CN1235575C - 注射用辅酶q10无菌冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

注射用辅酶Q₁₀无菌冻干制剂，以辅酶Q₁₀计该制剂规格范围为5-60mg，每1000瓶冻干制剂含有下述成份：辅酶Q₁₀ 5-60g，聚山梨酯80 10-80g，注射用水适量，甘露醇10-200g。其制备方法是用增溶剂、溶剂和赋形剂把水不溶性的辅酶Q₁₀制成澄清透明溶液，通过冷冻干燥制成符合注射剂要求的冻干制剂。采用本发明制成的注射用冻干制剂，人体吸收时无首过效应，提高了生物利用度，在使用时即配即用，有效防止了降解，大大增强了光稳定性。该制剂不但可以肌注，而且更适宜于静脉滴注，拓宽了该制剂的适用范围，具有很强的实用性。

Description

注射用辅酶Q10无菌冻干制剂及其制备方法

技术领域  本发明涉及一种生化药物的剂型及其制备方法，特别涉及注射用辅酶Q₁₀无菌冻干制剂及其制备方法。

背景技术  辅酶Q₁₀是一种脂溶性醌类化合物，具有维生素常见特征，化学结构类似维生素K，它具有多种生物学功能。尤其是使用它具有剂量小、毒性低，能辅助治疗多种疾病的优点，在临床上得到广泛应用。辅酶Q₁₀是一种良好的生化药品，具有天然抗氧化和细胞代谢激活的作用，能显著提高人体免疫力。该药物临床主要用于心血管疾病、坏血病、再生障碍性贫血、十二指肠溃疡、急慢性病毒性肝炎、亚急性肝坏死、充血性心脏病、肺气肿等病的治疗以及癌症患者的辅助治疗。

但辅酶Q₁₀具有水不溶性的特殊理化性，使其难于加工成注射用无菌冻干制剂。现有技术中，辅酶Q₁₀的剂型通常为片剂、胶囊、注射液等，由于片剂和胶囊经口服后都要有首过效应，所以其生物利用度不高；而现有辅酶Q₁₀注射液不太稳定，储存过程中容易产生浑浊现象。如中国专利CN1226823公开的“含辅酶Q₁₀的药学组合物”提供一种含辅酶Q₁₀作为活性成分的药学组合物，促进口服后辅酶Q₁₀的吸收；日本专利JP59148718公开的“辅酶Q₁₀成分”为获得好的口服吸收性和效果，采用冻干法制成微粒。但目前还没有从剂型上突破解决其生物利用度和稳定性等问题，未见将辅酶Q₁₀制成符合注射用要求的无菌冻干制剂及相关报道。

发明内容  针对上述现有技术存在的不足，本发明的目的是克服辅酶Q₁₀水不溶性及光不稳定性，提供一种高生物利用度，耐光耐热性强，具有较好稳定性的新型制剂——注射用辅酶Q₁₀无菌冻干制剂及其制备方法。

本发明的目的是这样实现的：注射用辅酶Q₁₀无菌冻干制剂，由辅酶Q₁₀、增溶剂、注射用溶剂和赋形剂组成，活性成分为辅酶Q₁₀，制成注射用无菌冻干制剂。

该制剂规格范围为5-60mg(以辅酶Q₁₀计)，每1000瓶冻干制剂含有下述成份：

辅酶Q₁₀             5-60g

增溶剂               1-200g

注射用溶剂           适量

赋形剂               10-200g

其中增溶剂可用非离子型表面活性剂：吐温、司盘类、普郎尼克类、卖泽类、聚氧乙烯二醇类，之一种或几种合并使用。所述非离子型表面活性剂最好为吐温类。

注射用溶剂可单独用水，或水与丙二醇、聚乙二醇两个或三个合并使用。

其中赋形剂可用葡萄糖、木糖、乳糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、尿素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮之一者，可以单独使用，也可两个或两个以上合并使用。

优选配方1：每1000瓶冻干制剂含有下述成份：

辅酶Q₁₀        5-60g

聚山梨酯80      10-80g

注射用水        适量

甘露醇          10-200g

优选配方2：每1000瓶冻干制剂含有下述成份：

辅酶Q₁₀         5-30g

聚山梨酯80       15-30g

注射用水         1800-2000ml

甘露醇           20-100g

注射用辅酶Q₁₀无菌冻干制剂制备方法，是用增溶剂、溶剂和赋形剂把水不溶性的辅酶Q₁₀制成澄清透明溶液，通过冷冻干燥制成符合注射剂要求的冻干制剂。

其主要步骤为：

1)按配方称取各组分，将辅酶Q₁₀、增溶剂、注射用溶剂和赋形剂混匀得澄清透明溶液；

2)加入0.1-0.5％(w/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，在水浴中保温10-30分钟，趁热过滤，先用无菌无热原滤器初滤脱炭，再用0.22μm滤膜除菌过滤，取样测含量，用无菌无热原注射用水定容，使其主药含量为5-60mg/瓶；

3)取溶液分装入无菌无热原的冻干瓶中，半塞药用橡胶瓶塞，送入冻干机冻干；

4)冷冻干燥条件：将该溶液于-40℃以下，预冻2～10小时；然后在-25℃～-10℃、压力0.01～0.1mmHg条件下，一期冻干10～20小时；再升温至0℃～10℃、压力0.001～0.01mmHg条件下，二期冻干5～10小时；

5)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。

采用本发明制成的注射用冻干制剂，人体吸收时无首过效应，提高了生物利用度，在使用时即配即用，有效防止了降解，大大增强了光稳定性。该制剂不但可以肌注，而且更适宜于静脉滴注，拓宽了该制剂的适用范围，具有很强的实用性。

具体实施方式下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明。但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

1、产品配方

配方编号	主药	增溶剂	溶剂	赋形剂	总量(瓶)
						1	辅酶Q105g	聚山梨酯80：21g	注射用水加至1000ml	甘露醇40g	1000瓶
2	辅酶Q1010g	聚山梨酯80：30g山梨醇：60g	注射用水加至2000ml	甘露醇50g	1000瓶
						3	辅酶Q1060g	聚山梨酯80：150gPEG400：40g	丙二醇：60g注射用水加至4000ml	蔗糖200g	1000瓶
4	辅酶Q1030g	普郎尼克F-68：148g	注射用水加至2000ml	葡萄糖60g甘露醇80g	1000瓶

5

辅酶Q1020g

聚山梨酯40：50g

注射用水加至3000ml

乳糖100g

1000瓶

2、制备工艺：

1)在严密的无菌操作条件下，在无菌无热原的容器中按上述1-5配方之一称取各组分，将辅酶Q₁₀、增溶剂、赋形剂和注射用溶剂混合，使其充分溶解得澄清透明溶液。

2)加入0.2％(w/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，水浴中保温30分钟，趁热过滤，先用无菌无热原滤器初滤脱炭，再用0.22μm滤膜除菌过滤，取样测含量，用无菌无热原注射用水定容，使其主药含量为5-60mg/瓶。

3)取溶液分装入无菌无热原的冻干瓶中，半塞药用氯化丁橡胶瓶塞，送入冻干机冻干。

4)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。

5)临床应用时加注射用溶媒(注射用生理盐水或葡萄糖注射液)溶解，摇匀使用。

临床应用时加注射用溶媒得到乳浊液，其微粒粒径符合肌注和静脉滴注要求。

3、冷冻干燥条件：将该溶液置于-40℃以下，预冻4小时；然后在-25℃、压力0.1mmHg条件下，一期冻干18小时；再升温至0℃，压力0.001mmHg条件下，二期冻干10小时。

测定结果  检测样品的稳定性。

取本发明配方制备的注射用辅酶Q₁₀无菌冻干制剂进行试验，以辅酶Q₁₀注射液为对照物。

实验方法及结果：

1、强光照射试验

将样品置于可调光强度的强光照射试验箱中，在光强度为45001x±5001x的条件下处理10天，分别检测0天、5天和10天样品的重点质量指标。从表1所示结果可以得出如下结论。

在强光照射下，无外包装样品均随照射时间的延长，外观发生很大的变化，pH值和含量大幅度降低，有关物质增加显著；有外包装的样品主要质量指标均无明显变化，产品合格。说明本品见光极易分解，但只要避光良好，完全可使产品稳定储存。

在本实验条件下，尽管无外包装市售注射液采用了棕色安瓶装，但同样易见光分解，且分解程度远大于本品，并且有外包装的注射液也有一定的降解。

上述结果充分说明，将辅酶Q₁₀制备成无菌冻干品，可以大大地提高其光稳定性，更有利于临床应用。

                               表1.强光照射试验结果

剂型	放置方式	检测项目	0天	5天	10天
						冻干剂	无外包装	外观	淡黄色疏	药块上部呈	乳白色疏
pH值	6.08	5.58	5.35
				含量(％)	94.42			69.34	57.25
粒度	符合规定	符合规定	符合规定
				有关物质(％)	0.33			3.69	5.88
有外包装	外观	淡黄色疏松块状物	淡黄色疏松块状物							淡黄色疏松块状物
				pH值	6.08		6.13	6.01
	含量(％)	94.42	93.07						93.70
				粒度	符合规定		符合规定	符合规定
	有关物质(％)	0.33	0.32						0.27
				注射液	有外包装		外观	黄色澄明液		黄色澄明液	黄色澄明液
pH值	3.96	3.90	3.82
						含量(％)	95.50	88.56	86.67
粒度	合格	合格	合格
						有关物质(％)	2.69	2.92	3.04
无外包装	外观	黄色澄明液	黄色澄明液							黄色澄明液
					pH值	3.94	3.80	3.58
	含量(％)	95.50	57.35						28.92
					粒度	合格	合格	合格
	有关物质(％)	2.69	12.64						42.77

2.高温试验结果

在40℃条件下进行高温试验，分别对处理0天、5天和10天样品的重点质量指标进行检测。其结果如表2和表3所示。

             表2.高温试验结果(注射用辅酶Q₁₀)

             表3.高温试验结果(辅酶Q₁₀注射液)

从表2和表3含量和有关物质的变化可知，40℃条件下存放，本品的质量稳定，含量和有关物质均无显著变化；而在此条件下，注射液的含量和有关物质均有显著变化，说明本品的热稳定性优于辅酶Q₁₀注射液。

Claims (7)

1、注射用辅酶Q₁₀无菌冻干制剂，其特征在于以辅酶Q₁₀计，该制剂规格范围为5-60mg，每1000瓶冻干制剂含有下述成份：

辅酶Q₁₀                  5-60g

聚山梨酯80                10-80g

注射用水                  适量

甘露醇                    10-200g。

2、根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于每1000瓶冻干制剂含有下述成份：

辅酶Q₁₀                  5-30g

聚山梨酯80                15-30g

注射用水                  1800-2000ml

甘露醇                    20-100g。

3、注射用辅酶Q₁₀无菌冻干制剂，其特征在于每1000瓶冻干制剂含有下述成份：

辅酶Q₁₀                  5g

聚山梨酯80                21g

注射用水                  加至1000ml

甘露醇                    40g。

4、注射用辅酶Q₁₀无菌冻干制剂，其特征在于每1000瓶冻干制剂含有下述成份：

辅酶Q₁₀                  60g

聚山梨酯80                150g

PEG400                    40g

丙二醇                    60g

注射用水                  加至4000ml

蔗糖                      200g。

5、注射用辅酶Q₁₀无菌冻干制剂，其特征在于每1000瓶冻干制剂含有下述成份：

辅酶Q₁₀                  30g

普朗尼克F-68              148g

注射用水               加至2000ml

葡萄糖                 60g

甘露醇                 80g。

6、注射用辅酶Q₁₀无菌冻干制剂，其特征在于每1000瓶冻干制剂含有下述成份：

辅酶Q₁₀               20g

聚山梨酯40             50g

注射用水               加至3000ml

乳糖                   100g。

7、根据权利要求1所述注射用辅酶Q₁₀无菌冻干制剂的制备方法，其特征在于主要步骤为：

1)按配方称取各组分，将辅酶Q₁₀、增溶剂聚山梨酯80、注射用水和赋形剂甘露醇混匀得澄清透明溶液；

2)加入0.1-0.5％(w/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，在水浴中保温10-30分钟，趁热过滤，先用无菌无热原滤器初滤脱炭，再用0.22μm滤膜除菌过滤，取样测含量，用无菌无热原注射用水定容，使其主药含量为5-60mg/瓶；

3)取溶液分装入无菌无热原的冻干瓶中，半塞药用橡胶瓶塞，送入冻干机冻干；

4)冷冻干燥条件：将该溶液于-40℃以下，预冻2～10小时；然后在-25℃～-10℃、压力0.01～0.1mmHg条件下，一期冻干10～20小时；再升温至0℃～10℃、压力0.001～0.01mmHg条件下，二期冻干5～10小时；

5)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。