CN1214243A - 使难溶性药物的固体制剂在用时成为口服液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明将难溶性药物作成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂或丸剂等,服用时加水成可口的口服液。特征是按药物结构,用不同的助溶物料制成,加水时形成溶液。服溶液完满的解决了在体内崩解、溶解慢的难题,故能高效、速效,最适于抗微生物类药物;溶液扩散快,避免刺激性药物同其高浓度液与粘膜接触,也可减小对胃肠的刺激,最适于消炎解热止痛类药物;也便于儿童、老年人服用及减小剂量。生产方便,因主要使用原产品的设备与质量标准。
Description
本发明的技术领域是,难溶性药物的高效、速效的固体新剂型——口服液制剂。
药物口服后要在体内溶解成溶液才能吸收产生药效。吸收的主要部位在肠的前端的小肠上部份,许多难溶性药物由于溶解缓慢,错过了此吸收关,而减少了吸收机会,致生物利用度不高,疗效不好。为了提高溶出速度,生产时将药物粉碎成100目(149μm)或200目(74μm)的细粉,甚至使用精细的微粒粉碎机作成5μm以下的微粉。在粉碎技术不断进步下,虽有超微粒粉碎机出现,但仅用于磁带的磁粉、涂料用的二氧化钛等无机物,用于有机物的尚不多见。虽然还可应用固体分散技术制成比微粉更小的微粒,并使晶型变为溶解快的无定形,但操作复杂,需用大量辅料,成本高,使用面不广。难溶性药物的粒度虽可千方百计使之变小,但其制剂在体内毕竟还要经过崩解、溶解的过程,速度上仍赶不上服用溶液。但溶液剂的质量不稳定,体积大、运输、携带不便,致使用面最广的仍然是固体剂型。
如何使固体制剂也有溶液剂型的优点,是本发明的目的。多数难溶性药物可根据其化学结构,加入碱性或酸性物料,一同作成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂或丸剂等,服用时加水,生成可溶性盐的口服液。这就使固体制剂具有溶液制剂的优点,克服了溶液制剂存在的缺点。并再使之迅速溶解成可口的溶液。
1、本发明检索、审查有参考作用的现有技术,引证的文件,及检索结果。
主要引证的文件是1996年的马丁代尔特大药典31版(Martindale.The extra pharmacopoeia 31 ed,London:Royel Pharmaceutical Society,1996)(简称MP),它收载了世界各国药典及各药厂的品种,是反映当今全球药物品种的最佳文件。以此为线索并深入到其他文件。
1.1由难溶性药物的可溶性原料制成。
由MP的索引中的溶解性(soluble)项中所列药品按页数一一审查,知是由原料药生产厂先将难溶性药物作成可溶性钠盐后,再生产出各种可溶性制剂,如戊巴比妥、***、苯妥英、糖精、磺胺嘧啶……等。不同处是本发明是直接使用难溶性药物。
1.2由泡腾制剂(effervescent preparation)制成。
在MP索引中的溶解性项中还有阿司匹林片(MP29版)、扑热息痛片及其制剂,再按药名由22.1页、1816.1页、2291.1页及1171.4页查得,它们都是作成泡腾制剂,也收载于1995年美国药典及1993年英国药典,制法是由大量碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐与有机酸制成,用时加水产生大量的CO2气体与可溶性盐的口服液。再经过文件查知作成泡腾剂的目的,是用缓冲剂以提高胃内的pH值,使药物由有刺激性的分子状态,转变为无刺激性的离子状态,以减轻对胃的刺激,此两种药在体内都是易于吸收,没有高效、速效的目的[1-5]。由于其作用仅限于减少刺激,致此泡腾剂从70年代初起,已使用近30年来只用于这2个药品。本发明主要用于当前急需解决的高效、速效这难题,发展了其使用范围。在工艺上本发明也有大的改进:①以往只限于含酸性基团的药物用碱性物料,本发明也用于含碱性基团的药物用酸性物料,也用于含双性基因的药物用酸或碱性物料;②此2种泡腾制剂要用较多的碱性物料,因除生成可溶性盐外还要提高胃的缓冲pH,本发明的用量仅使之成可溶性盐;③沸腾制剂用碱金属的氢碳酸盐或碳酸盐与酸性物料产生CO2作崩解剂,用量大,成本高,易吸潮致质量不稳定,本发明用其他崩解剂,缩小了剂形,稳定了质量。由②与③的原因,各厂阿司匹林泡腾片的含量最高的只有10.12%[2、6],扑热息痛泡腾剂的含量只有6.26%(MP1771.4页及1995年美国药典327页),本发明的药物含量一般多在50%以上,与一般制剂相似,质量稳定。
此外MP中尚有其他泡腾片剂,但含的是可溶性药物,目的是作成含药的可口的碳酸溶液。也有含难溶性药物的,但目的是使之崩解,最后形成的仍是不溶性的混悬液,如1995年中国药典154页的甲硝唑***泡腾片等。
1.3用前溶解的注射用粉针
在MP中还有将难溶性药物与使之成可溶性盐的酸性物料或碱性物料,一同置放在小瓶中,用时加水溶解,如在202.2页的头孢拉定注射用粉针,也收载于1995年美国药典327页,该药的结构含有酸性与碱性基团,加入碳酸钠或精氨酸都可生成可溶性盐。但此类产品是作注射用,本发明是作口服用。
1.4溶液片
1993年英国药典755页有溶液片,是对片剂用来配制溶液时,对其崩解时限等所作的质量要求,所用药物是可溶性的,名称仍是一般片,不称溶液片,如1100页的枸橼酸钠片等。
1.5检索结果
在制备方法与使用目的上,未见有与此发明相同的产品。
2、本发明的目的
2.1高效、速效。药物溶解后才能吸收,难溶性药物在体内普遍存在崩解与溶解的速度慢,致生物利用度低,疗效差,奏效慢。本发明是服用溶液,澈底解决了在体内难于崩解、溶解的问题,最适用于抗微生物类药物,如阿莫西林、头孢克肟、环丙沙星、诺氟沙星、衣诺沙星等,因它们的生物利用度都低。
2.2也能减少对消化道的刺激。难溶性有刺激的药物,在体内溶解缓慢,致较长时间与胃肠粘膜接触,易致粘膜保护屏障的破坏,引起消化不良、上腹部不适、腹部稳痛、恶心、呕吐、出血、溃疡等。本发明使药物成溶液状态进入体内,能迅速扩散,也能减轻对粘膜的刺激,最适用于消炎、解热、止痛类药物,因它们对胃肠有刺激,如消炎痛、吡罗昔康、阿司匹林、布洛芬、酮基布洛芬、萘普生、芬布芬、双氟尼酸、托美汀、氟灭酸、氟吡洛芬、朴热息痛等。
2.3也能便于儿童、老年人服用。因他们吞服固体药物有困难。他们的用药量比成人低,分割固体制剂的剂量不准,也不方便。溶液便于服用,便于减小剂量。
2.4克服了溶液剂的缺点。其缺点有:质量不稳定、体积大、运输、携带不便。因本发明是固体,服用时才溶解。
3、本发明的技术方案
本发明制备方法的技术特征是:难溶性药物多属弱电解质,其溶解受pH值的影响,加入碱性或酸性物料作成片剂、颗粒剂、丸剂、散剂或胶囊剂等,在使用时加水迅速成为可溶性盐的可口的口服液。制备中的要点如下:
3.1加入物是根据难溶性药物的化学结构来选择的,含酸性基团的用碱性物料,含碱性基团的用酸性物料,同时含有酸性与碱性基团的可任用酸或碱来使之成为可溶性盐。使用量按化学反应式计算,并适量多加。常用的碱性物料有碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐,如碳酸氢钠、碳酸钠等。常用的酸性物料有枸橼酸、富马酸、氨基酸、酒石酸等。
3.2本发明在制备的剂型中是酸与碱同时存在,在制作上是配伍禁忌,是不行的。因而不能用常规的用水的湿法制备。需用熔合法或重压法制颗粒、压片、装胶囊或制丸,或用直接压片、装胶囊、制散剂法,或用湿法分开制颗粒等的方法。在生产与贮藏中要防潮。
3.3为了能迅速成为口服液,需另加崩解剂以增加溶解速度,要用水溶性崩解剂及辅料以便形成溶液,常用的有羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、低取代羟丙甲纤维素、低粘度羟丙纤维素、高粘度甲基纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精等。
3.4要作成可口的口服液,需另加矫味剂与芳香剂以克服药物的不良嗅味。
4、本发明与现有技术相比具有的优点
4.1与原料药先作成可溶性盐比。生产水溶性原料药需浓缩结晶,使用有机溶媒等,增加操作、设备、成本,加上可溶性盐易吸潮,稳定性同味感不及难溶性的,故原料药厂多根据其品种的具体情况,大多生产难溶性药物,而不生产可溶性盐。
4.2与阿司匹林、扑热息痛的泡腾片剂、泡腾制剂比。①本发明扩大了使用目的,它们仅用来减少对胃的刺激,现扩大至更重要的高效、速效与便于使用等的领域;②本发明增加了可适用的药物种类,原仅用于含酸性基团的,现含碱性基团的,含双性基团的都适用;③本发明缩小了原有剂形,增加了稳定性,因不使用泡腾剂作崩解用,不调升胃内pH的原因,如阿司匹林泡腾片的最高含量只能达到10.12%,扑热息痛只能达到6.26%,本发明的药物含量一般多在50%以上,同时无引湿性质量稳定,与一般制剂相似。
其他品种的泡腾制剂是由可溶性药物制成,也有用难溶性药物制的,其目的是使之崩解,而不是本发明的溶解。用的原料不同,目的不同,无可比性。
4.3与注射用粉针比。注射用使用不便,本发明是口服用,病人可自己使用。
4.4与其他固体制剂比。①本发明作成溶液服用,在体内跨越了其他固体制剂必需经过的、难于解决的崩解、溶解过程慢,故高效、速效。②有刺激性的药物溶解成溶液能迅速扩散,减轻了固体制剂对胃肠的局部刺激。③服用前作成溶液便于老年人、儿童服用,在减小剂量时取用方便。
4.5与溶液剂比。溶液剂有运输不便,携带不便,质量不稳定等缺点,本发明是固体制剂,服用时才溶解,克服了这些缺点。
5、实现本发明的最好方式及举例说明
5.1实现本发明的最好方式
由难溶性药物的化学结构判定使用酸性或碱性物料来使之溶解,由化学反应式计算出应加的量,并适量多加。作散剂时将药物、酸或碱性物料、矫味剂、芳香剂、辅料等的细粉混匀即得。用熔合法制作颗粒剂、胶囊剂、片剂时,将药物、酸或碱性物料、崩解剂、矫味剂、辅料、熔合剂(或熔化后加入热混合物中)的细粉混匀后,在可倾、有搅拌的不锈钢夹层锅中搅拌加热(或用高速混合机),至温度比熔合剂熔点约高10℃时,即形成软材,通入冷水约冷至熔合剂熔点温度时,乘热用14目筛在摇摆式颗粒机上制粒,冷后用14目筛整粒,加入芳香剂后装入胶囊,或再加入滑润剂后压片,需要时可再加入助流剂。用重压法制作时,将熔合剂改用干粘合剂,混匀后在重型压片机上压成大片,或在滚压机上压成薄片,经摇摆式颗粒机整粒后,装入胶囊,或加入滑润剂后压片。
成品质量标准可按原未改为口服液制剂的执行,但崩解时限宜适当提高,以便能迅速溶解。如原规定测溶出度的,应改测崩解时限。
5.2举例说明:
阿莫西林口服液片
阿莫西林(amoxillin)是半合成青霉素,1995年中国药典与美国药典均收载其片剂与胶囊剂,常用于呼吸道、尿路和胆道的细菌感染及伤寒等。是含有酸性基团的难溶性药物,因而用碳酸氢钠作溶解物料,其反应式及分子量加下:
365.46 84.01
每千片需阿莫西林2509,按上式的比例需碳酸氢钠的理论量是250×84.01/365.46=57.47(g),现约多加40%,即80g。
每1000片用熔合法的处方
阿莫西林(无水物) 250g
碳酸氢钠 80g
羧甲淀粉钠 40g
糖精钠 5g
聚乙二醇6000 70g
前4种物料的100目粉未混匀后,在可倾、有搅拌的不锈钢夹层锅中,不断搅拌下加热至约70℃,加入熔融的约70℃的聚乙二醇6000,搅拌成软材,通入冷水冷至约60℃,乘热在摇摆式颗粒机上用14目筛制粒,冷至室温整粒后加1%硬脂酸镁,2%微粉硅胶及芳香剂后压片,片重约0.456g。
用重压法制片时,将熔合剂聚乙二醇6000,改为等量的低取代羟丙甲纤维素作干粘合剂,压片时省去微粉硅胶。
成品质量标准按照1995年中国药典333页阿莫西林片项下各有关规定执行,但崩解时限,由原来的15分钟改为应在3分钟内崩解。
据文献报道,口服阿莫西林的生物利用度为88.7%,服用其钠盐为97.0%[7、8],因此作成可溶性钠盐后可提高生物利用度97.0%-88.7%=8.3%。
文件依据
1、Graham DY,Smith JL,Texas H.Aspirinand the stomach.Ann Intern Med,1986,140(3):390
2、王贤才主译。临床药物大典,青岛出版社,1994,88~90
3、裴元英、***、陈于石等。阿司匹林缓冲片的溶出度和生物利用度,中国药学杂志,1996,31(10):597。
4、李家泰主编。临床药理学,北京:人民卫生出版社,1991,744
5、陈新谦主编。新编药物学,第13版,北京:人民卫生出版社,1992,160
6、奚念朱主编。药剂学,第二版,北京:人民卫生出版社,1994,337
7、Zavowny D,Ozilvie R,Tamblyn Det al.Pharmacokineticsof amocillin.Clin PharmacolTher,1974,16(6):1045
8、Spyker DA,Rugloski RJ,Vann RL et al.Pharmacokinetics of amoxicillin.dosedependence after intravenous,oral,andintramuscular administration.AntimicrobAgents Chemother,1977,11(1):132
Claims (5)
1、使难溶性药物的固体制剂在用时成为口服液的制备方法,其特征是难溶性药多属弱电解质,其溶解受pH值的影响,加入碱性或酸性物料等作成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂或丸剂等,在服用时加水迅速生成可溶性盐的可口的口服液。
2、按权利要求1的制备方法,其特征在于难溶性药物含酸性基团的用碱性物料,含碱性基团的用酸性物料,同时含有酸性与碱基团的可任用一种酸或碱性物料来形成可溶性盐,使用量按化学反应式计算,并适量多加。常用的碱性物料有碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐,如碳酸氢钠、碳酸钠等。常用的酸性物料有枸橼酸、富马酸、氨基酸、酒石酸等。
3、按权利要求1的制备方法,其特征在制备的剂型中,是酸与碱同时存在,制作上是配伍禁忌,是不行的。因而不能用常规的用水的湿法制备。需要用熔合法或重压法制颗粒、压片、装胶囊或制丸,或用直接压片、装胶囊、制散剂法,或用湿法分开制粒的方法。
4、按权利要求1的制备方法,其特征是要迅速成为口服液,需另加崩解剂以增加溶解速度,要用水溶性崩解剂及辅料,常用的有羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、低取代羟丙甲纤维素、低粘度羟丙纤维素、高粘度甲基纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精等。
5、按权利要求1的制备方法,其特征要作成可口的口服液,需另加矫味剂与芳香剂以克服药物的不良臭味。
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