CN1224356A - 肽的不含水的质子制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及肽化合物稳定的不含水的质子制剂,这些稳定的制剂中含有溶于不含水的质子溶剂中的肽,它们可在较高温度下贮存较长时间,对长期递送药物的可植入的递送装置尤其有用。
Description
交叉参考的相关申请
根据35 U.S.C.119(e)的规定,本申请要求1996年7月3日提交的美国申请流水号60/021,129的优先权,该申请已列入本文作为参考。发明领域
本发明涉及肽化合物稳定的不含水的质子制剂,特别是提供了含高浓度肽化合物的制剂。
发明背景参考文献:
说明书相关部分方括号([])中的数字引用的是下列参考文献。1.Zoladex(醋酸性瑞林植入物),Physician’s Desk Reference,第50版,p2858-2861(1996)。2.1975年10月21日公开的美国专利3,914,412。3.1985年10月15日公开的美国专利4,547,370。4.1987年4月28日公开的美国专利4,661,472。5.1987年8月25日公开的美国专利4,689,396。6.1989年7月25日公开的美国专利4,851,385。7.1993年3月30日公开的美国专利5,198,533。8.1996年1月2日公开的美国专利5,480,868。9.1992年11月26日公开的WO 92/20711。10.1995年1月5日公开的WO 95/00168。11.1995年2月16日公开的WO 95/04540。12.“戈那瑞林(Gonadorelin)和曲普瑞林(Triptorelin)在水溶液中的稳定性”,V.J.Helm,B.W.Muller,药物研究,7/12,p1253-1256(1990)。13.“Des-Gly10-NH2-LH-RH-乙酰胺(Fertirelin)在水溶液中的新的降解产物”,J.Okada,T.Seo,F.Kasahara,K.Takeda,S.Kondo,药物科学杂志,80/2,p167-170(1991)。14.“促性腺素释放激素(LHRH)激动剂组氨瑞林(Histrelin)之溶液降解产物的表征”,A.R.Oyler,R.E.Naldi,J.R Lloyd,D.A.Graden,C.J.Shaw,M.L.Cotter,药物科学杂志,80/3,271-275(1991)。15.“非肠道的肽制剂:天然促黄体素-释放激素(LHRH)和疏水类似物在水溶液中的化学和物理特性”,M.F.Powell,L.M.Sanders,A.Rogerson,V.Si,药物研究,8/10,p1258-1263(1991)。16.“LHRH的类似物醋酸那法瑞林(Nafarelin Acetate)在水溶液中的降解”,D.M.Johnson,R.A.Pritchard,W.F.Taylor,D.Conley,G.Zuniga,K.G.McGreevy,国际制药杂志,31,p125-129(1986)。17.“亮丙瑞林(Leuprolide)经皮吸收的增强”,M.Y.Fu Lu,D.Lee,G.S.Rao,药物研究,9/12,p1575-1576(1992)。18.Lutrepulse(静脉内(Ⅳ)注射用的醋酸戈那瑞林),Physician’s DeskReference),第50版,p980-982(1996)。19.Factrel(皮下或Ⅳ注射用的盐酸戈那瑞林),Physician’s DeskReference,第50版,p2877-2878(1996)。20.Lupron(皮下注射用的醋酸亮丙瑞林),Physician’s Desk Reference,第50版,p2555-2556(1996)。21.Lupron贮存液(贮存悬浮液用的醋酸亮丙瑞林),Physician’s DeskReference,第50版,p2556-2562(1996)。22.“醋酸亮丙瑞林改善临床性能的药物操作”,H.Toguchi,国际医学研究杂志,18,p35-41(1990)。23.“由体外生物试验和液相层析评估促黄体素释放激素水溶液的长期稳定性”,Y.F.Shi,R.J.Sherins,D.Brightwell,J.F.Gallelli,D.C.Chatterji,J.of Pharmaceutical Science,73/6,p819-821(1984)。24.“肽液晶:在水溶液中动力学组成和热力学稳定性呈反相关关系”,M.F.Powell,J.Fleitman,L.M.Sanders,V.C.Si,药物研究,11/9,p1352-1354(1994)。25.“由圆二色谱学测定的LHRH激动剂醋酸亮丙瑞林的溶液行为”,M.E.Powers,A.Adejei,M.Y.Fu Lu,M.C.Manning,国际药物杂志,108,p49-55(1994)。26.“使用生物可降解的聚合物制备可贮存3个月的注射用醋酸亮丙瑞林微球体”,药物研究,11/8,p1143-1147(1994)。
通过参考文献在相同的水平上将上述各个出版物,专利或专利申请所公开的内容全文掺入本文,就象各个独立的出版物,专利或专利申请的语言由参考文献特别地和独立地掺入本文一样。
促黄体素-释放激素(LHRH)也已知为促性腺素释放激素(GnRH),该激素是具有下列结构的十肽:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。该激素由下丘脑分泌并与垂体上的受体结合,释放出促黄体素(LH)和促滤泡激素(FSH)。LH和FSH刺激性腺合成类固醇激素。LHRH的大量类似物是已知的,包括那些作为激动剂和作为拮抗剂起作用的LHRH相关肽。[1-15]已知LHRH类似物可用于治疗激素依赖型疾病,如***癌,良性***肥大,子宫内膜异位,子宫肌瘤,子宫纤维瘤,***早熟或乳腺癌和作为避孕药。[8]对于重复给药后可减少能利用的受体数目从而抑制所产生的类固醇激素的激动剂LHRH相关化合物,和必需连续给药以持续抑制内源性LHRH的拮抗剂LHRH相关化合物而言,都优选持续性释放给药。[8]
药物,尤其是肽药物经非肠道持续性释放有很多好处,本领域技术人员熟知使大量不同药物或其它有用的药剂持续性释放的植入装置的使用,典型的装置被描述于例如美国专利5,034,229;5,057,318;和5,110,596。这些专利中每一个所公开的内容都列入本文作为参考。
通常,包括LHRH相关化合物的肽的口服生物利用率较低。[16-17]
目前上市的用于非肠道注射的LHRH制剂、其类似物和相关化合物是水溶液,所述水溶液中含有相对低浓度的LHRH相关化合物(0.05-5mg/ml),也可以含有如甘露糖醇或乳糖之类的赋形剂。[18-20]这种LHRH相关化合物制剂必需贮存在冰箱里或室温下短时间放置。
经给药可在1-3个月的期间内持续性释放的LHRH相关化合物的可贮存制剂包括由分散在圆筒状的D,L-乳酸和乙醇酸共聚物基质中的含有15%LHRH相关化合物的皮下注射用制剂[1]和含有LHRH相关化合物和明胶的核心和D,L-乳酸和乙醇酸共聚物外壳的微粒的制剂。这些微粒悬浮于稀释剂中以供皮下或肌内注射。[21,26]这些产品必需贮存在室温或更低的温度下。已知LHRH相关化合物的含水制剂表现出化学和物理的不稳定性,并且照射后会降解。[12-16,22-25]
显示出稳定性(t90约为5年)的制剂是在不超过室温(25℃)的温度下贮存的很低浓度的(25μg/ml)的含水缓冲(10mM缓冲液,离子强度为0.15)溶液。[15]
需要稳定的肽制剂。
发明简述
本发明提供了稳定的不含水制剂,该制剂是在不含水的质子溶剂中的肽化合物溶液,本发明特别地提供了浓度至少约为10%的肽制剂。这些稳定的制剂可在较高的温度(如37℃)下贮存较长时间,对长期递送(如1-12个月或更长时间)药物的可植入递送装置特别有用。
本发明一方面提供了稳定的不含水的肽化合物制剂,所述制剂含有溶于至少一种不含水的质子溶剂中的至少一种肽化合物。特别优选的制剂包含至少约10%(w/w)的肽化合物。
本发明另一方面提供了制备稳定的不含水的肽化合物制剂的方法,所述方法包括将至少一种肽化合物溶于至少一种不含水的质子溶剂中。优选的制剂包含至少约10%(w/w)的肽化合物。
本发明另一方面提供了治疗患有经施用肽化合物可缓解病情之疾病的受试者的方法,所述方法包括给所述受试者施用有效量的稳定的不含水的制剂,所述制剂含有溶于至少一种不含水的质子溶剂中的至少一种肽化合物。
图的简述
图1显示了溶于丙二醇(PG)的40%醋酸亮丙瑞林溶液于80℃放置2个月后经反相HPLC(RP-HPLC)测定的稳定性。
图2显示了被注射到大小排阻层析(SEC)中的与图1相同的样品的RP-HPLC,显示出其中有3%二聚体和三聚体结构,而未检测到更高级的聚集体。
图3是显示出溶于丙二醇(PG)的40%醋酸亮丙瑞林溶液中亮丙瑞林损失的阿伦尼乌斯作图。
图4显示出溶于PG的40%亮丙瑞林溶液于37℃、50℃、65℃或80℃放置4至6个月的期间所损失的亮丙瑞林。
图5显示出溶于PG的40%亮丙瑞林溶液于80℃放置4个月后的化学和物理稳定性。
图6显示出溶于PG的40%醋酸亮丙瑞林溶液于37℃放置9个月后的化学稳定性。
图7显示出溶于PG/醋酸盐缓冲液(30∶70)的40%醋酸亮丙瑞林溶液于37℃放置1年后的化学稳定性。
图8显示出溶于PG/醋酸盐缓冲液(30∶70)的40%醋酸亮丙瑞林溶液于37℃放置1年后的物理稳定性。
图9显示出溶于PG/含防腐剂的水(30∶70)的40%醋酸亮丙瑞林溶液经照射后于60℃放置6个月后的稳定性。
图10显示出溶于PG/水(30∶70)的40%醋酸亮丙瑞林溶液经照射后于37℃放置6个月的期间的长期稳定性。
图11显示出溶于PEG600/醋酸盐缓冲液(30∶70)的30%性瑞林(goserelin)溶液于80℃放置14天后的稳定性。
发明详述
本发明描述了一个意想不到的发现,即将肽化合物溶于不含水的质子溶剂中可产生稳定的制剂。以前已知的肽化合物制剂是含有赋形剂如EDTA或抗坏血酸的稀的缓冲的含水溶液,该制剂必需在低温下(4-25℃)贮存,使用如酸/碱催化的水解、脱酰胺基、外消旋化和氧化的降解途径可使所述制剂形成降解产物。相反,本发明所要求的制剂在较高温度下(如37℃至80℃)和较高浓度下(即至少约10%)稳定了肽化合物。
标准的肽和蛋白质制剂由稀的含水溶液组成。肽制剂的两个重要方面包括药物分子的溶解和稳定。
肽在含水条件下的溶解是标准的,因为它模拟自然状态,然而,在不含水条件下的溶解却是未知的。我们已发现在不含水的质子溶剂中有可能制成肽制剂。
通常,通过改变下列因素中的一种或多种可使肽稳定,所述因素是pH、缓冲液类型、离子强度、赋形剂(EDTA、抗坏血酸等等)。对于这些制剂而言,需水的降解途径(水解,脱酰胺基,外消旋化)不可能完全稳定。相反,本发明中在不含水的溶液如丙二醇和聚乙二醇中配制的高度浓缩肽显示出化学和物理稳定性。这种溶剂被认为是不含水的质子溶剂,一些不含水的质子溶剂可以起到降低降解速率的作用,因为它们不具有稳定速率决定步骤所需的大的偶极距。
本发明包括使用不含水的质子溶剂如丙二醇和聚乙二醇以稳定高度浓缩的肽和蛋白质制剂使之免受化学和物理降解。我们的发现包括意识到使用丙二醇和聚乙二醇可在包括高浓度和较高温度在内的宽范围的配制条件下改善肽的整个溶解性和稳定性,从而使可植入的递送装置中肽的递送成为可能,而这在以前是不可行的。
A.定义:
本文所用的下列术语具有下列意义:
术语“化学稳定性”是指形成了由如氧化或水解的化学途径产生的可接受百分比的降解产物。具体地说,如果于37℃放置2个月后形成了不超过约20%的分解产物,则可认为所述制剂是化学稳定的。
术语“物理稳定性”是指形成了可接受百分比的聚集体(如二聚体,三聚体和更大的结构)。具体地说,如果于37℃放置2个月后形成了不超过约15%的聚集体,则可认为所述制剂是物理稳定的。
术语“稳定的制剂”是指于37℃放置2个月后(或在更高的温度下的相同条件)能保留至少约65%的化学和物理稳定的肽化合物。特别优选的是在这些条件下能保留至少约80%的化学和物理稳定的化合物的制剂。尤其优选的稳定制剂是在灭菌照射(如γ,β或电子束)后不表现出降解的那些制剂。
术语“肽”和/或“肽化合物”是指通过酰胺(CONH)键连接在一起的高达约50个氨基酸残基的聚合物,所述术语中也包括其中任一个的类似物、衍生物、激动剂、拮抗剂和药物可接受的盐,所述术语也包括在D-或L-构型和/或作为它们结构的一部分的胨模拟单位中具有D-氨基酸,修饰的,衍生的或非天然存在的氨基酸的肽和/或肽化合物。
术语“LHRH相关化合物”是指促黄体素释放激素(LHRH)及其类似物和药物可接受的盐,术语LHRH相关化合物除包括天然的LHRH外,还包括八-,九-和十肽LHRH激动剂和拮抗剂,特别优选的LHRH相关化合物包括LHRH,亮丙瑞林,性瑞林,那法瑞林和其它已知的活性激动剂和拮抗剂。[1-21]
术语“高浓度”是指特定化合物的浓度至少约为10%(w/w)至最高溶解性。
术语“赋形剂”是指作为稀释剂或载体加入制剂以定型或增稠的惰性或高或低的物质。赋形剂与用于将药物溶解于制剂中的溶剂,如EtOH,用于使制剂中的药物增溶的非离子型表面活性剂如吐温20,和用于防止或抑制微生物生长的防腐剂如苄基醇和对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯有所不同。
术语“不含水的质子溶剂”是指含有与氧或氮结合的氢从而能形成氢键或贡献出质子的不含水的溶剂,不含水的质子溶剂的例子是聚乙二醇(PEG),丙二醇(PG),聚乙烯吡咯烷酮(PVP),甲氧基丙二醇(MPEG),甘油和糖糠醛(glycofurol)。
术语“极性非质子溶剂”是指不含酸性氢并且不作为氢键供体起作用的极性溶剂。极性非质子溶剂的例子有二甲基亚砜(DMSO),二甲基甲酰胺(DMF),六甲基磷酰三胺(hexamethylphosphorotriamide,HMPT)和N-甲基吡咯烷酮。
B.制剂的制备:
本发明描述了溶于不含水的质子溶剂中的不含水的肽化合物制剂,该制剂在较高温度下放置较长时间仍是稳定的。标准稀的含水肽和蛋白质制剂需要调整缓冲液的类型、离子强度、pH和赋形剂(如EDTA和抗坏血酸)以获得稳定性。与之相比,本发明所要求的制剂通过使用不含水的质子溶剂获得肽化合物的稳定性,具体地说,本发明的制剂提供了高浓度(至少约为10%w/w)化合物的稳定性。
使用本发明可配制的肽和肽化合物的例子包括那些具有生物活性或可用于治疗疾病或其它病理学状态的肽。它们包括但不限于:促肾上腺皮质激素,血管紧张肽Ⅰ和Ⅱ,心房肽,铃蟾肽,缓激肽,降钙素,小脑肽,强啡肽A,α和β内啡肽,内皮素,脑啡肽,表皮生长因子,fertirelin,滤泡促性腺素释放肽,galanin,胰高血糖素,戈那瑞林,促性腺素,性瑞林,生长激素释放肽,组氨瑞林,胰岛素,亮丙瑞林,LHRH,促胃动素,那法瑞林,神经降压素,催产素,促生长素抑制素,P物质,肿瘤坏死因子,曲普瑞林和加压素。也可使用上述物质的类似物、衍生物、拮抗剂、激动剂和药物可接受的盐。
可以盐的形式,优选以药物可接受的盐的形式使用在本发明的制剂和方法中有用的肽化合物。本领域技术人员已知有用的盐,这些盐包括与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱生成的盐,优选的盐是醋酸盐。
本发明中优选使用易溶于不含水的质子溶剂中的肽和肽化合物。本领域技术人员根据化合物的溶解性可容易地决定哪一种化合物是有用的,即该化合物必需以至少可接受的量溶于特定的不含水的质子溶剂中,所述量可以是药物有效的量。优选的溶解性至少约为10%(w/w),特别优选的肽化合物是LHRH相关化合物,包括亮丙瑞林和醋酸亮丙瑞林等。
肽的比例随化合物、所治疗的疾病、化合物的溶解性、预期的剂量和给药持续时间的不同而不同(例见治疗的药物学基础,Gilman等,第7版(1985)和药物科学,Remington,第18版(1990),其内容列入本文作为参考)。高浓度制剂中肽的浓度范围为至少约10%(w/w)至化合物的最大溶解性,优选的范围是约20至约60%(w/w),本发明更优选的范围是约30至约50%(w/w),最优选的范围是约35至约45%(w/w)。
通常,将所需量的所需肽化合物简单地溶于选定的不含水的质子溶剂中即可制备本发明的稳定制剂。我们已发现:对于如PEG的聚合物溶剂而言,溶解性趋向于与溶剂的分子量成反比例关系。优选的不含水的质子溶剂包括丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)、甲氧基丙二醇(MPEG)、甘油和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
本领域技术人员已知在药用的肽制剂中加入水,缓冲液,增溶剂如非离子型表面活性剂,赋形剂如EDTA,和防腐剂如苄基醇、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯是有利的(例见药物科学,Remington,第18版(1990))。可任选地将这种试剂加入本发明所要求的制剂中。
C.方法学:
我们发现通过溶解在不含水的质子溶剂中配制的肽化合物即可制备稳定的不含水的肽化合物制剂。
通过将制剂置于较高温度下加速其老化并测定制剂的化学和物理稳定性,我们检测了这些肽化合物制剂,尤其是LHRH相关化合物亮丙瑞林制剂的稳定性。这些研究的结果(如表Ⅲ和图1、2、6和7所示)表明这些制剂在37℃下贮存将近1年或1年以上仍是稳定的。
我们也检测了按本文所述制备的肽化合物制剂经2.5兆拉德γ照射后的稳定性,表Ⅳ所示结果表明这些制剂经这种照射后仍能保持化学和物理稳定性。也同时发现制剂经电子束照射后同样是稳定的。
如表Ⅰ所示,我们通过将制剂溶于(或试着溶于)水中,然后使所述制剂在较高温度下加速老化,检测了大量不同的肽制剂,尤其是亮丙瑞林、性瑞林、LHRH、缓激肽、胰岛素和胰蛋白酶原的肽制剂的稳定性。测定这些制剂的稳定性,表Ⅰ所示结果为假定Ea=22.2kcal/mole时于37℃的半寿期。所检测的大量肽可溶于受试的不含水的质子溶剂中并能在检测条件下保持稳定。使用本领域技术人员熟知的常规方法可容易地测定特定肽在水中的溶解性和所得溶液的稳定性。
表Ⅰ:肽在不含水的质子溶剂中的稳定性
制剂 | 半寿期*(温度) |
溶于PG的40%亮丙瑞林 | 5.2年(37℃) |
溶于PG的40%性瑞林 | 6.2年(80℃) |
溶于PG的20%LHRH | 1.2年(65℃) |
溶于PG的20%缓激肽 | 3.2个月(65℃) |
溶于PG的20%胰岛素 | 24小时内全部降解(65℃) |
PG中的40%胰蛋白酶原 | 不溶解 |
PEG中的40%胰蛋白酶原 | 不溶解 |
溶于PEG的20%胰蛋白酶原 | 7.7个月(65℃) |
假定Ea=22.2kcal/mole时于37℃的半寿期* |
由溶液中肽的全部损失测定出:溶于丙二醇中的40%亮丙瑞林制剂于37℃贮存6个月显示出线性降解。对这些数据进行分析,得出活化能(Ea)为16.6kcal/mole,t90为9.6个月,显示出这些制剂在较高温度下是稳定的。
我们也出乎意料地发现本发明的某些肽制剂可抑菌(即抑制细菌的生长)、杀菌(即导致细菌死亡)和杀芽孢(即能杀死芽孢)。尤其是50-400mg/ml的亮丙瑞林制剂表现出抑菌、杀菌和杀芽孢活性。加入细菌并不能影响样品的稳定性,这表明由被杀死的和裂解的细菌释放的酶对产物的稳定性没有不利影响,由此证明这些制剂对酶活性没有好处。
已知一些肽,例如降钙素和亮丙瑞林当在不含水的质子溶剂中配制成溶液以及配制成含水溶液时物理上不太稳定,它们表现出聚集、胶凝作用和原纤维形成。例如,通过增加肽浓度,导入盐或温和搅拌可诱导亮丙瑞林形成凝胶。提高物理稳定性可使得非肠道给药包括使用可植入的药物递送***给药等变得容易。
我们出乎意料地发现在某些肽如亮丙瑞林、性瑞林和降钙素的不含水的质子溶剂制剂中加入极性非质子溶剂如DMSO可防止制剂的胶凝作用。这显然是因为不含水的极性非质子溶剂使肽形成了无规卷曲/α螺旋构型,这种构型不会再折叠成β折叠结构因而不会发生胶凝,因此,这些溶剂具有抗胶凝剂的作用。
此外,还分别于37℃在体外和在大鼠体内研究了溶于不含水的质子溶剂PG中的液体和己胶凝(通过搅拌)的亮丙瑞林制剂(370mg/ml)的稳定性,结果示于表Ⅱ,该结果表明胶凝的和液体的制剂在放置12周的期间仍能维持稳定。
表Ⅱ:PG中的液体和胶凝的亮丙瑞林制剂稳定性的研究
研究 | 时间(周) | 液体的(残留%) | 胶凝的(残留%) |
长期稳定性 | 6 | 98.50 | |
长期稳定性 | 12 | 98.00 | |
大鼠 | 6 | 97.40 | |
大鼠 | 12 | 95.90 |
本发明一个主要方面是含有溶于不含水的质子溶剂中的肽化合物的不含水的溶液在高温下长时间放置后仍是稳定的。甚至当使用高浓度时这种制剂仍是稳定的,因此,这些制剂的有利之处在于它们可在室温下或高于室温的温度下长时间贮存,它们也适用于可植入的递送装置中。
本发明实施例的内容
在下列实施例中使用下列方法进行研究。
1.制备醋酸亮丙瑞林溶液
称量醋酸亮丙瑞林(得自例如Mallinckrodt,St.Louis,Missouri),需要时通过加热(80℃)、旋转、搅拌和/或离心以使其以适当浓度(w/w)溶解于载体(PG,PEG,MPEG,PG/H2O,PEG/H2O,PEG/PG,MPEG/H2O,或含EDTA的PG)中。除非特别说明,术语“PEG”指的是PEG300,术语“干燥的PG”指的是在低湿度环境下(即干燥的氮气中)制备的PG制剂。
除非特别说明,经分析效能值的证明计算出亮丙瑞林游离碱的含量为37%游离碱,除非特别说明,这是40%的醋酸亮丙瑞林。
2.储液器的制备
用适当的醋酸亮丙瑞林溶液填充可植入的药物递送装置(公开于列入本文参考文献的美国专利申请流水号08/595,761)的储液器,然后对已充满的装置进行稳定性检测。在各端被聚合物塞封闭的钛或聚合物储液器中填充制剂,然后将已充满的储液器密封在多箔袋中并置于检测稳定性的烘箱中。
应说明的是这些装置的储液器内的制剂完全分离自外部环境。
3.反相HPLC(RP-HPLC)
使用梯度洗脱反相HPLC试验分析所有稳定性样品的亮丙瑞林浓度和%峰面积,所述试验中使用了冷冻自动取样器(4℃)以使样品的降解最小化。所使用的层析条件如下所述:
RP-HPLC层析条件
描述 | 参数 |
柱 | HaiSil C18,4.6×250mm,S/N 5103051 |
流速 | 0.8ml/min |
注入量 | 20μl |
检测 | 210nm |
亮丙瑞林保留时间 | 25-30分钟之间 |
流动相 | A=100mM磷酸钠,pH3.0B=90%乙腈/水 |
梯度 | 分钟0 5 25 40 41 46 46.1 50%B 15 26.5 26.5 65 85 85 15 15 |
将4至6种不同浓度水平(通常为0.1-1.2mg/mL的亮丙瑞林标准(溶于水中)与稳定性样品一起过柱,稳定性样品夹在标准样品系列之间,标准样品系列之间的样品不超过40。将空柱体积和泳动45分钟之间的所有峰进行积分,将亮丙瑞林标准经积分的峰面积作为浓度的函数作图,然后使用线性回归计算稳定性样品的亮丙瑞林浓度。也记录亮丙瑞林峰的%峰面积,在亮丙瑞林之前被洗脱下来的所有峰的总和(标为“其它”),在亮丙瑞林之后被洗脱下来的所有峰的总和(标为“聚集体”),并将它们作为取样时间点的函数作图。
4.大小排阻层析(SEC)
使用无梯度溶液SEC试验分析选定的稳定性样品的%峰面积和分子量,所述试验使用了冷冻取样器(4℃)。所使用的层析条件如下所述:
SEC层析条件
描述 | 参数 |
柱 | Pharmacin Peptide,HR10/30,10×300mm |
流速 | 0.5ml/min |
注入量 | 20μl |
检测 | 210nm |
亮丙瑞林保留时间 | 大约25分钟 |
流动相 | 100mM磷酸铵,pH2.0,200mM氯化钠,30%乙腈 |
计算分子量需要大小排阻层析柱的空柱体积和总体积,可使用Bio-Rad高分子量标准和0.1%丙酮来分别测定空柱体积和总体积。记录Bio-Rad标准第一个峰和丙酮峰的保留时间,并使用下列等式将它们转变为体积单位,由于这些值对于特定的SEC柱和HPLC***而言是常数,因此每当SEC柱和HPLC***有所变化时,应重新测定空柱体积和总体积。然后泳动标准,接着泳动稳定性样品。该标准混合物中含有约0.2mg/mL的下列肽:法氏囊肽(MW=449),WLFR肽(MW=619),血管紧张肽(MW=1181),GRF(MW=5108),和细胞色素C(MW=12394)。选定这些标准是因为它们使亮丙瑞林分子量夹在它们之间,而且它们都具有与亮丙瑞林类似的碱性pI(9.8-11.0)。
记录所有峰的%峰面积,使用下列等式计算各个分离的峰的分子量:
Vs=流速(mL/min)×样品峰的保留时间(min)
Vo=流速(mL/min)×空柱体积峰的保留时间(min)
Vt=流速(mL/min)×总体积峰的保留时间(min)
其中:Vs=标准或样品体积
Vo=空柱体积
Vt=总体积
计算每个肽标准峰的Vs,然后使用早先测定的Vt和Vo值计算每个肽标准的Kd。使用logMW对Kd-1的作图中的线性回归线确定稳定性样品中各个峰的分子量,也记录了稳定性样品的%峰面积。
5.仪器和材料
用于RP-HPLC和SEC的仪器和材料如下所述:
Waters Millennium HPLC***,该***由717自动取样器,626泵,6000S控制器,900光二极管矩阵检测器和414折射率检测器(Waters Chromatography,Milford,MA)。
48位和96位HPLC小管(Waters Chromatography,Milford,MA)。
HaiSil C18,120A,5μm4.6×250mm HPLC柱(HigginsAnalytical,Mountain View,CA)。
Pharmacia Peptide,HR 10/30 SEC柱(Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ)。
6.纯度
使用RP-HPLC分析稳定性样品,亮丙瑞林峰曲线下的面积除以所有峰曲线下的面积之和等于%纯度[应说明的是用%纯度数据表示的%浓度数据(实施例6、8、9和10)不是结论性的,这些实验中用于测定%浓度的分析方法并不可靠]。
提供下列实施例是为了阐明本发明,而不意味着以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
醋酸亮丙瑞林试剂加速的稳定性研究
按上述方法制备溶于载体中的40%(w/w)醋酸亮丙瑞林制剂(相当于37%亮丙瑞林游离碱),使用所述制剂填充上述可植入的药物递送装置的储液器。一些储液器由聚合物材料制成,而有一些由钛制成。
通过将己充满的装置置于温箱(Precision Scientific或Thelco)中,于较高温度下(80-88℃)贮存7天使之加速老化。假定活化能(Ea)为16.6kcal/mole,则上述条件相当于在37℃下放置约6个月或在室温(25℃)下放置约1年。
如上所述,使用RP-HPLC和SEC分析样品以测定老化制剂的化学和物理稳定性。
表Ⅲ所示的结果表明这些制剂能够维持LHRH相关化合物亮丙瑞林的稳定性。在每种情况下至少保留了65%的亮丙瑞林。
表Ⅲ
醋酸亮丙瑞林不含水的质子制剂在较高温度下放置7天后的稳定性
温度(℃) | 储液器材料 | 制剂 | 第7天时的亮丙瑞林百分比 |
88 | 聚合物 | 40%,溶于PG | 70 |
88 | 聚合物 | 40%,溶于PG/H2O(70/30) | 73 |
88 | 聚合物 | 40%,溶于PEG/H2O(90/10) | 77 |
88 | 钛 | 40%,溶于PG | 87 |
88 | 聚合物 | 20%,溶于PEG/PG(50/50) | 74 |
88 | 聚合物 | 20%,溶于PEG/H2O(88/12) | 68 |
80 | 聚合物 | 40%,溶于PG | 74 |
80 | 钛 | 40%,溶于PG | 80 |
80 | 钛 | 40%,溶于PEG/H2O(90/10) | 86 |
80 | 钛 | 40%,溶于PG | 87 |
80 | 钛 | 40%,溶于PG | 80 |
80 | 钛 | 40%,溶于含1%EDTA的PG | 80 |
80 | 聚合物 | 40%,溶于MPEG 350/H2O(50/50) | 83 |
80 | 钛 | 40%,溶于干燥的PG | 76 |
实施例2
经照射的醋酸亮丙瑞林制剂的稳定性研究
按上述方法制备溶于PG中的40%(w/w)醋酸亮丙瑞林制剂(相当于37%亮丙瑞林游离碱),使用所述制剂填充上述可植入药物递送装置的储液器,所有储液器均由聚合物材料制成。
使已充满的装置经受2.5兆拉德γ照射,将样品安装至Sterigenics(Tustin,California)并以分批的模式对样品进行γ照射(钴60)。标有“冷”的样品在干冰上安装并接受照射,然后按实施例1所述使样品加速老化。在第0天和第7天取样,并如上所述使用RP-HPLC和SEC分析样品以测定经照射的制剂的化学和物理稳定性。
表Ⅳ所示的结果表明这些醋酸亮丙瑞林制剂经照射后仍是稳定的。在每种情况下至少保留了65%的亮丙瑞林,同时只生成了低水平的聚集体。
表Ⅳ
40%(w/w)醋酸亮丙瑞林质子制剂在聚合物
储液器中经2.5兆拉德γ照射后的稳定性
制剂 | 照射 | 第7天的亮丙瑞林 | SEC | |||
%(RP-HPLC) | 第0天 | 第7天 | ||||
单体% | 二聚体/三聚体% | 单体% | 二聚体/三聚体% | |||
40%,溶于PG | 是 | 88 | 97.4 | 0.9 | 94.5 | 3.7 |
40%,溶于PG | 否 | 75 | 98.8 | 0.03 | 91.9 | 5.9 |
40%,溶于PG | 冷 | 75 | 98.3 | 0.2 | 92.2 | 5.6 |
实施例3
溶于PG的醋酸亮丙瑞林的溶解性研究
按上述制备溶于PG中的醋酸亮丙瑞林制剂。于80℃加热制剂以加速PG中亮丙瑞林的分解,数据示于下列表Ⅴ。
表Ⅴ:溶于PG中的亮丙瑞林%
醋酸亮丙瑞林重量(mg) PG重量 总重量 醋酸亮丙瑞林%
148.6 225.7 374.3 39.70
154 183.7 337.7 45.60
146.8 147.2 294 49.93
实施例4
溶于PG的醋酸亮丙瑞林的长期加速的稳定性研究
按上述方法制备溶于PG的40%(w/w)醋酸亮丙瑞林溶液,将所述溶液装于储液器中,于80℃贮存2个月,然后进行分析。图1(RP-HPLC)和2(SEC)所示的结果表明2个月后可回收到55.9%的亮丙瑞林,仅有37.2%的化学降解和15.2%的物理聚集。于80℃放置7天(相当于在37℃放置2个月)后这些制剂仍是稳定(如上文所定义)的。
按上述方法制备溶于PG的40%(w/w)醋酸亮丙瑞林溶液,将所述溶液装于储液器中,于80℃贮存4个月,然后使用RP-HPLC进行分析。图5是亮丙瑞林及4个月的期间回收的其化学和物理降解产物的图。这三个因素的总和也被描述成质量平衡。结果表明我们可将所有的肽材料或者归为完整的亮丙瑞林,或者归为其降解产物,这说明稳定性研究未错过未知的降解过程或产物。
按上述方法制备溶于PG的40%(w/w)醋酸亮丙瑞林溶液,将所述溶液装于储液器中,于37℃、50℃、65℃或80℃贮存4至6个月,然后使用RP-HPLC进行分析。图4所示结果表明亮丙瑞林的降解符合准一级动力学。另外,如上文所讨论的,图3表明溶于PG中的亮丙瑞林的降解符合线性的阿伦尼乌斯动力学,因此,加速的稳定性研究是评估亮丙瑞林的稳定性和推回至37℃的有效技术。
按上述方法制备溶于PG的40%(w/w)醋酸亮丙瑞林溶液,将所述溶液装于储液器中,于37℃、50℃、65℃或80℃贮存,并使用RP-HPLC进行分析。按《物理药物:药物科学中的物理化学原理》(PhysicalPharmacy:Physical Chemical Principles in the PharmaceuticalSciences),第3版,Martin等,第14章(1983)所述计算出结果,结果表明这些溶液于37℃时的Ea为16.6kcal/mole,t90为9.6个月。数据示于下文,数据的阿伦尼乌斯图示于图3。
Ea=16.6 kcal/mole
实施例5
溶于PG的醋酸亮丙瑞林的长期稳定性研究
按上述方法制备和分析的40%醋酸亮丙瑞林溶液的化学稳定性示于图6。根据RP-HPLC数据,于37℃放置9个月后,仍然存在90%以上(90.1%)的亮丙瑞林,只形成了少于5%(3.1%)的化学降解产物(以“早”表示)和少于10%(5.6%)的物理聚集(以“晚”表示),这与SEC数据非常符合。
实施例6
溶于PG/醋酸盐缓冲液的醋酸亮丙瑞林的长期稳定性研究
按上述方法制备溶于PG/醋酸盐缓冲液(pH5.0,0.0282M)(30∶70)中的30%(w/w)醋酸亮丙瑞林溶液,然后将所述溶液装入玻璃安瓿中,按上述进行照射并在37℃贮存1年。通过RP-HPLC(图7)和SEC(图8)的分析(如上所述)表明这些制剂是稳定的。9个月后,RP-HPLC表明在制剂中有70%以上的化学活性亮丙瑞林,SEC的结果表明于37℃放置9个月后有90%物理稳定的亮丙瑞林。
实施例7
溶于PG/水的醋酸亮丙瑞林的长期加速的稳定性研究
通过将0.18%对羟基苯甲酸甲酯和0.025%对羟基苯甲酸丙酯与水混合,制备30∶70的PG/含防腐剂的水溶液,并按上述方法将醋酸亮丙瑞林溶解于此溶液中即可制备出溶于PG/含防腐剂的水(30∶70)中的40%(w/w)醋酸亮丙瑞林制剂。将制剂装入玻璃安瓿中,然后如上所述进行照射并贮存于60℃中。
按上述方法在6个月的期间检测纯度,结果示于图9。这些数据表明这些制剂在第45天时的纯度超过90%,在6个月时纯度约为65%。90天的数据点显示出很高的标准差。
实施例8
溶于PG/水的醋酸亮丙瑞林的长期稳定性研究
按上述方法制备溶于PG/水(30∶70)中的40%(w/w)醋酸亮丙瑞林制剂,然后将所述制剂装入玻璃安瓿中,按上述进行照射并在37℃贮存6个月,然后使用HPLC进行检测。
图10所示结果表明6个月后仍保留了70%以上的亮丙瑞林。
实施例9
溶于PEG600/醋酸盐缓冲液中的性瑞林的加速稳定性研究
按上述制备醋酸亮丙瑞林的方法制备溶于PEG600/醋酸盐缓冲液(30∶70)中的30%(w/w)性瑞林制剂,然后于80℃将所述制剂贮存于安瓿中达14天,并按上述方法分析纯度。
图11所示结果表明9天后仍保留了65%以上的性瑞林。
实施例10
性瑞林制剂的稳定性研究
按上述方法制备溶于PEG600或PG/醋酸盐缓冲液(30∶70)中的40-45%(w/w)的性瑞林制剂,并将所述制剂置于聚合物容器中。将所述容器放在烘箱中于37℃贮存1个月。使用RP-HPLC分析样品以测定该老化制剂的化学稳定性。
下文所示的结果表明这些制剂能保持LHRH相关化合物性瑞林的稳定性。纯度数据表明:在每种情况下,至少保留了98%的性瑞林。
药物 载体 纯度% 浓度%
性瑞林 PEG600 99.3 23.6
性瑞林 PG/醋酸盐缓冲液(30∶70) 98.2 49.7
实施例11
那法瑞林制剂的稳定性研究
按上述制备亮丙瑞林的方法制备溶于PEG600或丙二醇中的15%(w/w)的那法瑞林制剂,并将所述制剂置于聚合物容器中。
将所述容器放在烘箱中于37℃贮存1个月。
使用RP-HPLC分析样品以测定该老化制剂的化学稳定性。
下文所示的结果表明这些制剂能保持LHRH相关化合物那法瑞林的稳定性。纯度数据表明:在每种情况下,至少保留了99%的那法瑞林。
药物 载体 纯度% 浓度%
那法瑞林 PEG600 99.4 15.8
那法瑞林 PG 99.4 12.9
对于接受了上文所列的本发明教导之后的本领域技术人员而言,对进行本发明多种实施方案的上述模式所作的修饰是显而易见的。上述实施例只是为了例举而不是限制本发明,本发明的范围由下列权利要求来限定。
Claims (36)
1.稳定的不含水的肽化合物制剂,所述制剂含有:
a)至少一种肽化合物;和
b)至少一种不含水的质子溶剂。
2.权利要求1的制剂,所述制剂含有至少约10%(w/w)的肽化合物。
3.权利要求1的制剂,所述制剂含有至少约30%(w/w)的肽化合物。
4.权利要求1的制剂,其中所述肽化合物是LHRH相关化合物。
5.权利要求4的制剂,其中所述肽化合物选自由亮丙瑞林、LHRH、那法瑞林和性瑞林组成之组。
6.权利要求1的制剂,所述制剂经照射后仍是稳定的。
7.权利要求1的制剂,所述制剂于37℃放置至少3个月仍是稳定的。
8.权利要求1的制剂,所述制剂于37℃放置至少1年仍是稳定的。
9.权利要求1的制剂,所述制剂适用于可植入的药物递送装置。
10.权利要求1的制剂,其中所述的至少一种不含水的质子溶剂选自由PG、PEG和甘油组成之组。
11.权利要求1的制剂,所述制剂形成凝胶。
12.权利要求1的制剂,所述制剂另外还含有至少一种不含水的极性非质子溶剂。
13.权利要求12的制剂,其中所述的极性非质子溶剂是DMSO或DMF。
14.权利要求1的制剂,所述制剂另外还含有水。
15.权利要求1的制剂,所述制剂另外还含有选自由赋形剂、表面活性剂、增溶剂和防腐剂组成之组中的至少一种。
16.权利要求1的制剂,所述制剂基本上由溶于PG或PEG或其混合物中的约30%至约50%(w/w)的LHRH相关化合物醋酸亮丙瑞林组成。
17.制备权利要求1的稳定的不含水的制剂的方法,所述方法包括将至少一种肽化合物溶解于至少一种不含水的质子溶剂中。
18.权利要求17的方法,其中溶解了至少约10%(w/w)的肽化合物。
19.权利要求17的方法,其中溶解了至少约30%(w/w)的肽化合物。
20.权利要求17的方法,其中所述肽化合物是LHRH相关化合物。
21.权利要求20的方法,其中所述肽化合物选自由亮丙瑞林、LHRH、那法瑞林和性瑞林组成之组。
22.权利要求17的方法,所述方法另外还包括加入选自由赋形剂、表面活性剂、增溶剂和防腐剂组成之组中的至少一种的步骤。
23.权利要求17的方法,所述方法另外还包括加入至少一种不含水的极性非质子溶剂的步骤。
24.权利要求23的方法,其中所述的极性非质子溶剂是DMSO或DMF。
25.权利要求17的方法,所述方法另外还包括加入水的步骤。
26.权利要求17的方法,其中所述的至少一种不含水的质子溶剂选自由PG、PEG和甘油组成之组。
27.权利要求17的方法,其中于PG或PEG或其混合物中溶解了约30%至约50%(w/w)的LHRH相关化合物醋酸亮丙瑞林。
28.治疗患有经施用肽化合物可缓解病情之疾病的受试者的方法,所述方法包括给所述受试者施用有效量的权利要求1的制剂。
29.权利要求28的方法,其中所述施用是非肠道施用。
30.权利要求28的方法,其中所述施用是长期持续施用。
31.权利要求28的方法,其中所述施用通过使用可植入的药物递送装置来完成。
32.权利要求28的方法,其中所述疾病是***癌,所述肽化合物是亮丙瑞林。
33.权利要求28的方法,其中每天施用至少约80微克亮丙瑞林。
34.权利要求33的方法,其中所述的每天施用持续的时间是3个月、6个月或12个月。
35.权利要求34的方法,其中在所述时间内进行的所述每天施用是使用可植入的药物递送装置来完成的连续施用。
36.权利要求28的方法,其中所述疾病是***癌,所述肽化合物是LHRH拮抗剂。
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WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
DE602007009377D1 (de) | 2006-05-30 | 2010-11-04 | Intarcia Therapeutics Inc | Zweiteiliger flussmodulator mit einem internen kanal für ein osmotisches ausgabesystem |
US7682356B2 (en) | 2006-08-09 | 2010-03-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies for use therein |
US20080275030A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-11-06 | Sveinbjorn Gizurarson | Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent |
AU2008206105B2 (en) * | 2007-01-19 | 2014-04-03 | Hananja Ehf | Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent |
AU2013203271B2 (en) * | 2007-01-19 | 2016-05-12 | Hananja Ehf | Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent |
JP5351884B2 (ja) | 2007-04-23 | 2013-11-27 | インターシア セラピューティクス,インコーポレイティド | インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用 |
JP5658031B2 (ja) | 2007-06-22 | 2015-01-21 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 薄膜凍結による安定したサブミクロンのペプチド又はタンパク質粒子の形成 |
CA2726861C (en) | 2008-02-13 | 2014-05-27 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
JP5713897B2 (ja) * | 2008-07-16 | 2015-05-07 | エボニック コーポレイションEvonik Corporation | 生理活性ペプチドを含有する微粒子を調製するためのプロセス |
CN102186490B (zh) | 2008-08-15 | 2015-07-29 | 硬木药品公司 | 适合口服给药的鸟苷酸环化酶-c受体激动剂多肽的稳定的固体制剂 |
JP5711138B2 (ja) | 2008-11-16 | 2015-04-30 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 高濃度の低粘度懸濁液 |
CA2770077A1 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Formulations comprising linaclotide |
HUE035862T2 (en) | 2009-09-28 | 2018-05-28 | Intarcia Therapeutics Inc | Rapid development and / or completion of substantially steady-state drug delivery |
TR201711271T4 (tr) | 2010-02-17 | 2019-02-21 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Gastrointestinal Bozukluklar İçin Tedaviler |
PL2603232T3 (pl) | 2010-08-11 | 2020-05-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stabilne formulacje linaklotydu |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
CN104053449B (zh) | 2011-08-17 | 2016-12-07 | 硬木药品公司 | 胃肠疾患的治疗 |
US20130288968A1 (en) * | 2012-04-30 | 2013-10-31 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Leuprolide injection |
WO2014124096A1 (en) * | 2013-02-06 | 2014-08-14 | Perosphere Inc. | Stable glucagon formulations |
EP2823808A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
ES2968262T3 (es) | 2015-06-03 | 2024-05-08 | I2O Therapeutics Inc | Sistemas de colocación de implantes |
WO2017200943A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
CN110225762A (zh) | 2017-01-03 | 2019-09-10 | 因塔西亚制药公司 | 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法 |
EP3372224A1 (en) | 2017-03-07 | 2018-09-12 | Alrise Biosystems GmbH | New controlled drug delivery system using water miscible solvents for production of drug loaded micro- and nanoparticles |
HRP20240485T1 (hr) | 2017-08-24 | 2024-07-05 | Novo Nordisk A/S | Pripravci glp-1 i njihova upotreba |
US20230082544A1 (en) | 2020-02-18 | 2023-03-16 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4897256A (en) * | 1986-11-25 | 1990-01-30 | Abbott Laboratories | LHRH analog formulations |
CA1336401C (en) * | 1987-10-15 | 1995-07-25 | Brian H. Vickery | Intranasal administration of polypeptides in powdered form |
IT1237197B (it) * | 1989-11-16 | 1993-05-26 | Sclavo Spa | Formulazioni farmaceutiche anidre e forme di dosaggio per la somministrazione rettale di calcitonina. |
DK0661989T3 (da) * | 1992-09-21 | 1998-03-02 | Upjohn Co | Proteinsammensætninger med vedvarende frigivelse |
DK0686045T3 (da) * | 1993-02-23 | 2001-03-05 | Genentech Inc | Stabilisering af med organisk opløsningsmiddel behandlede polypeptider med et hjælpestof |
US5955430A (en) * | 1993-09-24 | 1999-09-21 | University Of Southern California | Use of angiotensin II fragments and analogs thereof in tissue repair |
JP3597233B2 (ja) * | 1993-10-21 | 2004-12-02 | 久光製薬株式会社 | 経鼻組成物及びそれを含有する経鼻製剤 |
PT909175E (pt) * | 1996-07-03 | 2003-10-31 | Alza Corp | Formulacoes nao aquosas de peptidos proticos |
-
1997
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