CN1236360A - 维生素d3衍生物及其用于炎性呼吸道疾病的治疗剂 - Google Patents
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Abstract
提供由下述通式表示的维生素D3衍生物及其生产方法,其中R1和R2各自为氢、三烷基硅烷基等;R3和R4各自为氢、羟基等;R5－R8各自为氢、烷基或酰氧基;R9代表氢、羟基、烷基或烷硫基;R10代表氢、烷基或烷氧基;A和B各自代表氢、羟基等;X和Y各自代表羰基氧,或X和Y之一代表氢、而另一个代表羟基等;n和m各自为0—2。所述化合物可用作炎症性呼吸道疾病、恶性肿瘤、类风湿性关节炎、骨质疏松、糖尿病、高血压、脱发、痤疮、牛皮癣和皮炎等疾病的治疗剂。
Description
技术领域
本发明涉及用作药用产品或其药学上允许的溶剂合物的维生素D3衍生物，使用维生素D3衍生物的治疗剂、含有维生素D3衍生物的药用组合物及其制备方法。更具体地说，本发明涉及具有中性白细胞浸润抑制活性、恶性肿瘤细胞等的生长抑制及分化诱导作用的1-α-羟基维生素D3衍生物，或其药学允许的溶剂合物，用于治疗炎性呼吸道疾病、恶性肿瘤等的含有作为活性成分的维生素D3衍生物的治疗剂，含有维生素D3衍生物的药用组合物及其制备方法。
背景技术
活性维生素D3衍生物在小肠中具有钙吸收刺激活性，以及在骨中的骨吸收和骨生成的控制活性，以及用作由各种钙代谢紊乱引起的疾病的治疗剂。近年来，除上述活性外又发现了免疫调节活性、细胞增生抑制活性和细胞分化诱导活性。例如，正在研究的申请有类风湿性关节炎治疗剂(日本未审查专利公开第56-26820号)、抗过敏剂(日本未审查专利公开第63-107928号，英国专利第2260904号(GB2260904-A))、牛皮癣治疗剂(日本未审查专利公开第3-68009号)、因血栓烷(thromboxane)A2引起的疾病的治疗剂(日本未审查专利公开第5-294834号)、湿疹和皮炎治疗剂(日本未审查专利公开第7-291868号)等。
另一方面，呼吸道感染是基于病原体侵犯克服感染防御机制时的疾病，而且治疗主要基于通过使用支气管扩张药，祛痰剂等改善对呼吸道的清除。但是当感染急剧加重的情况，主要治疗是针对病原细菌的强抗菌治疗。然而，多数突出的病症在再次急剧加重时常变得更坏。另外，极度依赖于抗菌剂的现行治疗由于耐药菌如MRSA的出现正接受重新认识。
近来，对慢性下呼吸道感染疾病小剂量长期服用红霉素的作用已有报道，并引起了注意。慢性下呼吸道感染疾病是在下述疾病中观察到的细菌感染的通用名，所述疾病有慢性支气管炎、扩张性毛细支气管炎(panbronchiolitis)、支气管扩张等(有时包括伴随感染的支气管哮喘、慢性肺气肿、肺结核后遗症等)。尽管这些疾病的名称不同，但已知全部这些疾病都有常见病症如大量的脓性痰、疲劳、呼吸困难及血氧过少。关于红霉素的作用机制，可以理解红霉素的功能不是简单依赖其抗菌活性，即，红霉素不作用于细菌本身，而是作用于聚集在支气管上的伴随细菌的炎性细胞，特别是在中性白细胞上。即中性白细胞通过由感染引起的各种刺激浸润到组织中以便释放蛋白酶以及活性氧，而这些物质产生上皮的损伤、纤毛(ciliary)运动困难和粘膜过度分泌对呼吸道生理功能产生坏的影响，红霉素作用于这些过程。基于此种考虑，药物抑制肺组织中性白细胞的浸润或抑制中性白细胞的活性，可以用作炎症呼吸困难，例如慢性下呼吸道感染疾病的治疗剂。
另外，关于恶性肿瘤细胞的影响，已有报道活性维生素D3衍生物具有各种生理活性如增生抑制、分化诱导及免疫功能的调节作用。例如，已有报道，活性维生素D3衍生物显示对下述细胞的增生抑制作用或分化诱导作用，所述细胞有：白血病细胞(Cancer TreatmentReports,69,1399-1407(1985)及Cancer Res.,43,5862-5867(1983))、结肠癌症细胞(Gut,33,1660-1663(1992)和Jpn.J.Cancer Res.,88,1052-1062(1997))、哺乳动物肿瘤细胞(CancerRes.,53,2534-2537(1993)、***癌细胞(Endocrinology,132,1952-1960(1993))等。此外，关于人结肠癌症的发生，已有关于发生率与维生素D3吸收之间的相互关系的报道(Lancet,1,307-309(1985))。
从治疗的角度而言，恶性肿瘤的治疗是重要的难题，已经开发了许多恶性肿瘤的治疗剂。然而，多数这些治疗剂的作用机制是基于细胞功能失调，并且经常伴随严重的副作用。另外，对有些种类的肿瘤没有有效的治疗剂。再这些情况下，开发显示基于不同于常规治疗剂的作用机制并且副作用小的治疗作用的恶性肿瘤治疗剂是迫切需要的。
尽管迄今已经研究了维生素D的作用，尤其是活性维生素D3及其衍生物对恶性肿瘤的治疗作用(列如，日本未审查专利公开第57-149224号)，由于高钙血症(认为是归因于于维生素D的的特殊生理作用)在实际人的治疗中引起严重副作用的事实，一直没有得到满意的治疗效果。为了开发这些化合物成为恶性肿瘤的治疗剂，因而假定使用这些化合物是有效的，在保持维生素D对恶性肿瘤的增生抑制作用和分化诱导作用的同时不诱导产生高钙血症。
本发明的介绍
本发明的目的是提供作为炎性呼吸道疾病的有效的治疗剂并具有对中性白细胞浸润的抑制作用而不诱导高钙血症的新的维生素D3衍生物。
本发明的另一个目的是提供作为恶性肿瘤有效的治疗剂并具有对恶性肿瘤细胞的生长抑制及分化诱导作用而不诱导高钙血症的新的维生素D3衍生物。
本发明的再一个目的是提供通过使用这些维生素D3衍生物作为活性成分治疗炎性呼吸道疾病的治疗方法。
本发明的又一个目的是提供通过使用这些维生素D3衍生物作为活性成分治疗恶性肿瘤的治疗方法。
本发明的另一目的是提供由这些维生素D3衍生物作为活性成分构成的药用组合物。
本发明的又一目的是提供生产这些维生素D3衍生物的方法。
根据本发明，本发明的上述目的通过由下述通式[1]所示的维生素D3衍生物或其药学上可接受的盐来完成，所述通式如下：
[其中，Z是1a,1b,1c；R1和R2可以彼此相同或不同，可分别为氢原子、三(C1-C7烷基)硅烷基、乙酰基、甲氧基甲基或四氢吡喃基团；R3和R4可以彼此相同或不同，可分别为氢原子、羟基、C2-C8酰氧基、C1-C7烷氧基、C1-C6烷硫基或任选由羟基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基；R5、R6、R7和R8可以彼此相同或不同，可分别为氢原子、羟基、C1-C7烷基或C2-C8酰氧基；R9是氢原子、羟基、C1-C7烷基或C1-C6烷硫基；R10是氢原子、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基；A和B可以彼此相同或不同，可分别为氢原子、羟基、或一起表示单键及与已在式中所示的单键结合表示双键(后者，可表示“A和B作为一个整体一起表示双键”)；X和Y与其所连接的碳原子结合一起表示羰基，其中之一为氢原子而另一个为羟基，或其中之一为氢原子而另一个为C2-C8酰氧基；n是0-2的整数；m是0-2的整数]。
在上述式[1]20-位的碳原子的构型可以是(S)-构型或(R)构型。当R3和R4、R5和R6、R7和R8、X和Y、或A和B连接的碳原子成为不对称中心时，碳原子的构型可以是(S)-构型或(R)-构型。此外，当A和B作为一个整体一起表示双键时，双键的构型可以是(E)-构型或(Z)构型。另外，本发明包括此类立体异构体任意比例的混合物。
此外，根据本发明，上述本发明的目的通过使用治疗有效量的上述维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物作为活性成分对炎性呼吸道疾病治疗的方法来完成。
另外，根据本发明，上述本发明的目的通过使用治疗有效量的上述维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物作为活性成分对恶性肿瘤治疗的方法来完成。
再有，根据本发明，上述本发明的目的通过会有上述维生素D3衍生物或其药学允许的溶剂合物及药学上允许的载体的药用组合物来完成。
另外，根据本发明，上述本发明的目的通过生产活性维生素D3衍生物来完成，其中维生素D3衍生物在第一和第三位的用三(C1-C7烷基)硅烷基保护的羟基，用由四氟硼酸碱金属盐与无机酸组合构成的试剂脱保护处理来完成。
图式的简单说明图1所绘显示在两周重复给已在肾囊中植入人恶性肿瘤细胞的小鼠服以活性维生素D3(1α,25(OH)2 D3)或本发明化合物(第1126b号)后测得的血中钙浓度。
C：对照组
*：相对于对照组有显著统计意义。
(Dunnett方法：5％的显著性水平)
***：相对于对照组有显著统计意义。
(Dunnett方法：0.01％的显著性水平)图2所绘显示在两周重复给已在肾囊中植入HL-60细胞的小鼠服以活性维生素D3(1α,25(OH)2 D3)或本发明化合物(第1126b号)后测得的移植细胞聚集的大小(肿瘤面积)。
C：对照组
*：相对于对照组有显著统计意义。
(Dunnett方法：5％的显著性水平)图2所绘显示在两周重复给已在肾囊中植入HT-29细胞的鼠服以活性1α维生素D3(1a,25(OH)2 D3)或本发明化合物(第1126b号)后测得的移植细胞聚集的大小(肿瘤面积)。
C：对照组
*：相对于对照组有显著统计意义。
(Dunnett方法：5％的显著性水平)
***：相对于对照组有显著统计意义。
(Dunnett方法：0.01％的显著性水平)
进行本发明的最佳模式
用于本发明的术语定义如下。
术语“烷基”是指正常或分支脂肪族烃基或芳香族基。
术语“烷氧基”是指正常或分支脂肪族烃氧基或芳族烃氧基。
术语“酰基”是指正常或分支脂肪族烃羰基或芳族烃羰基。
术语“酰氧基”是指正常或分支脂肪族烃-羰基氧基或正常或分支芳族烃羰基氧基。
术语“烷硫基”是指正常或分支脂肪族烃硫基或芳族烃硫基。
在上述式[1]中，Z是1a、1b或1c。其中优选1a或1b。
在上述式[1]中，R1和R2可以彼此相同或不同，可分别为氢原子、三(C1-C7烃基)硅烷基、乙酰基、甲氧基甲基或四氢吡喃基团。其中最优选的情况是R1和R2都为氢原子。
另外，当R1和R2各为三(C1-C7烷基)硅烷基时，例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基及三苄基硅烷基等，可引用作为优选的具体实施例。
在上述式[1]中，R3和R4可以彼此相同或不同，可分别为氢原子、羟基、C2-C8酰氧基、C1-C7烷氧基、C1-C6烷硫基或任选由羟基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基。
当R3和R4分别为C1-C7烷氧基时，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基和苄氧基等可引用作为具体的实例。在这些基团中优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基和苄氧基。特别是甲氧基、乙氧基和丙氧基，最优选甲氧基。
当R3和R4分别为C1-C6烷硫基时，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲-丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基和苯硫基等可引用作为具体的实施例。在这些基团中优选甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲-丁硫基和叔丁硫基。特别是甲硫基、乙硫基和丙硫基是最优选的。
当R3和R4分别为C2-C8酰氧基时，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲-丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基和苯甲酰氧基等可引用作为具体的实例。在这些基团中优选C2-C4酰氧基，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲-丁酰氧基和苯甲酰氧基。
当R3和R4分别为任选由羟基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基时，所述C1-C7烷基可在任一位置由羟基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代。作为此类烷基的具体实例，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、苄基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、羟庚基、羟苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、苯甲酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基乙基、苯甲酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基丙基、苯甲酰氧基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、苄氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基和苄氧基丙基等可以引用。在这些基团中优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、羟甲基、羟乙基、羟苄基、乙酰氧基甲基、苯甲酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、苯甲酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、苯甲酰氧基丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙基、苄氧基乙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。特别是，甲基、乙基、丙基、苄基、羟甲基、甲氧基甲基和苄氧基甲基是最优选的。
优选的R3和R4的结合如下：R3和R4之一是羟基，而另一个为任选由羟基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基；R3和R4之一是氢原子，而另一个为任选由羟基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基；R3和R4都分别是氢原子；或R3和R4都分别是任选由羟基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基，其中取代基在R3和R4上是相同的或不同的。在上述式[1]中，R5,R6,R7和R8可以彼此相同或不同，可各自为氢原子、羟基、C1-C7烷基或C2-C8酰氧基。其中优选氢原子和C1-C7烷基。当R5,R6,R7和R8各自为C1-C7烷基时，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基和苄基可引用作为具体的实例。其中优选，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。特别优选甲基、乙基和丙基。当R5,R6,R7和R8各自为C2-C8酰氧基时，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲-丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基和苯甲酰氧基等可引用作为具体的实例。在这些基团中优选C2-C4酰氧基，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲-丁酰氧基和苯甲酰氧基。
在上述式[1]中，R9是氢原子、羟基、C1-C7烷氧基和C1-C6烷硫基。当R9是C1-C7烷基时，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和苄基可引用作为具体的实例。在这些基团中优选C1-C4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。特别是，甲基、乙基和丙基是最优选的。
当R9是C1-C6烷硫基时，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲-丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基和苯硫基等可引用作为具体的实例。在这些基团中优选C1-C4烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲-丁硫基和叔丁硫基。特别是甲硫基、乙硫基和丙硫基是最优选的。另外，除上述基团外，R9优选氢原子或羟基。
在上述式[1]中，R10是氢原子、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基，及其中，氢原子是优选的。
当R10是C1-C7烷基时，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和苄基等可引用作为具体的实例。在这些基团中优选C1-C4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。特别是，甲基、乙基和丙基是最优选的。
另外，当R10是C1-C7烷氧基时，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基和苄氧基等可引用作为具体的实例。在这些基团中优选C1-C4烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基和叔丁氧基。特别是甲氧基、乙氧基和丙氧基是最优选的。
在上述式[1]中，A和B可以彼此相同或不同，可分别为氢原子、羟基、或一起表示单键。其中优选的情况是A和B分别为氢，A是羟基和B是氢原子，及A和B一起表示单键。特别是，在A和B分别为氢，及A和B一起表示单键的情况是最优选的。
在上述式[1]中，X和Y与其所连接的碳原子接合一起形成羰基，其中之一为氢原子而另一个为羟基，或其中之一为氢原子而另一个为C2-C8酰氧基。其中最优选的情况是X和Y与其所连接的碳原子接合一起形成羰基，其中之一为氢原子而另一个为羟基。
当X和Y之一为氢及另一个为C2-C8酰氧基时，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲-丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基和苯甲酰氧基等可引用作为C2-C8酰氧基的具体实例。在这些基团中优选C2-C4酰氧基，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基和仲-丁酰氧基。
在式[1]中，n是0-2的整数。特别是n优选为0或1。
在式[1]中，m是0-2的整数。特别是m优选为0或1。本发明的维生素D3衍生物可任选转变成其药学上允许的溶剂合物。为了此目的所用的溶剂的例子包括水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、乙酸乙酯、二***、叔丁基甲醚、苯、甲苯、DMF、DMSO等。特别是，水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮和乙酸乙酯可引用作为优选的实例。由上述式[1]表示的本发明的维生素D3衍生物优选的具体实例见于表1-1至表1-14和表2-1至表2-3。此外，在这些化合物中，在20-位的碳原子构型包括(S)-构型和(R)-构型。当R3和R4、R5
和R6、R7和R8、X和Y、或A和B连接的碳原子成为不对称中心时，碳原子的构型可以是(S)-构型和(R)构型。此外，当A和B作为一个整体一起表示双键时，双键的构型包括(E)-构型和(Z)-构型。
表1-1化合物结构：式[1],Z=[1a]化合物编号 n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81101 0 0 双键 羰基 H,H H,H H,H H,H1102 1 0 双键 羰基 H,H H,H H,H H,H1103 2 0 双键 羰基 H,H H,H H,H H,H1104 0 1 双键 羰基 H,H H,H H,H H,H1105 1 1 双键 羰基 H,H H,H H,H H,H1106 2 1 双键 羰基 H,H H,H H,H H,H1107 0 2 双键 羰基 H,H H,H H,H H,H1108 1 2 双键 羰基 H,H H,H H,H H,H1109 2 2 双键 羰基 H,H H,H H,H H,H1110 0 0 双键 羰基 H,H H,Me H,H H,H1111 1 0 双键 羰基 H,H H,Me H,H H,H1112 0 0 双键 羰基 H,H H,Et H,H H,H1113 1 0 双键 羰基 H,H H,Et H,H H,H1114 0 0 双键 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1115 1 0 双键 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1116 0 0 双键 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1117 1 0 双键 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1118 0 1 双键 羰基 H,H H,Me H,H H,H1119 1 1 双键 羰基 H,H H,Me H,H H,H1120 0 1 双键 羰基 H,H H,Et H,H H,H1121 1 1 双键 羰基 H,H H,Et H,H H,H1122 0 1 双键 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1123 1 1 双键 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1124 0 1 双键 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1125 1 1 双键 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1126 0 0 双键 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1127 1 0 双键 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1128 2 0 双键 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1129 0 1 双键 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1130 1 1 双键 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1131 2 1 双键 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1132 0 0 双键 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1133 1 0 双键 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1134 2 0 双键 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1135 0 1 双键 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1136 1 1 双键 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1137 2 1 双键 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1138 0 0 双键 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1139 1 0 双键 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1140 2 0 双键 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1141 0 1 双键 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1142 1 1 双键 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1143 2 1 双键 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1144 0 0 双键 羰基 H,H Et,OH H,H H,H1145 1 0 双键 羰基 H,H Et,OH H,H H,H
表1-2化合物结构：式[1],Z=[1a]化合物编号n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81146 0 1 双键 羰基 H,H Et,OH H,H H,H1147 1 1 双键 羰基 H,H Et,OH H,H H,H1148 0 0 双键 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1149 1 0 双键 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1150 0 1 双键 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1151 1 1 双键 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1152 0 0 双键 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1153 1 0 双键 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1154 0 1 双键 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1155 1 1 双键 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1156 0 0 双键 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1157 1 0 双键 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1158 0 1 双键 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1159 1 1 双键 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1160 0 1 双键 羰基 H,H H,OMe H,H H,H1161 1 1 双键 羰基 H,H H,OMe H,H H,H1162 0 1 双键 羰基 H,H H,OEt H,H H,H1163 1 1 双键 羰基 H,H H,OEt H,H H,H1164 0 1 双键 羰基 H,H H,SMe H,H H,H1165 1 1 双键 羰基 H,H H,SMe H,H H,H1166 0 1 双键 羰基 H,H H,tBu H,H H,H1167 1 1 双键 羰基 H,H H,tBu H,H H,H1168 0 1 双键 羰基 H,H H,烯丙基 H,H H,H1169 1 1 双键 羰基 H,H H,烯丙基 H,H H,H1170 0 0 双键 羰基 H,H H,H H,Me H,H1171 1 0 双键 羰基 H,H H,H H,Me H,H1172 0 0 双键 羰基 H,H H,H H,Et H,H1173 1 0 双键 羰基 H,H H,H H,Et H,H1174 0 0 双键 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1175 1 0 双键 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1176 0 1 双键 羰基 H,H H,H H,Me H,H1177 1 1 双键 羰基 H,H H,H H,Me H,H1178 0 1 双键 羰基 H,H H,H H,Et H,H1179 1 1 双键 羰基 H,H H,H H,Et H,H1180 0 1 双键 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1181 1 1 双键 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1182 0 1 双键 羰基 H,H H,H H,H H,Me1183 1 1 双键 羰基 H,H H,H H,H H,Me1184 0 1 双键 羰基 H,H H,H H,H H,Et1185 1 1 双键 羰基 H,H H,H H,H H,Et1186 0 1 双键 羰基 H,H H,H H,H H,tBu1187 1 1 双键 羰基 H,H H,H H,H H,tBu
表1-3化合物结构：式[1],Z=[1a]化合物编号n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81201 0 0 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,H1202 1 0 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,H1203 2 0 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,H1204 0 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,H1205 1 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,H1206 2 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,H1207 0 2 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,H1208 1 2 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,H1209 2 2 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,H1210 0 0 H,H 羰基 H,H H,Me H,H H,H1211 1 0 H,H 羰基 H,H H,Me H,H H,H1212 0 0 H,H 羰基 H,H H,Et H,H H,H1213 1 0 H,H 羰基 H,H H,Et H,H H,H1214 0 0 H,H 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1215 1 0 H,H 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1216 0 0 H,H 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1217 1 0 H,H 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1218 0 1 H,H 羰基 H,H H,Me H,H H,H1219 1 1 H,H 羰基 H,H H,Me H,H H,H1220 0 1 H,H 羰基 H,H H,Et H,H H,H1221 1 1 H,H 羰基 H,H H,Et H,H H,H1222 0 1 H,H 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1223 1 1 H,H 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1224 0 1 H,H 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1225 1 1 H,H 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1226 0 0 H,H 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1227 1 0 H,H 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1228 2 0 H,H 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1229 0 1 H,H 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1230 1 1 H,H 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1231 2 1 H,H 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1232 0 0 H,H 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1233 1 0 H,H 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1234 2 0 H,H 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1235 0 1 H,H 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1236 1 1 H,H 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1237 2 1 H,H 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1238 0 0 H,H 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1239 1 0 H,H 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1240 2 0 H,H 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1241 0 1 H,H 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1242 1 1 H,H 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1243 2 1 H,H 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1244 0 0 H,H 羰基 H,H Et,OH H,H H,H1245 1 0 H,H 羰基 H,H Et,OH H,H H,H
表1-4 化合物结构：式[1],Z=[1a]化合物编号n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81246 0 1 H,H 羰基 H,H Et,OH H,H H,H1247 1 1 H,H 羰基 H,H Et,OH H,H H,H1248 0 0 H,H 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1249 1 0 H,H 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1250 0 1 H,H 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1251 1 1 H,H 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1252 0 0 H,H 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1253 1 0 H,H 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1254 0 1 H,H 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1255 1 1 H,H 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1256 0 0 H,H 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1257 1 0 H,H 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1258 0 1 H,H 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1259 1 1 H,H 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1260 0 1 H,H 羰基 H,H H,OMe H,H H,H1261 1 1 H,H 羰基 H,H H,OMe H,H H,H1262 0 1 H,H 羰基 H,H H,OEt H,H H,H1263 1 1 H,H 羰基 H,H H,OEt H,H H,H1264 0 1 H,H 羰基 H,H H,SMe H,H H,H1265 1 1 H,H 羰基 H,H H,SMe H,H H,H1266 0 1 H,H 羰基 H,H H,tBu H,H H,H1267 1 1 H,H 羰基 H,H H,tBu H,H H,H1268 0 1 H,H 羰基 H,H H,烯丙基 H,H H,H1269 1 1 H,H 羰基 H,H H,烯丙基 H,H H,H1270 0 0 H,H 羰基 H,H H,H H,Me H,H1271 1 0 H,H 羰基 H,H H,H H,Me H,H1272 0 0 H,H 羰基 H,H H,H H,Et H,H1273 1 0 H,H 羰基 H,H H,H H,Et H,H1274 0 0 H,H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1275 1 0 H,H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1276 0 1 H,H 羰基 H,H H,H H,Me H,H1277 1 1 H,H 羰基 H,H H,H H,Me H,H1278 0 1 H,H 羰基 H,H H,H H,Et H,H1279 1 1 H,H 羰基 H,H H,H H,Et H,H1280 0 1 H,H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1281 1 1 H,H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1282 0 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,Me1283 1 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,Me1284 0 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,Et1285 1 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,Et1286 0 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,tBu1287 1 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,tBu
表1-5合物结构：式[1],Z=[1a]化合物编号n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81301 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,H1302 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,H1303 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,H1304 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,H1305 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,H1306 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,H1307 0 2 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,H1308 1 2 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,H1309 2 2 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,H1310 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,Me H,H H,H1311 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,Me H,H H,H1312 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,Et H,H H,H1313 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,Et H,H H,H1314 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1315 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1316 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1317 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1318 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,Me H,H H,H1319 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,Me H,H H,H1320 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,Et H,H H,H1321 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,Et H,H H,H1322 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1323 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1324 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1325 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1326 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1327 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1328 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1329 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1330 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1331 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1332 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1333 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1334 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1335 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1336 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1337 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1338 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1339 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1340 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1341 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1342 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1343 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1344 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Et,OH H,H H,H1345 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Et,OH H,H H,H
表1-6化合物结构：式[1],Z=[1a]化合物编号n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81346 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Et,OH H,H H,H1347 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Et,OH H,H H,H1348 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1349 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1350 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1351 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1352 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1353 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1354 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1355 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1356 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1357 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1358 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1359 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1360 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,OMe H,H H,H1361 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,OMe H,H H,H1362 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,OEt H,H H,H1363 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,OEt H,H H,H1364 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,SMe H,H H,H1365 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,SMe H,H H,H1366 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,tBu H,H H,H1367 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,tBu H,H H,H1368 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,烯丙基 H,H H,H1369 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,烯丙基 H,H H,H1370 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Me H,H1371 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Me H,H1372 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Et H,H1373 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Et H,H1374 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1375 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1376 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Me H,H1377 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Me H,H1378 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Et H,H1379 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Et H,H1380 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1381 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1382 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,Me1383 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,Me1384 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,Et1385 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,Et1386 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,tBu1387 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,tBu
表1-7合物结构：式[1],Z=[1a]化合物编号n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81401 0 0 双键 OH,H H,H H,H H,H H,H1402 1 0 双键 OH,H H,H H,H H,H H,H1403 2 0 双键 OH,H H,H H,H H,H H,H1404 0 1 双键 OH,H H,H H,H H,H H,H1405 1 1 双键 OH,H H,H H,H H,H H,H1406 2 1 双键 OH,H H,H H,H H,H H,H1407 0 2 双键 OH,H H,H H,H H,H H,H1408 1 2 双键 OH,H H,H H,H H,H H,H1409 2 2 双键 OH,H H,H H,H H,H H,H1410 0 0 双键 OH,H H,H H,Me H,H H,H1411 1 0 双键 OH,H H,H H,Me H,H H,H1412 0 0 双键 OH,H H,H H,Et H,H H,H1413 1 0 双键 OH,H H,H H,Et H,H H,H1414 0 0 双键 OH,H H,H H,Pr H,H H,H1415 1 0 双键 OH,H H,H H,Pr H,H H,H1416 0 0 双键 OH,H H,H Me,Me H,H H,H1417 1 0 双键 OH,H H,H Me,Me H,H H,H1418 0 1 双键 OH,H H,H H,Me H,H H,H1419 1 1 双键 OH,H H,H H,Me H,H H,H1420 0 1 双键 OH,H H,H H,Et H,H H,H1421 1 1 双键 OH,H H,H H,Et H,H H,H1422 0 1 双键 OH,H H,H H,Pr H,H H,H1423 1 1 双键 OH,H H,H H,Pr H,H H,H1424 0 1 双键 OH,H H,H Me,Me H,H H,H1425 1 1 双键 OH,H H,H Me,Me H,H H,H1426 0 0 双键 OH,H H,H Me,OH H,H H,H1427 1 0 双键 OH,H H,H Me,OH H,H H,H1428 2 0 双键 OH,H H,H Me,OH H,H H,H1429 0 1 双键 OH,H H,H Me,OH H,H H,H1430 1 1 双键 OH,H H,H Me,OH H,H H,H1431 2 1 双键 OH,H H,H Me,OH H,H H,H1432 0 0 双键 OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1433 1 0 双键 OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1434 2 0 双键 OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1435 0 1 双键 OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1436 1 1 双键 OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1437 2 1 双键 OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1438 0 0 双键 OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1439 1 0 双键 OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1440 2 0 双键 OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1441 0 1 双键 OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1442 1 1 双键 OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1443 2 1 双键 OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1444 0 0 双键 OH,H H,H Et,OH H,H H,H1445 1 0 双键 OH,H H,H Et,OH H,H H,H
表1-8 化合物结构：式[1],Z=[1a]化合号n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81446 0 1 双键 OH,H H,H Et,OH H,H H,H1447 1 1 双键 OH,H H,H Et,OH H,H H,H1448 0 0 双键 OH,H H,H Pr,OH H,H H,H1449 1 0 双键 OH,H H,H Pr,OH H,H H,H1450 0 1 双键 OH,H H,H Pr,OH H,H H,H1451 1 1 双键 OH,H H,H Pr,OH H,H H,H1452 0 0 双键 OH,H H,H CH2Ph,OH H,H H,H1453 1 0 双键 OH,H H,H CH2Ph,OH H,H H,H1454 0 1 双键 OH,H H,H CH2Ph,OH H,H H,H1455 1 1 双键 OH,H H,H CH2Ph,OH H,H H,H1456 0 0 双键 OH,H H,H Me,CH2OH H,H H,H1457 1 0 双键 OH,H H,H Me,CH2OH H,H H,H1458 0 1 双键 OH,H H,H Me,CH2OH H,H H,H1459 1 1 双键 OH,H H,H Me,CH2OH H,H H,H1460 0 1 双键 OH,H H,H H,OMe H,H H,H1461 1 1 双键 OH,H H,H H,OMe H,H H,H1462 0 1 双键 OH,H H,H H,OEt H,H H,H1463 1 1 双键 OH,H H,H H,OEt H,H H,H1464 0 1 双键 OH,H H,H H,SMe H,H H,H1465 1 1 双键 OH,H H,H H,SMe H,H H,H1466 0 1 双键 OH,H H,H H,tBu H,H H,H1467 1 1 双键 OH,H H,H H,tBu H,H H,H1468 0 1 双键 OH,H H,H H,烯丙基 H,H H,H1469 1 1 双键 OH,H H,H H,烯丙基 H,H H,H1470 0 0 双键 OH,H H,H H,H H,Me H,H1471 1 0 双键 OH,H H,H H,H H,Me H,H1472 0 0 双键 OH,H H,H H,H H,Et H,H1473 1 0 双键 OH,H H,H H,H H,Et H,H1474 0 0 双键 OH,H H,H H,H H,Pr H,H1475 1 0 双键 OH,H H,H H,H H,Pr H,H1476 0 1 双键 OH,H H,H H,H H,Me H,H1477 1 1 双键 OH,H H,H H,H H,Me H,H1478 0 1 双键 OH,H H,H H,H H,Et H,H1479 1 1 双键 OH,H H,H H,H H,Et H,H1480 0 1 双键 OH,H H,H H,H H,Pr H,H1481 1 1 双键 OH,H H,H H,H H,Pr H,H1482 0 1 双键 OH,H H,H H,H H,H H,Me1483 1 1 双键 OH,H H,H H,H H,H H,Me1484 0 1 双键 OH,H H,H H,H H,H H,Et1485 1 1 双键 OH,H H,H H,H H,H H,Et1486 0 1 双键 OH,H H,H H,H H,H H,tBu1487 1 1 双键 OH,H H,H H,H H,H H,tBu
表1-9化合物结构：式[1],Z=[1a]化合物编号n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81501 0 0 H,H OH,H H,H H,H H,H H,H1502 1 0 H,H OH,H H,H H,H H,H H,H1503 2 0 H,H OH,H H,H H,H H,H H,H1504 0 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,H1505 1 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,H1506 2 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,H1507 0 2 H,H OH,H H,H H,H H,H H,H1508 1 2 H,H OH,H H,H H,H H,H H,H1509 2 2 H,H OH,H H,H H,H H,H H,H1510 0 0 H,H OH,H H,H H,Me H,H H,H1511 1 0 H,H OH,H H,H H,Me H,H H,H1512 0 0 H,H OH,H H,H H,Et H,H H,H1513 1 0 H,H OH,H H,H H,Et H,H H,H1514 0 0 H,H OH,H H,H H,Pr H,H H,H1515 1 0 H,H OH,H H,H H,Pr H,H H,H1516 0 0 H,H OH,H H,H Me,Me H,H H,H1517 1 0 H,H OH,H H,H Me,Me H,H H,H1518 0 1 H,H OH,H H,H H,Me H,H H,H1519 1 1 H,H OH,H H,H H,Me H,H H,H1520 0 1 H,H OH,H H,H H,Et H,H H,H1521 1 1 H,H OH,H H,H H,Et H,H H,H1522 0 1 H,H OH,H H,H H,Pr H,H H,H1523 1 1 H,H OH,H H,H H,Pr H,H H,H1524 0 1 H,H OH,H H,H Me,Me H,H H,H1525 1 1 H,H OH,H H,H Me,Me H,H H,H1526 0 0 H,H OH,H H,H Me,OH H,H H,H1527 1 0 H,H OH,H H,H Me,OH H,H H,H1528 2 0 H,H OH,H H,H Me,OH H,H H,H1529 0 1 H,H OH,H H,H Me,OH H,H H,H1530 1 1 H,H OH,H H,H Me,OH H,H H,H1531 2 1 H,H OH,H H,H Me,OH H,H H,H1532 0 0 H,H OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1533 1 0 H,H OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1534 2 0 H,H OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1535 0 1 H,H OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1536 1 1 H,H OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1537 2 1 H,H OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1538 0 0 H,H OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1539 1 0 H,H OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1540 2 0 H,H OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1541 0 1 H,H OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1542 1 1 H,H OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1543 2 1 H,H OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1544 0 0 H,H OH,H H,H Et,OH H,H H,H1545 1 0 H,H OH,H H,H Et,OH H,H H,H
表1-10化合物结构：式[1],Z=[1a]化合号n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81546 0 1 H,H OH,H H,H Et,OH H,H H,H1547 1 1 H,H OH,H H,H Et,OH H,H H,H1548 0 0 H,H OH,H H,H Pr,OH H,H H,H1549 1 0 H,H OH,H H,H Pr,OH H,H H,H1550 0 1 H,H OH,H H,H Pr,OH H,H H,H1551 1 1 H,H OH,H H,H Pr,OH H,H H,H1552 0 0 H,H OH,H H,H CH2Ph,OH H,H H,H1553 1 0 H,H OH,H H,H CH2Ph,OH H,H H,H1554 0 1 H,H OH,H H,H CH2Ph,OH H,H H,H1555 1 1 H,H OH,H H,H CH2Ph,OH H,H H,H1556 0 0 H,H OH,H H,H Me,CH2OH H,H H,H1557 1 0 H,H OH,H H,H Me,CH2OH H,H H,H1558 0 1 H,H OH,H H,H Me,CH2OH H,H H,H1559 1 1 H,H OH,H H,H Me,CH2OH H,H H,H1560 0 1 H,H OH,H H,H H,OMe H,H H,H1561 1 1 H,H OH,H H,H H,OMe H,H H,H1562 0 1 H,H OH,H H,H H,OEt H,H H,H1563 1 1 H,H OH,H H,H H,OEt H,H H,H1564 0 1 H,H OH,H H,H H,SMe H,H H,H1565 1 1 H,H OH,H H,H H,SMe H,H H,H1566 0 1 H,H OH,H H,H H,tBu H,H H,H1567 1 1 H,H OH,H H,H H,tBu H,H H,H1568 0 1 H,H OH,H H,H H，烯丙基 H,H H,H1569 1 1 H,H OH,H H,H H，烯丙基 H,H H,H1570 0 0 H,H OH,H H,H H,H H,Me H,H1571 1 0 H,H OH,H H,H H,H H,Me H,H1572 0 0 H,H OH,H H,H H,H H,Et H,H1573 1 0 H,H OH,H H,H H,H H,Et H,H1574 0 0 H,H OH,H H,H H,H H,Pr H,H1575 1 0 H,H OH,H H,H H,H H,Pr H,H1576 0 1 H,H OH,H H,H H,H H,Me H,H1577 1 1 H,H OH,H H,H H,H H,Me H,H1578 0 1 H,H OH,H H,H H,H H,Et H,H1579 1 1 H,H OH,H H,H H,H H,Et H,H1580 0 1 H,H OH,H H,H H,H H,Pr H,H1581 1 1 H,H OH,H H,H H,H H,Pr H,H1582 0 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,Me1583 1 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,Me1584 0 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,Et1585 1 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,Et1586 0 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,tBu1587 1 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,tBu
表1-11化合物结构：式[1],Z=[1a]化合物编号n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81601 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,H1602 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,H1603 2 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,H1604 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,H1605 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,H1606 2 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,H1607 0 2 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,H1608 1 2 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,H1609 2 2 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,H1610 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,Me H,H H,H1611 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,Me H,H H,H1612 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,Et H,H H,H1613 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,Et H,H H,H1614 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1615 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1616 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1617 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1618 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,Me H,H H,H1619 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,Me H,H H,H1620 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,Et H,H H,H1621 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,Et H,H H,H1622 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1623 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,Pr H,H H,H1624 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1625 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,Me H,H H,H1626 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1627 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1628 2 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1629 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1630 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1631 2 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OH H,H H,H1632 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1633 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1634 2 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1635 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1636 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1637 2 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1638 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1639 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1640 2 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1641 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1642 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1643 2 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1644 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Et,OH H,H H,H1645 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Et,OH H,H H,H
表1-12 化合物结构：式[1],Z=[1a]化合物编号n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81646 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Et,OH H,H H,H1647 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Et,OH H,H H,H1648 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1649 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1650 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1651 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Pr,OH H,H H,H1652 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1653 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1654 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1655 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H CH2Ph,OH H,H H,H1656 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1657 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1658 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1659 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1660 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,OMe H,H H,H1661 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,OMe H,H H,H1662 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,OEt H,H H,H1663 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,OEt H,H H,H1664 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,SMe H,H H,H1665 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,SMe H,H H,H1666 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,tBu H,H H,H1667 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,tBu H,H H,H1668 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H，烯丙基 H,H H,H1669 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H，烯丙基 H,H H,H1670 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Me H,H1671 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Me H,H1672 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Et H,H1673 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Et H,H1674 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1675 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1676 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Me H,H1677 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Me H,H1678 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Et H,H1679 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Et H,H1680 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1681 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1682 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,Me1683 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,Me1684 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,Et1685 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,Et1686 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,tBu1687 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,tBu
表1-13化合物结构：式[1],Z=[1a]化合物编号n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81701 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,H1702 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,H1703 2 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,H1704 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,H1705 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,H1706 2 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,H1707 0 2 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,H1708 1 2 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,H1709 2 2 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,H1710 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,Me H,H H,H1711 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,Me H,H H,H1712 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,Et H,H H,H1713 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,Et H,H H,H1714 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,Pr H,H H,H1715 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,Pr H,H H,H1716 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H Me,Me H,H H,H1717 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H Me,Me H,H H,H1718 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,Me H,H H,H1719 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,Me H,H H,H1720 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,Et H,H H,H1721 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,Et H,H H,H1722 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,Pr H,H H,H1723 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,Pr H,H H,H1724 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H Me,Me H,H H,H1725 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H Me,Me H,H H,H1726 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OH H,H H,H1727 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OH H,H H,H1728 2 0 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OH H,H H,H1729 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OH H,H H,H1730 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OH H,H H,H1731 2 1 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OH H,H H,H1732 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1733 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1734 2 0 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1735 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1736 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1737 2 1 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OAc H,H H,H1738 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1739 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1740 2 0 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1741 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1742 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1743 2 1 A=OH,B=H OH,H H,H Me,OCOn-Bu H,H H,H1744 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H Et,OH H,H H,H1745 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H Et,OH H,H H,H
表1-14化合物结构：式[1],Z=[1a]化合物编号n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81746 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H Et,OH H,H H,H1747 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H Et,OH H,H H,H1748 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H Pr,OH H,H H,H1749 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H Pr,OH H,H H,H1750 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H Pr,OH H,H H,H1751 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H Pr,OH H,H H,H1752 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H CH2Ph,OH H,H H,H1753 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H CH2Ph,OH H,H H,H1754 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H CH2Ph,OH H,H H,H1755 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H CH2Ph,OH H,H H,H1756 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H Me,CH2OH H,H H,H1757 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H Me,CH2OH H,H H,H1758 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H Me,CH2OH H,H H,H1759 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H Me,CH2OH H,H H,H1760 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,OMe H,H H,H1761 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,OMe H,H H,H1762 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,OEt H,H H,H1763 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,OEt H,H H,H1764 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,SMe H,H H,H1765 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,SMe H,H H,H1766 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,tBu H,H H,H1767 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,tBu H,H H,H1768 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H，烯丙基 H,H H,H1769 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H，烯丙基 H,H H,H1770 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Me H,H1771 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Me H,H1772 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Et H,H1773 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Et H,H1774 0 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Pr H,H1775 1 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Pr H,H1776 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Me H,H1777 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Me H,H1778 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Et H,H1779 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Et H,H1780 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Pr H,H1781 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Pr H,H1782 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,Me1783 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,Me1784 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,Et1785 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,Et1786 0 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,tBu1787 1 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,tBu
表2-1化合物结构：式[1],Z=[1b]化合物编号n m A,B X,Y R1,R2 R7,R8 R9 R102101 0 0 双键 羰基 H,H H,H H H2102 1 0 双键 羰基 H,H H,H H H2103 2 0 双键 羰基 H,H H,H H H2104 0 0 双键 羰基 H,H H,H Me H2105 1 0 双键 羰基 H,H H,H Me H2106 2 0 双键 羰基 H,H H,H Me H2107 0 0 双键 羰基 H,H H,H 戊基 H2108 1 0 双键 羰基 H,H H,H 戊基 H2109 2 0 双键 羰基 H,H H,H 戊基 H2110 0 0 双键 羰基 H,H H,H H Me2111 1 0 双键 羰基 H,H H,H H Me2112 2 0 双键 羰基 H,H H,H H Me2113 0 0 双键 羰基 H,H H,H Me Me2114 1 0 双键 羰基 H,H H,H Me Me2115 2 0 双键 羰基 H,H H,H Me Me2116 0 0 双键 羰基 H,H Me,Me H H2117 1 0 双键 羰基 H,H Me,Me H H2118 2 0 双键 羰基 H,H Me,Me H H2119 0 0 双键 羰基 H,H H,H H OMe2120 1 0 双键 羰基 H,H H,H H OMe2121 2 0 双键 羰基 H,H H,H H OMe2122 0 0 双键 羰基 H,H H,H H OEt2123 1 0 双键 羰基 H,H H,H H OEt2124 2 0 双键 羰基 H,H H,H H OEt2125 0 1 双键 羰基 H,H H,H H H2126 1 1 双键 羰基 H,H H,H H H2127 2 1 双键 羰基 H,H H,H H H2128 0 1 双键 羰基 H,H H,H H Me2129 1 1 双键 羰基 H,H H,H H Me2130 2 1 双键 羰基 H,H H,H H Me2131 0 1 双键 羰基 H,H Me,Me H H2132 1 1 双键 羰基 H,H Me,Me H H2133 2 1 双键 羰基 H,H Me,Me H H2134 0 1 双键 羰基 H,H Me,Me Me H2135 1 1 双键 羰基 H,H Me,Me Me H2136 2 1 双键 羰基 H,H Me,Me Me H2137 0 1 双键 羰基 H,H H,H H OEt2138 1 1 双键 羰基 H,H H,H H OEt2139 2 1 双键 羰基 H,H H,H H OEt2140 0 2 双键 羰基 H,H H,H H H2141 1 2 双键 羰基 H,H H,H H H2142 2 2 双键 羰基 H,H H,H H H
表2-2化合物结构：式[1],Z=[1b]化合物编号n m A,B X,Y R1,R2 R7,R8 R9 R102201 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2202 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2203 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2204 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2205 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2206 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2207 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H 戊基 H2208 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H 戊基 H2209 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H 戊基 H2210 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H Me Me2211 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H Me Me2212 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H Me Me2213 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H Me Me2214 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H Me Me2215 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H Me Me2216 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H H2217 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H H2218 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H H2219 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OMe2220 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OMe2221 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OMe2222 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OEt2223 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OEt2224 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OEt2225 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2226 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2227 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2228 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H Me2229 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H Me2230 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H Me2231 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H H2232 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H H2233 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H H2234 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me Me H2235 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me Me H2236 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me Me H2237 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OEt2238 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OEt2239 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OEt2240 0 2 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2241 1 2 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2242 2 2 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H
表2-3合物结构：式[1],Z=[1b]化合物编号n m A,B X,Y R1,R2 R7,R8 R9 R102301 0 0 双键 H,OH H,H H,H H H2302 1 0 双键 H,OH H,H H,H H H2303 2 0 双键 H,OH H,H H,H H H2304 0 0 双键 H,OH H,H H,H Me H2305 1 0 双键 H,OH H,H H,H Me H2306 2 0 双键 H,OH H,H H,H Me H2307 0 0 双键 H,OH H,H H,H 戊基 H2308 1 0 双键 H,OH H,H H,H 戊基 H2309 2 0 双键 H,OH H,H H,H 戊基 H2310 0 0 双键 H,OH H,H H,H H H2311 1 0 双键 H,OH H,H H,H Me H2312 2 0 双键 H,OH H,H H,H Me H2313 0 0 双键 H,OH H,H H,H Me Me2314 1 0 双键 H,OH H,H H,H Me Me2315 2 0 双键 H,OH H,H H,H Me Me2316 0 0 双键 H,OH H,H Me,Me H H2317 1 0 双键 H,OH H,H Me,Me H H2318 2 0 双键 H,OH H,H Me,Me H H2319 0 0 双键 H,OH H,H H,H H OMe2320 1 0 双键 H,OH H,H H,H H OMe2321 2 0 双键 H,OH H,H H,H H OMe2322 0 0 双键 H,OH H,H H,H H OEt2323 1 0 双键 H,OH H,H H,H H OEt2324 2 0 双键 H,OH H,H H,H H OEt2325 0 1 双键 H,OH H,H H,H H H2326 1 1 双键 H,OH H,H H,H H H2327 2 1 双键 H,OH H,H H,H H H2328 0 1 双键 H,OH H,H H,H H Me2329 1 1 双键 H,OH H,H H,H H Me2330 2 1 双键 H,OH H,H H,H H Me2331 0 1 双键 H,OH H,H Me,Me H H2332 1 1 双键 H,OH H,H Me,Me H H2333 2 1 双键 H,OH H,H Me,Me H H2334 0 1 双键 H,OH H,H Me,Me Me H2335 1 1 双键 H,OH H,H Me,Me Me H2336 2 1 双键 H,OH H,H Me,Me Me H2337 0 1 双键 H,OH H,H H,H H OEt2338 1 1 双键 H,OH H,H H,H H OEt2339 2 1 双键 H,OH H,H H,H H OEt2340 0 2 双键 H,OH H,H H,H H H2341 1 2 双键 H,OH H,H H,H H H2342 2 2 双键 H,OH H,H H,H H H
由上述式[1]表示的维生素D3衍生物的生产可以例如，通过下述式[2]表示的醛与下述式[3]或下述式[4]表示的化合物在碱催化剂存在下以醛醇缩合反应及任选脱水、脱保护、还原、异构化等的组合反应来进行。
[其中，R1、R2、R10、n和m与上述式[1]的定义相同；R3a和R4a彼此相同或不同，可分别是氢原子、羟基、保护的羟基、C2-C8酰氧基、C1-C7烷氧基、C1-C6烷硫基或任选由羟基、保护的羟基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基；R5a、R6a、R7a和R8a彼此相同或不同，可分别是氢原子、羟基、保护的羟基、C1-C7烷基或C2-C8酰氧基；R9a是氢原子、羟基、保护的羟基、C1-C7烷氧基或C1-C6烷硫基]。由[1](Z是[1a]；A是羟基及B是氢原子；X和Y与它们结合的碳原子一起表示羰基)或[1](Z是[1b]；A是羟基及B是氢原子；X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)表示的维生素D3衍生物，或由[1](Z是[1a]；A和B作为一个整体一起表示双键(E构型)X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)或由[1](Z是[1b]；A和B作为一个整体一起表示双键(E构型)X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)表示的维生素D3衍生物通过由上述式[2]表示的醛与上述式[3]或式[4]表示的化合物之间的醛醇缩合反应，然后任选通过R3a至R9a分别是保护的羟基的情况下脱保护得到的。由[1](Z是[1a]；A是羟基及B是氢原子；X和Y它们与结合的碳原子一起表示羰基)或[1](Z是[1b]；A是羟基及B是氢原子；X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)表示的维生素D3衍生物可通过对之进行脱水反应转化成由[1](Z是[1a]；A和B作为一个整体一起表示双键(E构型)；X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)或由[1](Z是[1b]；A和B作为一个整体一起表示双键(E构型)；X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)表示的维生素D3衍生物。
在上述醛醇缩合反应中的碱催化剂的实例包括，例如，无机碱催化剂如碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢化钠，有机碱催化剂如1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳烯(DBU)及有机金属碱催化剂如二异丙基氨基化锂、六甲基二硅烷基氨基化锂或六甲基二硅烷基氨基化钠。特别是，氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基氨基化锂或六甲基二硅烷基氨基化锂可引用作为优选的实施例。所用碱催化剂的量为基于用作原料醛的0.1-10当量，优选0.5-3当量。此外，用于激发反应的添加量任选加入反应体系中。此处，由上述式[2]表示的醛与上述式[3]或[4]表示的化合物进行化学计量等摩尔反应，但为了确保反应完成，使用时优选其中任一物质(是易得的)稍微过量于另一物质。
用于醛醇缩合反应的有机溶剂实例包括醇溶剂如甲醇或乙醇，含卤素溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，烃溶剂如己烷或甲苯，醚溶剂如四氢呋喃或二噁烷水溶性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，所述溶剂的混合物等。溶剂可考虑化合物的溶解性和反应性进行选择。对于反应温度，一般使用在-78℃至溶剂沸点的温度范围。反应时间一般取决于碱催化剂、反应溶剂及所用的反应温度。一般优选反应连续进行直至当使用分析方法如薄层色谱检测时，由上述式[3]或[4]表示的化合物，或由上述式[2]表示的醛消失时止。
在脱水反应中使用的脱水剂的实例包括酸如硫酸氢钾、草酸、对-甲苯磺酸、碘或无水硫酸铜，卤化剂如亚硫酰氯或磷酰氯，磺化剂如甲磺酰氯等。所用试剂的量是基于[1](Z是[1a]；A是羟基及B是氢原子；X和Y与它们结合的碳原子一起表示羰基)或[1](Z是[1b]；A是羟基及B是氢原子；X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)醛醇缩合加合物的1-10当量，优选1-5当量。
通过还原如此得到的由[1](Z是[1a]；A和B作为一个整体一起表示双键(E构型)；X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)或由[1](Z是[1b]；A和B作为一个整体一起表示双键(E构型)；X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)表示的维生素D3衍生物的侧链上的羰基可以得到由下式[1](Z是[1a]；A和B作为一个整体一起表示双键(E构型)；X和Y之一是氢原子，另一个是羟基)或由[1](Z是[1b]；A和B作为一个整体一起表示双键(E构型)；X和Y之一是氢原子，另一个是羟基)表示的维生素D3衍生物。在此还原反应中，硼氢化钠-氯化铯、二异丁基氢化铝(DIBAH)、9-硼双环[3,3,1]壬烷(9-BBN)、正丁基硼氢化铝、K-Selectride、三异丁基铝等可用作还原剂。类似的还原反应可通过由[1](Z是[1a]；A是羟基及B是氢原子；X和Y与它们结合的碳原子一起表示羰基)或[1](Z是[1b]；A是羟基及B是氢原子；X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)表示的维生素D3衍生物来进行，以及在此情况下，可以得到由下式[1](Z是[1a]；A是羟基及B是氢原子；X和Y之一是氢原子，另一个是羟基)或由[1](Z是[1b]；A是羟基及B是氢原子；X和Y之一是氢原子，另一个是羟基)表示的维生素D3衍生物。另外，由上述还原反应得到的[1](Z是[1a]；A和B作为一个整体一起表示双键(E构型)；X和Y之一是氢原子，另一个是羟基)可以通过在侧链酮的α,β-位上双键的环氧化及接着处理所得环氧环进行还原开环反应，然后进行仲羟基的氧化反应，转变成由[1](Z是[1a]；A是氢原子及B是羟基；X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)表示的维生素D3衍生物。此外，如下所示，在如上式[1](Z是[1a]；A和B作为一个整体一起表示双键(E构型)；X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)的侧链酮的α,β-位上双键的还原可以得到下式[1](Z是[1a]；A和B分别是氢原子；X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)表示的维生素D3衍生物。
在此还原反应中，用硼氢化钠、Na2S2O4、NaHTe、氢化三正丁基锡、K-Selectride、或氢化铝锂-碘化铜(Ⅰ)还原，或Birch还原等是合适的。
此外，如下所示，在如上式[1](Z是[1a]；A和B作为一个整体一起表示双键(E构型)；X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)的侧链酮的α,β-位上双键的异构化可以得到下式[1](Z是[1c]；X和Y与其的碳原子合作一起表示羰基)表示的维生素D3衍生物，或下式[1](Z是[1a]；A和B作为一个整体一起表示双键(Z构型)；X和Y与其结合的碳原子一起表示羰基)表示的维生素D3衍生物。
在此异构化中，可以使用过渡金属化合物如氯化铑或紫外线。这样得到的由上式[1]表示的化合物可以任选转变成由下述式[1]表示的维生素D3衍生物，其中R1和R2分别为经脱保护反应的氢。
本发明的维生素D3衍生物例链的转变将由实施例详细说明。
脱保护反应可以按照已知方法(例如,Caverly,Tetrahedron,20,4609-4619(1987))进行，并且可以使用脱保护剂例如，四丁基氟化铵、对甲苯磺酸吡啶鎓、氟化氢等。在此反应中可以使用的有机溶剂的实例包括含卤素溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，烃溶剂如己烷或甲苯，醚溶剂如四氢呋喃或二噁烷，水溶性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，所述溶剂的混合物等。溶剂可考虑化合物的溶解性和反应性进行选择。反应温度一般在-20℃至溶剂沸点的温度范围。反应时间取决于脱水剂、脱保护剂、反应溶剂及所用的反应温度，以及一般优选反应连续进行直至当使用分析方法如薄层色谱检测时，反应原料消失时止。此外，在脱保护反应中，由式[1]表示的维生素D3衍生物(其中R1和R2是三(C1-C7烷基)硅烷基)的脱保护可以通过结合使用由四氟硼酸或无机酸的碱金属盐组成的试剂进行。可以使用四氟硼酸的碱金属盐、四氟硼酸锂、四氟硼酸钠或四氟硼酸钾，及可以使用无机酸、盐酸、硫酸等。优选以基于欲脱保护羟基的1-3当量使用四氟硼酸的碱金属盐，并且以0.05-3当量使用无机酸。对于反应溶剂、反应温度及反应时间可以与上述脱保护反应的情况相似的条件进行。特别是当使用乙腈或二氯甲烷作溶剂时，反应温度优选在0℃至室温及反应时间优选在10分钟至约1小时。
另外，使用由四氟硼酸的碱金属盐与无机酸合用组成的试剂的脱保护反应一般适合于在1-和3-位羟基用三(C1-C7烷基)硅烷基保护的维生素D3衍生物。
由上述式[2]表示的醛可以例如，按照下述图示合成。
n是0的醛可通过已知方法(国际专利WO90/0991；Caverly,Tetrahedron,20,4609-4619(1987))由维生素D2得到。n是1或2的醛化合物可由下述图示1或图示2所示的已知的组合方法得到。图示1
另外，上述式[3]及[4]表示的化合物可由商业购得或可由结合已知方法生产。此外，由本发明的上述式[1]表示的维生素D3衍生物也可由下述生产方法制备。即上述式[1]表示的维生素D3衍生物可由下述式[5]表示的化合物与由下述式[6]表示的烯-炔化合物在钯催化剂存在下偶合得到。
所得衍生物可进一步任选通过进行脱保护反应转化成由上述式[1]表示的维生素D3衍生物(其中R1和R2分别是氢原子)。
[其中，R1-R10、A、B、X、Y、n和m与上述式[1]中定义的相同；Q为溴原子或碘原子]。
作为在偶合反应中的钯催化剂例如，可使用0-或2-价有机钯化合物和三取代磷化合物的混合物[摩尔比率是(1∶1)-(1∶10)]。钯化合物的实施例可包括例如，四(三苯膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)钯(O)-氯仿加合物和乙酸钯。三取代磷化合物的实例进一步包括三苯基膦和三丁基膦。作为优选的钯催化剂的实例，可以引用三(二亚苄基丙酮)钯(O)-氯仿加合物与三苯基膦合用[(1∶1)-(1∶10)]。另外所用的钯催化剂的量在基于上述式[5]表示的化合物的1-100mol％的范围，优选5-30mol％。此处，上述式[5]表示的化合物与上述式[6]表示的烯-炔化合物进行化学计量等摩尔反应，但为了确保反应完成，使用时优选其中任一物质(是易得的)稍微过量于另一物质。
用于偶合反应的有机溶剂实例包括烃溶剂如己烷或甲苯，醚溶剂如四氢呋喃或二噁烷，水溶性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，所述溶剂的混合物等并优选在充分脱气之后使用。关于反应温度，一般使用在室温至溶剂沸点的温度范围。反应时间取决于反应溶剂及所用的反应温度，以及一般优选反应连续进行直至当使用分析方法如薄层色谱检测时，由上述式[5]表示的环烷酮化合物与由上述式[6]表示的烯-炔化合物消失时止。此外，优选反应在除钯催化剂存在外，例如，还在碱存在下如三乙胺或二异丙基胺吸收氯化氢进行。至于碱的量，优选一当量或更多基于上述式[5]表示的环烷酮化合物，及同时可任选使用碱作为溶剂。另外，脱保护反应可按照上述方法进行。
在本发明的生产方法中用作原料的上述式[5]表示的化合物可以例如，经由下述式[7]表示的化合物与下述式[3]或[4]以发生醛醇缩合反应及任选对反应产物脱水、脱保护、还原、异构化等处理制得，如图示3所示。这些反应基本上以如上述的在由上述式[2]表示的化合物与由上述式[3]或[4]表示的化合物之间的醛醇缩合反应及任选在醛醇缩合反应后进行脱水、脱保护、还原、异构化等相同的方式进行，得到上述式[1]表示的化合物。
用于上述图示3中的化合物[7]可以进一步由如图示4(n=0)、图示5(n=1)和图示6(n=2)所示的综合己知方法来制备。图示4文献1:J.Org.Chem.,51,1264(1986)图示5
图示6
此外，由上述式[3]和[4]表示的化合物是商业化产品或可由结合的已知方法生成。
这样得到的维生素D3衍生物如上述任选转变成药学上允许的溶剂合物。
另外，本发明提供包含对上述炎性呼吸道疾病治疗有效量的维生素D3衍生物治疗剂以及使用此类药剂治疗所述疾病的方法。
作为本发明治疗剂及治疗方法的目的的炎性呼吸道疾病包括，例如一种或不少于两种选自下述疾病的炎性呼吸道疾病：急性上呼吸道感染、慢性窦炎、过敏性鼻炎、慢性下呼吸道感染、肺气肿、肺炎、气喘、肺结核后遗症、急性呼吸窘迫综合征及肺纤维变性。
尤其是，一种或不少于两种选自例如，感冒、急性咽炎、急性鼻炎、急性窦炎、急性扁桃体炎、急性喉炎、急性会厌炎、及急性支气管炎的急性上呼吸道感染或一种或不少于两种选自例如，慢性支气管炎、扩散性毛细支气管炎及支气管扩张的慢性下呼吸道感染是优选引用作为本发明目的的炎性呼吸道疾病。
另外，本发明提供包含对恶性肿瘤治疗有效量的维生素D3衍生物作为活性成份的治疗剂以及使用该药剂治疗所述疾病的方法。给予该治疗剂可以用于癌症确诊后减小肿瘤体积及抑制肿瘤的生长，或用于手术或放疗后防止癌症的复发。进一步而言，治疗目标的恶性肿瘤的类别没有特殊限制，但特别是，白血病、结肠癌、***肿瘤、乳腺癌、肺癌、脑瘤及黑素瘤可以引用作为优选的目的。
此外，本发明提供治疗选自类风湿性关节炎、骨质疏松症、糖尿病、高血压、脱发、痤疮、牛皮癣和皮炎疾病的包含治疗有效量的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物的治疗剂以及使用该治疗剂治疗所述疾病的方法。
用于各种疾病的本发明治疗剂可以口服、或经静脉、皮下、肌内、经皮肤、鼻内、或直肠途径的胃肠外给药，或吸入给药。
用于口服给药的剂型包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、液体剂、悬浮剂、糖浆剂、胶囊剂等。
片剂可按照常规方法使用由下述赋形剂组成的添加剂制备：如乳糖、淀粉、碳酸钙、结晶纤维素或硅酸；粘合剂如羧甲基纤维素、甲基纤维素、磷酸钙或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如藻酸钠、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠、或硬脂酸单甘油酯；湿润剂如甘油；吸收剂如高岭土或胶体二氧化硅；润滑剂如滑石或颗粒硼酸等。
丸剂、粉剂及颗粒剂由常规方法也使用类似于上述的添加剂制备。
液体制剂如液体剂、悬浮剂及糖浆剂也可按照常规方法制备。作为载体例如，甘油酯如甘油三辛酸酯、甘油三乙酸酯或碘化的罂粟油脂肪酸酯；水；醇如乙醇；以及油性基质如液体石蜡、椰子油、大豆油、芝麻油或玉米油等。
胶囊剂可通过向明胶囊等填充粉末、颗粒或液体药用组合物等制备。
用于静脉、皮下及肌内给药的剂型包括灭菌水溶液、非水溶液等形式的注射剂。在水溶液的情况下使用例如，生理盐水等作溶剂。在非水溶液情况下使用例如，丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、注射允许的有机酯如油酸乙酯或碘化的罂粟油脂肪酸酯等作为溶剂。可向注射药用组合物中任选加入等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂等，及制剂可通过充分的灭菌处理如通过细菌阻留(bacterium-retaining)漏斗过滤、混合杀菌或照射处理灭菌。制剂也可以制成无菌固体制剂，在注射使用前用灭菌水或灭菌溶剂溶解。
此外，本发明化合物可以用α,β或γ-环糊精、甲基化环糊精等制备的笼形化合物的形式使用。所述化合物也可作为类脂形式的注射剂使用。
经皮肤给药的剂型包括膏剂、霜剂、洗剂、溶液剂等。
膏剂的基质包括例如，脂肪酸如蓖麻油、橄榄油、芝麻油、或红花油；羊毛脂；白或黄凡士林或亲水凡士林；石蜡；高级醇如油醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇或己基癸醇；二元醇如甘油、双甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇或1,3-丁二醇等。另外，作为本发明化合物的溶解剂，可以复合使用乙醇、二甲基亚砜、聚乙二醇等。可以任选加入保护剂如对氧基苯甲酸酯、苯甲酸钠、水杨酸、山梨酸或硼酸；抗氧化剂如丁基羟基茴香醚或二丁基羟基甲苯等。
此外，为了刺激膏剂经皮肤吸收，可以复合使用吸收促进剂如己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、己酸乙酯、月桂酸乙酯。为了提高稳定性，也可以使用以α,β或γ-环糊精、甲基化环糊精等制成的笼形化合物形式的本发明化合物。膏剂可以按常规方法制备。
对于霜剂，优选水包油型的剂型以稳定本发明化合物。可以进一步使用上述脂肪油、高级醇、二元醇等作为霜剂的基质，及使用二乙二醇、丙二醇、山梨醇单脂肪酸酯、多乙氧基醚、十二烷基硫酸钠等。也可进一步加入上述防腐剂、抗氧化剂等。另外，在膏剂的情况下，可以使用以环糊精或甲基化环糊精等制成的笼形化合物形式的本发明化合物。霜剂可按常规方法制备。
洗剂的实例包括悬浮型洗剂、乳化型洗剂和溶液型洗剂。悬浮型洗剂是使用悬浮剂如藻酸钠、黄蓍胶(traganth)、或羧甲基纤维素钠，及任选加入抗氧化剂、防腐剂等制备的。
乳化型洗剂是按照常规方法使用乳化剂如山梨醇单脂肪酸酯、多乙氧基醚或十二烷基硫酸钠制得的。将本发明化合物溶于醇如乙醇并任选加入抗氧化剂、防腐剂等。
除上述剂型外，还可以引用糊剂、泥敷剂、气雾剂等。具有这些剂型的药用制剂可按照常规方法制备。
用于鼻腔给药的药用制剂可按液体或粉末组合物的形式提供。液体制剂的基质使用水、盐水、磷酸缓冲液、乙酸缓冲液等，并且液体制剂可进一步含有表面活性剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂和/或增稠剂。作为粉末制剂的基质优选水吸收基质。水吸收基质的实例包括溶于水的聚丙烯酸盐如聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾和聚丙烯酸铵；纤维素低级烷基醚如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；直链淀粉；支链淀粉(pullulan)等，以及水难溶的纤维素化合物如结晶纤维素、α-纤维素和交联羧甲基纤维素钠；淀粉化合物如羟丙基淀粉、羧甲基淀粉、交联淀粉、直链淀粉、支链淀粉和果胶；蛋白质如明胶、酪蛋白和酪蛋白酸钠；胶类如***胶、黄蓍胶和葡甘露聚糖胶；聚乙烯聚吡咯烷酮(polyvinyl polypyrrolidion)、交联聚丙烯酸及其盐、交联聚乙烯醇等。这些化合物可以单独使用或以其两种或多种的混合物形式使用。所述粉末制剂可进一步复合使用抗氧化剂、着色剂、保护剂、崩解剂、防腐剂等。这些液体和粉末制剂可以通过例如，分别使用喷雾装置应用等。
对于直肠给药使用普通栓剂如明胶软胶囊。
另外，对于吸入剂，通过单独使用本发明的维生素D3衍生物的活性成分或与适当的生物相容的载体混合制备的粉末或液体组合物可以使用应用器如喷射装置、喷雾器或雾化器给药至患病部位。同时，活性成分也可以悬浮于气雾剂如flon的喷射剂中制得的剂型给药至患病的部位。
本发明活性成分的药学上的有效剂量取决于给药途径、患者的年龄及性别、疾病种类及疾病的病情，但是一般约每日0.001-100μg，优选每日约0.1-10μg，以及给药次数一般为每日1-3次。优选制备所述药用制剂以满足这些条件。
用于各种疾病的本发明治疗剂可以进一步与常规药物结合给药。由上述式[1]表示的本发明维生素D3衍生物对于炎性呼吸道疾病的有效性已由使用广泛用作炎性肺炎疾病模型的LPS-诱导的呼吸道炎症的仓鼠的实验所证实，并在下述实例中具体显示。也就是说，已经发现本发明化合物经呼吸道内或口服给药后明显抑制LPS-诱导的呼吸道炎症。
另外，由上述式[1]表示的本发明。维生素D3衍生物对于恶性肿瘤的有效性已由下述实例中具体所示的使用人白血病细胞(HL-60)、人结肠癌细胞(HT-29)或癌细胞转移小鼠的实验所证实。也就是说，已经发现本发明维生素D3衍生物经口服给药后显示的对人白血病细胞(HL-60)的分化诱导作用及对人结肠癌细胞(HT-29)的生长抑制作用，并且它们抑制癌细胞转移小鼠的癌细胞生长。
另一方面，已经清楚，本发明化合物的血钙浓度升高作用比1α,25-二羟基维生素D3的低很多，尽管一般活性维生素D3化合物最令人担忧的副作用就是升高血中的钙浓度。例如，对大鼠口服给以本发明维生素D3衍生物的血钙浓度升高作用与1α,25-二羟基维生素D3的比较如下所示：化合物No.1101,1/＞500,化合物No.1105b,1/17化合物No.1110b,1/111化合物No.1112b,1/27化合物No.1126b,1/47化合物No.1126d,1/115化合物No.1127a,1/41化合物No.1127b,1/79化合物No.1128a,1/16化合物No.1128b,1/11化合物No.1129b,1/55化合物No.1130b,1/11化合物No.1131a,1/10化合物No.1401a,1/158。
从上述结果可以确证在上述式[1]表示的维生素D3衍生物中，已经可以区分抗炎作用及抗恶性肿瘤作用与血钙浓度升高作用的变化浓度，并且将不产生副作用。
这样，含有上述式[1]表示的维生素D3衍生物作为活性成分的治疗剂可以认为对炎性呼吸道疾病或恶性肿瘤是有效的。
顺便而言，已有报道活性维生素D3对细胞代谢的各种作用。此种报道的实例包括细胞成熟和分化的刺激(Tanaka等，Biochem.J.,204,713-719(1982)；Amento等，J.Clin.Invest.,73,731-739(1984)；Colston等，Endocrinology,108,1083-1086(1981)；Abeetl等，Proc.Natl.Acad.Sci.,78,4990-4994(1981))及免疫抑制作用如白介素-2的生成抑制(Rigby,Immunology Today,9,54-58(1988))。另外，也已经测得免疫协同作用，及已经发现刺激生成杀菌氧代谢物和刺激白细胞趋化性响应。
已经认识到上述式[1]表示的维生素D3衍生物还具有如上所述的细胞分化诱导作用。这个事实证明上述式[1]表示的维生素D3衍生物具有在很多领域包括，例如牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性疾病如皮炎和自身免疫疾病的治疗可能性，及感染疾病(特别是细菌、病毒或真菌)及其他与单核吞噬细胞有关的的治疗的化学治疗的补充剂。
另外，已有报道活性维生素D3治疗高血压是有效的(Lind等，ActaMed.Scand.,222,423-427(1987))、糖尿病的治疗(Inomata等，BoneMineral,1,187-192(1986))，刺激毛发生长(Lancet,March 4,478(1989))及痤疮治疗(Malloy等，Tricontinental Meeting forInvestigative Dermatology,Washington,1989)，期望本发明的维生素D3衍生物在这些治疗上也是有效的。
有些上述式[1]表示的维生素D3衍生物具有极强的接合力键合于1α,25-二羟基维生素D3受体上，即它们的键合力范围为与1α,25-二羟基维生素D3的相同级别至1α,25-二羟基维生素D3的1/50，并且可以预期更强的维生素D3样作用。
也使用其他细胞系分析体系，例如化合物No.1127a以剂量依赖方式促进小鼠成骨细胞系(MCJT)的胶原合成及非胶原蛋白质合成。化合物No.1127a的胶原合成促进作用强于1α,25-二羟基维生素D3的作用。此外，已经测得所述化合物在人成骨细胞系(SAM-1)中的钙化促进作用。另外，当分析破骨细胞形成促进作用时，化合物No.1128a及No.1130a显示明显的破骨细胞形成促进作用。这提示这些化合物在激活骨代谢的同时，反过来也伴随破骨细胞形成的促进，因而这些化合物有可能成为骨质疏松的治疗剂。
实施例
本发明将通过随后的实例进一步详细解释，同时本发明不受实例的限制。各实例中化合物的号码相应于上述表1-1至表1-14或表2-1至表2-3中所示的化合物号码。具有字母标示的化合物号码显示化合物的立体异构体(包括几何异构体)。参考实施例1化合物7(n=0)的制备
于室温将[a](2.15g)溶于50ml二氯甲烷中，所得溶液用冰冷却。向该冷却液中连续加入二异丙基乙胺(1.58g)和叔丁基二甲基硅烷基氯(1.54g)，并将该混合物温热至室温后搅拌过夜。将该反应混合物倒至冰冷却的水中并用二氯甲烷提取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩得粗品[b]。
将所得的[b]溶于20ml二氯甲烷中并用冰冷却。将氯铬酸吡啶鎓(PCC)(3.3g)和硅藻土(约3g)的混合物加至该溶液中，使反应混合物温热至室温。搅拌2.5小时后，过滤反应混合物，并将滤液浓缩并经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)纯化得到[c](3.2g，得率80％)。1H NMR(CDCl3)δ:3.33(dd,J=2.6,9.6Hz,1H),2.57(dd,J=2.6,9.6Hz,1H),2.27(dd,J=2.6,6.3Hz,1H),1.23-2.29(m,1H),1.03(d,J=6.3Hz,3H),0.89(s,9H),0.65(s,3H),0.03(s,6H)。
使带有加热枪(heat gun)并装有0.45g的4A分子筛的容器在减压下加热干燥。将溴代甲基三苯膦溴化物(13.26g)和70ml四氢呋喃加至其中，并将该混合物冷至-70℃。向该混合物中滴加26ml的1M双三甲基硅烷基氨基化钠的四氢呋喃溶液，期间温度缓慢升至-40℃。将反应混合物再冷至-78℃并通过套管将之滴加至预先冷至-15℃的[c](1.23g)四氢呋喃(15ml)溶液中。滴加结束后，连续搅拌该混合物30分钟。将该反应混合物倒至悬浮有硅胶的己烷中，所得混合物通过硅藻土过滤，硅胶用乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液，残留物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=100∶1-10∶1)得到与三苯基膦成混合物形式的[d]。
使得到的[d]溶于5ml二氯甲烷和5ml乙腈中并将该溶液冷至0℃。将四氟硼酸锂(739mg)加至其中，然后滴加由稀释浓硫酸与乙腈制得的溶液。当[d]在薄层层析(TLC)上消失后，加入水和饱和碳酸氢钠溶液，混合物用二氯甲烷提取。有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩。残留物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1-4∶1)纯化得到[e](660mg，得率59％)。1H NMR(CDCl3)δ:5.66(d,J=1.7Hz,1H),3.65(dd,J=3.3,10.6Hz,1H),3.4(dd,J=6.6,10.6Hz,1H),2.85-2.90(m,1H),1.23-2.03(m,12H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.59(s,3H).
将所得[e](660mg)溶于18ml丙酮。向该溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(546mg)和三三苯膦铑(Ⅱ)氯化物(67mg)，并将该混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物倒至有悬浮硅胶的醚中，将该混合物经硅藻土过滤。减压浓缩滤液，残留物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=30∶1-1∶1)纯化得到目标产物(432mg，得率67％)。1H NMR(CDCl3)δ:9.59(d,J=3.3Hz,1H),5.68(s,1H),2.88-2.93(m,1H),2.32-2.42(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.33-1.98(m,9H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.61(s,3H).参考实施例2化合物7(n=1)的制备
将溴代亚甲基三苯基膦溴化物(2.39g)置于100-ml茄型(eggplant-type)烧瓶中，加入40ml干燥THF，将之搅拌并冷至-70℃。向该溶液中滴加5.28ml的1M六甲基二硅烷基叠氮化钠的TFH溶液并将该混合物于同样的温度下搅拌1小时。接着，滴加由在10ml干燥THF中溶解[f](300mg)制得的的溶液，然后除去冷浴后将该混合物搅拌1小时。加入己烷以除去不溶物后接着使反应混合物过滤，并将过滤物减压蒸发。残留物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=14∶1-9∶1)纯化得到[g](178mg，得率48％)。1H NMR(CDCl3)δ:7.78(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),5.64(s,1H),3.96(dd,J=3.9Hz,1H),3.82(dd,J=6.9Hz,1H),2.45(s,3H),0.99(d,J=7Hz,3H),0.53(s,3H).
向置有[g](178mg)的50ml茄型烧瓶中加入6ml DMF溶解[g]。将KCN(215mg)加至溶液中，并将该混合物于50℃搅拌24小时。加入50ml水后，反应混合物用醚提取。有机层用水，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发得到粗产物(110mg)。用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=14∶1)纯化得到[h](84mg，得率69％)。1H NMR(CDCl3)δ:5.67(s,1H),2.86-2.91(m,1H),2.21-2.35(m,2H),1.18(d,J=6Hz,3H),0.59(s,3H)。
向置有[h](84mg)的25ml茄型烧瓶中加入5ml干燥二氯甲烷溶解[h]。该混合物冷至-70℃后，滴加660μl的1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液。该混合物于相同温度搅拌1小时，然后加入0.5ml饱和硫酸钠水溶液、0.3ml甲醇、0.5ml的2N盐酸及15ml乙酸乙酯，将所得混合物搅拌30分钟。反应混合物经硅藻土过滤，滤液用饱和氯化铵水溶液并接着用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并减压蒸发得到目标化合物(85mg)。参考实施例3化合物7(n=2)的制备
在80ml吡啶中溶解[a](10.05g)，将溶液冷至0℃，加入6.1ml三甲基乙酰氯，将所得混合物搅拌1小时。接着，在加入三甲基硅烷基氯(6.6ml)后，进一步搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，用醚提取该混合物。有机层用饱和硫酸氢钾溶液洗涤，接着用水，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品[i]。
将所得粗品[i]的醚溶液于0℃滴加至叔丁醇钾(2.1.2g)和水(2ml)在***(270ml)中的混悬液中。该混合物的温度升至室温，并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物倒至冰水中并用醚提取，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残留物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)纯化得到[j](12.86g，得率96％)。1H NMR(CDCl3)δ:4.00(br.,1H),3.63(dd,J=3.3,10.6Hz,1H),3.36(dd,J=6.9,10.6Hz,1H),1.10-1.96(m,13H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.90(s,3H),0.05(s,9H).
所得的[j]经与参考实施例1中转变[e]成为[7](n=0)相同的处理得到[k]。1H NMR(CDCl3)δ:9.58(d,J=3.2Hz,1H),4.02(br.,1H),2.31-2.41(m,1H),1.24-1.83(m,12H),1.09(d,J=6.5Hz,3H),0.93(s,3H),0.06(s,9H).
向所得的[k](3.46g)的70ml甲苯溶液中加入甲基(三苯基正膦叶立德(triphenylphosphoranylidene))乙酸盐(12.24g)，并将该混合物加热至回流过夜。滤除不溶物，蒸发滤液，残留物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=30∶1)纯化得到[l](3.88g，得率94％)。1H NMR(CDCl3)δ:6.84(dd,J=8.9,15.5Hz,1H),5.74(d,J=15.5Hz,1H),3.99(br.,1H),3.72(s,3H),2.21-2.30(m,1H),1.11-1.96(m,12H),1.06(d,J=6.3Hz,3H),0.92(s,3H),0.05(s,9H).
将得到的[l](2.08g)溶于10ml甲醇和5ml乙酸乙酯中。向所得溶液中加入一滴浓盐酸，然后加入约100mg的钯-碳并将该反应***用氢替换。将该反应混合物于室温搅拌过夜，过滤该反应混合物，及将过滤物浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到[m](1.58g，得率96％)。1H NMR(CDCl3)δ:4.08(d,J=3.0Hz,1H),3.66(s,3H),1.05-2.42(m,17H),0.93(s,3H),0.90(d,J=6.6Hz,3H).
将二铬酸吡啶鎓(PDC)(3.64g)溶于20ml二甲基甲酰胺中，并将该溶液冷至0℃。向所得溶液中滴加前述所得[m](1.29g)的5ml二甲基甲酰胺溶液，并立即将该混合物搅拌2小时。将该反应混合物倒至在己烷∶乙酸乙酯=2∶1的混合溶剂中的硅胶悬浮液中，所得混合物通过硅藻土过滤，过滤物浓缩。残留物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=8∶1-4∶1)纯化得到[n](1.24g，得率97％)。1H NMR(CDCl3)δ:3.67(s,3H),1.26-2.48(m,17H),0.96(d,J=4.6Hz,3H),0.64(s,3H).
所得的[n]经与参考实施例1中转变[c]成为[d]相同的处理得到[o]，得率50％。1H NMR(CDCl3)δ:5.64(d,J=1.7Hz,1H),3.66(s,3H),2.84-2.90(m,1H),2.23-2.42(m,2H),1.21-2.04(m,14H),0.93(d,J=6.3Hz,3H),0.56(s,3H).
于-78℃向所得的[o](292mg)的5ml二氯甲烷的溶液中加入1ml的0.93M的二异丁基铵氢化物。该混合物搅拌30分钟后，加入2ml甲醇并将所得混合物充分搅拌。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将所得混合物温热至室温，用乙酸乙酯提取该反应混合物。将该有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液、水及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=25∶1)纯化得到[7](n=2)(234mg，得率91％)。1H NMR(CDCl3)δ:9.78(t,J=1.8Hz,1H),5.65(d,J=1.7Hz,1H),2.85-2.90(m,1H),2.36-2.54(m,1H),1.26-2.05(m,16H),0.94(d,J=6.3Hz,3H),0.57(s,3H).实施例1化合物No.1144的制备
将按上述方法由维生素D2制得的醛[A](232mg)和酮[B](52mg)溶于3ml乙醇中，加入KOH(54mg)后，将所得溶液于室温搅拌过夜。在加入乙酸乙酯和1N盐酸后，反应混合物用乙酸乙酯提取两次。合并两次的有机相，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。残留物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=100∶3-100∶7)层析以分离两个分别含有[C]的斑点。得率：51mg和55mg(总计106mg,38％)。无色油。将得自[C]的相应于TLC上部斑点的产物(51mg)溶于0.5ml二氯甲烷和2.5ml乙腈的混合溶剂中，将所得溶液用冰冷却。向该溶液中加入四氟硼酸锂(21mg)，并进一步滴加67.2ml的1N硫酸的乙腈溶液并立即搅拌该混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，该反应混合物用乙酸乙酯提取两次。合并两次的有机相并用盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物用HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)纯化分别得到具有较高极性的化合物(化合物No.1144a)和具有较低极性的化合物(化合物No.1144b)的目标产物。这些为旋光异构体，它们源于20-位的碳原子和加入的酮[B]的不对称碳原子。
将得自[C]的相应于TLC下部斑点的产物(55mg)进一步进行类似于上述方法的脱保护反应和纯化方法的处理，并且得到具有较高极性的化合物(化合物No.1144c)和具有较低极性的化合物(化合物No.1144d)的目标产物。这些旋光异构体源于20-位的碳原子和加入的酮[B]的不对称碳原子。[化合物No.1144a]1H NMR(CDCl3)δ:6.62(dt,J=2.5,10.7Hz,1H),6.35(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.43(br.,1H),4.99(s,1H),4.22(br.,1H),2.78-2.82(m,1H),2.56-2.65(m,2H),2.10-2.45(m,4H),1.85-2.06(m,4H),1.48-1.65(m,10H),1.15-1.46(m,5H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.92(d,J=7.3Hz,3H),0.43(s,3H).MS m/e=477.3[M+Na]+。[化合物No.1144b]1H NMR(CDCl3)δ:6.53(dt,J=2.5,10.7Hz,1H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.4Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.24(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),2.58-2.68(m,2H),2.28-2.43(m,3H),2.07-2.18(m,1H),1.64-2.05(m,8H),1.37-1.59(m,10H),1.11-1.19(m,1H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.57(s,3H).MS m/e=477.3[M+Na]+。[化合物No.1144c]1H NMR(CDCl3)δ:6.63(d,J=10.4Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.22(br.,1H),2.79-2.84(m,1H),2.57-2.66(m,2H),2.10-2.43(m,4H),1.79-2.07(m,4H),1.16-1.70(m,15H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),0.41(s,3H).MS m/e=477.3[M+Na]+。[化合物No.1144d]1H NMR(CDCl3)δ:6.54(dt,J=2.5,10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),2.57-2.67(m,2H),2.28-2.44(m,3H),2.04-2.18(m,1H),1.26-2.01(m,19H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),0.57(s,3H).MS m/e=477.3[M+Na]+。实施例2化合物No.1144的制备
按照实施例1相同的方法使用相应的酮制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.57(d,J=11Hz,1H),6.42(d,J=10Hz,1H),5.87(d,J=11Hz,1H),5.12(m,1H),4.98(m,1H),4.50(m,1H),4.23(m,1H),1.10-2.89(m,27H),1.02(d,J=6Hz,3H),0.60(s,3H).实施例3化合物No.1105a的制备
按照实施例1相同的方法使用相应的醛和酮制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.67-6.70(m,1H),6.38(d,J=10Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.33(m,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),1.23-2.85(m,29H),0.94(d,J=6Hz,3H),0.55(s,3H).实施例4化合物No.1106的制备
按照实施例1相同的方法使用相应的醛和酮制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.61(m,1H),6.38(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.33(m,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),1.22-2.85(m,31H),0.95(d,J=6Hz,3H),0.54(s,3H).实施例5化合物No.1126的制备
按照实施例1相同的方法使用相应的酮制备目标化合物。脱保护后，粗产物用HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)得到目标产物(四种异构体)。数据以保留时间最短的顺序排序如下。产物为源于20-位的碳原子和加入的酮不对称碳原子的旋光异构体。[化合物No.1126a]1H NMR(CDCl3)δ:6.63(d,J=10.7Hz,1H),6.35(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),1.00-3.00(m,21H),1.25(s,3H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.44(s,3H).[化合物No.1126b]1H NMR(CDCl3)δ:6.54(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),0.88-2.62(m,20H),1.26(s,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H).[化合物No.1126c]1H NMR(CDCl3)δ:6.64(dd,J=2.4,10.8Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,lH),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.79-2.82(m,1H),1.21-2.79(m,26H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.41(s,3H).[化合物No.1126d]1H NMR(CDCl3)δ:6.56(d,J=10.2Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=12.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.44(m,1H),4.23(m,1H),2.81-2.87(m,1H),1.13-2.62(m,20H),1.27(s,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H).实施例6化合物No.1129的制备
按照实施例1相同的方法使用相应的酮制备目标化合物。醛醇缩合反应后。反应产物分成具有较低极性和较高极性的两组化合物，分别经硅胶柱层析，两组化合物经脱保护反应处理，所得两个粗产物分别用HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)分馏纯化。这样，各组分别得到一对具有较高极性和较低极性化合物的目标产物。产物为源于20-位的碳原子和加入的酮不对称碳原子的旋光异构体。[化合物No.1129a](醛醇缩合反应后较低极性及HPLC分离的较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11.1Hz,2H),6.00(d,J=11.5Hz,1H),5.32(t,J=1.8Hz,1H),4.99(s,1H),4.41-4.45(m,1H),4.19-4.25(m,1H),2.78-2.83(m,2H),2.59(dd,J=3.8,13.7Hz,1H),2.17-2.35(m,3H),1.85-2.11(m,7H),1.19-1.80(m,16H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.39(s,3H).[化合物No.1129b](醛醇缩合反应后较低极性及HPLC分离的较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=10.5Hz,1H),6.20(d,J=10.0Hz,1H),6.02(d,J=11.6Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.08-4.24(m,1H),3.75(br.,1H),2.81-2.88(m,2H),1.23-2.72(m,20H),1.25(s,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.59(s,3H).[化合物No.1129c](醛醇缩合反应后较高极性及HPLC分离的较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.36(d,J=11.2Hz,2H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.33(t,J=1.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.41-4.46(m,1H),4.19-4.26(m,1H),2.78-2.87(m,2H),2.59(dd,J=3.5,13.5Hz,1H),2.11-2.37(m,3H),1.86-2.06(m,7H),1.15-1.78(m,16H),0.92(d,J=6.6Hz,3H),0.46(s,3H).[化合物No.1129d](醛醇缩合反应后较高极性及HPLC分离的较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.29(d,J=9.6Hz,1H),6.03(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.42(m,1H),4.23(m,1H),3.71(br.,1H),2.81-2.86(m,2H),1.23-2.57(m,20H),1.30(s,1H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H).实施例7化合物No.1148的制备
按照实施例1相同的方法使用相应的酮制备目标化合物。醛醇缩合反应后。反应产物分成具有较低极性和较高极性的两组化合物，分别经硅胶柱层析，两组化合物经脱保护反应处理，所得两种粗产物分别用HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)分馏纯化。这样，各组分别得到一对具有较低极性和较高极性化合物的目标产物。产物为源于20-位的碳原子和加入的酮不对称碳原子的旋光异构体。[化合物No.1148a](醛醇缩合反应后较低极性及HPLC分离的较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.63(dt,J=2.3,10.4Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.79-2.83(m,1H),2.52-2.66(m,2H),2.11-2.44(m,4H),1.78-2.07(m,5H),1.16-1.70(m,16H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.92(t,J=6.9Hz,3H),0.41(s,3H).MS m/e=469.0[M+1]+。[化合物No.1148b](醛醇缩合反应后较低极性及HPLC分离的较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.54(dt,J=2.6,10.2Hz,1H),6.37(d,J=10.1Hz,1H),6.01(d,J=11.6Hz,1H),5.32(d,J=1.7Hz,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),2.57-2.66(m,2H),2.28-2.49(m,4H),2.07-2.18(m,1H),1.1.3-2.00(m,20H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.92(t,J=6.9Hz,3H),0.58(s,3H).MS m/e=469.6[M+1]+。[化合物No.1148c](醛醇缩合反应后较高极性及HPLC分离的较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.61(dt,J=2.5,10.4Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.6Hz,1H),5.33(d,J=1.5Hz,1H),4.99(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),2.78-2.83(m,1H),2.55-2.64(m,2H),2.05-2.46(m,4H),1.79-2.02(m,5H),1.15-1.65(m,16H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.89(d,J=6.9Hz,3H),0.44(s,3H).MS m/e=469.3[M+1]+。[化合物No.1148d](醛醇缩合反应后较高极性及HPLC分离的较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.53(dt,J=2.3,10.4Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.7Hz,1H),5.33(d,J=1.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.87(m,1H),2.52-2.67(m,2H),2.28-2.43(m,4H),2.04-2.18(m,1H),1.65-2.01(m,7H),1.11-1.57(m,113H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.91(t,J=6.9Hz,3H),0.58(s,3H).MS m/e=469.0[M+1]+。实施例8化合物No.1152的制备
按照实施例1相同的方法使用相应的酮制备目标化合物。醛醇缩合反应后。反应产物分成具有较低极性和较高极性的两组化合物，分别经硅胶柱层析，两组化合物经脱保护反应处理，所得两种粗产物分别用HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)分馏纯化。这样，各组分别得到一对具有较低极性和较高极性化合物的目标产物。产物为源于20-位的碳原子和加入的酮不对称碳原子的旋光异构体。[化合物No.1152a](醛醇缩合反应后较低极性及HPLC分离的较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:7.24-7.32(m,3H),7.15-7.18(m,2H),6.66(d,J=10.4Hz,1H),6.35(d,J=10.9Hz,1H),5.99(d,J=11.4Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.22(br.,1H),2.83(d,J=1.2Hz,2H),2.77-2.88(m,1H),2.50-2.62(m,2H),2.13-2.34(m,4H),1.78-2.07(m,5H),1.14-1.69(m,12H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.39(s,3H).MS m/e=517.3[M+1]+。[化合物No.1152b](醛醇缩合反应后较低极性及HPLC分离的较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:7.20-7.32(m,3H),7.15-7.18(m,2H),6.57(dt,J=2.6,10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),5.31(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.22(br.,1H),2.82(d,J=2.1Hz,2H),2.76-2.86(m,1H),2.50-2.62(m,2H),2.12-2.40(m,4H),1.88-2.06(m,4H),1.66-1.83(m,4H),1.11-1.57(m,9H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),0.56(s,3H).MS m/e=517.3[M+1]+.[化合物No.1152c](醛醇缩合反应后较高极性及HPLC分离的较高极性)1H NMR(CDCl3)6:7.21-7.27(m,3H),7.10-7.13(m,2H),6.63(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.4Hz,1H),5.33(d,J=1.7Hz,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),2.84(s,2H),2.80-2.84(m,1H),2.50-2.64(m,2H),2.12-2.35(m,4H),1.78-2.07(m,5H),1.20-1.70(m,12H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.39(s,3H).MS m/e=517.3[M+1]+。[化合物No.1152d](醛醇缩合反应后较高极性及HPLC分离的较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:7.22-7.32(m,3H),7.10-7.16(m,2H),6.55(dt,J=2.3,10.7Hz,1H),6.38(d,J=11.4Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.34(d,J=1.7Hz,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.24(br.,1H),2.82(d,J=2.2Hz,2H),2.77-2.88(m,1H),2.54-2.65(m,2H),2.28-2.39(m,2H),2.13-2.25(m,2H),1.87-2.08(m,4H),1.64-1.84(m,4H),1.13-1.58(m,9H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),0.57(s,3H).MS m/e=517.2[M+1]+。实施例9化合物No.1156的制备
按照实施例1相同的方法使用相应的酮制备目标化合物。醛醇缩合反应后。反应产物经脱保护反应处理，粗产物用HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)分馏纯化。得到一对具有较低极性和较高极性化合物的目标产物。产物源于为加入的酮不对称碳原子的旋光异构体。[化合物No.1156a](具有较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.43(m,1H),6.37(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.55-3.64(m,2H),1.28-2.86(m,27H),1.06(m,3H),0.58(s,3H).[化合物No.1156b](具有较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.43(m,1H),6.37(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.55-3.64(m,2H),1.28-2.86(m,27H),1.09(m,3H),0.58(s,3H).实施例10化合物No.2101的制备
按照实施例1相同的方法使用相应的酮制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ:7.56(m,1H),6.45(d,J=11Hz,1H),6.35-6.40(m,2H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(d,J=10Hz,1H),4.98(s,1H),4.42(m,1H),4.23(m,1H),3.20(m,1H),1.13-2.86(m,19H),1.09(d,J=6Hz,3H),0.59(s,3H).实施例11化合物No.2104的制备
按照实施例1相同的方法使用相应的酮制备目标化合物。醛醇缩合反应后。反应产物经脱保护反应处理，粗产物用HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)分馏纯化。得到一对具有较高极性和较低极性化合物的目标产物。产物为源于20-位的碳原子的旋光异构体。[化合物No.2104a](具有较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:7.17(s,1H),6.42(d,J=11.1Hz,1H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.24(br.,1H),1.85(s,3H),1.08(d,J=6.5Hz,3H),1.00-3.00(m,19H),0.58(s,3H).MS m/e=421.1[M-1]+。[化合物No.2104b](具有较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:7.17(s,1H),6.53(d,J=11.6Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),1.85(s,3H),1.00-3.00(m,19H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.42(s,3H).MS m/e=444.9[M+23]+。实施例12化合物No.1103的制备
在氩气下，将1.15ml在己烷中的1.66M丁基锂溶液加至冷至0℃的在THF中的二异丙基胺(212mg)溶液中并将该混合物搅拌15分钟。混合物冷至-78℃后，加入在THF中的酮[E](285g)溶液，并将反应混合物搅拌20分钟。向该反应混合物中加入在THF中的按照参考实施例2制备的醛[D](285mg)溶液，并将该反应混合物搅拌1小时。加入15ml饱和氯化铵溶液停止反应，然后反应混合物用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩得到粗品[F]。
所得[F]溶于二甲基甲酰胺中。在氩气下，于0℃向所得溶液中加入二乙基氨基吡啶(612mg)和甲磺酰氯(160ul)。将混合物升温至50℃，并将该混合物搅拌过夜。然后将盐水加至该反应混合物中，并用乙酸乙酯提取有机物。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残留物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)纯化得到[G](约560mg)。
在氩气下将三苯膦(35.3mg)和三(二亚苄基丙酮)钯(O)-氯仿加合物(22.7mg)溶于2ml甲苯和2ml二异丙基乙胺中，所得溶液于室温搅拌20分钟。向该溶液中加入在甲苯-二异丙基乙胺混合溶剂中的[G](90.3mg)和[H](165mg)溶液，所得混合物加热至120℃并搅拌2小时。允许该反应混合物冷却，过滤并浓缩。残留物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=7∶1)纯化得到[Ⅰ](113mg)。
将所得[I]溶于乙腈∶二氯甲烷=3∶1混合溶剂中，并将所得溶液冷至0℃。加入四氟硼酸锂(40mg)，并向所得混合物中逐滴滴加乙腈稀释的硫酸。当原料消失后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，反应混合物用二氯甲烷提取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶液，残留物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化，并接着用HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)纯化得到一对具有较低极性和较高极性的目标化合物。该产物为源于加入的酮[E]不对称碳的异构体。[化合物No.1130a](具有较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.51-6.57(m,1H),6.38(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.33(d,J=1.3Hz,1H),5.00(d,J=1.3Hz,1H),4.11-4.45(m,1H),4.20-4.26(m,1H),3.70(br.,1H),2.77-2.84(m,2H),2.57-2.63(m,1H),1.23-2.35(m,24H),1.31(s,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H).[化合物No.1130a](具有较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.51-6.57(m,1H),6.38(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.33(d,J=1.3Hz,1H),5.00(d,J=1.3Hz,1H),4.11-4.45(m,1H),4.20-4.26(m,1H),3.70(br.,1H),2.77-2.84(m,2H),2.57-2.63(m,1H),1.23-2.35(m,24H),1.31(s,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H).实施例13化合物No.1101的制备
按照实施例12相同的方法使用相应的醛和酮制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=10.5Hz,2H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.31-4.43(m,1H),4.2-4.3(m,1H),1.2-2.9(m,25H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H).实施例14化合物No.1102的制备
按照实施例12相同的方法使用相应的酮制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.56-6.64(m,1H),6.38(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.41-4.46(br.,1H),4.21-4.27(br.,1H),2.80-2.85(m,1H),2.56-2.63(m,1H),1.20-2.80(m,25H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.55(s,3H).实施例15化合物No.1103的制备
按照实施例12相同的方法使用相应的醛和酮制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.53(t,J=7.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.5Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.41-4.46(m,1H),4.22-4.24(m,1H),2.70-2.85(m,1H),1.1-2.7(m,28H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.54(s,3H).实施例16化合物No.1107的制备
按照实施例12相同的方法使用相应的醛和酮制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.41(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=10.6Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.40-4.45(m,1H),4.19-4.25(m,1H),2.80-2.86(m,1H),1.08-2.61(m,26H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.59(s,3H).实施例17化合物No.1110的制备
按照实施例12相同的方法使用相应的醛和酮制备目标化合物。脱保护反应后，粗产物经HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)分馏纯化得到一对具有较低极性和较高极性的目标产物。该产物为源于加入的酮不对称碳的旋光异构体。[化合物No.111Oa](具有较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,2H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.22-4.24(br.,1H),2.80-2.85(m,1H),2.56-2.69(m,1H),1.3-2.8(m,22H),1.13(d,J=7Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H).[化合物No.1110b](具有较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.39(d,J=10.3Hz,1H),6.38(d,J=11.9Hz,1H),6.00(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(s,1H),4.24(s,1H),2.80-2.86(m,1H),1.3-2.8(m,23H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),0.57(s,3H).实施例18化合物No.1112的制备
按照实施例12相同的方法使用相应的醛和酮制备目标化合物。脱保护反应后，粗产物经HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)分馏纯化得到一对具有较低极性和较高极性的目标产物。该产物为源于加入的酮不对称碳的旋光异构体。[化合物No.1112a](具有较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,2H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),1.30-2.80(m,25H),1.04(d,J=7Hz,3H),0.96(d,J=7Hz,3H),0.57(s,3H).[化合物No.1112b](具有较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,2H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),1.30-2.80(m,25H),1.04(d,J=7Hz,3H),0.96(d,J=7Hz,3H),0.57(s,3H).实施例19化合物No.1116的制备
按照实施例12相同的方法使用相应的醛和酮制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.41(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=9.6Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(s,1H),4.21(s,1H),1.2-2.9(m,23H),1.07(s,6H),1.05(d,J=5Hz,3H),0.58(s,3H).实施例20化合物No.1127的制备
按照实施例12相同的方法使用相应的酮制备目标化合物。在与烯-炔化合物偶合反应后，粗产物经硅胶柱层析纯化分离一对具有较低极性和较高极性的化合物。其中每一个经脱保护反应得到目标产物。它们为源于加入的酮不对称碳的旋光异构体。[化合物No.1127a](得自硅胶柱层析的较低极性组分)1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.29(d,J=9.6Hz,1H),6.03(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.42(m,1H),4.23(m,1H),3.71(br.,1H),2.81-2.86(m,2H),1.23-2.57(m,20H),1.30(s,1H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H).[化合物No.1127b](得自硅胶柱层析的较高极性组分)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=10.5Hz,1H),6.20(d,J=10.0Hz,1H),6.02(d,J=11.6Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.08-4.24(m,1H),3.75(br.,1H),2.81-2.88(m,2H),1.23-2.72(m,20H),1.25(s,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.59(s,3H).实施例21化合物No.1128的制备
按照实施例12相同的方法使用相应的醛和酮制备目标化合物。脱保护反应后，粗产物经HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)分馏纯化得到一对具有较低极性和较高极性的目标产物。该产物为源于加入的酮不对称碳的旋光异构体。[化合物No.1128a](具有较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.72(t,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),2.80-2.85(m,1H),1.15-2.62(m,24H),1.27(s,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.55(s,3H).[化合物No.1128b](具有较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.72(t,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(J=11.2Hz d,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),2.80-2.85(m,1H),1.15-2.62(m,24H),1.27(s,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.55(s,3H).实施例22化合物No.1131的制备
按照实施例12相同的方法使用相应的醛和酮制备目标化合物。脱保护反应后，粗产物经HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)分馏纯化得到一对具有较低极性和较高极性的目标产物。该产物为源于加入的酮不对称碳的旋光异构体。[化合物No.1131a](具有较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.47-6.50(m,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.71(br.,1H),2.81(m,2H),2.58(m,1H),1.23-2.35(m,24H),1.30(s,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.55(s,3H).[化合物No.1131b](具有较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.47-6.50(m,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.71(br.,1H),2.81(m,2H),2.58(m,1H),1.23-2.35(m,24H),1.30(s,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.54(s,3H).实施例23化合物No.1110c的制备
将得自参考实施例1的醛[J](213mg)溶于DMF，加入DABCO(74mg)后，所得溶液于室温搅拌3天。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。通过蒸发，该溶液得到醛[J]的甲酰基的α-位差向异构化的醛[K]。接着，所得醛[K]按照实施例12相同的方法使用相应的酮处理。经脱保护反应后，粗产物经HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)纯化得到目标产物。1H NMR(CDCl3)δ:6.46(d,J=10.2Hz,1H),6.37(d,J=10.2Hz,1H),6.00(d,J=10.7Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),2.77-2.86(m,1H),1.2-2.8(m,23H),1.14(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.42(s,3H).实施例24化合物No.1226的制备
在氮气下，将硼氢化钠(56.7mg)加至6ml吡啶中，并将该混合物于70℃搅拌30分钟。接着该混合物冷至室温，并将由在6ml吡啶中溶解[L](335mg)制得的溶液用注射器加至上述还原剂溶液中，并且所得混合物于室温搅拌约1小时。加入6N盐酸后，该反应混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥并浓缩残留物经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化得到[M]。按照实施例1的方法经脱保护反应处理，粗产物经HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)纯化得到目标产物。1H NMR(CDCl3)δ:6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.03(d,J=11.1Hz,1H),5.34(s,1H),4.99(s,1H),1.00-3.00(m,24H),1.22(s,3H),0.95(d,J=5.9Hz,3H),0.56(s,3H).MS m/e=465.2[M+23]+。实施例25化合物No.1401的制备
在氮气下，向冷至-78℃的化合物No.1101(34mg)的二氯甲烷溶液中滴加180ul的1.O1M二异丁基氢化铝溶液，并将该混合物搅拌40分钟。通过缓慢加入0.5ml饱和硫酸钠水溶液停止反应后，加入0.5ml甲醇和0.5ml的2N盐酸，并加入乙酸乙酯和硫酸镁，所得混合物于室温搅拌30分钟。过滤后，有机层用盐水洗并干燥。残留物经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化并进一步经HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)纯化得到一对具有较低极性和较高极性的目标产物。该产物为源于与反应生成的羟基键合的不对称碳的旋光异构体。[化合物No.1401a](具有较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.35(d,J=10Hz,1H),5.32(s,1H),5.00(s,1H),4.42(br.,1H),4.36(br.,1H),4.21-4.20(m,1H),2.82(t-like,1H),2.60(d-like,1H),2.60(d-like,1H),1.2-2.4(m,23H),O.99(d,J=7.4Hz,3H),0.57(s,3H).[化合物No.1401b](具有较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.35(d,J=10Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.35(br.,1H),4.11-4.20(m,1H),2.82(t-like,1H),2.60(d-like,1H),2.58(d-like,1H),1.2-2.4(m,23H),0.99(d,J=7.4Hz,3H),0.57(s,3H).实施例26化合物No.1404的制备
按照实施例25相同的方法，使用相应的酮制备目标化合物。反应后，粗产物经HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)纯化得到一对具较低极性和较高极性的目标产物。该产物为源于与反应生成的羟基键合的不对称碳的旋光异构体。[化合物No.1404a](具有较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),5.13(d,J=10Hz,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),4.08(m,1H),1.10-2.85(m,28H),0.97(d,J=6Hz,3H),0.59(s,3H).[化合物No.1404b](具有较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.00(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),5.13(d,J=10Hz,1H),5.00(s,1H),4.42(m,1H),4.22(m,1H),4.06(m,1H),1.10-2.85(m,28H),0.98(d,J=6Hz,3H),0.58(s,3H).实施例27化合物No.1416的制备
按照实施例25相同的方法，使用相应的酮制备日标化合物。反应后，粗产物经HPLC(柱：ODS，溶剂：乙腈/水)分馏纯化得到一对具有较低极性和较高极性的目标产物。它们为源于与分馏反应生成的羟基键合的不对称碳的旋光异构体。[化合物No.1416a](具有较低极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(d,J=14Hz,1H),5.26(d,J=12Hz,1H),4.99(s,1H),4.42(br.,1H),4.23(br.,1H),3.83(s,1H),2.82(d,J=14Hz,1H),2.60(d,J=16Hz,1H),1.1-2.4(m,22H),1.01(s,3H),0.98(d,J=8Hz,3H),0.79(s,3H),0.57(s,3H).[化合物No.1416b](具有较高极性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.00(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),5.30(d,J=12Hz,1H),5.00(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),3.81(s,1H),2.83(d,J=15Hz,1H),2.61(d,J=15Hz,1H),1.1-2.4(m,22H),0.97(d,J=7Hz,3H),0.97(s,3H),0.84(s,3H),0.57(s,3H).实施例28化合物No.1426a和1426b的制备
将参考实施例1制备的醛[J]和酮[N]按照实施例12的方法转变成醛醇缩合加成-脱水产物[O]，在氮气下，将[O](27mg)溶于1ml***中并将该溶液冷至-20℃。向该溶液中加入0.4ml的0.15MZn(BH4)2***溶液(由硼氢化钠和氯化锌(Ⅱ)制得)，将该混合物搅拌6.5小时(期间温度缓慢升至室温)。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=50∶1-10∶1)纯化得到一对具有较低极性和较高极性的醇[P]。将这两种醇按照与实施例12相同的方法分别与[H]偶合，反应产物经脱保护反应处理得到目标产物。所得产物为源于与本实施例中的酮的还原反应生成的羟基键合的不对称碳的旋光异构体。[化合物No.1426a](得自硅胶柱层析的较低极性组分)1H NMR(CDCl3)δ:6.52(d,J=11Hz,1H),6.00(d,J=11Hz,1H),5.38(d,J=10Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.34(br.,1H),4.23(br.,1H),3.91(m,1H),3.91(br.,1H),2.83(d,J=14Hz,1H),2.60(d,J=10Hz,1H),1.23-2.27(m,19H),1.27(s,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H),0.56(s,3H).[化合物No.1426b](得自硅胶柱层析的较高极性组分)1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.37(m,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.41-4.45(m,1H),4.22-4.24(m,1H),4.06(br.,1H),2.80-2.85(m,1H),2.58-2.63(m,1H),1.19(s,3H),0.85-2.35(m,19H),0.97(d,J=6.5Hz,3H),0.57(s,3H).实施例29化合物No.1426c和1426d的制备
除用酮[N]替换酮[Q]外,按照实施例28相同的方法制备目标化合物。所得化合物为源于与本实施例中的酮的还原反应生成的羟基键合的不对称碳的旋光异构体。[化合物No.1426c](得自硅胶柱层析的较低极性组分)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=7.0Hz,1H),6.02(d,J=7.0Hz,1H),5.39(d,J=12Hz,1H),5.32(s,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),3.89(br.,1H),3.49(s,1H),2.83(m,1H),0.93-3.49(m,20H),1.26(s,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H),0.57(s,3H).[化合物No.1426d](得自硅胶柱层析的较高极性组分)1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=7.0Hz,1H),6.01(d,J=7.0Hz,1H),5.37(m,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.45(m,1H),4.23(m,1H),4.08(br.,1H),2.83(m,1H),2.69(m,1H),1.01--2.33(m,19H),1.17(s,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.57(s,3H).实施例30化合物No.1716的制备
将参考实施例1制备的醛[J]和酮[R]按照实施例12的方法转变成醛醇缩合加合物[S]，所得加合物[S]按照实施例25相同的方法还原得到一对具有较低极性和较高极性的醇[T]。将所述醇按照与实施例12相同的方法与[H]偶合，反应产物经脱保护反应处理得到目标产物。所得产物为源于与本实施例中的酮的还原反应生成的羟基键合的不对称碳的旋光异构体。[化合物No.1716a](得自硅胶柱层析的较低极性组分)1H NMR(CDCl3)δ:6.33(d,J=12Hz,1H),6.09(d,J=11Hz,1H),5.29(dd,J=1.3,2.3Hz,1H),4.90(d,J=1Hz,1H),4.35(br.,1H),4.07(br.,1H),3.56(d,J=10Hz,1H),3.29-3.31(m,2H),1.2-2.9(m,25H),1.00(s,3H),0.93(d,J=6Hz,3H),0.92(s,3H),0.57(s,3H).[化合物No.1716b](得自硅胶柱层析的较高极性组分)1H NMR(CDCl3)δ:6.33(d,J=11Hz,1H),6.09(d,J=11Hz,1H),5.30(t,J=1.6Hz,1H),4.91(d,J=1.6Hz,1H),4.36(t,J=6Hz,1H),4.13(br.,1H),3.82(d,J=10Hz,1H),3.64(d,J=4Hz,1H),3.31(t,J=1.7Hz,2H),1.25-2.90(m,24H),1.04(s,3H),0.95(s,3H),0.93(d,J=7Hz,3H),0.57(s,3H).实施例31化合物No.1126e的制备
将化合物No.1126b(41mg)溶于5ml甲苯和5ml甲醇中，所得溶液经加入蒽(38.5mg)和三乙胺(3ml)后，在氮气下用350nm紫外线照射6小时。处理的溶液在减压下浓缩。浓缩物经硅胶柱层析纯化并进一步经HPLC纯化得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.62(dt,J=2,11Hz,1H),5.32(m,1H),4.99(s,1H),4.42(m,1H),4.22(m,1H),3.69-3.75(m,2H),1.24(m,3H),1.28-2.82(m,22H),0.99(d,J=6Hz,3H),0.63(s,3H).实施例32化合物No.1126f的制备
按照实施例31相同的方法使用化合物No.1126c制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.34(d,J=10Hz,1H),5.96-6.02(m,2H),5.32(m,1H),4.98(s,1H),4.43(m,1H),4.22(m,1H),3.73(m,1H),3.58(m,1H),1.22(m,3H),1.18-2.83(m,22H),0.96(d,J=6Hz,3H),0.36(s,3H).实施例33化合物No.1105b的制备
按照实施例31相同的方法使用化合物No.1105a制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=10Hz,1H),5.60(m,1H),5.32(s,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),1.22-2.85(m,29H),0.91(d,J=6Hz,3H),0.55(s,3H).实施例34化合物No.1606a的制备
按照实施例12的方法，醛[U]与酮[V]彼此反应得到醇[W]。
在分子筛4A(100mg)存在下，将四异丙醇钛(69.1mg)在2ml二氯甲烷中的溶液冷至-23℃，并将L-(+)-酒石酸二异丙酯(68.8mg)在2ml二氯甲烷中的溶液加至上述溶液中，接着加入醇[W](106mg)在2ml二氯甲烷中的溶液。进一步加入0.044ml的3M叔丁基过氧化氢在2,2-二甲基-4-甲基戊烷的溶液，并将该混合物搅拌2小时。加入甲醇后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，并将反应混合物温热至室温。该反应混合物经硅藻土过滤，过滤物用乙酸乙酯提取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化得到[X]。
所得[X](41.8mg)在2ml二***中的溶液加至氢化铝锂(5.5mg)在0.5ml二***中的悬浮液中，并进一步加入氢化铝锂(6.6mg)直至[X]消失。将饱和硫酸钠水溶液加至该反应混合物中停止反应直至氢释放停止，用二***稀释后，反应混合物经硅藻土过滤以便除去不溶物质，并将该不溶物进一步用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机相减压下浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化得到[Y]。
向冷却的[Y](13.7mg)的二氯甲烷溶液中加入约3ml由三氧化硫吡啶复合物、二甲基亚砜、三乙胺和二氯甲烷以50.9mg∶0.109ml∶0.152ml、1ml的比例制得的氧化剂中。搅拌该反应混合物8小时，加入水停止反应，该反应混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机相顺序用饱和硫酸氢钾水溶液，水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化得到[Z]。
所得[Z]经与实施例12相同的方法用烯-炔化合物的偶合反应处理，并且产物经脱保护处理得到目标产物。1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=10.9Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.41-4.45(m,1H),4.23-4.25(m,1H),3.97(s,1H),2.80-2.84(m,1H),0.92-2.62(m,30H),0.90(d,J=6.3Hz,3H),0.53(s,3H).实施例35化合物No.1606b的制备
通过在实施例34的环氧化阶段使用L-(-)-酒石酸二异丙基酯替代L-(+)-酒石酸二异丙基酯得到目标化合物。该化合物为化合物No.1606a的源于与本实施例中的环氧环的开环反应生成的羟基键合的不对称碳的旋光异构体。1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(dd,J=4.6,7.6Hz,1H),4.20-4.26(m,1H),3.98(s,1H),2.82(dd,J=3.3,11.9Hz,1H),2.60(dd,J=3.5,13.4Hz,1H),2.46-250(m,2H),0.76-2.35(m,26H),0.90(d,J=5.9Hz,3H),0.53(s,3H).实施例36化合物No.1132的制备
将得自实施例5的化合物No.1126c的1,3-TBS保护的化合物(67mg)溶于1.5ml氯仿中。向所得溶液中加入三乙胺(80mg)，乙酰氯(48mg)和二乙基氨基吡啶(12mg)，并将该混合物于室温搅拌5小时。该反应混合物经硅胶柱层析纯化得到[A’]。使该产物溶于1.5ml甲醇中，加入PPTS聚合物(5mg)，并将该混合物室温搅拌过夜。使该反应混合物过滤，浓缩过滤物，残留物经HPLC纯化得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.60(d,J=10.7Hz,1H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.00(d,J=10.7Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.45(br.,1H),4.22(br.,1H),2.56-2.81(m,3H),2.26-2.41(m,4H),1.87-2.07(m,5H),2.04(s,3H),1.19-1.78(m,11H),1.38(s,3H),0.97(d,J=6.4Hz,3H),0.46(s,3H).实施例37化合物No.1138的制备
按照与实施例36类似的方法使用丁酰氯代替乙酰氯制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.59(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.4Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),5.32(t,J=1.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.22(br.,1H),2.69-2.82(m,2H),2.40-2.62(m,1H),2.24-2.39(m,5H),1.68-2.06(m,6H),1.13-1.65(m,16H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=7.3Hz,3H),0.46(s,3H).实施例38使用仓鼠LPS-诱导呼吸道炎症性模型分析中性白细胞浸润抑制作用
将雄性golden仓鼠置于呼吸仓(体积：12升)并允许吸入由超声喷雾器释放的LPS(喷雾器装填浓度：2.0mg/ml)30分钟以便产生气管炎症。当吸入LPS后，立即通过在氟烷麻醉下，经呼吸道内或口服给以20μg/kg剂量的本发明化合物。24小时后，洗涤支气管和肺泡，检测洗液中的中性白细胞的数量。使用在没有本发明化合物情况下所得的中性白细胞数量作为对照，中性白细胞数量的降低率以基于对照的抑制百分率表示。
所得结果见表3(呼吸道给药)和表4(口服给药)表3使用仓鼠LPS-诱导呼吸道炎症性模型分析中性白细胞浸润抑制作用(呼吸道给药)
*：以1μg/kg的剂量给药
| 抑制％ | 化合物No. |
| ＞40％ | 1105b,1107,1110b,1112a,1112b,1116*,1126a,1126b,1126c,1126e,1126f,1127a,1144d,1156a,1156b,1226,1401a,1606a,2101,2104a |
| 20-40％ | 1426c*,1129d*,1716a,1128b,1126d |
| ＜20％ | 1101 |
表4使用仓鼠LPS-诱导气管炎症性模型分析中性白细胞浸润抑制作用(口服给药)
| 抑制％ | 化合物No. |
| ＞40％ | 1116,1126b,1226,2104a |
| 20-40％ | 1110b |
| ＜20％ |
本模型广泛用作炎症性肺部疾病模型(Esbenshade,A.M.等，J.Appl.Physiol.,53,967-976(1982))，并且已有报道本模型显示炎症性肺部疾病的急性加剧的病情(Hurlar,L.M.等，J.Appl.Physiol.,54,1463-1468(1983))。
由表3和表4的结果可发现，本发明化合物具有对本模型的中性白细胞浸润抑制作用。这些结果已经证明本发明化合物作为炎性呼吸道疾病的治疗剂是有效的。实施例39对人白血病细胞HL-60细胞的分化诱导作用
使用由细胞库购得的HL-60细胞系。为了防止因连续培养引起的细胞特性的变化，将该细胞系冷冻贮藏。在实验开始前，使该细胞除冻并开始连续培养，并使用此种细胞。通过离心回收处于悬浮培养状态的细胞进行连续培养，用比例约为1/100(1-2×104细胞/ml)的新鲜培养基稀释收集的细胞浓缩物。使用含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基作为培养基。这样，离心收集连续培养的细胞，并将其以2×104细胞/ml的浓度分散于培养基中。将该悬浮液以1ml/孔接种到24-孔培养皿(schale)中。将本发明化合物的乙醇溶液(1×10-5M)以1ul/孔(化合物的终浓度：1×10-8M)加至本***中。作为对照，加入乙醇(1ul/孔)。在5％的CO2气氛下，于37℃培养4天后，离心收集细胞。
氮兰四唑(NBT)还原活性如下测定。即，使离心收集的细胞悬浮于新鲜的培养基中，将NBT和12-O-十四烷酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)加至所得悬浮液中，使其浓度分别为0.1％和100nM。将混合的悬浮液于37℃培育25分钟，制得cytospin样品。空气干燥后，用Kernechtrot染色，借助光学显微镜测定NBT还原活性的阳性细胞的比率。结果见表5。
表5对人白血病细胞HL-60细胞的分化诱导作用
| NTB还原活性的阳性细胞比例 | 化合物No. |
| ＞50％ | 1126b,1229d,1131a,1131b |
| 10-50％ | 1127a,1128a,1128b,1129b,1130a |
| ＜10％ | 1126d,1127b,1130b |
这样，已经发现本发明化合物对肿瘤细胞具有分化诱导作用。实施例40对人结肠癌细胞HT-29细胞的生长抑制作用
使用由细胞库购得的HT-29细胞系。为了防止顺连续培养的引起细胞特性的变化，将该细胞系冷冻贮藏。在实验开始前，使该细胞除冻并开始连续培养，并使用此种细胞。通过离心回收处于悬浮培养状态的细胞进行连续培养，用比例约为1/100(1-2×104细胞/ml)的新鲜培养基稀释收集的细胞浓缩物。使用含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基作为培养基。这样，离心收集连续培养的细胞，并将其以2.5×103细胞/ml的浓度分散于培养基中。该悬浮液以2ml/每皿的量接种到直径为35mm的培养皿中。将作为本发明化合物的化合物No.1126b的乙醇溶液(1×10-4-1×10-3M)以2ul/每皿的量(化合物的终浓度：1×10-7-1×10-6M)加至本***中。作为对照，加入乙醇(2ul/每皿)。在5％的CO2气氛下，于37℃培养10天后，除去培养培养基，及用PBS洗涤细胞并用10％***缓冲液固定于皿上。所得细胞用水洗涤，空气干燥，并用结晶紫溶液染色。染色后该细胞用水洗涤并空气干燥。测定化合物皿的相对吸收度(与对照皿的吸收度100比较)以确定相对细胞生长率。结果见表6。
表6对人结肠癌细胞HT-29细胞的生长抑制作用
| 化合物 | 浓度(M) | 细胞生长相对程度(％)平均±SD(n=4) |
| 对照 | - | 100 |
| No.1126b | 10-75×10-710-6 | 85.5±1.963.0±1.659.0±0.0 |
上述结果显示本发明化合物可以剂量-相关性地抑制癌细胞的生长。实施例41大鼠重复口服给药对增加血钙浓度的作用
使用雄性SD大鼠(六周龄，Japan SLC,inc.)。在实验过程中任意给饲动物生长的食物(MF,Oriental Yeast Industry Co.Ltd.)和水(用0.4±0.2ppm的次氯酸盐处理的水)。动物在悬浮型鼠笼中分别圈养并于24±2℃在相对湿度55±5％下饲养。对照组口服给以纯溶媒(0.1％Triton X-100)2周。活性组以0.1-0.5μg/kg/天的量口服给以1α,25(OH)2D3或2-10μg/kg/天的量口服给以本发明化合物No.1126b 2周。最后给药24小时后，在醚麻醉下使用肝素化玻璃微细毛细管眼底采血，使用自动分析仪(AU-600型，Olympus)测定分离血浆中的钙浓度。结果见表7。
表7大鼠重复口服给药对增加血钙浓度的作用
**：观察到与对照组有统计学上的明显差异(Dunnett’s实验，1％明显差异)当对照组的钙浓度约为10.7mg/dl时，在以0.5μg/kg/天的剂量给以1α,25(OH)2 D3的组中钙浓度明显增至约11.6mg/dl。另一方面，在化合物No.1126b给药组中，在2μg/kg/天剂量时根本观察不到钙浓度的增加，并且在10μg/kg/天剂量时仅观察到钙浓度的稍微增加，此差别不具统计学上的显著性。
| 化合物 | 剂量(μg/kg/天) | 血钙浓度(mg/dl)平均±SD |
| 对照 | - | 10.7±0.4(n=5) |
| 1α,25(OH)2D3 | 0.10.5 | 10.7±0.1(n=5)11.6±0.1(n=3)** |
| No.1126b | 210 | 10.6±0.4(n=5)11.1±0.3(n=5) |
从结果可以看到，重复口服给以本发明化合物的血钙浓度的增加作用与给以1α,25(OH)2 D3比较有很大的减低。实施例42使用已在肾囊下移植肿瘤细胞的小鼠的抗恶性肿瘤作用和血钙浓度增加作用
使用雄性ICR小鼠(6周龄，Carles River Japan Ltd.)。在实验过程中任意给饲动物生长的食物(MF,Oriental Yeast Industry Co.Ltd.)和水(用0.4±0.2ppm的次氯酸盐处理的水)。动物在聚碳酸酯制造的饲养笼中圈养并于23±1℃在相对湿度55±10％下饲养。由于需将人恶性肿瘤细胞移植于肾囊下，使用在实施例39中应用的HL-60细胞系和在实施例40中应用的HT-29细胞系。所述肾囊下的移植和移植的恶性肿瘤细胞聚集的生长抑制作用的评估是按照Fingert等(Cancer Res.,47,3824-3829(1987))和Tanaka等(CancerRes.,54,5148-5153(1994))的方法进行的。在手术的前一天，对小鼠腹膜内给以环磷酰胺(150mg/kg)。待移植的HL-60细胞和HT-29细胞按照下述方法处理以生成纤维蛋白凝结物。离心收集细胞，用磷酸盐缓冲液洗涤，然后悬浮于无血清RPMI-1649培养基中并在加入纤维蛋白原(20mg/ml)和凝血酶(20U/ml)后于37℃培养10分钟。固化的细胞聚集物在配有目镜测微器的体视显微镜下细切成约1.5mm的立体。所述细切的细胞聚集物在移植前保存于冰冷的RPMI-1640培养基中。移植通过在戊巴比妥麻醉下，在小鼠左后背侧切开约1cm宽，拉出左肾，在其上切一小口，使用移植用针(Natsume Ltd.)在肾囊下植入细胞聚集物来进行。手术后的第二天，对全部动物腹膜内给以环孢菌素A(100mg/kg)。对照组口服给以纯溶媒(0.1％TritonX-100)2周。活性组以1μg/kg/天的量口服给以1α,25(OH)2 D3或以10或20μg/kg/天的量口服给以作为实验药剂的本发明化合物No.1126b 2周。最后给药约24小时后，在戊巴比妥麻醉下收集心血，使用自动分析仪(7000型，Hitachi,Ltd)测定分离血清中的钙浓度。另外，收集心血后，取出左肾并用10％中性***缓冲液固定，在体视显微镜下使用测微器测定植入的恶性肿瘤细胞聚集物的大小。使用肿瘤面积(肾内聚集物的最大轴向测微器数值×肾内聚集物的最小轴向测微器数值)作为测定植入的细胞聚集物大小的指标。
测得的血钙浓度的结果见图1，并且移植的恶性肿瘤细胞的生长抑制作用的研究结果见图2(HL-60的移植)和图3(HT-29的移植)。在1α,25(OH)2 D3给药组中，在HL-60细胞和HT-29细胞情况下观察到的生长抑制作用见图2和图3，与对照组比较血钙浓度明显增加，如图1所示。
另一方面，化合物No.1126b给药组，在HL-60细胞和HT-29细胞情况下观察到生长抑制的作用，并且在这些浓度下仅观察到轻微的血钙增加作用。
这样。实施例39-42的结果显示本发明化合物在体外具有分化诱导作用和对恶性肿瘤细胞的生长抑制作用，以及在体内具有与1α,25(OH)2 D3比较低得多的血钙浓度升高作用，并且具有在以看不出血钙浓度升高作用的剂量下，对移植的恶性肿瘤细胞的生长抑制作用。据此发现，已经证明本发明化合物是对恶性肿瘤有效的治疗试剂。实施例43片剂生产
制备由下述组分构成的片剂。
化合物No.1144b 50mg
乳糖 230mg
马铃薯淀粉 80mg
聚乙烯吡咯烷酮 11mg
硬脂酸镁 5mg
将本发明化合物(化合物No.1144b)、乳糖和马铃薯淀粉混合。混合物用20％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液均匀湿润，过20-目筛，于45℃干燥并再过15目筛。向得到的颗粒中加入硬脂酸镁，并将该混合物压成片剂。
工业领域的应用
含有由本发明的上述式[1]表示的维生素D3衍生物作为活性成分的药物可用于治疗炎性呼吸道疾病。此外，含有由本发明的上述式[1]表示的维生素D3衍生物作为活性成分的药物可用于治疗恶性肿瘤。
另一方面，本发明的维生素D3衍生物的血钙浓度升高作用与1α,25-二羟基维生素D3相比要低得多。
另外，由本发明的上述式[1]表示的维生素D3衍生物具有免疫抑制作用如细胞的成熟及分化的刺激、白介素-2生成的抑制，以及所述衍生物还具有刺激杀微生物氧代谢产物生成的作用和作为免疫协同作用的白细胞的趋化性反应。因而含有由本发明的维生素D3衍生物作为活性成分的药物可用作牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性疾病如皮炎和自身免疫疾病的治疗剂，用于感染化疗的辅助剂，以及治疗期间与单核吞噬细胞有关的治疗剂。
除上述疾病外，含有由本发明的维生素D3衍生物作为活性成分的药物也可以用于治疗高血压、糖尿病、痤疮或骨质疏松，或刺激头发生长。
Claims (23)
1．由下述通式[1]表示的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物：
其中，Z是1a,1b,1c；R1和R2可以彼此相同或不同，可各自为氢原子、三(C1-C7烷基)硅烷基、乙酰基、甲氧基甲基或四氢吡喃基团；R3和R4可以彼此相同或不同，可各自为氢原子、羟基、C2-C8酰氧基、C1-C7烷氧基、C1-C6烷硫基或任选由羟基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基；R5、R6、R7和R8可以彼此相同或不同，可各自为氢原子、羟基、C1-C7烷基或C2-C8酰氧基；R9是氢原子、羟基、C1-C7烷基或C1-C6烷硫基；R10是氢原子、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基； A和B可以彼此相同或不同，可各自为氢原子、羟基、或一起表示单键及与已在式中所示的单键联合表示双键；X和Y与其所连接的碳原子联合一起表示羰基，其中之一为氢而另一个为羟基，或其中之一为氢而另一个为C2-C8酰氧基；n是0-2的整数；m是0-2的整数。
2．权力要求1的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物，其中上述式[1]中的R1和R2均为氢原子。
3．权力要求1或权力要求2的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物，其中上述式[1]中的Z是[1a]或[1b]。
4．权力要求1或权力要求2的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物，其中上述式[1]中的Z是[1a]。
5．如权力要求1或权利要求2的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物，其中上述式[1]中的Z是[1b]。
6．权力要求1或权力要求2的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物，其中上述式[1]中的Z是[1c]。
7．权力要求1-6中任一项的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物，其中上述式[1]中的R7和R8各自为氢原子或C1-C7烷基。
8．权力要求1-4和权力要求6-7中任一项的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物，其中上述式[1]中的R5和R6各自为氢原子或C1-C7烷基。
9．权力要求1-5和权力要求7-8中任一项的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物，其中上述式[1]中的A和B各自为氢原子或一起表示单键及与已在式中所示的单键联合表示双键。
10．权力要求1-9中任一项的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物，其中上述式[1]中的m是0或1。
11．权力要求1-10中任一项的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物，其中上述式[1]中的n是0或1。
12．权力要求1-4和权力要求6-11中任一项的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物，其中在上述式[1]中，(a)R3或R4之一是羟基、另一个为任选由羟基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基。(b)R3或R4之一是氢原子、另一个为任选由羟基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基。(c)R3和R4均是氢原子或(d)R3和R4各自为任选用相同的或不同的(羟基、C2-C8酰氧基及C1-C7烷氧基)基团取代的C1-C7烷基。
13．用于炎症性呼吸道疾病的治疗剂，它包含治疗有效量的权力要求1-12中任一项的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物。
14．权力要求13的用于炎症性呼吸道疾病的治疗剂，其中所述炎症性呼吸道疾病是一种或不少于两种选自下述疾病的炎症性呼吸道疾病：急性上呼吸道感染、慢性窦炎、过敏性鼻炎、慢性下呼吸道感染、肺气肿、肺炎、哮喘、肺结核后遗症、急性呼吸窘迫综合征和肺纤维变性。
15．权力要求14的用于炎症性呼吸道疾病的治疗剂，其中所述急性上呼吸道感染是一种或不少于两种选自感冒、急性咽炎、急性鼻炎、急性窦炎、急性扁桃体炎、急性喉炎、急性会厌炎和急性支气管炎的疾病。
16．权力要求14的用于炎症性呼吸道疾病的治疗剂，其中所述慢性下呼吸道感染是一种或不少于两种选自慢性支气管炎、扩散性(diffuse)毛细支气管炎和支气管扩张的疾病。
17．用于一种或不少于两种急性上呼吸道感染的治疗剂，所述急性上呼吸道感染包括：感冒、急性咽炎、急性鼻炎、急性窦炎、急性扁桃体炎、急性喉炎、急性会厌炎和急性支气管炎，所述治疗剂包含治疗有效量的权力要求1-12中任一项的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物。
18．用于慢性下呼吸道感染的治疗剂，所述慢性下呼吸道感染包括：慢性支气管炎、扩散性毛细支气管炎和支气管扩张，所述治疗剂包含治疗有效量的权力要求1-12中任一项的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物。
19．用于恶性肿瘤的治疗剂，它包含治疗有效量的权力要求1-12中任一项的维生素D3衍生物或其药学上的溶剂合物。
20．用于选自类风湿性关节炎、骨质疏松、生长糖尿病(growthdiabefes mellitus)、高血压、脱发、痤疮、牛皮癣和皮炎等疾病的治疗剂，它包含治疗有效量的权力要求1-12中任一项的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物。
21．由权力要求1-12中任一项的维生素D3衍生物或其药学上允许的溶剂合物及药学上允许的载体的药用组合物。
22．生产活性维生素D3衍生物的方法，其特征在于维生素D3衍生物的1-位和3-位的用三(C1-C7烷基)硅烷基保护的羟基用包括合用四氟硼酸碱金属盐和无机酸组合物的试剂进行处理以脱保护。
23．生产活性维生素D3衍生物的方法，其中在1-位和3-位的羟基用三(C1-C7烷基)硅烷基保护的维生素D3衍生物是权力要求1和权力要求3-12中任一项的维生素D3衍生物，其中R1和R2各自为三(C1-C7烷基)硅烷基。
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