CN1231606A - 含莫匹罗星和洗必泰的组合物 - Google Patents

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Abstract

含莫匹罗星和洗必泰的药物组合物以及在治疗局部细菌感染特别是烧伤感染中的应用。

Description

含莫匹罗星和洗必泰的组合物
本发明涉及一种含莫匹罗星(mupirocin)和洗必泰的药物组合物。
以前被称作假单胞菌酸的莫匹罗星是一种具有良好抗菌活性的治疗有用化合物，主要用于抗革兰氏阳性菌，但也可抗某些革兰氏阴性菌，例如流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。它可用作细菌异亮氨酰t-RNA合成酶的选择性可逆抑制剂，因而可抑制细菌蛋白质合成(参见Merk Index，第11版，1989,993及其中的参考文献)。所述化合物含有易于代谢的酯部分，实际上排除了所述化合物作为全身用药。但它却是临床上有效的局部药剂。
含莫匹罗星的局部抗菌组合物已被SmithKline Beecham以商品名Bactroban软膏和Bactroban鼻剂投放市场。第一种产品是一种含水溶性聚乙二醇基的软膏(参见EPO 095 897-A,Beecham Group)，而第二种产品由含甘油酯的白凡氏林基软膏中的莫匹罗星钙盐构成(参见EP0 167856-A,Beecham Group)。最近，公开了含莫匹罗星或其盐的局部用乳膏(PCT/US94/12026,SmithKline Beecham)。当施用于鼻孔前部以预防性消灭鼻载带的金黄色葡萄球菌时，所述由含甘油酯的白凡氏林基软膏中的莫匹罗星钙盐制剂特别适用。
近来，De Wet公开的临床研究结果阐明了莫匹罗星与洗必泰结合治疗皮肤感染，特别是烧伤感染时的疗效(1994年10月16日South AfricanBurns Society Congress上发表的论文，Sun City,South Africa)。莫匹罗星软膏(Bactroban软膏，2％，聚乙二醇基)和洗必泰乳膏(1％)的单独的组合物可以以1∶1的比例使用或者在药用前就地混合。但是更便利的是提供一种含莫匹罗星和洗必泰的单一组合物。
初期的研究表明，仅仅将市售莫匹罗星和洗必泰组合物混合制得的组合物不稳定。另外，已知由于洗必泰有成不溶性盐的倾向，因而会引起制剂问题。一般来讲，用莫匹罗星可配成盐，其可能会引起一些问题。现已发现，令人惊奇的是，虽然认为原始使用的洗必泰组合物赋形剂与莫匹罗星不相容，但现已发现可制得具有可接受稳定性的药物组合物。
因此，本发明提供了一种药物组合物，所述组合物含有：0.01-10％(重量比)莫匹罗星或其药物上可接受的盐或酯；和0.01-5％(重量比)洗必泰或其药物上可接受的盐；和载体，所述载体含有至少50％(重量比)药物上可接受的聚(取代或未被取代的亚烷基)二醇或其衍生物。
此类药物组合物具有可接受的贮存期限。
适宜的药物上可接受的盐是本领域公知的并且包括碱金属盐例如钠和锂盐和碱土金属盐例如钙盐，其中优选的是钙盐，特别是EP0 167856-A(Beecham Group)中所述的结晶二水合物，以及其他金属盐，例如银盐、铝盐、铵盐和取代的铵盐。所述盐可以是无水物或者是药物上可接受的溶剂化物形式，例如醇化物并且特别是水合物。优选的盐包括钙盐、银盐和锂盐，特别是钙盐。对于莫匹罗星钙盐，可使用所述结晶盐，优选使用所述结晶钙盐水合物，更优选使用结晶盐二水合物。
适宜的药物上可接受的酯是本领域公知的并且包括低级烷基酯，特别是甲基酯和乙基酯。
所用莫匹罗星优选是其盐或酯。
适宜的是，在所述组合物中，莫匹罗星或其药物上可接受的盐或酯占0.1-5％，优选0.5-5％，更优选1-3％，典型的是约2％(重量比)。
适宜的洗必泰盐是药物上可接受的盐并且包括水溶性二盐酸盐，二乙酸盐和二葡糖酸盐。
适宜的是，用洗必泰二葡糖酸盐。洗必泰二葡糖酸盐较适宜的是混合成市售20％水溶液形式的制剂。
较适宜的是，在所述组合物中，洗必泰或其药物上可接受的盐占0.05-5％，优选0.1-1.0％，更优选0.1-0.5％(重量比)(以游离碱重量比表示)。典型的组合物可含有0.2-0.5％(重量比)。
适宜的药物上可接受的聚(取代的或未被取代的亚烷基)二醇是本领域公知的并且包括含有下列重复单元的聚亚烷基二醇：
             -(CH2)nO-其中n是整数，优选2或3，以及其中每个重复单元的一个或多个亚甲基被取代的聚亚烷基二醇。
适宜的取代基包括烷氧基例如甲氧基，如聚甲氧基丙二醇中。例如当n=2时具有不同命名的此类聚合物均是已知的，即聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧乙烯二醇和聚乙烯二醇，而当n=3时，为聚丙二醇、聚氧丙烯、聚氧丙烯二醇。所有这些聚合物衍生物均可用于本发明。
适宜的衍生物包括所述聚(取代的或未被取代的亚烷基)二醇的醚和酯，例如聚乙烯二醇醚和酯，如cetomacrogol；glycofurol；聚氧乙烯山梨醇单酯(例如吐温，ICI)；嵌段共聚物包括聚(取代的或未被取代的亚烷基)二醇，如聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物(poloxamer，例如‘Pluronics’,BASF-Wyandotte)及交联聚乙二醇。
聚(取代的或未被取代的亚烷基)二醇及其衍生物可以以单一一种使用，或者以各种不同级别和类型结合使用，以达到所述制剂所需的物理特性。
优选的是，所述制剂含有聚乙二醇或其衍生物。聚乙二醇(PEG)及其衍生物可以以不同链长和各种稠度由市售获得。适宜的聚乙二醇包括PEG200、PEG300和PEG400(液体)；PEG1000和PEG1540(半固体)；以及PEG4000和PEG6000(硬固体)。PEG4000是PEG的B.P.命名法，其平均分子量为3350，按U.S.P.命名法该物质也被称作PEG3350。适宜的聚乙二醇衍生物包括所述聚(取代的或未被取代的亚烷基二醇)醚和酯，例如聚乙二醇醚或酯，如cetomacrogol(鲸蜡醇聚乙二醇醚)、glycofurol(四氢糠醇聚乙二醇醚)(液体)；吐温60(聚氧乙烯山梨醇单硬脂酸酯)(半固体)；和吐温80(聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)(液体)。
它们可以单一一种使用或者以能够达到所述制剂所需稠度的适宜比例混合使用。
一种优选的组合包括PEG4000和PEG400，适宜的是比例为0.5∶1-1∶5，优选1∶1-1∶2；更优选约1∶1.5。
一种优选的载体基本上由PEG4000和PEG400，其适宜的比例为0.5∶1-1∶5，优选1∶1-1∶2；更优选约1∶1.5，和由所述洗必泰二葡糖酸盐水溶液衍生的水构成。
典型的是，所述载体含有至少60％，优选至少70％，更优选至少80％，最优选至少90％(重量比)药物上可接受的聚(取代的或未被取代的亚烷基)二醇或其衍生物。
较适宜的是，所述组合物采用局部施用方式。
适宜的此类组合物包括例如软膏、乳膏或洗剂、眼药膏和眼或耳滴剂和气雾剂。另外，本发明所述组合物还可用作浸渗敷料。本发明组合物还可含有适宜的常规添加剂例如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂和软膏和乳膏中的润肤剂。所述制剂还可含有常规载体例如乳膏和软膏基以及洗剂用乙醇或油醇。
本发明所述优选的组合物含有：0.5-5％(重量比)莫匹罗星或其药物上可接受的盐或酯；和0.1-1％(重量比)洗必泰或其药物上可接受的盐；和载体，所述载体含有至少50％(重量比)聚乙二醇或聚乙二醇混合物和0-25％聚乙二醇衍生物或聚乙二醇衍生物混合物。
更优选的软膏组合物含有：1-3％(重量比)莫匹罗星；和0.1-1％(重量比)洗必泰或其药物上可接受的盐；和载体，所述载体含有比例为1∶1-1∶2的聚乙二醇4000和聚乙二醇400混合物。
特别优选的软膏组合物基本上由下列成分组成：1-3％(重量比)莫匹罗星；和0.1-1％洗必泰或其药物上可接受的盐；和载体，所述载体含有比例为1∶1-1∶2的聚乙二醇4000和聚乙二醇400混合物，其至少占所述载体90％(重量比)
本发明组合物可按照常规制药方法制备。软膏和乳膏可通过将所述固体或半固体聚乙二醇或其衍生物混合并在所述治疗剂和任何其他成份中搅拌制得。然后将产物冷却并装填在诸如可折迭的金属或塑料管中。
液体制剂例如耳和眼滴剂可通过将治疗剂溶解在液体聚乙二醇或其衍生物中，然后加入其他成分。所得溶液或悬浮液可分装于玻璃瓶或塑料瓶中或者以单一剂量包装例如软明胶胶囊，然后通常进行热封。
如果需要，在所述方法的任何适宜步骤中，可将所述组合物磨细。
如果需要，在上述方法中也可包括适宜的灭菌步骤。另外，可在无菌条件下制备原料，然后再制备所述组合物的外观。
莫匹罗星和洗必泰结合提供了一种抗菌方案，该方案较单独的每一种制剂具有较宽的活性谱。特别是，与单独的每一种制剂相比，该结合具有超凡的抗假单胞菌活性。
优选的是，本发明所述组合物用于治疗局部细菌感染，特别是烧伤感染。所述方法也可用于烧伤的预防性治疗。
下列实施例阐明了本发明：实施例1.含2％莫匹罗星和0.5％洗必泰的软膏
每100g软膏组合物含有：莫匹罗星                     2.0g洗必泰二葡糖酸盐20％水溶液   4.44ml聚乙二醇400                  55.04g聚乙二醇4000                 37.23g
通过将PEG混合物熔融，在莫匹罗星中搅拌，然后在洗必泰二葡糖酸盐溶液中搅拌，可制得所述组合物。
在37℃和75％RH 3个月后以及15-25℃和(55-80％)RH环境下9个月后，所述组合物表现出较满意的稳定性。2．含2％莫匹罗星和0.2％洗必泰的软膏
除了用洗必泰二葡糖酸盐20％水溶液(1.78ml)以外，用上述1中所述比例，可制得所述组合物。

Claims (9)

1．一种药物组合物，该组合物含有：
0.01-10％(重量比)莫匹罗星或其药物上可接受的盐或酯；和
0.01-5％(重量比)洗必泰或其药物上可接受的盐；
和载体，所述载体含有至少50％(重量比)药物上可接受的聚(取代或未被取代的亚烷基)二醇或其衍生物。
2．权利要求1所述组合物，该组合物含有：
1-3％(重量比)莫匹罗星或其药物上可接受的盐或酯；和
0.1-1％(重量比)洗必泰或其药物上可接受的盐；
和载体，所述载体含有聚乙二醇400和聚乙二醇4000混合物。
3．权利要求1或2所述组合物，该组合物含有：
1-3％(重量比)莫匹罗星；和
0.1-1％(重量比)洗必泰或其药物上可接受的盐；
和载体，所述载体含比例约为1∶1.5的聚乙二醇4000和聚乙二醇400混合物，其至少占所述载体90％(重量比)。
4．权利要求1-3中任一权利要求所述组合物，该组合物含有约占所述组合物2％(重量比)的莫匹罗星。
5．权利要求1-4中任一权利要求所述组合物，该组合物含有洗必泰二葡糖酸盐。
6．权利要求6所述组合物，其中洗必泰二葡糖酸盐约占所述组合物的0.5％(重量比)(按所述游离碱计)。
7．权利要求6所述组合物，其中洗必泰二葡糖酸盐约占所述组合物的0.2％(重量比)(按所述游离碱计)。
8．莫匹罗星或其药物上可接受的盐或酯和洗必泰或其药物上可接受的盐在制备治疗局部细菌感染的药物中的应用。
9．权利要求8所述应用，其中所述药物用于治疗烧伤感染。
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