CN1220674C - 一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法,其特征在于该方法中选用的溶剂为氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。本发明的纯化方法的优点在于操作时间短,溶剂比小,结晶的温度高,一般室温下即可,可不须冷冻结晶以节省能耗,制备出的产品吸湿性要比***结晶法小,非常适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,尤其是涉及一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法。
背景技术
治疗帕金森病的药物左旋多巴,口服后迅速入血,具有起效快的优点,现在临床上广泛应用,其前体药物左旋多巴甲酯盐酸盐的早期合成文献报道于Helv.Chim.Acta.1952,35,1776,后来还有不少合成文献的报道(如:Chem.Ber.1972,105(4),1168;Journal of Organic Chemistry.1976,41(18),3056;Journalof Organic Chemistry.1976,41(18),3056;Journal of medicine Chemistry1977,20(11),1440;Journal of Nature Product.1988,51(3),596-8;美国专利US4035507;J.Indian Chem.Soc.1999,76,727-31;J.Med.Chem.2001,44(21),3480-3603.)。
综合上述报道,左旋多巴甲酯盐酸盐的合成主要通过两种方法,氯化氢法和氯化亚砜法,氯化氢法的代表文献方法如下(Helv.Chim.Acta.1952,35,1776):
7.5克左旋多巴溶于80毫升甲醇,通入饱和氯化氢气体,加热回流,反应结束后减压蒸去甲醇,加入20毫升乙醇和15毫升***,结晶,给出8.1克产品。
氯化亚砜法代表文献方法如下(US4035507):
在冰浴冷却下加入100ml甲醇,搅拌下滴加10ml二氯亚砜,然后加入23g左旋多巴,温度控制在5℃,加热到40℃反应2.5小时,浓缩,真空干燥,加入无水***,冷却过夜,过滤,得到左旋多巴甲酯盐酸盐。
上述粗提物在60℃水浴旋干甲醇,再加甲醇,再旋干甲醇,带尽残余的盐酸气,得到油状物,加入***后放置冰箱两天,如油状物仍未固化,取出重新旋干溶剂,然后用油泵在高真空下干燥(60℃),油状物先变成棉花状后固化成白色粉末,取出后暴露在空气中几分钟后吸水成油状物,表明该固体吸湿性很强,只能保存在干燥器中。
其他文献方法大致相同,也有文献使用到甲苯,***和乙醇组合等溶剂进行产品的纯化精制。
但在我们的实践中,虽然硅胶薄板层析显示这两种方法反应时原料的转化率都比较好,但在产品的提纯方面有着明显的缺点:第一是产品结晶情况对***和乙醇的配比很敏感,***比例增加时产品会以油状物析出,然后在冷冻数天之后才固化,乙醇的比例增加时产品无法结晶出;第二是产品的结晶时间比较长,要在20小时,甚至几天才充分结晶,结晶时间过长,如果体系没有脱氧过程就会引起产品的氧化变色;第三是结晶使用易燃烧的***,对于工业上的设备安全要求比较苛刻,一般难以达到工业化的要求。
上述这些产品的提纯方法由于操作时间长,生产效率低,仅仅适合于实验室的制备,因此研究出一种适合于工业生产的产品提纯方法就很有必要。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述课题,提供一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化新方法。
本发明的目的是通过下述技术方案来实现:
一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法,其特征在于该方法中选用的溶剂为氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。
在该溶剂中还可加入另一种有机溶剂。
所述的有机溶剂可为醇类溶剂、乙酸乙酯、甲苯或二甲基甲酰胺。
所述的醇类溶剂可以是甲醇、乙醇或异丙醇。
其中,氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与另一种有机溶剂的体积比可为1∶3~60∶1。
即氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与醇类溶剂、乙酸乙酯、甲苯或二甲基甲酰胺的体积比可为1∶3~60∶1。
具体而言,选用的氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与甲醇、乙醇或异丙醇的体积比可为1∶3~60∶1。
更具体说,选用的氯仿与甲醇的体积比可为1∶3~60∶1。
本发明方法的具体步骤如下:
1)左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物中加入溶剂氯仿、四氯化碳或二氯乙烷;
2)过滤;
3)洗涤所得产品;
4)真空干燥制得纯品。
在该步骤1)中还加入另一种有机溶剂。
该有机溶剂可以是醇类溶剂、乙酸乙酯、甲苯或二甲基甲酰胺。
所述的醇类溶剂可以是甲醇、乙醇或异丙醇。
其中,该步骤1)中溶剂氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与另一种有机溶剂的体积比可为1∶3~60∶1。
具体而言,该步骤1)中溶剂氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与醇类溶剂、乙酸乙酯、甲苯或二甲基甲酰胺的体积比可为1∶3~60∶1。
再具体说,该步骤1)中溶剂氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与甲醇、乙醇或异丙醇的体积比可为1∶3~60∶1。
更具体说,该步骤1)中溶剂氯仿与甲醇体积比可为1∶3~60∶1。
另外,该步骤1)中粗提物的重量:溶剂的体积可为1∶60~1∶1。
上述比例优选为3∶8~10。
而该步骤3)中所用的洗涤剂与步骤1)中加入的溶剂相同。
其中,所用的洗涤剂的体积:过滤所得产品的重量可为60∶1~1∶1。
本发明的纯化方法的优点在于操作时间短,溶剂比小,结晶的温度高(一般室温下即可),可不须冷冻结晶以节省能耗,制备出的产品吸湿性要比***结晶法小,非常适合于工业化生产。
另外当溶剂为两类组合溶剂时,能够得到晶型的左旋多巴甲酯盐酸盐,而根据文献所制备出的产品,大多是粉末状固体。
具体实施方式
本发明通过以下实施例作进一步阐述,但并不限制本发明的内容。
根据上述氯化亚砜法(US4035507)合成左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物。本发明则在加入左旋多巴时温度控制在10℃,加完后搅拌几分钟溶解,接着加热到40℃反应2.5小时,反应结束,趁热过滤出少量的悬浮物,得到反应液,将反应液真空脱掉溶剂,得到油状物即为左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物约32g(含少量甲醇和氯化氢)。
实施例1
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入10ml甲醇,加热到60℃左右溶解,然后加入70ml氯仿,溶液慢慢冷,大约在40℃开始析出产品,用冰浴冷却到0-5℃,充分结晶2-3小时,过滤出产品28g,并用30ml上述氯仿/甲醇混合溶剂洗涤,在80℃下真空干燥,得到24g白色微晶产品,产率84.5%。HPLC显示左旋多巴甲酯盐酸盐含量大于99%,气相色谱检测不到氯仿残留,甲醇残留100ppm。
实施例2
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入100ml氯仿,混合物分成层,下层为氯仿,上层为粗提物,混合物在室温下搅拌10小时,上层固化成白色粉末并悬浮于氯仿中,过滤出产品26g,并用30ml氯仿洗涤,在80℃下真空干燥,得到23g产品,产率81.5%。
实施例3
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入30ml二氯乙烷,混合物分成层,下层为二氯乙烷,上层为粗提物,混合物在室温下搅拌10小时,上层固化成白色粉末并悬浮于二氯乙烷中,过滤出产品25g,并用25ml二氯乙烷洗涤,在80℃下真空干燥,得到24g产品,产率85.1%。
实施例4
左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入1800ml四氯化碳,混合物分成层,下层为二氯乙烷,上层为粗提物,混合物在室温下搅拌10小时,上层固化成白色粉末并悬浮于四氯化碳中,过滤出产品25g,并用1500ml四氯化碳洗涤,在80℃下真空干燥,给出25g产品,产率88.6%。
实施例5
用乙醇替代实施例1中的甲醇,给出23g产品,产率81.5%。
实施例6
用异丙醇替代实施例1中的甲醇,给出24.5g产品,产率87.5%。
实施例7
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入600ml四氯化碳10ml甲醇混合溶剂,加热到60℃,油状物溶解于混合溶剂中,冷却到室温,开始析出产品,待充分结晶后,过滤出产品25g,并用上述500ml四氯化碳/甲醇混合溶剂洗涤,在80℃下真空干燥,得到产品23.2g,产率82.2%。
实施例8
用乙醇替代实施例7中的甲醇,给出23g产品,产率81.5%。
实施例9
用异丙醇替代实施例7中的甲醇,给出24.5g产品,产率87.5%。
实施例10
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入70ml二氯乙烷和70ml甲醇,加热到60℃,油状物溶解于混合溶剂中,冷却到室温,开始析出产品,可用冰浴冷却到0-5℃,充分结晶,过滤出产品26g,并用80ml上述二氯乙烷/甲醇混合溶剂洗涤,在80℃下真空干燥,得到24g白色微晶产品,产率85.1%。
实施例11
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入二氯乙烷200ml和乙醇600ml混合溶剂,加热到60℃,油状物溶解于混合溶剂中,冷却到室温,开始析出产品,待充分结晶后,过滤出产品25g,并用上述750ml二氯乙烷/乙醇混合溶剂洗涤,在80℃下真空干燥,得到产品23g,产率81.5%。
实施例12
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入400ml二氯乙烷和10ml异丙醇,加热到60℃,油状物溶解于混合溶剂中,冷却到室温,开始析出产品,可用冰浴冷却到0-5℃,充分结晶,过滤出产品23g,并用200ml上述二氯乙烷/异丙醇混合溶剂洗涤,在80℃下真空干燥,得到21.5g白色微晶产品,产率76.2%。
实施例13
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入氯仿100ml和乙酸乙酯200ml混合溶剂,加热到60℃,混合物分层,室温搅拌10小时,产品固化,过滤出产品28g,并用上述280ml氯仿/甲苯混合溶剂洗涤,在80℃下真空干燥,得到产品25.3g,产率89.7%。
实施例14
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入70ml氯仿,30ml甲苯,加热到60℃,混合物分层,室温搅拌10小时,产品固化,过滤出产品28.5g,并用60ml上述氯仿/甲苯混合溶剂洗涤,在80℃下真空干燥,得到产品25.3g,产率89.7%。
实施例15
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入700ml氯仿,200ml二甲基甲酰胺混合溶剂,加热到60℃,油状物溶解于混合溶剂中,冷却到室温,开始析出产品,待充分结晶后,过滤出产品23g,并用600ml上述氯仿/二甲基甲酰胺混合溶剂洗涤,在80℃下真空干燥,得到产品22g,产率78%。
实施例16
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入80ml四氯化碳,20ml乙酸乙酯,加热到60℃,混合物分层,室温搅拌10小时,产品固化,过滤出产品26.5g,并用上述80ml四氯化碳/乙酸乙酯混合溶剂洗涤,在80℃下真空干燥,得到产品25.5g,产率90.2%。
实施例17
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入20ml四氯化碳,10ml甲苯,加热到60℃,混合物分层,室温搅拌10小时,产品固化,过滤出产品27g,并用27ml上述四氯化碳/甲苯混合溶剂洗涤,在80℃下真空干燥,得到产品25.5g,产率90.2%。
实施例18
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入70ml四氯化碳,10ml二甲基甲酰胺混合溶剂,加热到60℃,油状物溶解于混合溶剂中,冷却到室温,开始析出产品,待充分结晶后,过滤出产品24g,并用70ml上述四氯化碳/二甲基甲酰胺混合溶剂洗涤,在80℃下真空干燥,得到产品22g,产率78%。
实施例19
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入70ml二氯乙烷,30ml乙酸乙酯混合溶剂,混合物分层,室温搅拌10小时,产品固化,过滤出产品25.5g,并用70ml上述二氯乙烷/甲苯混合溶剂洗涤,在80℃下真空干燥,得到产品23.8g,产率84.4%。
实施例20
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入100ml二氯乙烷,30ml甲苯混合溶剂,混合物分层,室温搅拌10小时,产品固化,过滤出产品26g,并用50ml上述二氯乙烷/甲苯混合溶剂洗涤,在80℃下真空干燥,得到产品25.2g,产率89.3%。
实施例21
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g,加入70ml二氯乙烷,10ml二甲基甲酰胺,加热到60℃,油状物溶解于混合溶剂中,冷却到室温,开始析出产品,可用冰浴冷却到0-5℃,充分结晶,过滤出产品20g,并用30ml上述二氯乙烷/二甲基甲酰胺混合溶剂洗涤,在80℃下真空干燥,得到20g白色微晶产品,产率70.9%。
Claims (8)
1、一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法,其特征在于该方法中选用的溶剂为氯仿、四氯化碳或二氯乙烷,该方法的具体步骤如下:
1)在左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物中加入溶剂氯仿、四氯化碳或二氯乙烷;
2)过滤;
3)洗涤所得产品;
4)真空干燥制得纯品。
2、如权利要求1所述的方法,其特征在于在该步骤1)中还加入另一种有机溶剂;该有机溶剂为醇类溶剂、乙酸乙酯、甲苯或二甲基甲酰胺;该醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
3、如权利要求2所述的方法,其特征在于该步骤1)中溶剂氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与另一种有机溶剂的体积比为1∶3~60∶1。
4、如权利要求3所述的方法,其特征在于该步骤1)中溶剂氯仿与甲醇体积比为1∶3~60∶1。
5、如权利要求1或2所述的方法,其特征在于该步骤1)中粗提物的重量:溶剂的体积为1∶60~1∶1。
6、如权利要求5所述的方法,其特征在于该步骤1)中粗提物的重量:溶剂的体积为3∶8~10。
7、如权利要求1或2所述的方法,其特征在于该步骤3)中所用的洗涤剂与步骤1)中加入的溶剂相同。
8、如权利要求7所述的方法,其特征在于该步骤3)中所用的洗涤剂的体积:过滤所得产品的重量为60∶1~1∶1。
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