反应(Rf=0.35，用43％乙酸乙酯/己烷展开)，并经快速层析纯化该化合物，用43％乙酸乙酯/己烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.21(d,2H),6.68(m,1H),6.43(m,1H),4.68(m,1H),4.21(dd,1H),3.79(m,1H),3.73(s,1.5H),3.68(s,1.5H),2.46(m,1H),2.31(t,1H),2.23-1.88(m,2H),2.06(s,1.5H),1.93(s,1.5H),1.50(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=174.09,173.81,172.73,172.38,146.60,146.47,133.43,131.37,131.27,122.36,122.33,115.65,115.31,114.05,113.65,55.48,55.32,53.19,53.16,51.99,51.68,31.74,31.64,30.62,30.42,20.10,19.92,16.08,15.91。
C15H20N2O2Cl2(MW=379.31)；质谱(MH+)379。
                   实施例43N-[N-(3,5-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己-(N,N-二甲基)-酰
                   胺的合成
根据通用方法E，用L-正亮氨酸N,N-二甲基酰胺(根据通用方法E使BOC-L-正亮氨酸(Bachem)与二甲胺(Aldrich)偶合，接着根据通用方法F去除BOC基团制备)和N-(3,5-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例B)，制备目标化合物。经tlc监测该反应(Rf=0.25-0.30，用3％甲醇/二氯甲烷展开)，并经层析纯化该化合物，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.8-0.95(重叠t,3H),1.2-1.8(m，在1.45和1.48处含有重叠的d,9H,2.95(s,3H),3.10(s,3H),3.8-3.9(m,1H),4.3-4.4(m,1H),4.8-4.95(m,1H),6.45(s,2H),6.6-6.7(m,1H)。
C17H25N3O2Cl2(MW=374.31)。
                   实施例44
N-[N-(3,5-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺的合成
根据通用方法D，用N-(3,5-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例B)和L-正亮氨酰胺(得自上述实施例F)，制备目标化合物。经tlc监测该反应(Rf=0.15，用3％甲醇/二氯甲烷展开)，并经快速层析纯化该化合物，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=0.9(t,J=7,3H),1.2-1.4(m,2H),1.45(d,J=7,3H),1.5-1.7(m,1H),1.75-1.9(m,1H),3.9-4.0(m,1H),4.1-4.3(m,1H),4.3-4.4(m,1H),6.5(bs,2H),6.6(bs,1H)。
C15H21N3O2Cl2(MW=346.26)。
                   实施例45N-[N-(3,5-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己-(N-甲基)-酰胺的
                     合成
根据通用方法D，用N-(3,5-二氯苯基)-D,L-丙氨酸和L-正亮氨酸N-甲基酰胺(根据通用方法E使BOC-L-正亮氨酸(Bachem)与甲胺(Aldrich)偶合，接着根据通用方法F去除BOC基团制备)，制备目标化合物。经tlc监测该反应(Rf=0.25，用3％甲醇/二氯甲烷展开)，并经薄层层析纯化该化合物，用3％甲醇/二氯甲烷展开。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=0.9(t,J=7,3H),1.2-1.4(m,2H),1.45(d,J=7,3H),1.5-1.7(m,1H),1.75-1.9(m,1H),2.6-2.7(在2.7处具有s的m,4H),3.8-4.0(m,1H),4.1-4.3(m,2H),6.5(bs,2H),6.6(bs,1H)。
C16H23N3O2Cl2(MW=360.29)。
                   实施例46
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-组氨酸甲酯的合成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用L-组氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)和N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸，制备为固体的目标化合物(mp=55-60℃)。经tlc监测该反应(Rf=0.52，用10％甲醇/二氯甲烷展开)，并经快速层析纯化该化合物，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3Cl3):δ=8.14(bd,J=7.02 Hz,0.5H),7.79(bd,7.57Hz,0.5H),7.33(s,1H),7.14(m,1H),6.73(s,0.5H),6.69(s,0.5H),6.59(m,1H),6.47(m,0.5H),6.37(m,0.5H),4.74(m,1H),4.33(m,1H),3.79(m,1H),3.69(s,1.5H),3.62(s,1.5H),3.05(m,2H),1.47(d,J=7.02Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=174.35,174.15,172.45,172.08,146.80,146.67,135.48,135.07,134.65,133.24,133.12,131.13,131.04,121.54,121.49,115.96,115.78,115.38,115.05,113.90,113.72,61.04,54.98,53.11,52.97,52.71,29.71,19.43,21.68,19.86,19.84,14.77。
C16H18N4O3Cl2(MW=385.25)；质谱(MH+)385。
                   实施例47
N-[N-(喹啉-3-基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯的合成
根据通用方法G，接着根据通用方法C进行水解制备N-(喹啉-3-基)-D,L-丙氨酸。然后根据通用方法D使该化合物与L-正亮氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)偶合，得到为油状物的目标化合物。经tlc监测该反应(Rf=0.76，用10％甲醇/二氯甲烷展开；0.07，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷展开)，并经快速层析纯化该化合物，用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.53(t,J=2.8 Hz,1H),7.95(m,1H),7.63(m,1H),7.46(m,2H),7.20(m,1H),7.10(d,J=2.75 Hz,0.5H),7.01(d,J=2.75 Hz,0.5H),4.60(m,2H),3.94(m,1H),3.71(s,1.5H),3.54(s,1.5H),1.90-0.80(m,12H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.82,173.50,173.40,172.96,143.65,143.60,143.39,143.32,140.34,140.26,129.57,129.49,127.86,127.78,126.94,126.78,126.54,113.39,112.65,55.69,55.46,53.00,52.86,52.62,52.28,34.42,32.35,28.03,27.79,22.78,22.62,20.22,20.01,14.41,14.12。
C19H25N3O3(MW=343.43)。
                   实施例48
N-[N-(苯并噻唑-2-基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯的合成
根据通用方法B，用2-氯代苯并噻唑(Aldrich)和L-丙氨酸(Aldrich)，制备N-(苯并噻唑-2-基)-L-丙氨酸。然后根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)使该化合物与L-正亮氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)偶合，得到为固体的目标化合物(mp=99-120℃)。经tlc监测后一反应(Rf=0.42，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷展开)，并经制备性板层析纯化该产物，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷和5∶95的甲醇∶二氯甲烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.66-7.03(m,6H),4.69(m,1H),4.58(m,1H),3.72(s,1.9H),3.61(s,1.1H),1.91-1.50(m,5H),1.32-1.08(m,4H),0.87-0.65(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=175.8,170.3,166.8,160.2,152.3,148.4,132.1,131.1,126.8,126.5,122.6,122.0,121.4,120.9,119.4,54.3,54.2,53.0,52.9,3.5,28.1,28.0,23.9,22.9,19.0,18.8,14.2。
C17H23N3O3S(MW=349.46)；质谱(MH+)350。
                   实施例49
N-[N-(3,5-二氟苯基)-D,L-丙氨酰基]-L-丙氨酸甲酯的合成
根据通用方法E，用L-丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)和N-(3,5-二氟苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例C)，制备为固体的目标化合物(mp=93-95℃)。经tlc监测该反应(Rf=0.4，用3％甲醇/二氯甲烷展开)，并经快速层析纯化该化合物，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.9(q),6.25(t),6.10(q),5.3(s),4.6(m),4.25(m),33.7-3.8(m),1.8(s),1.5(d),1.4(q),1.25(s)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.78,173.51,173.44,173.27,166.24,166.09,163.04,162.83,149.41,149.37,97.47,97.34,97.20,97.09,96.82,95.08,95.03,94.73,94.69,94.39,94.34,55.27,55.22,53.10,53.02,48.46,48.35,19.99,19.87,18.72,18.66。
C13H16N2O3F2(MW=286.3)；质谱(MH+)287。
                   实施例50
N-[N-(3,5-二氟苯基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯的合成
根据通用方法E，用L-正亮氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)和N-(3,5-二氟苯基)-D,L-丙氨酸，制备为固体的目标化合物(mp=93-95℃)。经tlc监测该反应(Rf=0.6，用3％甲醇/二氯甲烷展开)，并经快速层析纯化该化合物，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.95(q),6.85(d),6.25(t),6.15(t),4.6(m),4.3(m),3.8(m),3.75(s),3.70(s),1.8(m),1.65(m),1.55(d),1.3(m),1.1(m),0.85(t),0.80(t)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.64,173.42,173.35,173.04,149.38,149.23,97.52,97.21,97.14,96.83,95.10,95.05,94.75,94.70,94.41,77.61,77.19,55.34,55.25,52.97,52.87,52.58,52.25,32.41,27.96,27.74,22.79,22.68,20.05,19.87,14.39,14.25。
C16H22N2O3F2(MW=328.3)；质谱(MH+)329。
                   实施例51
N-[N-(3,4-二氯苯基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺的合成
根据通用方法D(用DMF作为溶剂，用乙酸乙酯萃取，不用1N盐酸洗涤)，用L-正亮氨酰胺(根据通用方法F，由BOC-L-正亮氨酰胺(得自上述实施例F)制备)和N-(3,4-二氯苯基)-L-丙氨酸(根据通用方法J使3,4-二氯苯胺(Aldrich)和R-(+)-乳酸异丁酯(Aldrich)反应，接着根据通用方法C进行水解)，制备为固体的目标化合物(mp=184-186℃)。经tlc监测该反应(Rf=0.48，用12％甲醇/二氯甲烷展开)，并经制备性板层析纯化该化合物，用12％甲醇/二氯甲烷作为展开剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=6.97(d,J=8.79Hz,1H),6.51(d,J=2.68Hz,1H),6.32(dd,J=8.73Hz,J=2.68Hz,1H),4.14(m,1H),3.67(q,J=6.96 Hz,1H),1.40(m,10H),0.70(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=177.19,177.11,149.41,134.05,132.13,121.38,115.82,114.96,55.26,54.48,33.92,29.54,23.95,19.58,14.83。
C15H21N3O2Cl2(MW=346.26)；质谱(MH+)346。
                   实施例52N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己(N-苄基)-酰胺的合
                      成
根据上述通用方法H，用N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯(得自上述实施例15)和苄胺(Aldrich)，制备为固体的目标化合物(mp=141-146℃)。经硅胶tlc监测该反应(Rf=0.32，用5％甲醇/二氯甲烷展开)，并经制备性板层析纯化该化合物，硅胶，用5％甲醇/二氯甲烷作为展开剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=7.6(m,2H),7.2(m,6H),6.6(m,1H),6.3(m,1H),4.47(m,4H),3.75(m,1H),1.28(m,12H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=174.56,174.50,172.39,172.32,146.78,146.65,138.38,133.43,133.38,131.22,129.21,128.06,121.98,121.72,121.66,115.21,115.08,113.73,113.55,54.94,54.36,53.60,53.22,43.95,33.10,32.98,28.24,27.95,22.96,22.90,19.78,19.70,14.49,14.41。
C22H27Cl2N3O2(MW=436.39)；质谱(MH+)436。
                   实施例53N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-苯基乙醇的合成
根据上述通用方法E，用N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例A)和(S)-(+)-2-苯基甘氨醇(Aldrich)，制备为固体的目标化合物(mp=66-70℃)。经硅胶tlc监测该反应(Rf=0.25，用5％甲醇/二氯甲烷展开)，并经快速柱层析纯化该化合物，硅胶，用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.4-7.1(m,6H),6.75(d,J=3Hz,1H),6.5-6.4(m,1H),5(m,1H),4.2-4.0(m,J=4Hz,1H),3.8(2H),1.7(s,1H),1.55(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=174,146,139,134,131.8,129.5,128.5,127,123,116,114,112,67,56.5,55.5,20。
C16H18Cl2N2O2(MW=341)；质谱(MH+)342。
                 实施例54和55
N-[N-(3,5-二氯苯基)-D,L-苯基甘氨酰基H-丙氨酸甲酯的合成
根据上述通用方法E，用N-(3,5-二氯苯基)-D,L-苯基甘氨酸(得自上述实施例J)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)，制备目标化合物。经tlc监测该反应(Rf=0.95，用3％甲醇/二氯甲烷展开)，并经从乙酸乙酯、己烷和***中重结晶纯化该化合物。得到两个部分分离的非对映体的混合物
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3-75％异构体A/25％异构体B):δ=7.45-7.35(m,5H),6.7(m,2H),6.47(m,2H),5.1-5.0(dd,J=3Hz,1H),4.75(d,J=3.5Hz,1H),4.65-4.5(m,7.2Hz,1H),3.75-3.68(2s,3∶1的比例,3H),1.43-1.3(2d,3∶1的比例，J=7.2Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3-75％异构体A/25％异构体B):δ=173.27,170.24,148.61,138.23,136.07,136.00,130.11,129.60,129.58,127.83,127.69,119.10,112.68,112.56,78.03,63.27,53.20,48.94,18.85。
1H-nmr(CDCl3-25％异构体A/75％异构体B):δ=7.45-7.35(m,5H),6.7(m,2H),6.47(m,2H),5.1-5.0(2×d,J=3Hz,1H),4.75(d,J=3.5Hz,1H),4.65-4.5(m,J=7.2 Hz,1H),3.75-3.68(2s,3∶1的比例，3H),1.43-1.3(2d,1∶3的比例，J=7.2Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3-25％异构体A/75％异构体B):δ=173.27,170.24,148.61,138.23,136.07,136.00,130.11,129.60,129.58,127.83,127.69,119.10,112.68,112.56,78.03,63.27,53.20,48.94,18.85。
C18H18N2O3Cl2(MW=381.26)；质谱(MH+)381。
                   实施例56
N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己醇的合成
根据上述通用方法Ⅰ，用N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯(得自上述实施例15)，制备为油状物的目标化合物。经硅胶tlc监测该反应(Rf=0.16和0.17，用5％甲醇/二氯甲烷展开)，并经制备性板层析纯化该化合物，用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=7.20(d,1H),6.79(m,1H),6.68(dd,1H),6.43(d,1H),4.42(bd,0.6H),4.30(bd,0.4H),3.89(m,1H),3.75(m,1H),3.70-3.40(m,2H),1.60-0.95(m,9H),0.90-0.70(m,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=174.42,174.17,146.06,145.96,132.89,132.85,130.74,130.69,121.64,121.49,114.98,114.70,113.14,113.08,65.42,65.11,55.00,54.76,51.69,51.48,30.67,30.59,28.16,28.00,22.48,22.36,19.44,13.92,13.82。
C15H22C12N2O2(MW=333.26)；质谱(MH+)333。
                   实施例57N-[N-(3,5-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-苯基乙醇的合成
根据上述通用方法E，用N-(3,5-二氯苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例B)和(S)-(+)-2-苯基甘氨醇(Aldrich)，制备目标化合物。
                   实施例58N-[N-(3,5-二氨苯基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
根据通用方法D(不用1N盐酸洗涤)，用N-(3,5-二氯苯基)-L-丙氨酸(根据通用方法J使3,5-二氯苯胺(Aldrich)和R-(+)-乳酸叔丁酯(Aldrich)反应，接着根据通用方法C进行水解制备)和L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Bachem)，制备目标化合物。经tlc监测该反应(Rf=0.39，用25％乙酸乙酯/己烷展开)，并经制备性板层析纯化该化合物，用25％乙酸乙酯/己烷展开。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.55(bd,J=7.39Hz,1H),7.30(s,5H),6.73(t,J=1.68Hz,1H),6.46(d,J=1.71Hz,2H),5.45(d,J=7.45Hz,1H),4.47(d,J=5.19Hz,1H),3.82(m,1H),1.40(d,J=6.96Hz,3H),1.34(s,9H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.23,169.92,148.93,137.43,136.07,129.40,128.85,127.40,119.04,112.48,83.42,57.37,54.70,28.29,19.79。
C21H24N2O3Cl2(MW=423.34)；质谱(MH+)423。
                   实施例59N-[N-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯的
                  合成
根据通用方法D，用N-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-L-丙氨酸(得自上述实施例G)和L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Bachem)，制备目标化合物。经tlc监测该反应(Rf=0.46，用25％乙酸乙酯/己烷展开)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.39(d,J=7.39Hz,1H),7.29(s,5H),6.96(s,2H),5.45(d,J=7.51Hz,1H),4.69(d,J=5.31Hz,1H),3.95(m,1H),1.48(d,J=6.96Hz,3H),1.33(s,9H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.7,169.9,147.9,137.3,132.8,132.4,129.42,139.34,129.31,128.9,127.4,127.2,127,122.1,113.50,113.47,112.34,112.29,112.24,83.5,57.3,54.6,28.34,28.30,28.2,19.8。
C23H24N2O3F6(MW=490.45)。
                   实施例60N-[N-(3,5-二甲氧基苯基)-D,L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯-的合
                      成
根据通用方法E(用稀盐酸洗涤，用乙酸乙酯萃取)，用N-(3,5-二甲氧基苯基)-D,L-丙氨酸(得自上述实施例H)和L-正亮氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)，制备为淡黄色油状物的目标化合物。经tlc监测该反应(Rf=0.3，用30％乙酸乙酯/己烷展开)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.6-0.9(在0.72和0.82处有两个三峰，J=7Hz,3H),1.0-1.9(m,9H),3.6-3.7(在3.60、3.65、3.66和3.67处有四个单峰，10H),3.7-3.8(m,1H),4.6-4.7(m,1H),5.7-5.95(m,3H),7.1-7.3(m,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=14.21,14.35,19.8,20.0,22.69,22.74,27.8,28.0,32.20,32.45,52.18,52.57,52.65,52.78,55.31,55.52,55.59,55.63,91.6,91.8,92.86,93.24,149.02,149.27,162.11,162.18,173.02,173.44,174.47,174.82。
C18H28N2O5(MW=352.43)。
                   实施例61
β-淀粉状蛋白产生的抑制剂的检测的细胞筛选
在具有Swedish突变的细胞系中测定上述多种式Ⅰ化合物，以评价它们抑制β-淀粉状蛋白产生的能力。该筛选测定使用细胞(K293=人肾细胞系)，可以根据国际专利公布号94/105698和Citron等11所述的方法，用淀粉状蛋白前体蛋白751(APP751)基因对该细胞系进行稳定转染，所述前体蛋白具有双突变，即由Lys651Met652突变为Asn651Leu652(APP751编号)。该突变通常被称为Swedish突变，将称为“293 751 SWE”的细胞以每孔1.5-2.5×104细胞的浓度加至Coming 96-孔培养板的各孔(含有购自Sigma,St.Louis,MO的Dulbecco氏极限必需培养基+10％胎牛血清)中。为了在测定的线性范围内(约0.2-2.5ng/ml)获得β-淀粉状蛋白的ELISA结果，细胞的数目是很重要的。
于37℃、在用10％二氧化碳平衡的孵箱内孵育过夜后，去除培养基，每孔加入200μl含有式Ⅰ化合物(药物)的培养基替代进行两个小时的预处理，并如前孵育细胞。在100％的DMSO中制备药物储备液，使在处理时所用的药物终浓度中，二甲基亚砜的浓度不超过0.5％，事实上通常为0.1％。
在预处理结束后，再次去除培养基，用含有药物的新鲜培养基代替，将细胞再孵育两个小时。处理后，于室温、1200rpm，将培养板在Beckman GPR上离心5分钟，以从条件培养基中沉淀细胞碎片。根据国际专利公布号94/105698所述方法，从各孔中取100μl条件培养基或其适当的稀释液，转移至用抗体266[P.Seubert,Nature(1992)359:325-327]预包被的ELISA培养板上，该抗体为β-淀粉样肽的氨基酸13-28的抗体，将上述培养板于4℃储存过夜。在第二天，用标记抗体6C6[P.Seubert,Nature(1992)359:325-327]进行ELISA测定，以检测β-淀粉样肽产生的量，该抗体为抗β-淀粉样肽氨基酸1-16的抗体。
根据Hansen等12方法的改良方法，测定化合物的细胞毒效应。向组织培养板中的残留细胞中加入25μl的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)(购自Sigma,St.Louis,MO)储备液(5mg/ml)，至终浓度为1mg/ml。于37℃，将细胞孵育1小时，加入等体积的MTT裂解缓冲液(20％w/v十二烷基硫酸钠的50％二甲基甲酰胺溶液，pH4.7)终止细胞活性。于室温振摇过夜以获得完全萃取。在Molecular Device’s UVmax微量滴定板读板仪上测定OD562nm和OD650nm的差异，作为细胞生存率的指标。
将β-淀粉样肽ELISA的结果拟合为标准曲线，并以ng/ml的β-淀粉样肽表示。为进行细胞毒性的归一化，将这些结果除以MTT的结果，并以不含药物的对照结果的百分比表示。所有的结果为至少六个重复测定的平均值和标准差。
用该测定检测受试化合物在细胞中对β-淀粉样肽产生的抑制活性。该测定的结果证明与对照相比，实施例1-60中的每个化合物均对β-淀粉样肽产生至少有30％的抑制。
                   实施例62
        β-淀粉状蛋白释放和/或合成的体内抑制
该实施例说明如何检测本发明的化合物对β-淀粉状蛋白释放和/或合成的体内抑制。在这些实验中，使用3-5月龄的PDAPP小鼠[Games等(1995)Nature 373:523-527]。根据待实验的化合物的不同，通常将化合物配制为5或10mg/ml的浓度。由于这些化合物的低的溶解性的因素，所以可以在各种溶媒中进行配制，如玉米油(Safeway,South San Francisco,CA)；10％乙醇玉米油；2-羟丙基-β-环糊精(Research Biochemicals Intemational,Natick MA)以及羧甲基纤维素(Sigma Chemical Co.,St.Louis MO)。
用26号针皮下给小鼠药物，3小时后，经二氧化碳窒息使所述动物安乐死，用1 cc 25G 5/8”结核菌素注射器/针(涂有0.5M EDTA溶液，pH8.0)进行心脏穿剌取血。将血液置于含有EDTA的Becton-Dickinson真空(vacutainer)管中，于5℃、以1500×g旋转15分钟。然后取出小鼠脑，解剖出皮层和海马，置于冰上。
1．脑测定
用Kontes电动研棒(Fisher,Pittsburgh PA)，将每个脑区域在10倍体积的冰冷的胍缓冲液(5.0M盐酸胍，50mM Tris-HCl,pH8.0)中匀化，以制备用于酶联免疫吸附测定(ELISAs)的海马和皮层组织。于室温下，将匀浆在旋转台上轻轻摇动3-4小时，于-20℃储存待进行β-淀粉状蛋白的定量。
用冰冷的酪蛋白缓冲液[0.25％酪蛋白，磷酸盐缓冲盐水(PBS)，0.05％叠氮化钠，20μg/ml抑酶肽，5mM EDTA,pH8.0,10μg/ml亮抑蛋白酶肽]以1∶10稀释脑匀浆，因此胍的终浓度降低为0.5M，然后于4℃、16,000×g离心20分钟。制备β-淀粉状蛋白标准品(1-40或1-42氨基酸)，使终组成含有0.5M胍和0.1％牛血清白蛋白(BSA)。
总的β-淀粉状蛋白夹层ELISA含有β-淀粉状蛋白的两个单克隆抗体(mAb)，该夹层ELISA可定量β-淀粉状蛋白(aa1-40)和β-淀粉状蛋白(aa1-42)。捕捉抗体266[P.Seubert,Nature(1992)359:325-327]为β-淀粉状蛋白的氨基酸13-28的特异抗体。生物素化的抗体3D6[Johnson-Wood等，PNAS USA(1997)94:1550-1555]为β-淀粉状蛋白的氨基酸1-5的特异抗体，该抗体在测定中用作报告抗体。3D6生物素化的方法根据生产商[pierce,Rockford IL]关于免疫球蛋白的NHS-生物素标记的方法，但是用100mM碳酸氢钠的pH为8.5的缓冲液。3D6抗体不能识别分泌的淀粉状蛋白的前体蛋白(APP)或全长的APP，但是可以检测具有氨基末端天冬氨酸的β-淀粉状蛋白类。该测定的敏感度下限约为50pg/ml(11pM)，在浓度高至1ng/ml时对内源性β-淀粉样肽不显示交叉反应性。
定量β-淀粉状蛋白水平的夹层ELISA构型使用作为捕捉抗体的mAb 21F12[Johnson-Wood等，PNAS USA(1997)94:1550-1555](可以识别β-淀粉状蛋白的氨基酸33-42)。在该测定中使用的生物素化的3D6也是报告抗体，其敏感度下限约为125pg/ml(28pM)。
于室温下，将266和21F12捕捉mABs在96孔免疫培养板(Costar,Cambidge MA)中以10μg/mL包被过夜。然后吸出培养板中的培养基，于室温下，用0.25％人血清白蛋白的PBS缓冲液封闭至少1小时，然后于4℃、干燥下储存待用。将样品和标准品加至培养板中，于4℃孵育过夜。在测定的每个步骤之间均用洗涤缓冲液将所述培养板洗涤至少3次。于室温下，将生物素化的3D6(用酪蛋白孵育缓冲液(0.25％酪蛋白，PBS,0.05％Tween 20,pH7.4)稀释至0.5μg/ml)在各孔中孵育1小时。于室温下，将用酪蛋白孵育缓冲液以1∶4000稀释的抗生物素蛋白-HRP(载体，Burlingame CA)加至各孔中1小时。加入生色底物SloW TMB-ELISA(Pierce,CambridgeMA)，使其反应15分钟，然后加入2N硫酸终止酶反应。用MolecularDevices Vmax(Molecular Devices,Menlo Park CA)，于450nm和650nm处测定吸收度的差异，以对反应产物进行定量。
2．血液测定
将EDTA血浆在样品稀释液(0.2g/L磷酸钠一水合物(一元碱)、2.1 6g/L磷酸钠七水合物(二元碱)、0.5g/L硫柳汞，8.5g/L氯化钠，0.5ml Triton X-405,6.0g/L不含球蛋白的牛血清白蛋白和水)中进行1∶1稀释。根据上述脑测定中所述方法，用总β-淀粉状蛋白测定(266捕捉/3D6报告抗体)测定样品稀释液中的样品和标准品，但是用样品稀释液代替所述的酪蛋白稀释液。
从上述的描述中可以看出，本领域的技术人员可以对组合物和方法进行各种修改和改变。所有此类修改均在所附的权利要求包括的范围内。
               序列表(1)一般资料(ⅰ)申请人：ATHENA NEUROSCIENCES,INC.
        ELILILLY&COMPANY
        JAMES E.AUDIA
        BEVERLY K.FOLMER
        VARCHESE JOHN
        LEE H.LATIMER
        JEFFREY S.NISSEN
        WARREN J.PORTER
        EUGENE D.PHORSETT
        JING WU(ⅱ)发明名称：N-(芳基/杂芳基)氨基酸衍生物、包括这些衍生物
          的药用组合物以及用这些化合物抑制β-淀粉样肽
          释放和/或其合成的方法(ⅲ)序列数：1(ⅳ)通信地址：
(A)收信人：Burns,Doane,Swecker&Mathis,LLP
(B)街道：P.O.Box 1404
(C)城市：Alexandria
(D)州：Virginia
(E)国家：美国
(F)邮政编码：22313-1404(ⅴ)计算机可读形式
(A)媒体类型：软盘
(B)计算机：IBM兼容机
(C)操作***：PC-DOS/MS-DOS
(D)软件：PatentIn Release#1.0，版本1.30(ⅵ)当前申请数据
(A)申请号：未颁发
(B)提交日期：Unassigned
(C)分类：(ⅶ)在先申请数据
(A)申请号：US 08/755,334
(B)提交日期：1996年11月22日(ⅷ)代理律师/代理人资料
(A)姓名：Swiss,Gerald F.
(B)注册号：30,113
(C)参考/档案号：002010-057(ⅸ)电讯资料
    (A)电话：650-854-7400
    (B)传真：650-854-8275(2)SEQ ID NO:1的信息：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：43个氨基酸
    (B)类型：肽
    (D)拓扑学：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO 1：Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His1               5                   10Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys15                  20                  25Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala
30                  35                  40Thr

Claims (77)

1．在细胞中抑制β-淀粉样多肽释放和/或其合成的方法，该方法包括给予此类细胞抑制细胞内β-淀粉样多肽释放和/或其合成有效量的化合物或化合物的混合物，其中所述化合物由式Ⅰ代表：
Figure A9719977600021
Ⅰ其中：R1选自：
(a)苯基，
(b)式Ⅱ的取代的苯基：
Figure A9719977600022
Ⅱ
其中Rc选自酰基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、叠氮基、氰基、
卤代、氢、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基，以及Rb和Rc与苯
基环稠合形成杂芳基或杂环，
Rb和Rb’独立选自氢、卤代、硝基、氰基、三卤代甲基、烷氧基
和硫代烷氧基，前提为当Rc为氢时，那么Rb和Rb’或者都为氢或
者都为不是氢的取代基，
(c)2-萘基，
(d)在4、5、6、7和/或8位被1-5个选自下列的取代基取
代的2-萘基：烷基、烷氧基、卤代、氰基、硝基、三卤代甲基、
硫代烷氧基、芳基和杂芳基，
(e)杂芳基，和
(f)含有1-3个选自下列取代基的取代的杂芳基：烷基、烷氧基、
芳基、芳氧基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、硫代烷氧基和硫代
芳氧基，前提为所述取代基与-NH基团连接的杂芳基不是邻位；R2选自氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷基烷氧基、1-4个碳原子的烷基硫代烷氧基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基，前提为所述取代基与所述碳原子连接的芳基或杂芳基原子不是邻位；R3选自烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基和杂环；X为-C(O)Y，其中Y选自：
(a)烷基，
(b)取代的烷基，前提为所述取代的烷基上的取代不包括α-卤代烷
基、α-重氮烷基或α-OC(O)烷基，
(c)烷氧基或硫代烷氧基，
(d)取代的烷氧基或取代的硫代烷氧基，
(e)羟基，
(f)芳基，
(g)杂芳基，
(h)杂环，
(i)-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷
基、芳基、杂芳基、杂环，以及R’和R”结合形成具有2-8个
碳原子、任选还含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的环基团，
并任选被一个或多个烷基或烷氧基取代，和当R3含有至少3个碳原子时，X也可以为-CR4R4Y’，其中每个R4独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，Y’选自羟基、氨基、硫羟基、-OC(O)R5、-SSR5、-SSC(O)R5，其中R5选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，前提为当R1为3,4-二氯苯基，R2为甲基，R3为由D-苯丙氨酸衍生的苄基时，那么X不为-C(O)OCH3。
2．在有AD发病危险的病人中预防AD起病的方法，该方法包括给予所述病人包括药用惰性载体以及有效量的式Ⅰ化合物或化合物的混合物的药用组合物：
Figure A9719977600041
Ⅰ其中：R1选自：
(a)苯基，
(b)式Ⅱ的取代的苯基：
Figure A9719977600042
Ⅱ
其中Rc选自酰基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、叠氮基、氰基、
卤代、氢、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基，以及Rb和Rc与苯
基环稠合形成杂芳基或杂环，
Rb和Rb’独立选自氢、卤代、硝基、氰基、三卤代甲基、烷氧基
和硫代烷氧基，前提为当Rc为氢时，那么Rb和Rb’或者都为氢或
者都为不是氢的取代基，
(c)2-萘基，
(d)在4、5、6、7和/或8位被1-5个选自下列的取代基取
代的2-萘基：烷基、烷氧基、卤代、氰基、硝基、三卤代甲基、
硫代烷氧基、芳基和杂芳基，
(e)杂芳基，和
(f)含有1-3个选自下列取代基的取代的杂芳基：烷基、烷氧基、
芳基、芳氧基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、硫代烷氧基和硫代
芳氧基，前提为所述取代基与-NH基团连接的杂芳基不是邻位；R2选自氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷基烷氧基、1-4个碳原子的烷基硫代烷氧基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基，前提为所述取代基与所述碳原子连接的芳基或杂芳基原子不是邻位；R3选自烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基和杂环；X为-C(O)Y，其中Y选自：
(a)烷基，
(b)取代的烷基，前提为所述取代的烷基上的取代不包括α-卤代烷
基、α-重氮烷基或α-OC(O)烷基，
(c)烷氧基或硫代烷氧基，
(d)取代的烷氧基或取代的硫代烷氧基，
(e)羟基，
(f)芳基，
(g)杂芳基，
(h)杂环，
(i)-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷
基、芳基、杂芳基、杂环，以及R’和R”结合形成具有2-8个
碳原子、任选还含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的环基团，
并任选被一个或多个烷基或烷氧基取代，和当R3含有至少3个碳原子时，X也可以为-CR4R4Y’，其中每个R4独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，Y’选自羟基、氨基、硫羟基、-OC(O)R5、-SSR5、-SSC(O)R5，其中R5选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，前提为当R1为3,4-二氯苯基，R2为甲基，R3为由D-苯丙氨酸衍生的苄基时，那么X不为-C(O)OCH3。
3．治疗患有AD的病人以抑制该病人病情进一步恶化的方法，该方法包括给予所述病人包括药用惰性载体以及有效量的式Ⅰ化合物或化合物的混合物的药用组合物：
Figure A9719977600061
Ⅰ其中：R1选自：
(a)苯基，
(b)式Ⅱ的取代的苯基：Ⅱ其中Rc选自酰基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、叠氮基、氰基、卤代、氢、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基，以及Rb和Rc与苯基环稠合形成杂芳基或杂环，Rb和Rb’独立选自氢、卤代、硝基、氰基、三卤代甲基、烷氧基
和硫代烷氧基，前提为当Rc为氢时，那么Rb和Rb’或者都为氢或
者都为不是氢的取代基，
(c)2-萘基，
(d)在4、5、6、7和/或8位被1-5个选自下列的取代基取
代的2-萘基：烷基、烷氧基、卤代、氰基、硝基、三卤代甲基、
硫代烷氧基、芳基和杂芳基，
(e)杂芳基，和
(f)含有1-3个选自下列取代基的取代的杂芳基：烷基、烷氧基、
芳基、芳氧基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、硫代烷氧基和硫代
芳氧基，前提为所述取代基与连接-NH基团的杂芳基不是邻位；R2选自氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷基烷氧基、1-4个碳原子的烷基硫代烷氧基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基，前提为所述取代基与所述碳原子连接的芳基或杂芳基原子不是邻位；R3选自烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基和杂环；X为-C(O)Y，其中Y选自：
(a)烷基，
(b)取代的烷基，前提为所述取代的烷基上的取代不包括α-卤代烷
基、α-重氮烷基或α-OC(O)烷基，
(c)烷氧基或硫代烷氧基，
(d)取代的烷氧基或取代的硫代烷氧基，
(e)羟基，
(f)芳基，
(g)杂芳基，
(h)杂环，
(i)-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷
基、芳基、杂芳基、杂环，以及R’和R”结合形成具有2-8个
碳原子、任选还含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的环基团，
并任选被一个或多个烷基或烷氧基取代，和当R3含有至少3个碳原子时，X也可以为-CR4R4Y’，其中每个R4独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，Y’选自羟基、氨基、硫羟基、-OC(O)R5、-SSR5、-SSC(O)R5，其中R5选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，前提为当R1为3,4-二氯苯基，R2为甲基，R3为由D-苯丙氨酸衍生的苄基时，那么X不为-C(O)OCH3。
4．权利要求1、2或3的方法，其中R1为苯基、2-萘基、喹啉-3-基、苯并噻唑-6-基和5-吲哚基。
5．权利要求1、2或3的方法，其中R1为下式的取代的苯基：
Figure A9719977600081
其中Rc选自酰基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、叠氮基、氰基、卤代、氢、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基，以及Rb和Rc与苯基环稠合形成杂芳基或杂环，Rb和Rb’独立选自氢、卤代、硝基、氰基、三卤代甲基、烷氧基和硫代烷氧基，前提为当Rc为氢时，那么Rb和Rb’或者都为氢或者都为不是氢的取代基。
6．权利要求1、2或3的方法，其中R1为在4、5、6、7和/或8位被1-5个选自下列的取代基取代的2-萘基：烷基、烷氧基、卤代、氰基、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基、芳基和杂芳基。
7．权利要求1、2或3的方法，其中R1为含有1-3个选自下列取代基的取代的杂芳基：烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、硫代烷氧基和硫代芳氧基，前提为所述取代基与连接-NH基团的杂芳基不是邻位。
8．权利要求7的方法，其中R1为4-取代的、3,5-二取代的或3,4-二取代的苯基。
9．权利要求8的方法，其中R1为3,5-二取代的苯基。
10．权利要求9的方法，其中所述3,5-二取代的苯基选自3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基和3,5-二甲氧基苯基。
11．权利要求8的方法，其中R1为3,4-二取代的苯基。
12．权利要求11的方法，其中所述3,4-二取代的苯基选自3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3-(三氟甲基)-4-氯苯基、3-氯-4-氰基苯基、3-氯-4-碘苯基和3,4-亚甲基二氧基苯基。
13．权利要求8的方法，其中R1为4-取代的苯基。
14．权利要求13的方法，其中所述4-取代的苯基选自4-叠氮基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、4-氰基苯基、4-乙基苯基、4-氟代苯基、4-碘代苯基、4-(苯基羰基)苯基和4-(1-乙氧基)乙基苯基。
15．权利要求1、2或3的方法，其中R1为2-甲基喹啉-6-基。
16．权利要求1、2或3的方法，其中R2选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷基烷氧基、1-4个碳原子的烷基硫代烷氧基和芳基。
17．权利要求16的方法，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、-CH2CH2SCH3和苯基。
18．权利要求1、2或3的方法，其中R3为烷基。
19．权利要求18的方法，其中所述烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基。
20．权利要求1、2或3的方法，其中R3为取代的烷基。
21．权利要求20的方法，其中所述取代的烷基选自α-羟基乙基、-CH2-环己基、苄基、对-羟基苄基、3-碘代-4-羟基苄基、3,5-二碘代-4-羟基苄基、-CH2-吲哚-3-基、-(CH2)4-NH-BOC、-(CH2)4-NH2、-CH2-(1-N-苄基-咪唑-4-基)、-CH2-咪唑-4-基、-CH2CH2SCH3、-(CH2)4NHC(O)(CH2)3CH3和-(CH2)yC(O)OR5，其中y为1或2,R5氢、甲基或叔丁基。
22．权利要求1、2或3的方法，其中X为-C(O)Y，其中Y选自烷氧基和硫代烷氧基。
23．权利要求22的方法，其中Y为选自下列的烷氧基：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
24．权利要求1、2或3的方法，其中X为-C(O)Y,Y为-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环，以及R’和R”结合形成具有2-8个碳原子、任选还含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的环基团，并任选被一个或多个烷基或烷氧基取代。
25．权利要求24的方法，其中Y选自氨基(-NH2)、N-(异丁基)氨基、N-甲氨基、N,N-二甲氨基和N-苄氨基。
26．权利要求1、2或3的方法，其中X为-CH2OH。
27．权利要求1、2或3的方法，其中所述式Ⅰ化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐：N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸N-异丁酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]苏氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸乙酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸叔丁酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酰胺N-(3,4-二氯苯基)丙氨酸N-(1-羟基-3-甲基-2-丁基)酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸N,N-二甲基酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸N-甲基酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]亮氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]异亮氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]色氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]天冬氨酸α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]天冬氨酸β-(叔丁酯)α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-N-BOC-赖氨酸甲酯N-[N-苯并噻唑-6-基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]赖氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]天冬氨酸β-(甲酯)α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-1-苄基组氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]谷氨酸γ-(叔丁酯)α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]亮氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]谷氨酸α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-(3,5-二碘代)酪氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-(3-碘代)酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)甘氨酰基]-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-Nε-(己酰基)赖氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]苯丙氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N-甲基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-β-环己基丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N,N-二甲基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]甲硫氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N,N-二甲基)-酰胺N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N-甲基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]组氨酸甲酯N-[N-(喹啉-3-基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-苯并噻唑-2-基)-L-丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基)丙氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)-L-丙氨酰基]-S-2-氨基己酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N-苄基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-2-氨基-2-苯基乙醇N-[N-(3,5-二氯苯基)苯基甘氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己醇N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基-2-苯基乙醇N-[N-(3,5-二氯苯基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二-(三氟甲基)苯基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二甲氧基苯基)-L-丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯。
28．含有药用惰性载体和药学上有效量的式Ⅰ化合物的药用组合物：
Figure A9719977600121
Ⅰ其中：R1选自：(a)苯基，(b)式Ⅱ的取代的苯基：
Figure A9719977600131
Ⅱ
其中Rc选自酰基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、叠氮基、氰基、
卤代、氢、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基，以及Rb和Rc与苯
基环稠合形成杂芳基或杂环，
Rb和Rb’独立选自氢、卤代、硝基、氰基、三卤代甲基、烷氧基
和硫代烷氧基，前提为当Rc为氢时，那么Rb和Rb’或者都为氢或
者都为不是氢的取代基，
(c)2-萘基，
(d)在4、5、6、7和/或8位被1-5个选自下列取代基取代
的2-萘基：烷基、烷氧基、卤代、氰基、硝基、三卤代甲基、硫
代烷氧基、芳基和杂芳基，
(e)杂芳基，和
(f)含有1-3个选自下列取代基的取代的杂芳基：烷基、烷氧基、
芳基、芳氧基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、硫代烷氧基和硫代
芳氧基，前提为所述取代基与-NH基团连接的杂芳基不是邻位；R2选自氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷基烷氧基、1-4个碳原子的烷基硫代烷氧基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基，前提为所述取代基与所述碳原子连接的芳基或杂芳基原子不是邻位；R3选自烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基和杂环；X为-C(O)Y，其中Y选自：
(a)烷基，
(b)取代的烷基，前提为所述取代的烷基上的取代不包括α-卤代烷
基、α-重氮烷基α-OC(O)或烷基，
(c)烷氧基或硫代烷氧基，
(d)取代的烷氧基或取代的硫代烷氧基，
(e)羟基，
(f)芳基，
(g)杂芳基，
(h)杂环，
(i)-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷
基、芳基、杂芳基、杂环，以及R’和R”结合形成具有2-8个
碳原子、任选还含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的环基团，
并任选被一个或多个烷基或烷氧基取代，和当R3含有至少3个碳原子时，X也可以为-CR4R4Y’，其中每个R4独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，Y’选自羟基、氨基、硫羟基、-OC(O)R5、-SSR5、-SSC(O)R5，其中R5选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，前提为当R1为3,4-二氯苯基，R2为甲基，R3为由D-苯丙氨酸衍生的苄基时，那么X不为-C(O)OCH3。
29．权利要求26的药用组合物，其中R1为苯基、2-萘基、喹啉-3-基、苯并噻唑-6-基和5-吲哚基。
30．权利要求26的药用组合物，其中R1为下式的取代的苯基：
Figure A9719977600141
其中Rc选自酰基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、叠氮基、氰基、卤代、氢、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基，以及Rb和Rc与苯基环稠合形成杂芳基或杂环，Rb和Rb’独立选自氢、卤代、硝基、氰基、三卤代甲基、烷氧基和硫代烷氧基，前提为当Rc为氢时，那么Rb和Rb’或者都为氢或者都为不是氢的取代基。
31．权利要求26的药用组合物，其中R1为在4、5、6、7和/或8位被1-5个选自下列的取代基取代的2-萘基：烷基、烷氧基、卤代、氰基、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基、芳基和杂芳基。
32．权利要求26的药用组合物，其中R1为含有1-3个选自下列取代基的取代的杂芳基：烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、硫代烷氧基和硫代芳氧基，前提为所述取代基与连接-NH基团的杂芳基不是邻位。
33．权利要求30的药用组合物，其中R1为4-取代的、3,5-二取代的或3,4-二取代的苯基。
34．权利要求31的药用组合物，其中R1为3,5-二取代的苯基。
35．权利要求32的药用组合物，其中所述3,5-二取代的苯基选自3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基和3,5-二甲氧基苯基。
36．权利要求31的药用组合物，其中R1为3,4-二取代的苯基。
37．权利要求34的药用组合物，其中所述3,4-二取代的苯基选自3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3-(三氟甲基)-4-氯代苯基、3-氯-4-氰基苯基、3-氯-4-碘代苯基和3,4-亚甲基二氧基苯基。
38．权利要求31的药用组合物，其中R1为4-取代的苯基。
39．权利要求36的药用组合物，其中所述4-取代的苯基选自4-叠氮基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、4-氰基苯基、4-乙基苯基、4-氟代苯基、4-碘代苯基、4-(苯基羰基)苯基和4-(1-乙氧基)乙基苯基。
40．权利要求26的药用组合物，其中R1为2-甲基喹啉-6-基。
41．权利要求26的药用组合物，其中R2选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷基烷氧基、1-4个碳原子的烷基硫代烷氧基和芳基。
42．权利要求39的药用组合物，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、-CH2CH2SCH3和苯基。
43．权利要求26的药用组合物，其中R3为烷基。
44．权利要求41的药用组合物，其中所述烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基。
45．权利要求26的药用组合物，其中R3为取代的烷基。
46．权利要求43的药用组合物，其中所述取代的烷基选自α-羟基乙基、-CH2-环己基、苄基、对-羟基苄基、3-碘代-4-羟基苄基、3,5-二碘代-4-羟基苄基、-CH2-吲哚-3-基、-(CH2)4-NH-BOC、-(CH2)4-NH2、-CH2-(1-N-苄基-咪唑-4-基)、-CH2-咪唑-4-基、-CH2CH2SCH3、-(CH2)4NHC(O)(CH2)3CH3和-(CH2)yC(O)OR5，其中y为1或2,R5为氢、甲基或叔丁基。
47．权利要求26的药用组合物，其中X为-C(O)Y，其中Y选自烷氧基和硫代烷氧基。
48．权利要求45的药用组合物，其中Y为选自下列的烷氧基：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
49．权利要求26的药用组合物，其中X为-C(O)Y,Y为-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环，以及R’和R”结合形成具有2-8个碳原子、任选还含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的环基团，并任选被一个或多个烷基或烷氧基取代。
50．权利要求47的药用组合物，其中Y选自氨基(-NH2)、N-(异丁基)氨基、N-甲氨基、N,N-二甲氨基和N-苄氨基。
51．权利要求26的药用组合物，其中X为-CH2OH。
52．权利要求26的药用组合物，其中所述式Ⅰ化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐：N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸N-异丁酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]苏氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸乙酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸叔丁酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酰胺N-(3,4-二氯苯基)丙氨酸N-(1-羟基-3-甲基-2-丁基)酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸N,N-二甲基酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸N-甲基酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]亮氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]异亮氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]色氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]天冬氨酸α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]天冬氨酸β-(叔丁酯)α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-N-BOC-赖氨酸甲酯N-[N-苯并噻唑-6-基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]赖氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]天冬氨酸β-(甲酯)α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-1-苄基组氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]谷氨酸γ-(叔丁酯)α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]亮氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]谷氨酸α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-(3,5-二碘代)酪氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-(3-碘代)酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)甘氨酰基]-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-Nε-(己酰基)赖氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]苯丙氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N-甲基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-β-环己基丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N,N-二甲基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]甲硫氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N,N-二甲基)-酰胺N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N-甲基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]组氨酸甲酯N-[N-(喹啉-3-基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-苯并噻唑-2-基)-L-丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基)丙氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)-L-丙氨酰基]-S-2-氨基己酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N-苄基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-2-氨基-2-苯基乙醇N-[N-(3,5-二氯苯基)苯基甘氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己醇N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基-2-苯基乙醇N-[N-(3,5-二氯苯基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二-(三氟甲基)苯基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二甲氧基苯基)-L-丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯。
53．式Ⅲ化合物：
Figure A9719977600191
Ⅲ其中：R1选自：
(a)苯基，
(b)式Ⅱ的取代的苯基：
Figure A9719977600192
Ⅱ其中Rc选自酰基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、叠氮基、氰基、卤代、氢、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基，以及Rb和Rc与苯基环稠合形成杂芳基或杂环，Rb和Rb’独立选自氢、卤代、硝基、氰基、三卤代甲基、烷氧基和硫代烷氧基，前提为当Rc为氢时，那么Rb和Rb’或者都为氢或者都为不是氢的取代基，
(c)2-萘基，
(d)在4、5、6、7和/或8位被1-5个选自下列的取代基取
代的2-萘基：烷基、烷氧基、卤代、氰基、硝基、三卤代甲基、
硫代烷氧基、芳基和杂芳基，
(e)杂芳基，和
(f)含有1-3个选自下列取代基的取代的杂芳基：烷基、烷氧基、
芳基、芳氧基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、硫代烷氧基和硫代
芳氧基，前提为所述取代基与-NH基团连接的杂芳基不是邻位；R2选自氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷基烷氧基、1-4个碳原子的烷基硫代烷氧基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基，前提为所述取代基与所述碳原子连接的芳基或杂芳基原子不是邻位；R3选自烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基和杂环；X为-C(O)Y，其中Y选自：
(a)烷基，
(b)取代的烷基，前提为所述取代的烷基上的取代不包括α-卤代烷
基、α-重氮烷基或α-OC(O)烷基，
(c)烷氧基或硫代烷氧基，
(d)取代的烷氧基或取代的硫代烷氧基，
(e)羟基，
(f)芳基，
(g)杂芳基，
(h)杂环，
(i)-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷
基、芳基、杂芳基、杂环，以及R’和R”结合形成具有2-8个
碳原子、任选还含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的环基团，
并任选被一个或多个烷基或烷氧基取代，和当R3含有至少3个碳原子时，X也可以为-CR4R4Y’，其中每个R4独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，Y’选自羟基、氨基、硫羟基、-OC(O)R5、-SSR5、-SSC(O)R5，其中R5选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，前提为当R1为3,4-二氯苯基，R2为甲基，R3为由D-苯丙氨酸衍生的苄基时，那么X不为-C(O)OCH3，另外的前提为不包括下列已知的化合物：
当R1为苯基，R2为甲基，X为-C(O)NHΦ时，那么R3不是甲基、
异丙基、异丁基；和
当R1为苯基，R2为甲基，X为-C(O)NH2时，那么R3不是苄基。
54．权利要求51的化合物，其中R1为苯基、2-萘基、喹啉-3-基、苯并噻唑-6-基和5-吲哚基。
55．权利要求51的化合物，其中R1为下式的取代的苯基：其中Rc选自酰基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、叠氮基、氰基、卤代、氢、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基，以及Rb和Rc与苯基环稠合形成杂芳基或杂环，Rb和Rb’独立选自氢、卤代、硝基、氰基、三卤代甲基、烷氧基和硫代烷氧基，前提为当Rc为氢时，那么Rb和Rb’或者都为氢或者都为不是氢的取代基。
56．权利要求51的化合物，其中R1为在4、5、6、7和/或8位被1-5个选自下列的取代基取代的2-萘基：烷基、烷氧基、卤代、氰基、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基、芳基和杂芳基。
57．权利要求51的化合物，其中R1为含有1-3个选自下列的取代基的取代的杂芳基：烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、硫代烷氧基和硫代芳氧基，前提为所述取代基与连接-NH基团的杂芳基不是邻位。
58．权利要求55的化合物，其中R1为4-取代的、3,5-二取代的或3,4-二取代的苯基。
59．权利要求56的化合物，其中R1为3,5-二取代的苯基。
60．权利要求57的化合物，其中所述3,5-二取代的苯基选自3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基和3,5-二甲氧基苯基。
61．权利要求56的化合物，其中R1为3,4-二取代的苯基。
62．权利要求59的化合物，其中所述3,4-二取代的苯基选自3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3-(三氟甲基)-4-氯代苯基、3-氯-4-氰基苯基、3-氯-4-碘代苯基和3,4-亚甲基二氧基苯基。
63．权利要求56的化合物，其中R1为4-取代的苯基。
64．权利要求61的化合物，其中所述4-取代的苯基选自4-叠氮基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、4-氰基苯基、4-乙基苯基、4-氟代苯基、4-碘代苯基、4-(苯基羰基)苯基和4-(1-乙氧基)乙基苯基。
65．权利要求51的化合物，其中R1为2-甲基喹啉-6-基。
66．权利要求51的化合物，其中R2选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷基烷氧基、1-4个碳原子的烷基硫代烷氧基和芳基。
67．权利要求64的化合物，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、-CH2CH2SCH3和苯基。
68．权利要求51的化合物，其中R3为烷基。
69．权利要求66的化合物，其中所述烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基。
70．权利要求51的化合物，其中R3为取代的烷基。
71．权利要求68的化合物，其中所述取代的烷基选自α-羟基乙基、-CH2-环己基、苄基、对-羟基苄基、3-碘代-4-羟基苄基、3,5-二碘代-4-羟基苄基、-CH2-吲哚-3-基、-(CH2)4-NH-BOC、-(CH2)4-NH2、-CH2-(1-N-苄基-咪唑-4-基)、-CH2-咪唑-4-基、-CH2CH2SCH3、-(CH2)4NHC(O)(CH2)3CH3和-(CH2)yC(O)OR5，其中y为1或2,R5为氢、甲基或叔丁基。
72．权利要求51的化合物，其中X为-C(O)Y，其中Y选自烷氧基和硫代烷氧基。
73．权利要求70的化合物，其中Y为选自下列的烷氧基：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
74．权利要求51的化合物，其中X为-C(O)Y,Y为-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环，以及R’和R”结合形成具有2-8个碳原子、任选还含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的环基团，并任选被一个或多个烷基或烷氧基取代。
75．权利要求72的化合物，其中Y选自氨基(-NH2)、N-(异丁基)氨基、N-甲氨基、N,N-二甲氨基和N-苄氨基。
76．权利要求51的化合物，其中X为-CH2OH。
77．权利要求51的化合物，其中所述式Ⅰ化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐：N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸N-异丁酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]苏氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸乙酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸叔丁酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酰胺N-(3,4-二氯苯基)丙氨酸N-(1-羟基-3-甲基-2-丁基)酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸N,N-二甲基酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]缬氨酸N-甲基酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]亮氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]异亮氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]色氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]天冬氨酸α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]天冬氨酸β-(叔丁酯)α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-N-BOC-赖氨酸甲酯N-[N-苯并噻唑-6-基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]赖氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]天冬氨酸β-(甲酯)α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-1-苄基组氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]谷氨酸γ-(叔丁酯)α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]亮氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]谷氨酸α-甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-(3,5-二碘代)酪氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-(3-碘代)酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)甘氨酰基]-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-Nε-(己酰基)赖氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]苯丙氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N-甲基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-β-环己基丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N,N-二甲基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]甲硫氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N,N-二甲基)-酰胺N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N-甲基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]组氨酸甲酯N-[N-(喹啉-3-基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-苯并噻唑-2-基)-L-丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基)丙氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基)丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)-L-丙氨酰基]-S-2-氨基己酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己-(N-苄基)-酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基)-D,L-丙氨酰基]-2-氨基-2-苯基乙醇N-[N-(3,5-二氯苯基)苯基甘氨酰基]丙氨酸甲酯N-[N-(3,4-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基己醇N-[N-(3,5-二氯苯基)丙氨酰基]-2-氨基-2-苯基乙醇N-[N-(3,5-二氯苯基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二-(三氟甲基)苯基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二甲氧基苯基)-L-丙氨酰基]-2-氨基己酸甲酯。
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