CN1218464A - 新的2,3－二取代－4(3h)－喹唑啉酮类化合物 - Google Patents

新的2,3－二取代－4(3h)－喹唑啉酮类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的新的2,3－二取代的－4(3H)－喹唑啉酮类化合物及其可药用盐、药物组合物和治疗神经变性和与CNS创伤有关的疾病的方法。

Description

新的2,3-二取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物
背景技术
本发明涉及下述式Ⅰ的新化合物及其可药用盐、药物组合物和治疗神经变性和与CNS创伤有关的疾病的方法。
本发明的化合物是有效的AMPA受体拮抗剂。AMPA受体是谷氨酸受体的一个亚种，其特点是可与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)结合，该受体被认为是兴奋性氨基酸的突触后神经递质受体。
兴奋性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸作为中枢神经***兴奋性突触传递的重要递质的作用已得到公认。Watkins&Evans，药理毒理学年鉴(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.),21,165(1981)；Monaghan,Bridges和Cotman，药理毒理学年鉴(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.),29,365(1989)；Watkins,Krogsgaard-Larsen和Honore，药物科学会刊(Trans.Pharm.Sci.),11,25(1990)。这些氨基酸主要通过兴奋性氨基酸受体在突触传递中发挥作用。这些氨基酸及其受体还参与各种其它生理过程，例如运动控制、呼吸、心血管调节、感觉知觉和认知。
兴奋性氨基酸受体概括地分为两种类型。直接与神经元细胞膜上开放的阳离子通道偶联的受体被称为“离子型(ionotropic)”。该类型的受体分为至少三种亚型，这些亚型根据选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用而定义。第二种类型是G-蛋白或第二信使连接的“代谢型(metabotropic)”兴奋性氨基酸受体。当第二种类型的受体被激动剂使君子酸盐、鹅膏氨酸盐或反-1-氨基环戊烷-1,3-二甲酸激活时，可引起后突触细胞内磷酸肌醇水解的增加。这两种类型的受体在一生中可能不仅介导沿兴奋通路的正常突触传递，而且还在突触传递的发育和效率改变的过程中参与突触联系的修饰。Schoepp,Bockaert和Sladeczek.药理学科学的趋势(Trends in Pharmacol.Sci.),11,508(1990)；McDonald和Johnson，脑研究综述(Brain ResearchReviews),15,41(1990)。
兴奋性氨基酸受体的过度或不适当的刺激会以被称为兴奋毒性的方式导致神经元细胞的损伤或减少。该过程被认为可在多种疾病中介导神经元变性。所述神经元变性的医学后果使得减缓这种变性神经学过程成为了重要的治疗目标。
兴奋性氨基酸兴奋毒性与多种神经疾病的病理学有关。该兴奋毒性与急性和慢性神经变性疾病的病理学有关，所述疾病包括心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、老年性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、产期缺氧、缺氧(例如由于勒颈、手术、吸烟、窒息、溺水、气阻、触电死或药物或酒精过量)、心博停止、低血糖性神经元损伤、眼损伤和视网膜病、以及自发的和药物诱发的帕金森氏病。由于谷氨酸功能不足所引起的其它神经疾病需要神经调制。所述的其它神经疾病包括，肌肉痉挛、偏头痛、小便失禁、精神病、成瘾戒断(例如酗酒和药物成瘾，包括阿片制剂、***和尼古丁成瘾)、阿片耐受、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性疼痛、惊厥、视网膜神经病变、耳鸣和迟发性运动障碍。据信神经保护剂如AMPA受体拮抗剂可用于治疗这些疾病和/或减少与这些疾病有关的神经损伤的量。EAA拮抗剂还可用作镇痛剂。
许多研究表明，AMPA受体拮抗剂在局部和全身缺血模型中均是神经保护剂。已报道竞争性AMPA受体拮抗剂NBQX(2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并[f-]喹喔啉)对于防止全身和局部缺血性损伤有效。Sheardown等，科学(Science),247,571(1900)；Buchan等，Neuroreport,2,473(1991)；LePeillet等，大脑研究(Brain Research),571,115(1992)。已证实非竞争性AMPA受体拮抗剂GKYI 52466在大鼠全身性缺血模型中是有效的神经保护剂。LePeillet等，大脑研究(Brain Research),571,115(1992)。这些研究有力地说明，脑局部缺血中的迟发性神经元变性涉及至少是部分由AMPA受体激活所介导的谷氨酸兴奋毒性。因此，AMPA受体拮抗剂可用作神经保护剂并改善人大脑局部缺血的神经学后果。
                              发明概述
本发明涉及下式的双环化合物及其可药用盐，
其中：R1是式Ph1的可被选择性取代的苯基或杂芳基，其中所述的杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其中所述杂芳基可在任何能够另外形成键的环碳原子上被选择性地取代，每个环可最多带有三个取代基，所述取代基选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、氨基-(CH2)n-、(C1-C6)烷基氨基-(CH2)n-、二(C1-C6)烷基-氨基-(CH2)n-、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-CN、(C1-C6)烷基-C(=O)-O-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-C(=O)-O-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(=O)-O-、羟基、H-C(=O)-、(C1-C6)烷基-C(=O)-(CH2)n-、HO-C(=O)-(CH2)n-、(C1-C6)烷基-O-C(=O)-(CH2)n-、NH2-C(=O)-(CH2)n-、(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(CH2)n-和二(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(CH2)n-；
其中所述Ph1是下式的基团
Figure A9719465400132
R2是式Ph2的苯基或者5或6元杂环，其中所述的6元杂环具有如下结构式
Figure A9719465400141
其中的“N”是氮；其中所述环上的位置“K”、“L”和“M”可彼此独立地选自碳或氮，条件是，ⅰ)“K”、“L”或“M”中仅有一个是氮，以及ⅱ)当“K”、“L”或“M”是氮时，则其上的R15、R16或R17不存在；
其中所述的5元杂环具有如下结构式
Figure A9719465400142
其中所述“T”是-CH-、N、NH、O或S；其中所述的环上的位置“P”和“Q”可彼此独立地选自碳、氮、氧或硫；条件是“P”、“Q”或“T”中仅有一个可以是氧或硫并且“P”、“Q”或“T”中至少有一个必需是杂原子；
其中所述Ph2是下式的基团
Figure A9719465400143
R3是氢、卤素、-CN、-NO2、CF3、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R5是氢、(C1-C6)烷基、卤素、CF3、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
R6是氢或卤素；
R7是氢或卤素；
R8是氢或卤素；
R9是氢、卤素、CF3、可被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)s-、(C3-C7)环烷基-NH-(CH2)s-、H2N-(C=O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)s-、(C3-C7)环烷基-NH-(C=O)-(CH2)s-、R13O-(CH2)s-、R13O-(C=O)-(CH2)s-、H(O=C)-NH-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)s-、
Figure A9719465400151
Figure A9719465400152
H-(C=O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、羟基、羟基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基和-CN；
R10和R14彼此独立地选自氢、卤素、CF3、可被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)环烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、
Figure A9719465400153
H2N-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-HN-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基N-(C=O)-(CH2)p-、(C3-C7)环烷基-NH-(C=O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C=O)-(CH2)p-、H(O=C)-O-、H(O=C)-O-(C1-C6)烷基-、H(O=C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-CN、哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-和3-吡咯啉-(CH2)p-，其中所述哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-和3-吡咯啉-(CH2)p-中的哌啶、吡咯烷和3-吡咯啉可以在任何能够另外成键的环碳原子上被选择性取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、CF3、可被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)环烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、
Figure A9719465400162
H2N-(C=O)=(CH2)p-、(C1-C6)烷基-HN-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)p-、(C3-C7)环烷基-NH-(C=O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C=O)-(CH2)p-、H(O=C)-O-、H(O=C)-O-(C1-C6)烷基、H(O=C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、
Figure A9719465400163
(C1-C6)烷基-(C=O)-O-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基--N-(C1-C6)烷基--(C=O)-O-(CH2)p-、羟基、羟基-(C1-C6)烷基-、羟基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-和-CN；
R11是氢或卤素；
R12是氢、-CN或卤素；
R13是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-或二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-；
R15是氢、-CN、(C1-C6)烷基、卤素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；
R16是氢、-CN、(C1-C6)烷基、卤素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；
R17是氢、-CN、(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-、卤素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；
n是0-3的整数；
p彼此独立地是0-3的整数；
s是0-4的整数；
其中虚线的键表示选择性的双键；
条件是：ⅰ)如果R9是氢，则R11和R12之一不是氢；ⅱ)如果R1是未取代的苯基并且R3是氢，则(a)R2不能是未取代的苯基、噻吩基或呋喃基，或者(b)当R10和R11是氢时，R9或R12不能是氯或羟基，或者(c)当R9和R12是氢时，R10或R11不能是氯；ⅲ)当R3是氢，R6、R7和R8是氢，并且R5是氯或甲基时，则(a)R2不能是未取代的苯基、噻吩基或呋喃基或(b)R10或R11不能是氯或(c)R9或R12不能是羟基、甲基或甲氧基；ⅳ)当R3是氢或氯，R5是甲基，R6、R7和R8是氢，并且K、L和M是碳时，则(a)R14至R17之一必需不是氢或(b)R17不能是氢或甲基；ⅴ)当R1是未取代的吡啶-2-基并且R3是氢、溴或碘时，则R2不能是未取代的苯基；ⅵ)当R7是氯，R5、R6和R8是氢，并且R3是氢时，则(a)R2不能是未取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基或(b)当R10和R11是氢时，R9或R12不能是羟基；ⅶ)当R2是未取代的苯基，R6、R7和R8是氢，并且R3是氢时，则R5不能是-CO2H；ⅷ)当R2是未取代的吡啶-2-基，R5和R7是氢，并且R3是氢时，则R6或R8不能是氯；ⅸ)当R2是未取代的苯基，R3是氢，并且R5和R7是氢时，则R6或R8之一不能是氯。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的可药用酸加成盐。用于制备上述本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些可形成无毒酸加成盐的酸，所述盐是含有药物可接受阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘酸盐)]。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的碱加成盐。可用于制备酸性式Ⅰ化合物的可药用碱加成盐的化学碱是，可与所述化合物形成无毒碱盐的碱。所述无毒碱盐包括但不限于，从药物可接受的阳离子衍生的盐，所述阳离子例如是，碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低级烷基铵和可药用有机碱的其它碱盐。
优选的式Ⅰ化合物是其中的R3是氟或氯的化合物。
优选的R1是Ph1的式Ⅰ化合物是，其中R5、R6、R7或R8之一是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基的化合物，优选R5是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基5最优选的R1是Ph1的式Ⅰ化合物是其中R5是氯或甲基的化合物。
优选的R1是杂芳基的式Ⅰ化合物是，其中的杂芳基是吡啶-3-基的化合物，所述吡啶-3-基可被卤素、-CN、CF3或(C1-C6)烷基取代，更优选可被氯或甲基所取代，最优选在2-位被取代。
优选的R2是Ph2的式Ⅰ化合物是，其中R9是氟、氯、-CN或羟基；或R10是-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基的化合物。最优选的R2是Ph2的式Ⅰ化合物是其中R6是氟或-CN；或R10是甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基的化合物。
优选的R2是杂芳基的式Ⅰ化合物是，其中所述杂芳基是“K”、“L”和“M”是碳(即吡啶-2-基)或“K”和“L”是碳而“M”是氮(即嘧啶-2-基)的可被取代的6元杂环的化合物，或所述杂芳基是“T”是氮、“P”是硫而“Q”是碳(即1,3-噻唑-4-基)或“T”是氮或硫、“Q”氮或硫而“P”是碳(即1,3-噻唑-2-基)或“T”是氧、“P”和“Q”均是碳(即呋喃-2-基)的可被取代的5元杂环的化合物。
当R2是其中“K”、“L”和“M”是碳(即吡啶-2-基)的可被取代的6元杂环时，优选的式Ⅰ化合物是其中R14是氢、-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基；R17是氢、-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基或氰基；或R15或R16彼此独立地是氢、-CHO、氯、氟、甲基或氰基的化合物。当R2是其中“K”、“L”和“M”是碳(即吡啶-2-基)的可被取代的6元杂环时，最优选的式Ⅰ化合物是其中R14是氢、-CHO、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基的化合物。
当R2是其中“T”是氮、“P”是硫而“Q”是碳(即1,3-噻唑-4-基)的可被取代的5元杂环时，优选的式Ⅰ化合物是其中R14、R15或R16彼此独立地是氢、氯、氟、甲基或氰基的化合物。
当R2是其中“T”是氮或硫、“Q”硫或氮而“P”是碳(即1,3-噻唑-2-基)的可被取代的5元杂环时，优选的式Ⅰ化合物是其中R14或R15彼此独立地是氢、氯、氟、甲基或氰基的化合物。
特别优选的本发明化合物包括：
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-溴-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(4-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(异丙氨基-甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；和
2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
本发明的其它特别优选的化合物包括：
6-氟-3-(3-甲基-吡嗪-2-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-溴-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
3-氯-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲醛；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
N-(6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基)-N-甲基-乙酰胺；
6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲腈；
3-(2-氟-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(4-溴-2-氯苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
N-(6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基)-N-乙基-乙酰胺；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-氟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-乙基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(异丙氨基-甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙氧基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-2-{2-[6-(2,5-二氢-吡咯-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；
6-溴-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
6-溴-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
1-苄基-5-(2-甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-甲酸(3-苯基氨基甲酰基-苯基)-酰胺；
3-(2-氯-苯基)-6-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二甲氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-羟基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
乙酸6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；
6-{2-[3-(2-溴-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲醛；
3-(2-溴-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
乙酸6-{2-[3-(2-溴-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；
二乙氨基-乙酸6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二氟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二-氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-6-甲基-烟腈(nicotinonitrile)；
2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-6-甲基-烟腈；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-嘧啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-烟腈；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-{6-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-烟腈；
3-(2-氯-吡啶-3-基)-6-氟-2-[2-(2-羟基-苯基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-{2-[6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-4-甲基-苄腈；
2-[2-(6-氯-4-氧代-3-邻甲苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙烯基]-苄腈；
2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二-氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-4-甲基-苄腈；
3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(6-羟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；和
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮。
本发明还涉及用于在哺乳动物中治疗或预防下述疾病的药物组合物，所述疾病选自心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、老年性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、小便失禁、精神病、惊厥、产期缺氧、缺氧(例如由于勒颈、手术、吸烟、窒息、溺水、气阻、触电死或药物或酒精过量)、心博停止、低血糖性神经元损伤、阿片耐受、成瘾戒断(例如酗酒和药物成瘾，包括阿片制剂、***和尼古丁成瘾)、眼损伤、视网膜病、视网膜神经病变、耳鸣、自发的和药物诱发的帕金森氏病、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性或急性疼痛或迟发性运动障碍，所述组合物含有治疗或预防所述疾病有效量的式Ⅰ化合物和可药用载体。
本发明还涉及在哺乳动物中治疗或预防下述疾病的方法，所述疾病选自心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、老年性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、小便失禁、精神病、惊厥、产期缺氧、缺氧(例如由于勒颈、手术、吸烟、窒息、溺水、气阻、触电死或药物或酒精过量)、心博停止、低血糖性神经元损伤、阿片耐受、成瘾戒断(例如酗酒和药物成瘾，包括阿片制剂、***和尼古丁成瘾)、眼损伤、视网膜病、视网膜神经病变、耳鸣、自发的和药物诱发的帕金森氏病、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性或急性疼痛或迟发性运动障碍，该方法包括向需要所述治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防所述疾病有效量的式Ⅰ化合物。
本发明还涉及用于在哺乳动物中治疗或预防下述疾病的药物组合物，所述疾病选自心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、老年性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、小便失禁、精神病、惊厥、产期缺氧、缺氧(例如由于勒颈、手术、吸烟、窒息、溺水、气阻、触电死或药物或酒精过量)、心博停止、低血糖性神经元损伤、阿片耐受、成瘾戒断(例如酗酒和药物成瘾，包括阿片制剂、***和尼古丁成瘾)、眼损伤、视网膜病、视网膜神经病变、耳鸣、自发的和药物诱发的帕金森氏病、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性或急性疼痛或迟发性运动障碍，所述组合物含有拮抗AMPA受体有效量的式Ⅰ化合物和可药用载体。
本发明还涉及在哺乳动物中治疗或预防下述疾病的方法，所述疾病选自心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、老年性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、小便失禁、精神病、惊厥、产期缺氧、缺氧(例如由于勒颈、手术、吸烟、窒息、溺水、气阻、触电死或药物或酒精过量)、心博停止、低血糖性神经元损伤、阿片耐受、成瘾戒断(例如酗酒和药物成瘾，包括阿片制剂、***和尼古丁成瘾)、眼损伤、视网膜病、视网膜神经病变、耳鸣、自发的和药物诱发的帕金森氏病、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性或急性疼痛或迟发性运动障碍，该方法包括向需要所述治疗或预防的哺乳动物施用拮抗AMPA受体有效量的式Ⅰ化合物。
本发明的化合物包括式Ⅰ化合物的所有立体异构体和所有光学异构体(即R和S对映体)，以及所述异构体的外消旋体、非对映异构体和其它混合物。
本发明的化合物可含有类似于烯烃的双键。当含有这些键时，本发明的化合物可以以顺式和反式构型及其混合物的形式存在。
除非另有说明，本文所述的烷基以及其它基团(例如烷氧基)中的烷基部分可以是直链或支链的，也可以是环状的(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或是直链或支链的并含有环状的部分。
除非另有说明，卤素是指氟、溴、氯或碘。
                           发明详述
式Ⅰ化合物可根据流程1的方法制备。在反应流程及随后的讨论中，除非另有说明，K、L、M、P、Q、T、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Ph1、Ph2、n、m和p均如以上式Ⅰ中所定义。                                流程1
Figure A9719465400271
                                    流程2
流程1是从式Ⅴ化合物制备式Ⅰ化合物。式Ⅴ化合物可购买到或可通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。
可通过将式Ⅴ化合物与乙酰氯或乙酸酐在碱存在下于惰性溶剂中反应将其转变成式Ⅳ的乙酰胺。适宜的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和二氧六环，优选二氯甲烷。适宜的碱包括三烷基胺如三乙胺和三丁基胺，二甲氨基吡啶和碳酸钾，优选三乙胺。上述反应的温度为约0℃至约35℃，反应时间为约1小时至约10小时，优选在约30℃反应3小时。
通过将式Ⅳ的乙酰胺与脱水剂在催化剂的存在下于无水惰性溶剂中反应，将其环化成式Ⅲ化合物。适宜的脱水剂包括乙酸酐、五氧化二磷、二环己基碳化二亚胺和乙酰氯，优选乙酸酐。适宜的催化剂包括乙酸钠或乙酸钾、乙酸、对甲苯磺酸或醚合三氟化硼，优选乙酸钠。适宜的溶剂包括二氧六环、甲苯、二甘醇二甲醚或二氯乙烷，优选二氧六环。上述反应的温度为约80℃至约110℃，反应时间为约1小时至约24小时，优选在约100℃反应约3至约10小时。
或者，可通过将式Ⅴ化合物与乙酸酐在酸催化剂的存在下在溶剂中反应直接将其转变成式Ⅲ的化合物。适宜的酸催化剂包括乙酸、硫酸或对甲苯磺酸，优选乙酸。适宜的溶剂包括乙酸、甲苯或二甲苯，优选乙酸。上述反应的温度为约20℃至约150℃，反应时间为约10分钟至约10小时，优选在约120℃反应约2至5小时。
将通过上述任一方法形成的式Ⅲ化合物与式R1NH2的胺在极性质子溶剂中、在酸催化剂的存在下反应形成式Ⅱ的化合物。适宜的酸催化剂包括乙酸、对甲苯磺酸或硫酸，优选乙酸。适宜的极性质子溶剂包括乙酸、甲醇、乙醇或异丙醇，优选乙酸。上述反应的温度为约20℃至约117℃，反应时间为约1小时至约24小时，优选在约117℃反应约6小时。
或者，可通过将式Ⅳ化合物与脱水剂、式R1NH2的胺和碱在惰性溶剂中反应直接将其转变成式Ⅱ的化合物。适宜的脱水剂包括三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷或亚硫酰氯，优选三氯化磷。适宜的碱包括吡啶、二甲基吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉，优选吡啶。适宜的溶剂包括甲苯、环己烷、苯或二甲苯，优选甲苯。在某些情况下，当混合的反应物是液体时，反应可在不含溶剂的条件下进行。上述反应的温度为约50℃至约150℃，反应时间为约1小时至约24小时，优选在约110℃反应约4小时。
将式Ⅱ化合物与式R2CHO的醛在催化剂和脱水剂的存在下、在适宜的溶剂中反应形成式Ⅰ化合物。适宜的催化剂包括氯化锌、乙酸钠、氯化铝、氯化锡或醚合三氟化硼，优选氯化锌或乙酸钠。适宜的脱水剂包括乙酸酐、甲磺酸酐、三氟乙酸酐或丙酸酐，优选乙酸酐。适宜的极性溶剂包括乙酸、二氧六环、二甲氧基乙烷或丙酸。上述反应的温度为约60℃至约100℃，反应时间为约30分钟至约24小时，优选在约100℃反应约3小时。
其中的虚线表示碳-碳单键的式Ⅰ化合物可通过将其中的虚线表示碳-碳双键的式Ⅰ化合物用本领域普通技术人员熟知的常规技术进行氢化制得。例如，可按照有机合成中的催化氢化(CatalyticHydrogenation in Organic Synthesis),Paul Rylander,AcademicPress Inc.,San Diego,1979,31-63页中的描述，用氢气(H2)在催化剂如钯炭(Pd/C)、负载在硫酸钡上的钯(Pd/BaSO4)、铂炭(Pt/C)或三(三苯基膦)氯化铑(Wilkinson’s催化剂)的存在下，在适宜的溶剂如甲醇、乙醇、THF、二氧六环或乙酸乙酯中，在约1至约5大气压和约10℃-约60℃下将双键还原。优选使用如下条件：钯炭、甲醇，25℃和50磅/平方英寸氢气压力。通过将上述方法中的1H2用2H2或3H2代替，还可用该方法引入氢的同位素(即氘、氚)。
或者，可根据流程2所述的方法将式Ⅴ化合物转变成式Ⅱ化合物。可根据流程1的方法将所形成的式Ⅱ化合物转变成式Ⅰ化合物。参照流程2，将式Ⅴ化合物与偶联试剂、式R1NH2的胺和碱在惰性溶剂中反应形成式Ⅵ的化合物。可以活化羧基功能基的适宜偶联试剂的例子是二环己基碳化二亚胺、N-3-二甲氨基丙基-N'-乙基碳化二亚胺、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)和二乙基膦酰基氰化物。适宜的碱包括二甲氨基吡啶(DMAP)、羟基苯并***(HBT)或三乙胺，优选二甲氨基吡啶。偶联反应在惰性溶剂中进行，优选非质子溶剂。适宜的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和二甲基甲酰胺。优选的溶剂是二氯甲烷。上述反应的温度通常为约-30℃至约80℃，优选在约0℃至约25℃。
可通过将式Ⅵ化合物与乙酰氯或乙酸酐在碱存在下于惰性溶剂中反应将其转变成式Ⅶ的化合物。适宜的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃和氯仿，优选二氯甲烷。适宜的碱包括三烷基胺如三乙胺和三丁基胺，二甲氨基吡啶和碳酸钾，优选三乙胺。上述反应的温度为约0℃至约35℃，反应时间为约1小时至约10小时，优选在约30℃反应3小时。
通过将式Ⅶ化合物与三苯基膦、碱和偶氮二羧酸二烷基酯在惰性溶剂中反应使其环化形成式Ⅱ化合物。适宜的碱包括吡啶、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，优选4-二甲氨基吡啶。适宜的溶剂包括二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二氧六环，优选二氧六环。上述反应的温度为约25℃至约125℃，反应时间为约1小时至约24小时，优选在约100℃反应8至15小时。可根据流程1中所述的方法将式Ⅱ化合物转变成式Ⅰ化合物。
还可根据Miyashita等，杂环(Heterocycles),42,2,691-699(1996)中的描述制备式Ⅱ化合物。
除非另有说明，上述反应的压力并不重要。通常，反应可在约1至约3个大气压下进行，优选在常压(约1个大气压)下进行。
当R2是杂芳基时，本领域普通技术人员可以理解，所述杂芳基选自如下一组基团：吡啶-2-基、1,3-吡嗪-4-基、1,4-吡嗪-3-基、1,3-吡嗪-2-基、吡咯-2-基、1,3-咪唑-4-基、1,3-咪唑-2-基、1,3,4-***-2-基、1,3-噁唑-4-基、1,3-噁唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、1,3-噁唑-5-基和1,3,4-噁二唑-2-基，其中所述杂芳基可在任何能够形成另外的键的碳原子上被选择性取代，可最多带有三个取代基。
碱性的式Ⅰ化合物可与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。尽管在向动物给药时这些盐必需是可药用的，但实际上经常需要将式Ⅰ化合物以不可药用盐的形式从反应混合物中分离，然后通过用碱性试剂处理将其转变成游离的碱，并随后将游离碱转变成可药用的酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐可通过将碱性化合物用基本等量的所选无机或有机酸在含水介质或适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理方便地制得。小心地蒸除溶剂后，得到所需的固体化合物。
用于制备本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些可形成无毒酸加成盐的酸，所述盐是含有药物可接受阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘酸盐)]。
酸性的式Ⅰ化合物可与各种药物可接受的阳离子形成碱盐。所述盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐均通过常规的技术制备。可用于制备本发明的可药用碱盐的化学碱是，可与所述酸性的式Ⅰ化合物形成无毒碱盐的那些。所述无毒碱盐包括，从药物可接受的阳离子如钠、钾、钙和镁等衍生的盐。这些盐很容易通过将相应的酸性化合物用含有所需可药用阳离子的含水溶液处理，然后将得到的溶液蒸发至于(优选在减压下进行)制得。或者，可将所需化合物的低级醇溶液与所需的碱金属烷氧化物混合，然后将得到的溶液按照前述方法蒸发至干进行制备。在每一种情况下，优选采用试剂的化学计量量，以确保反应完全，从而最大限度地得到所需产物。
式Ⅰ化合物及其可药用盐(下文称为本发明的活性化合物)可用于治疗神经变性和与CNS创伤有关的疾病，是有效的AMPA受体拮抗剂。因此，本发明的活性化合物可用于治疗或预防如下疾病：心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、老年性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、小便失禁、精神病、惊厥、产期缺氧、缺氧(例如由于勒颈、手术、吸烟、窒息、溺水、气阻、触电死或药物或酒精过量)、心博停止、低血糖性神经元损伤、阿片耐受、成瘾戒断(例如酗酒和药物成瘾，包括阿片制剂、***和尼古丁成瘾)、眼损伤、视网膜病、视网膜神经病变、耳鸣、自发的和药物诱发的帕金森氏病、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性或急性疼痛或迟发性运动障碍。
可通过本领域普通技术人员已知的方法测定本发明化合物的体外和体内AMPA受体拮抗活性。一种测定本发明化合物活性的方法是测定对戊四氮(PTA)诱导的癫痫发作的抑制作用。另一种测定本发明化合物活性的方法是测定对AMPA受体激活诱导的45Ca2+摄取的阻断作用。
可根据如下方法测定本发明化合物抑制戊四氮(PTA)诱导的小鼠癫痫发作的活性。该试验检测化合物阻断PTZ引起的癫痫发作和死亡的能力。对阵挛性和强直性癫痫发作以及死亡的潜伏时间进行测定。在保护百分比的基础上测定ID50。
使用来自Charles River的雄性CD-1小鼠作为这些试验的对象，购得时小鼠的体重为14-16g，试验时为25-35g。将小鼠每笼13只关在笼内，实验前在常规实验条件下以光照/黑暗/7 a.m.:7 p.m.的光照周期饲养至少7天。实验前，动物可自由地获得食物和水。
将所有化合物以10ml/kg的体积进行给药。药物载体取决于化合物的溶解度，但进行筛选时一般使用盐水、蒸馏水或E:D:S/5:5:90(5％emulphor,5％DMSO和90％盐水)作为注射液的载体。
向小鼠施用实验化合物或载体(腹膜内、皮下或口服)，然后将其每组5只置于塑胶玻璃笼内。在预先确定的注射后时间向小鼠注射PTZ(腹膜内，120mg/kg)并将其置于单个的塑胶玻璃笼内。在5分钟的试验期内测定如下内容：(1)阵挛性癫痫发作的潜伏时间，(2)强直性癫痫发作的潜伏时间和(3)死亡的潜伏时间。通过Kruskal-Wallis Anova和Mann-Whitney U试验(Statview)对治疗组和用载体处理的组进行比较。计算各次测量时各组的保护百分比(用300秒表示的未表现癫痫发作或死亡的动物个数)。通过probit分析(Biostat)确定ID50。
测定所述化合物活性的另一种方法是确定化合物对小鼠运动协调的影响。该活性可按照如下方法测定。
使用来自Charles River的雄性CD-1小鼠作为这些试验的对象，购得时小鼠的体重为14-16g，试验时为23-35g。将小鼠每笼13只关在笼内，实验前在常规实验条件下以光照/黑暗/7 a.m.:7 p.m.的光照周期饲养至少7天。实验前，动物可自由地获得食物和水。
将所有化合物以10ml/kg的体积进行给药。药物载体取决于化合物的溶解度，但进行筛选时一般使用盐水、蒸馏水或E:D:S/5:5:90(5％emulphor,5％DMSO和90％盐水)作为注射液的载体。
这些研究中所用的装置由一组悬挂在11.43cm钢棒上的5个13.34×13.34 cm方形线网组成，所述钢棒与一个在试验台上方38.1cm处的165.1cm的棒相连。这些方形线网可翻转。
向小鼠施用实验化合物或载体(腹膜内、皮下或口服)，然后将其每组5只置于塑胶玻璃笼内。在预先确定的注射后时间，将小鼠放置在方形线网的顶端并猛然推动使其上下翻转。在1分钟的试验期内，如果小鼠从筛网上掉下，将其定级为0，如果小鼠倒挂，将其定级为1，如果小鼠爬到顶端，将其定级为2。通过Kruskal-Wallis和Mann-WhitneyU试验(Statview)对治疗组和用载体处理的组进行比较。
以下将描述用于测定对AMPA受体激活诱导的45Ca2+摄取的阻断作用的具体方法。神经元一级培养物
根据Parks,T.N.、Artman,L.D.、Alasti,N.和Nemeth,E.F.,N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的培养大鼠小脑颗粒细胞Cytosolic钙增加的调节，大脑研究(Brain Res),552,13-22(1991)中描述的方法制备大鼠小脑颗粒神经元的一级培养物。根据该方法，从8日龄的CD大鼠中取出小脑，切碎成1mm的碎块并于37℃下在含有0.1％胰蛋白酶、不含钙和镁的Tyrode's溶液中保温15分钟。然后将该组织用细孔径Pasteur移液管研制。将细胞悬浮液以105个细胞/孔铺在用聚-D-赖氨酸涂覆的96孔组织培养板上。培养液由最低基础培养基(MEM)、Earle's盐、10％热灭活的胎牛血清、2mM L-甘氨酸、21mM葡萄糖、青霉素-链霉素(100单位/毫升)和25mM KCl组成。24小时后，将该培养液用含有10μM阿糖胞苷的新鲜培养液代替以抑制细胞***。培养物应在6-8 DIV使用。AMPA受体激活诱导的45Ca2+摄取
可在大鼠小脑颗粒细胞培养物中检测药物对于AMPA受体激活诱导的45Ca2+摄取的影响。将96孔板中的培养物在不含血清的培养液中预保温约3小时，然后在不含Mg2+、但含有0.5mM DTT、10μM甘氨酸和2倍于最终浓度的药物的平衡盐溶液(以mM计：120 NaCl,5KCl,0.33 NaH2PO4,1.8 CaCl2,22.0葡萄糖和10.0 HEPES,pH 7.4)中保温10分钟。迅速加入等体积的含有100μM AMPA受体激动剂红藻氨酸和45Ca2+(最终的比活性为250 Ci/mmol)的平衡盐溶液使反应开始。25℃下10分钟后，吸走含45Ca2+的溶液并将细胞在冰冷的平衡盐溶液中洗涤5次以停止反应，所述平衡盐溶液含0.5mM EDTA，不含添加的钙。然后将细胞在0.1％Triton-X100中保温过夜使其溶解，然后测定溶解产物的放射活性。所有测试的本发明化合物的IC50均小于5μM。
可用一种或多种可药用载体以常规的方式配制本发明的组合物。因此，可将本发明的活性化合物配制成用于口服、颊部给药、鼻内给药、胃肠外给药(例如静脉内、肌肉内或皮下)、经皮或直肠给药的形式，或适于吸入或吹入给药的形式。
为了进行口服给药，药物组合物例如可以是，以常规方法用可药用赋形剂制成的片剂或胶囊的形式，所述赋形剂例如是粘合剂(例如预胶化的小麦淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅胶)；崩解剂(例如土豆淀粉或淀粉甘醇酸钠)或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。所述片剂可用本领域熟知的方法进行包衣。用于口服给药的液体制剂例如可以是溶液剂、糖浆或混悬剂的形式，或者是在临用前可用水或其它适宜溶媒稀释的干燥产品的形式。所述液体制剂可通过常规方式用可药用添加剂制备，所述添加剂例如是：悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化的食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或***胶)；非水载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
为了进行颊部给药，可将组合物以常规的方式制成片剂或锭剂的形式。
还可将本发明的活性化合物配制成用于通过注射、包括使用常规的导管***术或输注的方法进行胃肠外给药的形式。用于注射的制剂可以是单位剂量的形式，例如在安瓿或多剂量容器中，其中加有防腐剂。该组合物可以是在油或含水载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并可含有悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等辅剂。或者，活性成分可以是用于在临用前用适宜载体如无菌、无热原的水重新溶解的粉末的形式。
还可以将本发明的活性化合物配制成用于直肠给药的组合物，例如栓剂或滞留灌肠，例如含有常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的组合物。
为了进行鼻内给药或通过吸入给药，通常将本发明的活性化合物以溶液或混悬液的形式通过患者的挤压从泵喷雾容器中释放，或以气雾剂的形式从加压的容器或喷雾器中释放，为此，需使用适宜的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氨氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。对于加压的气雾剂，可用一个阀门确定剂量单位以释放确定的量。加压的容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或混悬液。可配制用于吸入器或吹入器的含有活性化合物和适宜粉末基质如乳糖或淀粉的胶囊或药筒(例如用明胶制得)。
当对一般的成人进行口服、胃肠外或颊部给药以治疗上述疾病(例如中风)时，本发明活性化合物的推荐剂量为每单位剂量0.01-50mg/kg活性成分，可将其每日给药例如1-4次。
优选对用于在一般成人中治疗上述疾病(例如中风)的气雾剂制剂进行控制，以使每一计量的剂量或气雾剂的每次“喷药”可以含有20μg-1000μg本发明的化合物。气雾剂的总的每日剂量为100μg-10mg。可每日给药数次，例如2、3、4或8次，每次给药1、2或3个剂量。
以下实施例说明本发明化合物的制备方法。购得的试剂不经纯化直接使用。熔点未校正。NMR数据用百万分之一(δ)表示，并参照样品溶剂的氘锁峰信号。除非另有说明，所有质谱均在化学冲击条件下进行。室温指20-25℃。
                            实施例13-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐
将1.00g(2.65mmol)3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮在约100毫升乙酸乙酯中的溶液用0.5g 10％Pd/C处理并将得到的混合物在约2cm Hg下氢化2小时，此刻停止对氢气的摄取。滤除催化剂并蒸除乙酸乙酯。将残余物溶于***并用过量氯化氢气体的***溶液处理。立即有产物析出，将其搅拌3小时，然后过滤分离并在干燥氮气流下干燥。得到1.15g(100％)无定形白色固体状产物3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐。
                              实施例23-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮
                              方法A
                        6-氟-2-甲基喹喔啉-4-酮
将12.95g(70.0mmol)2-硝基-5-氟苯甲酸在200毫升冰乙酸和20毫升乙酸酐中的溶液用0.625g 10％钯炭处理并在54.5磅/平方英寸的起始压力下还原。2小时后停止摄取氢气。滤除催化剂并将滤液加热回流2小时，此刻的TLC(1∶1己烷/乙酸乙酯)表明反应结束。将反应混合物蒸发得到半晶体状物质，将其在尽可能少量的2-丙醇中粉碎并在冰浴中搅拌1小时。过滤分离结晶状固体，用少量冷的2-丙醇洗涤并晾干，得到5.79g(46％)棕色固体状所需产物，m.p.127.5-128.5℃。
5-氟-2-硝基苯甲酸的合成参见Slothouwer,J.H.,Recl.Trav.Chim.Pasys-Bas.33,336(1914)。
                              方法B
              3-(2-氯苯基)-6-氟-2-甲基-4-(3H)-喹唑啉酮
将2.50g(14.0mmol)6-氟-2-甲基喹喔啉-4-酮和1.96g(15.4mmol)2-氯苯胺在约20毫升冰乙酸中的溶液于氮气氛围下加热回流6小时。从冷却的反应混合物中蒸除大部分溶剂，将残余物加入乙醇中并放入冰箱中。在冰箱中放置6天后，滤出形成的晶体，用少量的冷乙醇洗涤并晾干得到1.79g(44％)产物。m.p.137-138℃。
                           方法C6-(2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基-乙烯基)吡啶-2-甲醛
将催化量(约100mg)的无水氯化锌加入到576mg(2.0mmol)3-(2-氯苯基)-6-氟-2-甲基-4-(3H)-喹唑啉酮和270mg(2.0mmol)2,6-吡啶二甲醛在20-25毫升二氧六环和1.0ml乙酸酐中的溶液中。将反应混合物在氮气氛围下加热回流3小时，直至TLC表明原料已被消耗掉。将冷却的反应混合物倒入水中并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐和硫酸镁干燥，用活性炭处理，过滤并蒸除溶剂得到所需产物。将其加入2∶1***/戊烷中并滤出晶体，得到266mg产物，33％,m.p.247-248℃。
吡啶-2,6-二甲醛的制备参见Papadopoulos等，有机化学杂志(J.Org.Chem.),31,615(1966)。
                          方法D3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮
室温及氮气氛围下，将65mg(0.16mmol)6-{2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基-乙烯基)吡啶-2-甲醛的10毫升二氯甲烷溶液用3滴二乙胺和73mg(0.34mmol)三乙酰氧基硼氢化钠处理。室温搅拌2.5小时后，蒸除溶剂，将残余物在稀盐酸和***之间进行分配并搅拌30分钟。分出***层并将水层再次用***萃取；弃除***萃取液。将酸性水溶液用10％氢氧化钠溶液调至pH=14(冰浴冷却)，然后将其用***萃取2次。将合并的***萃取液用盐和硫酸镁干燥并蒸除溶剂。在形成了甲磺酸盐后，将再次制备的游离碱的乙酸乙酯溶液用7.5mg(0.06mmol)溶于少量乙酸乙酯的马来酸处理。从该溶液中析出晶体，滤除晶体并用乙酸乙酯洗涤，得到22mg单马来酸盐(24％),m.p.170-171.5℃。                           实施例3-69实施例3-69按照类似于实施例2的方法进行
Figure A9719465400401
表1
   Ex     R3     2     3     4     NMR
    3     H     Cl     F     H (CDCl3)δ6.38(1H,d,J=13),7.00-7.11(2H,m),7.25-7.34(2H,m),7.46-7.52(2H,m),7.77-7.84(3H,m),8.10(1H,d,J=13),8.29(1H,d,J=6),8.61(1H,m).
    4     F     Cl     F     H (CDCl3)δ6.36(1H,d,J=13),7.00-7.12(2H,m),7.25-7.33(2H,m),7.49-7.58(2H,m0,7.76-7.86(2H,m),7.91-7.94(1H,d,J=6),8.08(1H,d,J=13),8.61(1H,m).
    5     F     CH3     F     H (CDCl3)δ2.37(3H,s),6.35(1 H,d,J=13),7.00-7.10(2H,m),7.25-7.32(2H,m),7.37-7.41(1H,m),7.51-7.58(2H,m),7.81-7.85(1H,m),7.91-7.94(1H,d,J=6),8.06(1H,d,J=13),8.71(1H,m).
Figure A9719465400411
Figure A9719465400421
 Ex  R3   2  3     4     NMR
 15  H  CH3  F     H (CDCl3)δ2.38(3H,s),6.38(1H,d,J=10),7.00-7.10(2H,m),7.25-7.32(2H,m),7.36-7.40(1H,m),7.47-7.58(2H,m),8.812H,s),8.11(1H,d,J=10),8.31(1H,J=6),8.70(1H,m).
16  F  Cl  OH     H (CDCl3/DMSO-d6)δ6.34(1H,d,J=10),6.55-6.68(2H,m),6.91-7.02(2H,m),7.32-7.39(2H,m),7.61-7.79(3H,m),8.00(1H,d,J=10),8.41(1H,m).
17  F  CH3  CN     H (CDCl3)δ2.39(3H,s),6.45(1H,d,J=10),7.37-7.43(3H,m),7.49-7.60(3H,m),7.67(1H,d,J=6),7.85-7.96(2H,m),8.28(1H,d,J=10),8.72(1H,m)
18  Cl  CH3  F     H (CDCl3)δ2.38(3H,s),6.37(1H,d,J=15),7.01-7.12(2H,m),7.24-7.34(2H,m),7.35(1H,m),7.57(1H,d,J=6),7.76(2H,m),8.12(1H,d,J=15),8.26(1H,s),8.73(1H,m).
Figure A9719465400441
表2
 Ex  R3  2  3     4     5     NMR
 19  F  Cl  H     H     H (CDCl3)δ6.84(1H,d,J=15),7.06-7.14(1H,m),7.19-7.61(7H,m),7.70-7.78(1H,m),7.84-7.89(1H,m),7.91(1H,d,J=15),8.42(1H,m).
 20  H  Br  H     H     H (CDCl3)δ6.8979(1H,d,J=15),7.21-7.82(10H,m),8.0179(1H,d,J=15),8.32(1H d,J=7)8.48(1H,d,J=6).
Ex  R3     2     3     4     5     NMR
21  Cl  CH3  H     H     H (CDCl3)δ2.04(3H,s),6.79(1H,d,J=15),7.02-7.20(3H,m),7.24-7.38(3H,m),7.46-7.56(1H,m),7.64(2H,s),7.88(1H,d,J=15),8.16(1H,m),8.38(1H,m).
22  H  Cl  H     CH3     H (CDCl3/DMSO-d6)δ2.35(3H,s),6.76(1H,d,J=15),6.97-7.19(3H,m),7.41-7.58(5H,m),7.71-7.73(2H,m),7.89(1H,d,J=15),8.21(1H,d,J=7).
23  Cl  CH3  H     CH3     H (CDCl3)δ2.10(3H,s),2.43(3H,s),6.82(1H,d,J=15),7.01-7.08(2H,m),7.19-7.21(1H,m),7.39-7.51(4H,m),7.71(2H,s),7.96(1H,d,J=15),8.25(1H,s).
24  F  Cl  H     H     H (CDCl3)δ3.14-3.42(2H,m),3.56-3.69(1H,m),3.80-3.92(1H,m),7.50-7.66(4H,m),7.72-7.84(2H,m),7,87-8.00(2H,m),8.09(1H,d,J=6),8.32(1H,t,J=6),8.55(1H,d,J=6).
Figure A9719465400461
Figure A9719465400471
Ex     R3      2     3     4     5     NMR
31     H      F     H     H     H (CDCl3)δ7.05(1H,d,J=13),7.15-7.19(1H,m),7.29-7.38(4H,m),7.46-7.58(3H,m),7.79-7.82(2H,m),7.98(1H,d,J=13),8.31(1H,d,J=6),8.50(1H,m),
32 F Br H H H (CDCl3)δ6.87(1H,d,J=13),7.15-7.21(1H,m),7.29-7.32(1H,m),7.39-7.66(5H,m),7.79-7.84(2H,m),7.93(1H,d,J=6),7.96(1H,d,J=13),8.50(1H,m).
33     F     Cl     Br     H     H (CDCl3)δ6.90(1H,d,J=13),7.17-7.34(3H,m),7.49-7.58(1H,m),7.62-7.72(2H,m),7.79-7.85(2H,m),7.91-7.94(1H,m),7.98(1H,d,J=13),8.53(1H,m).
Figure A9719465400511
Figure A9719465400521
Figure A9719465400531
Ex  R3  2  3     4     5     NMR
46  Br  CH3  H     H     H (CDCl3)δ8.30-8.42(m,2H),7.88-7.94(d,1H),7.78-8.1(dd,1H),7.50-7.60(m,,2H),7.43-7.52(m,3H),7.20-7.24(d,1H),7.05-7.16(m,2H),6.80-6.84(d,1H),2.05(s,3H).
47  F  F  H     H     H (CDCl3)δ8.48(d,1H),7.90-8.00(m,2H),7.80(dd,1H),7.45-7.70(m,3H),7.30-7.40(m,4H),7.15(m,1H),7.04(d,1H).
48  F  Cl  H     CH3     H (CDCl3)δ7.90-8.00(m,2H),7.80(dd,1H),7.65(m,1H),7.55(m,4H),7.40(m,1H),7.10(d,1H),7.05(dd,1H),6.85(d,1H),2.42(s,3H).
49  CH3  Cl  H     H     H (CDCl3)δ8.50(m,1H),8.20(d,1H),7.95(d,1H),7.72(d,1H),7.62(m,3H),7.50(m,2H),7.38(m,1H),7.30(d,1H),7.15dd,1H),6.90(d,1H),2.50(s,3H).
Figure A9719465400551
Figure A9719465400571
实施例63
Figure A9719465400582
NMR:(CDCl3)δ2.44(3H,s),6.83(1H,D,J=13),7.04(1H,d,J=10),7.13(1H,d,
 J=10),7.50-7.58(3H,m),7.78-7.84(2H,m),7.92(1H,m),7.96(1H,d,
 J=10),8.61(1H,m).                                实施例64
Figure A9719465400591
NMR:      (CDCl3)δ2.09(3H,s),6.45(1H,d,J=15),7.03-7.18(3H,m),7.31
      7.40(2H,m),7.75(2H,s),8,14(1H,d,J=15),8.22-8.71(3H,m).实施例65
Figure A9719465400592
NMR:      (CDCl3)(2.05(3H,s),4.95(2H,s),6.12(1H,d,J=15),6.40(1H,s),6.50
      (1H,s),7.35-7.37(1H,m),7.47-7.55(3H,m),7.63-7.65(1H,m),7.72
      -7.75(2H,m),7.89-7.92(1H,m).                              实施例66
Figure A9719465400601
NMR:      (CDCl3)(7.10-7.12(1H,m),7.15(1H,d,J=15),7.38-7.40(1H,m),
      7.48-7.55(3H,m),7.63-7.65(1H,m),7.81-7.84(1H,m),7,92-7.97
      (2H.m),8.64(2H,s).实施例67
Figure A9719465400602
NMR:      (CDCl3)(7.98(dd,1H),7.85(m,1H),7.50-7.70(m,6H),7.12(d,1H),
      7.05(d,1H),6.00(d,1H),5.15(d,1H),2.46(s,3H).                                    实施例68
Figure A9719465400611
NMR:      (CDCl3)(7.90(dd,1H),7.70(dd,1H),7.60(m,1H),7.40-7.55(m,4H),
      7.20-7.35(m,2H),7.00(d,1H),3.65(s,2H),3.25(m,2H),2.75(m,2H),
      2.55(q,4H),1.00(t,6H).实施例69NMR:      (CDCl3)δ2.92(1H,m),3.10(2H,m),3.42(1H,m),6.80-6.88(1H,m),
      6.99-7.06(1H,m),7.12-7,20(2H,m),7.34-7.42(1H,m),7.56-7.72
      4H,m),7.88-7.96(1H,m),8.56(1H,m).
                      实施例706-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮甲磺酸盐
在氮气流下，将无水氯化锌(2.7g,20mmol)在圆底烧瓶中用明火加热熔融。将反应容器冷却至室温，然后加入二氧六环(150毫升)。向该混合物中加入6-氟-2-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(2.6g,10mmol)、乙酸酐(2.8ml,30mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(3.7g,30mmol)。将反应液回流2小时，冷却至室温并用水稀释。加入碳酸钠，直至混合物呈碱性。将该混合物用氯仿反复提取。将合并的氯仿层用水和盐水洗涤，最后用硫酸钠干燥，浓缩得到深色残余物。将该残余物用甲醇处理并浓缩(可有效地从残余物中共沸出氯仿)，重复该过程得到棕色固体。将该固体与***一起研制(两次)，过滤并干燥得到3.1g(82％)褐色固体状的6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮。
熔点：223-224℃；NMRδ8.70(dd,J=1.5,5 Hz,1H),7.90(dd部分模糊,J=3 Hz,1H),7.89(d,J=15 Hz,1H),7.78(dd,J=5,9 Hz,1H),7.54(m,2H),7.39(dd,J=5,8 Hz,1H),7.23(s,1H),6.57(d,J=15 Hz,1H),2.61(s,3H),2.36(s,3H).
元素分析：C20H15FN4OS·0.5H2O，计算值：C,62.06；H,4.13；N,14.58。实测值：C,62.39；H,3.96；N,14.33。
将一份样品加入乙酸乙酯中并用1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液处理以形成甲磺酸盐。收集沉淀，用乙酸乙酯冲洗并干燥，得到淡黄色固体状6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮甲磺酸盐。
熔点：230-231℃；NMR(甲醇d-4)δ9.01(dd,J=1.2,5.8 Hz,1H),8.65(dd,J=1.3,8.2 Hz,1H),8.15(dd,J=5.9,8.2 Hz,1H),8.00(d,J=15 Hz,1H),7.88(sym m,2H),7.71(m,2H),6.56(d,J=15 Hz,1H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.62(s.3H).
元素分析：C20H15FN4OS·CH3SO3H·0.75H2O，计算值：C,51.69；H,4.20；N,11.48。实测值：C,51.80；H,4.18；N,11.35。
                         实施例716-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
在氮气流下，将无水氯化锌(0.136g,1.0mmol)在圆底烧瓶中用明火加热熔融。将反应容器冷却至室温，然后加入二氧六环(10毫升)。向该混合物中加入6-氟-2-甲基-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(0.134g,0.5mmol)、乙酸酐(0.141ml,1.5mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.191g,1.5mmol)。将反应液回流3.5小时，冷却至室温并用水稀释。将该混合物用氯仿反复提取。将合并的氯仿层用水和盐水洗涤，最后用硫酸钠干燥，浓缩得到深色残余物。将该残余物与***一起研制，过滤并干燥得到0.04g(21％)褐色固体状的6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。
熔点：211-212℃；NMRδ7.91(dd,J=3,8.3 Hz,1H),7.87(d,J=15 Hz,1H),7.75(dd,J=5,9 Hz,1H),7.49(dt,J=3,9 Hz,1H),7.42(sym m,3H)，6.61(d,J=15 Hz,1H),2.60(s,3H),2.09(s,3H).
                            实施例723-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮
在氮气流下，将无水氯化锌(0.133g,0.98mmol)在圆底烧瓶中用明火加热熔融。将反应容器冷却至室温，然后加入二氧六环(7毫升)。向该混合物中加入3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.14g,0.49mmol)、乙酸酐(0.138ml,1.46mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.185g,1.46mmol，在4毫升二氧六环中的溶液)。将反应液回流4小时，冷却至室温并用水稀释。将该混合物用氯仿反复提取。将合并的氯仿层用水和盐水洗涤，最后用硫酸钠干燥，浓缩得到深色残余物。将该残余物与***一起研制，过滤并干燥得到0.16g(57％)褐色固体状的3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮。
熔点：231-232℃；NMRδ7.87-7.84(m,2H),7.80(dd,J=4.8,9 Hz,1H),7.63-7.61(m,1H),7.52-7.47(m,3H),7.38-7.35(m,1H),7.20(s,1H),6.60(d,J=15 Hz,1H),2.60(s,3H).
元素分析：C20H13ClFN3OS，计算值：C,60.45；H,3.27；N,10.58。实测值：C,59.68；H,3.17；N,10.44。
                             实施例732-[2-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
在氮气流下，将无水氯化锌(0.106g，0.78mmol)在圆底烧瓶中用明火加热熔融。将反应容器冷却至室温，然后加入二氧六环(6毫升)。向该混合物中加入6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.108g,0.39mmol)、乙酸酐(0.111ml,1.18mmol)和2-二甲氨基甲基噻唑-4-甲醛(0.280g,1.18mmol，在4毫升二氧六环中的溶液)。将反应液回流4天，冷却至室温并用水稀释。加入碳酸钠，直至该混合物呈碱性。将该混合物用氯仿反复提取。将合并的氯仿层用亚硫酸氢盐水溶液、水和盐水洗涤，最后用硫酸钠干燥，浓缩得到深色残余物。将该残余物与***一起研制，过滤并干燥得到0.051g(31％)褐色固体状的2-[2-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。
熔点：163-165℃；NMRδ7.90(dd,J=3,8.5 Hz,1H),7.88(d,J=s15 Hz,1H),7.76(dd,J=5,9 Hz,1H),7.53(m,2H),7.33(m,4H),6.74(d,J=15Hz,1H),2.48(brs,5H),1.58(br s,3H).
元素分析：C22H18F2N4S·0.75H2O，计算值：C,60.34；H,4.46；N,12.80。实测值：C,60.37；H,4.38；N,12.39。
                            实施例743-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮
在氮气流下，将无水氯化锌(0.150g,1.1mmol)在圆底烧瓶中用明火加热熔融。将反应容器冷却至室温，然后加入二氧六环(5毫升)。向该混合物中加入3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.182g,0.55mmol)、乙酸酐(0.156ml,1.65mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.209g,1.65mmol，在3毫升二氧六环中的溶液)。将反应液回流3小时，冷却至室温并用水稀释。将该混合物用氯仿反复提取。将合并的氯仿层用水和盐水洗涤，最后用硫酸镁干燥，浓缩得到深色残余物。将该残余物与***一起研制，过滤并干燥得到0.116g(52％)褐色固体状的3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮。
熔点：233-234℃；NMRδ7.96-7.90(m,1H),7.90(d,J=15 Hz,1H),7.77-7.75(m,2H),7.55-7.53(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.21(s,1H),6.60(d,J=15 Hz,1H),2.61(s,3H).
元素分析：C20H13BrFN3OS·0.5H2O，计算值：C,53.22；H,3.10；N,9.31。实测值：C,53.07；H,2.93；N,9.25。
                         实施例753-(2-氯-苯基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮
在氮气流下，将无水氯化锌(0.136g,1.0mmol)在圆底烧瓶中用明火加热熔融。将反应容器冷却至室温，然后加入二氧六环(10毫升)。向该混合物中加入3-(2-氯-苯基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.135g,0.50mmol)、乙酸酐(0.141ml,1.5mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.191g,1.5mmo1)。将反应液回流3小时，冷却至室温并用水稀释。将该混合物用氯仿反复提取。将合并的氯仿层用水和盐水洗涤，最后用硫酸钠干燥，浓缩得到褐色蜡状固体。将该残余物与***一起研制，过滤并干燥得到0.139g(73％)褐色固体状3-(2-氯-苯基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮，
熔点：219-221℃；NMRδ8.30(d,J=7.8 Hz,1H),7.91(d,J=15 Hz,1H),7.78(m,2H),7.63(m,1H).7.48(m,3H),7.38(m,1H),7.21(s,1H),6.63(d,J=15 Hz,1H),2.61(s,3H).
元素分析：C20H14ClN3OS·0.5H2O，计算值：C,61.85；H,3.87；N,10.82。实测值：C,61.83；H,3.75；N,10.55。
                          实施例76-94
表2中的化合物可按照与实施例70-75所示基本相同的方法制得。                                表2
Ex  R3  R2  R1 物化数据
76  F  2-甲基噻唑-4-基 2-甲基苯基 mp 211-212℃ NMRδ7.91(dd,J=3,8.3 Hz,1H),7.87(d,J=15 Hz,1H),7.75(dd,J=5,9 Hz,1H),7.49(dt,J=3.9 Hz,1H),7.42(sym m,3H),6.61(d,J=15 Hz,1H),2.60(s,3H),2.09(s,3H).
77  F  2-甲基噻唑-4-基 2-氟苯基 mp 228-229℃ NMRδ7.91(dd,J=3,8.7 Hz,1H),7.87(d,J=14.7Hz,1H),7.75(dd,J=5.9 Hz,1H),7.51(sym m,2 H),7.33(m,3H),7.21(s,1H),6.73(d,J=14.7Hz,1H),2.61(s,3H).
78  Cl  2-甲基噻唑-4-基 2-甲基苯基 mp 195-196℃ NMRδ8.25(t,J=1.4 Hz,1H),7.9(d,J=15 Hz,1H),7.71(s,1H),7.70(s,1H),7.43(sym m,3H),7.20(m,2H),6.62(d,J=15 Hz,1H),2.61(s,3H),2.10(s,3H).
79  F 2-二甲氨基甲基噻唑-4-基 2-氯苯基 mp 190-192℃ NMRδ7.91(m,1H),7.89(d,J=15 Hz,1H),7.77(dd,J=5,9 Hz,1H),7.62(m,1H),7.50(m,3H),7.37(m,2H),6.59(d,J=15 Hz,1H),3.76(br s,2H),2.38(br s,6H).
80  F  2-二甲氨基甲基噻唑-4-基 2-氯吡啶-3-基 NMRδ8.69(br d,J=4.3 Hz,1H),7.92(m,2H),7.78(m,2H),7.54(m,3H),6.58(d,J=14.7 Hz,1H),4.34(br s,2H),2.74(br s,6H).
81  F  2-二甲氨基甲基噻唑-4-基 2-甲基吡啶-3-基 NMRδ8.67(d,J=4.7 Hz,1H),7.90(d,J=15 Hz,1H),7.89(m,1H),7.76(dd,J=5,9 Hz,1H),7.51(m,2H),7.36(m,1H),7.34(s,1H),6.55(d,J=15 Hz,1H),3.70(s,2H),2.34(s,9H).
82  F  2-甲基噁唑-4-基 2-氯苯基 mp 237℃ NMRδ7.90(dd,J=3,8.3 Hz,1H),7.78(d,J=15 Hz,1H),7.74(dd,J=4.8,9 Hz,1H),7.62(m,2H),7.50(m,3H),7.36(m,1H),6.44(d,J=15 Hz,1H),2.38(s,3H).C20H13CIFN3O2的分析计算值0.25 H2O:C,62.26；H,3.50；N,10.89.实测值：C,61.94；H,3.46；N,10.74.
83  F  2-甲基噁唑-4-基 2-甲基吡啶-3-基 mp 223℃ NMRδ8.69(d,J=3.5Hz,1H),7.89(dd,J=3,8.3 Hz,1H),7.79(d,J=15 Hz,1H),7.76(dd,J=5,9 Hz,1H),7.64(s,1H),7.53(m,2H),7.38(m,1H),6.41(d,J=15 Hz,1H),2.37(s,3H),2.35(s,3H),
84  F  2-甲基噁唑-4-基 2-氟苯基 mp 232-233℃ NMRδ7.90(dd,J=3,8.2 Hz,1H),7.81(d,J=15 Hz,1H),7.77(m,1H),7.65(s,1H),7.57-7.47(m,2H),7.37-7.24(m,3H),6.57(d,J=15 Hz,1H),2.38(s,3H).
85  F  噻唑-2-基 2-氯苯基 mp 219-220℃ NMRδ8.13-8.08(d,J=15 Hz,1H),7.93(dd,J=3,8.3 Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.67-7.64(m,1H),7.57-7.48(m,3H),7.40-7.35(m,2H),6.68(d,J=15 Hz,1H).C19H11ClFN3OS的分析计算值：C,59.53；H,2.87；N,10.97.实测值：C,59.33；H,2.91；N,10.91.
86  F  4-甲基噻唑-2-基 2-氯苯基 mP 192-193℃ NMRδ8.05-8.01(d,J=15 Hz,1H),7.92(dd,J=3,8.3 Hz,1H),7.78(dd,J=4.8,9Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.54-7.49(m,3H),7.38-7.36(m,1H),6.88(s,1H),6.57(d,J=15 Hz,1H),2.40(s,3H).
 87  F  4,5-二甲基噻唑-2-基 2-氯苯基 mp 218-220℃ NMRδ7.97(d,J=15 Hz,1H),7.91(dd,J=3,8.3 Hz,1H),7.75(dd,J=5,9 Hz,1H),7.62(m,1H),7.50(m,3H),7.36(m,1H),7.42(d,J=15 Hz,1H),2.32(s,3H),2.28(s,3H).C21H15CIFN3OS·0.5H2O的分析计算值：C,59.93；H,3.83；N,9.98实测值：C,59.82；H,3.56；N,9.60.
 88  F  噻唑-2-基 2-溴苯基 mp 236℃ NMRδ8.10(d,J=15Hz,1H),7.94(dd,J=3,8.3 Hz,1H),7.83-7.78(m,3H),7.58-7.34(m,5H),6.66(d,J=15 Hz,1H).C19H11BrFN3OS的分析计算值：C,53.28；H,2.57；N,9.82实测值：C,53.06；H,2.37；N,9.76.
89  F  4-甲基噻唑-2-基 2-溴苯基 mp 205℃ NMRδ8.03(d,J=15Hz,1H),7.92(dd,J=2.5,8 Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.56-7.48(m,2H),7.43(t,J=7.7 Hz,1H),7.37(d,J=7.6 Hz,1H),6.87(s,1H),6.54(d,J=15 Hz,1H),2.40(s,3H).C20H13BrFN3OS的分析计算值：C,54.19；H,3.18；N,9.48.实测值：C,54.05；H,2.70；N,9.63.
90  F  4-甲基噻唑-2-基 2-甲基苯基 mp 198-199℃ NMRδ8.02(d,J=15 Hz,1H),7.92(dd,J=3,8.5 Hz,1H),7.77(dd,J=5,9 Hz,1H),7.53-7.23(m,4H),7.17(d,J=7.5Hz,1H),6.86(s,1H),6.56(d,J=15 Hz,1H),2.40(s,3H),2.09(s,3H).
91  F  4-甲基噻唑-2-基 2-氟苯基 mp 219℃ NMRδ8.02(d,J=15Hz,1H),7.91(dd,J=3,8.3 Hz,1H),7.77(dd,J=5,9 Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.37-7.30(m,4H),6.89(s,1H),6.70(d,J=15Hz,1H),2.40(s,3H).
92  F  噻唑-2-基 2-氯吡啶-3-基 mp 195℃ NMRδ8.61(dd,J=1.7,5 Hz,1H),8.10(d,J=15 Hz,1H),7.92(dd,J=3,8.2 Hz,1H),7.82-7.72(m,3H),7.57-7.49(m,2H),7.37(d,J=3.4 Hz,1H),6.64(d,J=15 Hz,1H).
93  F  噻唑-2-基 2-甲基吡啶-3-基 mp 1 76℃ NMRδ8.70(dd,J=1.7,4.7 Hz,1H),8.09(d,J=15Hz,1H),7.91(dd,J=3,8.3 Hz,1H),7.89-7.78(m,2H),7.55(m,2H),7.38-7.34(m,2H),6.62(d,J=15 Hz,1H),2.35(s,3H).
94  F  4-甲基噻唑-2-基 2-甲基吡啶-3-基 mp 178-180℃ NMRδ8.70(d,J=4 Hz,1H),8.04(d,J=15 Hz,1H),7.91(br d,J=8 Hz,1H),7.79(dd,J=5,8.7 Hz,1H),7.55-7.53(m,2H),7.40-7.37(m,1H),6.91(s,1H),6.55(d,J=15 Hz,1H),2.40(s,3H),2.36(s,3H).
                               实施例95-113表3中的化合物按照与实施例2基本相同的方法制备。表3
Ex IUPAC名称 NMR
95 3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二氟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮 (CDCl3)δ6.41(1H,t,J=45),6.92(1H,d,J=15),7.37-7.40(2H,m),7.43-7.56(4H,m),7.60-7.66(1H,m),7.73-7.82(2H,m),7.90-7.98(2H,m).
96 3-(2-氯苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮 (CDCl3)δ3.50(3H,s),6.53(1H,d,J=12),6.78(1H,d,J=12),6.88(1H,d,J=15),7.30-7.48(4H,m),7.51-7.55(1H,m),7.69-7.74(2H,m),7.86(1H,d,J=12).
97 2-(2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]乙烯基)-6-甲基-烟腈 (CDCl3)δ2.46(3H,s),7.11(1H,d,J=10),7.23-7.25(1H,m),7.38-7.42(1H,m),7.46-7.64(4H,m),7.75(1H,d,J=10),7.83-7.98(2H,m),8.22(1H,d,J=15).
98 3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮 (CDCl3)δ1.23(6H,t,J=7),3.01(2H,br s),3.09(2H,br s),4.22(2H,d of d,J=14,17),6.26(2H,s),6.88(1H,d,J=15),7.36-7.41(3H,m),7.47-7.56(3H,m),7.62-7.65(1H,m),7.74-7.83(2H,m),7.94(1H,d,J=15),7.95(1H,m).
99 3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮 (CDCl3)δ1.26(3H,t,J=8),2.72(3H,s),3.08(2H,b rs),4.35(2H,br s),7.12-7.21(1H,m),7.32-7.38(1H,m0,7.44-7.68(4H,m),7.80-7.90(2H,m),7.93-8.03(2H,m).
100 2-{2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-6-甲基-烟腈 (CDCl3)δ2.44(3H,s),2.70-2.91(2H,m),3.10-3.44(2H,m),7.09-7.12(1H,m),7.55-7.77(6H,m),8.04-8.09(1H,m).
101 3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(2-嘧啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮 (CDCl3)δ2.80-2.98(2H,m),3.36-3.60(2H,m),7.02-7.08(1H,m),7.35-7.48(4H,m),7.56-7.63(2H,m),7.84-7.88 1H,m),8.54-8.60(1H,d).
102 3-(2-氯苯基)-6-氟-2-[2-(4-甲基嘧啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮 (CDCl3)δ2.45(3H,s),6.94(1H,m),7.13(1H,d,J=15),7.37-7.40(1H,m),7.42-7.57(3H,m),7.59-7.62(1H,m),7.76-7.80(1H,m),7.86-8.00(2H,m),8.44(1H,m).
103 3-(2-氯苯基)-2-[2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮 (CDCl3)δ2.40(6H,s),6.82(1H,s),7.14(1H,d,J=15),7.37-7.41(1H,m),7.46-7.54(4H,m),7.60-7.64(1H,m),7.76-7.80(1H,m),7.90-8.00(2H,m).
104 2-{2-(3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-烟腈 (CDCl3)δ7.18-7.29(3H,m),7.37-7.40(1H,m),7.44-7.64(4H,m),7.82-m7.97(3H,m),8.27(1H,d,J=15),8.60(1H,m).
105 3-(2-氯苯基)-6-氟-2-{2-[6-(异丙氨基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮 (CDCl3)δ1.01(6H,d,J=7),2.70.2.82(2H,m),3.113.28(2H,m),3.74(2H,s),6.98(2H,m),7.24-7.30(1H,m),7.38-7.50(4H,m),7.55-7.60(1H,m),7.65-7.72(1H,m),7.83-7.90(1H,m).
106 3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(2-{6-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮 (CDCl3)δ0.86(6H,d,J=12),1.44-1.64(4H,m),2.74-2.82(4H,m),3.12-3.29(2H,m),3.98(2H,s),7.08-7.14(2H,m),7.29-7.34(2H,m),7.42-7.70 6H,m),7.86-7.92(1H,m).
107 2-{2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-烟腈 (CDCl3)δ3.45-3.60(2H,m),4.07-4.17(2H,m),6.82-7.50(5 H,m),7.60-7.65(1H,m),7.71-7.77 (1H,m),7.83-7.93(2H,m),8.59-8.64(1H,m).
108 3-(2-氯吡啶-3-基)-6-氟-2-[2-(2-羟苯基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮 (CDCl3+DMSO-d6)δ5.99(1H,d,J=15),6.16-6.24(1H,m),6.38(1H,d,J=10),6.42-6.66(2H,m),6.93-7.12(2H,m),7.23-7.45(3H,m),7.60(1H,d,J=15),8.04 (1H,m),9.23(1H,broad s).
109 2-{2-[6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-4-甲基苯甲腈 (CDCl3+DMSO-d6)δ2.03(3H,s),2.07(3H,s),6.15(1H,d,J=15),6.82-6.94(2H,m),7.11-7.60(7H,m),7.91(1H,d,J=15),8.41(1H,m).
110 2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮 (CDCl3+DMSO-d6)δ1.72(6H,broadened t),2.76(3H,s),2.67(2H,broad q),3.05(2H,broad q),3.96(2H,m),6.40(d,J=15),6.69-6.78(1H,m),7.13-7.31(2H,m),7.48-7.58(2H,m),7.72-7.80(1H,m),7.88(1H,d,J=15),8.05-8.16(2H,m),8.44(1H,m).
111 2-[2-(6-氯-4-氧代-3-邻甲苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙烯基]-苯甲腈 (CDCl3)δ2.14(3H,s),6.52(1H,d,J=15),7.15-7.54(6H,m),7.62-7.85(4H,m),8.24-8.30(2H,m).
112 3-(2-氯苯基)-2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮 (CDCl3)δ1.00(6H,t,J=10),2.50(4H,q,J=10),3.52(2H,s),6.43(1H,d,J=15),6.88-6.96(1H,m),7.20-7.65(9H,m),7.76-7.83(1H,m),7.89-7.94(1H,m),7.99,(1H,d,J=15).
113 2-{2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基)-4-甲基-苯甲腈 (CDCl3)δ2.32(3H,s),6.51(1H,d,J=15),7.12-7.28(3H,m),7.36-7.43(1H,m),7.48-7.59(4H,m),7.63-7.70(1H,m),7.81-7.98(2H,m),8.20(1H,d,J=15).

Claims (22)

1．下式所示的化合物及其可药用盐，
Figure A9719465400021
其中R1是式Ph1的可被取代的苯基或杂芳基，其中所述的杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其中所述杂芳基可在任何能够另外形成键的环碳原子上被选择性地取代，每个环可最多带有三个取代基，所述取代基选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、氨基-(CH2)n-、(C1-C6)烷基氨基-(CH2)n-、二(C1-C6)烷基-氨基-(CH2)n-、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-CN、(C1-C6)烷基-C(=O)-O-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-C(=O)-O-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(=O)-O-、羟基、H-C(=O)-、(C1-C6)烷基-C(=O)-(CH2)n-、HO-C(=O)-(CH2)n-、(C1-C6)烷基-O-C(=O)-(CH2)n-、NH2-C(=O)-(CH2)n-、(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(CH2)n-和二(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(CH2)n-；
其中所述Ph1是下式的基团
R2是式Ph2的苯基或者5或6元杂环，其中所述的6元杂环具有如下结构式
Figure A9719465400031
其中的“N”是氮；其中所述环上的位置“K”、“L”和“M”可彼此独立地选自碳或氮，条件是，ⅰ)“K”、“L”或“M”中仅有一个是氮，并且ⅱ)当“K”、“L”或“M”是氮时，则其上的R15、R16或R17不存在；
其中所述的5元杂环具有如下结构式
Figure A9719465400032
其中所述“T”是-CH-、N、NH、O或S；其中所述的环上的位置“P”和“Q”可彼此独立地选自碳、氮、氧或硫；条件是“P”、“Q”或“T”中仅有一个可以是氧或硫并且“P”、“Q”或“T”中至少有一个必需是杂原子；
其中所述Ph2是下式的基团
Figure A9719465400033
R3是氢、卤素、-CN、-NO2、CF3、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R5是氢、(C1-C6)烷基、卤素、CF3、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
R6是氢或卤素；
R7是氢或卤素；
R8是氢或卤素；
R9是氢、卤素、CF3、可被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)s、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)s-、(C3-C7)环烷基-NH-(CH2)s-、H2N-(C=O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)s-、(C3-C7)环烷基-NH-(C=O)-(CH2)s-、R13O-(CH2)s-、R13O-(C=O)-(CH2)s-、H(O=C)-NH-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)s、
Figure A9719465400041
H-(C=O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、羟基、羟基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基和-CN；
R10和R14彼此独立地选自氢、卤素、CF3、可被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)环烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、
Figure A9719465400043
H2N-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-HN-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)p-、(C3-C7)环烷基-NH-(C=O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C=O)-(CH2)p-、H(O=C)-O-、H(O=C)-O-(C1-C6)烷基-、H(O=C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-CN、哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-和3-吡咯啉-(CH2)p-，其中所述哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-和3-吡咯啉-(CH2)p-中的哌啶、吡咯烷和3-吡咯啉可以在任何能够另外成键的环碳原子上被选择性取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、CF3、可被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)环烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、 H2N-(C=O)=(CH2)p-、(C1-C6)烷基-HN-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)p-、(C3-C7)环烷基-NH-(C=O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C=O)-(CH2)p-、H(O=C)-O-、H(O=C)-O-(C1-C6)烷基、H(O=C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、
Figure A9719465400053
Figure A9719465400061
(C1-C6)烷基-(C=O)-O-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基--N-(C1-C6)烷基--(C=O)-O-(CH2)p-、羟基、羟基-(C1-C6)烷基-、羟基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-和-CN；
R11是氢或卤素；
R12是氢、-CN或卤素；
R13是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-或二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-；
R15是氢、-CN、(C1-C6)烷基、卤素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；
R16是氢、-CN、(C1-C6)烷基、卤素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；
R17是氢、-CN、(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-、卤素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；
n是0-3的整数；
p彼此独立地是0-4的整数；
s是0-4的整数；
其中虚线的键表示选择性的双键；
条件是：ⅰ)如果R9是氢，则R11和R12之一不是氢；ⅱ)如果R1是未取代的苯基并且R3是氢，则(a)R2不能是未取代的苯基、噻吩基或呋喃基，或者(b)当R10和R11是氢时，R9或R12不能是氯或羟基，或者(c)当R9和R12是氢时，R10或R11不能是氯；ⅲ)当R3是氢，R6、R7和R8是氢，并且R5是氯或甲基时，则(a)R2不能是未取代的苯基、噻吩基或呋喃基或(b)R10或R11不能是氯或(c)R9或R12不能是羟基、甲基或甲氧基；ⅳ)当R3是氢或氯，R5是甲基，R6、R7和R8是氢，并且K、L和M是碳时，则(a)R14至R17之一必需不是氢或(b)R17不能是氢或甲基；ⅴ)当R1是未取代的吡啶-2-基并且R3是氢、溴或碘时，则R2不能是未取代的苯基；ⅵ)当R7是氯，R5、R6和R8是氢，R3是氢时，则(a)R2不能是未取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基或(b)当R10和R11是氢时，R9或R12不能是羟基；ⅶ)当R2是未取代的苯基，R6、R7和R8是氢，并且R3是氢时，则R5不能是-CO2H；ⅷ)当R2是未取代的吡啶-2-基，R5和R7是氢，并且R3是氢时，则R6或R8不能是氯；ⅸ)当R2是未取代的苯基，R3是氢，并且R5和R7是氢时，则R6或R8之一不能是氯。
2．权利要求1的化合物，其中R3是氟。
3．权利要求1的化合物，其中R1是Ph1,R5、R6、R7或R8之一是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基。
4．权利要求1的化合物，其中R1是Ph1,R5是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基。
5．权利要求2的化合物，其中R1是Ph1,R5是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基。
6．权利要求1的化合物，其中R2是Ph2,R9是氟、氯、-CN或羟基或者R10是-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。
7．权利要求2的化合物，其中R2是Ph2,R9是氟、氯、-CN或羟基或者R10是-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。
8．权利要求1的化合物，其中R1是可被卤素、-CN、CF3或(C1-C6)烷基取代的杂芳基。
9．权利要求2的化合物，其中R1是可被卤素、-CN、CF3或(C1-C6)烷基取代的杂芳基。
10．权利要求6的化合物，其中R1是可被卤素、-CN、CF3或(C1-C6)烷基取代的杂芳基。
11．权利要求1的化合物，其中R1是可被氯或甲基取代的吡啶-3-基。
12．权利要求1的化合物，其中R1是在吡啶环的2位被氯或甲基取代的吡啶-3-基。
13．权利要求1的化合物，其中R2是杂芳基，其中所述杂芳基是其中“K”、“L”和“M”是碳或“K”和“L”是碳而“M”是氮(即嘧啶-2-基)的可被取代的6元杂环，或者所述杂芳基是其中“T”是氮、“P”是硫而“Q”是碳或“T”是氮或硫、“Q”是氮或硫而“P”是碳或“T”是氧而“P”和“Q”均是碳的可被取代的5元杂环。
14．权利要求1的化合物，其中R2是其中“K”、“L”和“M”是碳的可被取代的6元杂环，其中的R14是氢、-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基；R17是氢、-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基或氰基；或者R15或R16彼此独立地是氢、-CHO、氯、氟、甲基或氰基。
15．权利要求1的化合物，其中R2是其中“K”、“L”和“M”是碳的可被取代的6元杂环，其中的R14是氢、-CHO、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。
16．权利要求1的化合物，其中R2是其中T”是氮、“P”是硫而“Q”是碳的可被取代的5元杂环，R14、R15或R16彼此独立地是氢、氯、氟、甲基或氰基。
17．权利要求1的化合物，其中R2是其中“T”是氮或硫、“Q”硫或氮而“P”是碳的可被取代的5元杂环，R14或R15彼此独立地是氢、氯、氟、甲基或氰基。
18．权利要求1的化合物，所述化合物选自：
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-溴-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(4-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(异丙氨基-甲基)-吡啶-2-基]-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；和
2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
19．用于在哺乳动物中治疗或预防下述疾病或用作镇痛剂的药物组合物，所述疾病选自心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、老年性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、小便失禁、精神病、惊厥、产期缺氧、心博停止、低血糖性神经元损伤、阿片耐受和戒断、眼损伤和视网膜病、自发的和药物诱发的帕金森氏病、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性疼痛或迟发性运动障碍，所述组合物含有治疗或预防所述疾病有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
20．用于在哺乳动物中治疗或预防下述疾病或用作镇痛剂的方法，所述疾病选自心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、老年性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、小便失禁、精神病、惊厥、产期缺氧、心博停止、低血糖性神经元损伤、阿片耐受和戒断、眼损伤和视网膜病、自发的和药物诱发的帕金森氏病、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性疼痛或迟发性运动障碍，所述方法包括，向需要所述治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防所述疾病有效量的权利要求1的化合物。
21．用于在哺乳动物中治疗或预防下述疾病或用作镇痛剂的药物组合物，所述疾病选自心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、老年性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、小便失禁、精神病、惊厥、产期缺氧、心博停止、低血糖性神经元损伤、阿片耐受和戒断、眼损伤和视网膜病、自发的和药物诱发的帕金森氏病、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性疼痛或迟发性运动障碍，所述组合物含有拮抗AMPA受体有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
22．用于在哺乳动物中治疗或预防下述疾病或用作镇痛剂的方法，所述疾病选自心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、老年性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、小便失禁、精神病、惊厥、产期缺氧、心博停止、低血糖性神经元损伤、阿片耐受和戒断、眼损伤和视网膜病、自发的和药物诱发的帕金森氏病、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性疼痛或迟发性运动障碍，所述方法包括，向需要所述治疗或预防的哺乳动物施用拮抗AMPA受体有效量的权利要求1的化合物。
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