CN1207098A - 作为氧化氮合酶抑制剂的脒和异硫脲衍生物 - Google Patents
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Abstract
提供新的式(Ⅰ)化合物,其中X,R1,R2,R3,R4和R5如本说明书所定义,及其光学异构体和外消旋体及其药学上可接受的盐;同时提供其制备方法,包含其的组合物及其治疗用途。
Description
本发明涉及新的脒和异硫脲衍生物，其制备方法，含有其的组合物及其治疗用途。
根据本发明提供式(I)化合物及其光学异构体和外消旋体及其药学上可接受的盐：
其中X表示NR6，S，O，CH2或一个键；R1表示C1-3的S-烷基或含有选自O、N及S的1-4个杂原子的五元杂环芳环，任选其碳原子被选自卤素，三氟甲基，C1-6烷基，硝基或氰基的一个或多个基团取代；R2表示氢，C1-6烷基，-(CH2)dOH，-(CH2)dOAr或-(CH2)nAr；R3表示氢，C1-6烷基，-(CH2)bOH，-(CH2)bOAr或-(CH2)nAr；R4表示氢，C1-6烷基，-(CH2)cOH，-(CH2)cOAr或-(CH2)hAr；R5表示氢，C1-6烷基，-(CH2)qOH，-(CH2)qOAr，-(CH2)nAr，-(CH2)tCOOR8或-(CH2)tCONR9R10；或者R3与R4或R4与R5一起表示链-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-；Ar表示苯环，含有1或2个氮原子的六元杂环芳环，或含有1-4个选自O、N及S杂原子的五元杂环芳环，所述苯环，六元杂环芳环或五元杂环芳环可任选由选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，硝基，氰基，C1-6多氟烷基，苯基或含有1-4个选自O、N及S杂原子的五元杂环芳环的基团取代；Y表示O、S或NR7；m表示3-5的整数；r及p各自独立表示1-3的整数，只要r+p在2-4的范围内；R6，R7，R8，R9及R10各自独立表示氢或C1-6烷基；或NR9R10一起表示哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，四氢异喹啉基，哌嗪基，或由R15基取代的哌嗪基；R15表示C1-6烷基或-(CH2)wQ基团：Q表示任选由一个或多个选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，硝基，氰基及三氟甲基的基团取代的苯基；n，w及d各自独立表示0-6的整数；h，q及b各自独立表示1-6的整数；c表示2-6的整数；t表示1-5的整数；其条件是，(a)当X表示NH，O，CH2或一个键及同时R2，R3，及R5分别表示氢时，则R4不表示氢或C1-6烷基；(b)当X表示NR6，O或S时，则d表示1-6的整数。
优选R1表示S-甲基或S-乙基，特别是S-乙基或含有1个选自O，N及S的杂原子的环。特别优选R1表示噻吩基，特别是2-噻吩基。
除另外指明，术语″C1-6烷基″在此是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基。此类基团的例子包括甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基，t-丁基，环戊基和环己基。
除另外指明，术语″C1-3烷基″在此优选指具有1-3个碳原子的直链或支链烷基。此类基团的例子包括甲基，乙基，n-丙基，i-丙基。
根据本发明，我们进一步提供制备式(I)化合物及其光学异构体和外消旋体及其药学上可接受的盐的方法，包括：(a)通过相应的式(II)化合物与式(III)化合物反应制备式(I)化合物，式(II)和式(III)化合物如下： 
其中X，R2，R3，R4和R5，以及R1的定义如上，并且L为离去基团；(b)通过相应的式(IV)化合物与式(V)化合物反应制备式(I)化合物，式(IV)和式(V)化合物如下： 
其中X，R2，R3，R4和R5，以及R1的定义如上，并且HA为酸；(c)通过相应的式(VI)化合物与式(VII)化合物反应制备式(I)化合物(其中R1为C1-3的S-烷基)，式(VI)和式(VII)化合物如下：
R14-L (VII)其中X，R2，R3，R4和R5的定义如上，并且R14为C1-3烷基及L为离去基团；(d)通过相应的式(I)化合物(其中R4为氢)与式(VIII)化合物反应制备式(I)化合物(其中R4为C1-6烷基，-(CH2)cOH，-(CH2)cOAr或-(CH2)nAr)，式(VIII)化合物如下：
R11-L (VIII)其中R11为C1-6烷基，-(CH2)cOH，-(CH2)cOAr或-(CH2)nAr及L为离去基团；(e)通过相应的式(I)化合物(其中R6为氢)与式(IX)化合物反应制备式(I)化合物(其中X为NR6及R6为C1-6烷基，式(IX)化合物如下：
R12-L (IX)其中R12为C1-6烷基，及L为离去基团；(f)通过相应的式(I)化合物(其中R7为氢)与式(IX)化合物反应制备式(I)化合物(其中R3与R4或R4与R5一起结合形成链-(CH2)rY(CH2)p-，Y为NR7及R7为C1-6烷基；(g)通过对相应的式(I)化合物(其中R8为氢)进行酯化制备式(I)化合物(其中R5为-(CH2)tCOOR8及R8为C1-6烷基)；(h)通过对相应的式(I)化合物(其中R8为C1-6烷基)进行水解制备式(I)化合物(其中R5为-(CH2)tCOOR8及R8为氢)；(i)通过对相应的式(I)化合物(其中R9和/或R10为氢)进行烷基化制备式(I)化合物(其中R5为-(CH2)tCONR9R10及(R9和/或R10为C1-6烷基)；(j)通过对相应的氰基化合物进行水解制备式(I)化合物[其中R5为-(CH2)tCONR9R10(R9和R10为氢)或R5为-(CH2)tCOOR8(R8为氢)]；(k)通过相应胺NR9R10与相应的酸反应制备式(I)化合物(其中R5为-(CH2)tCONR9R10；(l)通过相应的式(I)卤代或磺酸酯化合物与芳基氢氧化物反应制备式(I)化合物(其中R2为-(CH2)dOAr，R3为-(CH2)bOAr，R4为-(CH2)cOAr或R5为-(CH2)qOAr；(m)通过相应的式(I)化合物(其中R4为氢)与甲醛和甲酸反应制备式(I)化合物(其中R4为甲基)；或(n)通过相应的式(I)化合物(其中R4为氢)与环氧乙烷反应制备式(I)化合物(其中R4为-CH2CH2OH)；
以及根据需要将式(I)化合物产物或其其它的盐转变成其药学上可接受的盐或相反。
在方法(a)中，所述反应可通过在适当的溶剂(例如N-甲基-2-吡咯烷酮或低级链烷醇如乙醇，异丙醇或叔丁醇)中，于温度在室温与溶剂的回流温度之间搅拌所述反应物的混合物进行。反应的时间特别依赖于溶剂及离去基团的性质，可多达48小时，然而一般为1-5小时。L所表示的合适的离去基团包括：硫代烷基，磺酰基，三氟化碳磺酰基，卤素，烷基和芳基醇及甲苯磺酰基；其它的基团在“Advanced OrganicChemistry”[J.March(1985)第三版，315页]中被介绍并为本领域所熟知的。
在方法(b)中，所述反应优选在适当的溶剂存在下通过回流所述两个化合物的混合物数小时进行，反应温度高至使缩合反应易于进行，但不能高至足以分解所生成的脒的程度。反应温度可在室温至约250度的范围变化，尽管优选反应在约100℃-200℃的温度下进行。我们发现邻-二氯苯为特别合适的溶剂，加入4-二甲基氨基吡啶作为催化剂是有用的。冷却时形成两层，可倾出溶剂，并加碱水溶液使反应物溶解。此外，若反应物溶于溶剂，则可在真空下蒸除溶剂并加水溶解反应混合物。酸HA可为有机或无机酸，例如：氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，乳酸，琥珀酸，富马酸，苹果酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸或甲磺酸。我们优选HA为氢卤酸。
在方法(c)中，所述反应通过在惰性溶剂，如丙酮中使所述两种反应物结合而进行。合适的离去基团L可表示如上。我们优选应用碘代物，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物。
在方法(d)、(e)及(f)中，所述反应在标准条件下进行，例如通过在惰性溶剂中，在碱性条件下，于室温使所述两种化合物反应多至12小时的时间。经常发现最好在与式(VIII)或(IX)化合物反应之前，用NaH处理所述胺。合适的离去基团L如上所述。我们优选L为卤化物特别是溴化物。方法(i)的烷基化在相类似的条件下进行。
在方法(g)中，酯化反应在本领域技术熟练人员所熟知的条件下进行。例如，所述羧酸于室温或高温下，在极性有机溶剂中的酸或碱催化的条件下与适当的烷基醇反应。
在方法(h)及(j)中，所述水解反应用酸并温热处理进行。在水解氰基化合物时，较温和的条件产生酰胺，较激烈的条件产生羧酸。这些反应的合适的条件对于本领域技术熟练人员来说是熟知的。这类氰基化合物可由本说明书所述的或在先已知的方法制得。
在方法(k)中，所述反应可在熟知的制备酰胺的条件下进行。所述相应的胺为熟知的化合物。所述相应的酸可由类似本文所述的方法或与本领域熟知的方法结合来制备。
在方法(1)中，所述反应可在室温或高温下，在惰性溶剂中通过混合所述试剂来进行。所述芳基氢氧化物可通过用强碱(在质子性溶剂中)或用碱金属(在非质子性溶剂中)处理芳族羟基化合物而制备。
在方法(m)中，所述反应一般可通过回流所述反应混合物多至4小时或直至反应完成来进行。
在方法(n)中，所述反应一般可于0℃和室温之间，在碱存在下，在极性质子溶剂如乙醇中进行。我们发现在加压瓶中便于进行反应。
式(I)化合物的盐可通过使其游离酸、碱或盐，对映体，互变体或其保护的衍生物与一或多当量的合适的碱或酸反应制得。所述反应可在所述盐在其中不溶解的溶剂或介质，或所述盐在其中溶解的溶剂如：水，二氧六环，乙醇，四氢呋喃或***，或溶剂混合物中进行，且所述溶剂或介质可由真空或冷冻干燥除去。所述反应可以置换方法进行或可在离子交换树脂上进行。
式(VI)化合物可按下述Rasmussen等在Synthesis(1988，456-459)中叙述的方法制备。式(VI)化合物因而可通过使式(II)化合物在有机溶剂例如丙酮中，任选在酸(如三氟乙酸)存在下与苯甲酰基异硫氰酸盐反应，随后经碱水溶液分解所得的苯甲酰基硫脲衍生物制得，式(II)化合物如下：
其中X，R2，R3，R4和R5的定义如上，式(VI)化合物也可通过使式(II)化合物与异硫氰酸钠在水中反应制得。
所述式(II)化合物可通过还原相应的式(X)化合物制得，式(X)化合物如下：
其中X，R2，R3，R4和R5的定义如上，
所述还原反应可在多种条件下进行，例如在J.March的″AdvancedOrganic Chemistry″(1103-1104页中)所述的条件下进行。所述条件包括使用Zn，Sn或Fe金属，AlH3-AlCl3，硫化物及其它进行催化氢化。我们优选通过在钯碳催化剂存在下，于大气压下，氢化3-6小时进行所述反应。
式(X)化合物(其中X表示NR6、S和O)可通过使式(XI)化合物环化制得，式(XI)化合物如下：
其中R2，R3，R4，R5和X的定义如上及L为离去基团。
式(XI)化合物可由式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应制得，式(XII)与(XIII)化合物如下：其中，R4，R5和L的定义如上，
其中，X为NR6、S或O，R2和R3的定义如上及L为离去基团。
此外，所述式(XI)化合物可由式(XIV)化合物与式(XV)化合物反应制得，式(XIV)与(XV)化合物如下：
其中，R5和L的定义如上，L1为离去基团。
其中，X为NR6、S或O，R2、R3和R4的定义如上。
式(X)化合物(其中X表示NR6、S和O)也可通过使式(XVI)化合物环化制得。式(XVI)化合物如下：
其中R2，R3，R4，R5和X的定义如上及L为离去基团。
式(XVI)化合物可由式(XVII)化合物与式(XVIII)化合物反应制得，式(XII)与(XIII)化合物如下：其中，R4和R5的定义如上，X为NR6、S或O，
其中，R2和R3的定义如上及L和L1为离去基团。
此外，式(XVI)化合物可由式(XIX)化合物与式(XX)化合物反应制得，式(XIX)与(XX)化合物如下：
其中，X为NR6、S或O及R5的定义如上，
其中，R2，R3和R4的定义如上及L为离去基团。
式(XII)和(XIII)，(XIV)和(XV)，(XVII)和(XVIII)以及(XIX)和(XX)化合物的反应可在对本领域技术熟练人员熟知的条件下进行，一般在惰性溶剂中使所述成份结合。式(XI)或(XVI)中间体化合物可不作为式(X)化合物被分离，可直接生成。合适的离去基团L和L1如上所述。所述环化反应也可通过除去保护基而发生。在上述反应中可通过用碱处理使式(XI)，(XIII)，(XV)，(XVI)，(XVII)和(XIX)化合物中的亲核性-XH基团更活跃。
式(X)化合物也可通过式(XXI)化合物的硝化制备，式(XXI)化合物如下：
其中，X，R2，R3，R4和R5的定义如上。
硝化反应可在本领域技术熟练人员熟知的条件下，例如，用硝酸和硫酸或硝酸钾和硫酸在惰性有机溶剂中处理来进行。
也可通过式(XXI)化合物的羰基或二羰基衍生物的硝化方便地制备式(X)化合物；所硝化的羰基或二羰基衍生物可例如用二硼烷还原成所需的式(X)化合物。
式(X)和(XXI)化合物，以及一些上述式(XXI)化合物的羰基或二羰基衍生物也可通过许多双和三环杂环化合物的制备方法之一来制备。
例如，式(XXI)化合物(特别优选的化合物，其中X表示一个键或CH2)的合成包括式(XXII)化合物的环化，式(XXII)如下：
其中X，R2，R3，R4和R5的定义如上。
本反应可按Bischler-Napieralski在J.March″Advanced OrganicChemistry″(第三版，495页)所述的条件下进行，其中所述酰胺用POCl3或PCI5处理并加热。此外，可按Larsen等在J.Org.Chem.(1991，56，6034-6038)中提出的改进方法进行，其中所述酰胺用草酰氯然后用FeCl3，接着优选用酸处理。还原相应的亚胺或亚铵盐(iminium)，例如使用硼氢化钠得到式(XXI)化合物。
式(XXII)化合物可通过在标准酰胺生成条件下，式(XXIII)化合物与式(XXIV)化合物反应来制备。式(XXIII)与式(XXIV)化合物如下：
其中X，R2，R3和R4以及R5和L的定义如上。
作为式(I)化合物[其中R4和R5一起表示链-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-]的制备的Bischler-Napieralski反应的进一步的改进方法，此类化合物可通过式(XXV)化合物的环化制得，式(XXV)化合物如下：
其中X，R2，R3，R4和L的定义如上及K表示链-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-。
两种环的生成反应一般于高温下，用磷酰氯和五氧化二磷在惰性有机溶剂中处理来进行。本反应及反应条件的更详细的叙述见Akaboshi等在Chem.Pharm.Bull.(1960，8，14-17)中的介绍。
式(XXV)化合物可通过已知方法由较简单的分子来制备。
式(XXI)化合物[其中R4和R5一起表示链-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-]的另一合成方法包括Brewer等在J.Med.Chem.(1989，32，2058-2062)中叙述的α-羟基内酰胺的环化。从而，式(XXI)化合物[其中R4和R5一起表示链-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-]可通过式(XXVI)化合物的环化制得。式(XXVI)化合物如下：其中X，R2和R3的定义如上以及K1代表链-(CH2)m-1-或-(CH2)r-1Y(CH2)p-用酸处理发生环化反应并产生内酰胺，该内酰胺用乙硼烷完全还原生成相应的式(XXI)化合物。
式(XXVI)化合物可通过用硼氢化钠或氰基硼氢化钠还原相应的环酰亚胺制得。该相应的环酰亚胺可容易地由相应的一级胺和二羧酸制得。
本合成的进一步的叙述可参考上述Brewer等的文献。
式(XXI)化合物[其中R4和R5一起表示链-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-]的进一步的合成包括如Meyers和Hutchings在Tetrahedron，1993，49，1807-1820中所述式(XXVII)化合物首先与t-丁基锂接着与式(XXVIII)化合物反应，式(XXVII)化合物如下：
其中X，R2和R3的定义如上。式(XXVIII)化合物如下：
Cl-K-I (XXVIII)其中，K代表链-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-。
本领域技术熟练人员能够根据需要设计改进式(XXVII)和(XXVIII)化合物的结构以取得相同的效果。
式(XXVII)化合物可由按照本文所介绍的以及在Meyers和Hutchings的文献中所叙述的方法制得的较简单的化合物来制备。
式(XXI)化合物(其中R4代表氢)也可通过式(XXIX)化合物与碳亲核试剂反应制得，式(XXIX)化合物如下：
其中X，R2和R3的定义如上。
合适的碳亲核试剂包括氰化物，可除去二氧化碳的羧酸(如丙二酸)及炔烃。其它碳亲核试剂见J.March″Advanced Organic Chemistry”(第三版，306-7页)中所述。修饰所述的R5官能基团的方法对于本领域技术熟练的人员是熟知的。
此类的典型反应见Bhme和Stcker在Arch.Pharmazie(1973，306，271-274)中所述。
式(XXIX)化合物可由本文已叙述的方法或由熟知的方法制得。
式(XXI)化合物[其中X代表一个键或CH2以及R3和R4一起表示链-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-]可由式(XXX)化合物，通过用乙硼烷还原或用其它已知的方法制备，式(XXX)化合物如下：
其中，R2的定义如上，X代表一个键或CH2以及K代表链-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-。式(XXI)化合物(其中R5代表氢)可通过还原相应的式(XXX)化合物来制备。式(XXI)化合物(其中R5不为氢)可通过在式(XXX)化合物的酰胺羰基上的亲核加成的方法来制备。
式(XXX)化合物可按照Edwards和Meyers在Tetrahedron Lett.，(1984，25，939-942)中提出的方法来制备。按照此法，式(XXX)化合物可通过使式(XXXI)化合物与式(XXXII)化合物反应来制备，式(XXXI)化合物如下：其中，X代表一个键或CH2，R2定义如上及L为离去基团，优选为卤素，式(XXXII)化合物如下：
其中，K代表链-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-。
式(XXXII)化合物可按照在上述Edwards和Meyers的文献中提出的方法来制备。
本领域技术熟练人员能够根据需要设计出对式(XXXII)化合物的结构的改进以取得相同的效果。
式(XXI)化合物(其中R4和R5代表氢)也可由基于Grunewald和Dahanukar在J.Heterocyclic Chem.(1994，31，1609-1617)中提出的扩环反应将环酮转变成环酰胺的合成反应来制备。
因而，式(XXXIII)化合物可通过用在酸中的叠氮化钠处理转变成式(XXXIV)化合物，式(XXXIII)和式(XXXIV)化合物如下： 
其中X，R2和R3的定义如上。本反应条件的进一步详述可参考上述Grunewald和Dahanukar的文献。
式(XXXIV)化合物可按已知方法转变成所需的式(I)化合物。
显然，对于本领域技术熟练人员而言，式(XXII)，(XXIII)，(XXV)，(XXVI)，(XXVII)，(XXIX)，(XXX)，(XXXI)，(XXXIII)和(XXXIV)化合物可理想地制成硝化形式。硝化反应可通过在标准条件下用硝酸和硫酸或硝酸钾和硫酸处理非硝化类似物得到。
中间体化合物可以其本身或保护的形式制得。特别是胺基和XH基团(当XH表示OH，SH或NR6时)可以被保护。合适的保护基团在Greene和Wuts在权威著作″Protective Groups in Organic Synthesis″[第二版(1991)]中被介绍。可提及的胺保护基团包括C2-7的烷氧基羰基，例如t-丁氧基羰基，C8-13的苯基烷氧基羰基，苄氧基羰基或三氟乙酸酯。脱保护基通常用碱或酸水溶液处理来进行。
式(X)，(XI)，(XII)，(XV)，(XVI)，(XVII)，(XX)，(XXI)，(XXII)，(XXIII)和(XXV)化合物(其中R4代表C1-6烷基，-(CH2)cOH，-(CH2)cOAr或-(CH2)hAr)也可按上述方法(d)，通过对相应化合物(其中，R4代表氢)进行烷基化或芳基化制得。
式(IV)化合物可按与制备式(II)化合物所述相似的方法制得。式(IV)化合物可通过用碱处理转变成相应的式(II)化合物。式(II)化合物可通过用质子酸HA，例如用以上提及的酸之一处理，转变成相应的式(IV)化合物。
式(III)化合物既是已知的又可由已知方法制得。例如，式(III)化合物(其中L代表硫烷基)可在对本领域技术熟练人员所熟知的条件下用烷基碘处理相应的式(XXXV)硫代酰胺制得，式(XXXV)硫代酰胺如下：
其中R1的定义如上。
式(V)，(VIII)，(IX)，(XII)，(XIII)，(XIV)，(XV)，(XVII)，(XVIII)，(XIX)，(XX)，(XXIII)，(XXIV)，(XXVIII)，(XXXI)，(XXXIII)和(XXXV)化合物既是已知的又可由自身已知的方便的方法制得。
显然，对于本领域技术熟练人员而言，使用如Greene和Wuts在权威著作″Protective Groups in Organic Synthesis″(第二版(1991))中所述的保护基保护中间体化合物的胺或其它活性基团是适用的。合适的胺保护基如上所述。
本发明化合物和中间体可通过标准技术由其反应混合物中分得。
所述式(I)化合物可以以全部包括在本发明范围内的互变异构体，对映体或非对映体的形式存在。所述各种光学异构体可通过使用常规技术例如：分级结晶或HPLC对所述化合物的外消旋体混合物分离分得。或者，所述具体对映体可以通过合适的光学活性原料在不产生外消旋化的反应条件下反应制得。
中间体化合物也可以以对映体的形式存在并可用作纯化的对映体，非对映体，外消旋体或混合物。
作为本发明的另一个方面，我们提供新的式(II)，(VI)和(X)化合物。
所述通式(I)化合物具有在动物体中有用的药理学活性。从而，其具有有用的氧化氮合酶抑制活性，特别是它们显示对氧化氮合酶的神经元性(neuronal)异构形式的抑制的良好选择性。因而它们对由氧化氮的合成或过度合成产生的人类疾病或病症的治疗或预防是有用的。此类疾病或病症的例子包括：如心搏停止和新生期缺氧情况下的缺氧症状，包括神经变性和/或神经坏死病症的神经变性疾病如：局部缺血，缺氧，低血糖，癫痫及外伤(如脊髓和头部损伤)，高压氧惊厥和中毒，痴呆例如：早老性痴呆，Alzheimer氏病及AIDS-相关性痴呆，Sydenham氏舞蹈症，Parkinson氏病，Huntinton氏病，肌萎缩性侧索硬化，Korsakoff氏病，大脑血管疾病影响的痴呆，睡眠失调，精神***症，焦虑，抑郁症，季节性情感障碍，jet-lag，伴随月经前综合征的抑郁其它症状，焦虑及败血症性休克。所述通式(I)化合物既可以单用也可与其它止痛剂，如阿片合用，也用于治疗疼痛(包括神经原性疼痛和神经病性疼痛的治疗)。式(I)化合物也可能具有防止和逆转阿片及二氮杂类的耐受性的活性，治疗药物成瘾性及治疗偏头痛和其它血管性头痛。本发明化合物也显示有用的免疫抑制活性，可用于炎症的治疗或预防，胃肠道能动性失调的治疗及用于引产。所述化合物也可用于涉及氧化氮合酶的癌症的治疗。
特别预期式(I)化合物用于治疗或预防缺氧或中风或局部缺血或神经变性疾病或偏头痛，或治疗和逆转阿片及二氮杂类的耐受性或治疗药物成瘾性或治疗疼痛，及特别是用于治疗和预防缺氧或中风或局部缺血或神经变性疾病或疼痛。特别感兴趣的疾病选自缺氧，局部缺血，中风，疼痛及肌萎缩性侧索硬化。
因而，按照本发明的另一方面，我们提供式(I)化合物或其光学异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐作为药品的用途。
按照本发明的又一个方面，我们提供式(I)化合物或其光学异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐在用于治疗或预防前述疾病或病症的药物的生产中的用途；及包括对患有此类疾病或病症或对之敏感的病人给予治疗有效量的式(I)化合物或其光学异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐治疗或预防前述疾病或病症之一的方法。
关于上述治疗的适应症而言，当然，所述给药的剂量将根据所用的化合物，服用的方式及所需的治疗而变化。然而，一般当所用化合物的人服用日剂量为每天1mg-2000mg(检测的活性成分量)可得到满意的效果。
式(I)化合物及其光学异构体和外消旋体及其药学上可接受的盐可以以其原形或以适当的药物制剂的形式应用。给药可通过(但不限于)经肠(包括口服，舌下或直肠)，鼻内，局部或胃肠道外的途径进行。关于合适的药用制剂的选择和制备的常规方法的叙述见例如″Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs″[M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988]。
根据本发明，提供包括优选少于80％(重量)及更优选少于50％(重量)的式(I)化合物，或其光学异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐的与药学上可接受的稀释剂或载体混合的药物制剂。
也提供了包括混合所述成分的此种药物制剂的制备方法。
此种稀释剂和载体的例子为：对于片剂和糖衣丸为：乳糖，淀粉，滑石，硬脂酸；对于胶囊为：酒石酸或乳糖；对于注射溶液为：水，醇类，甘油，植物油；对于栓剂为：天然的或硬化的油或蜡质。
适于口服，即食道给药的组合物包括：片剂，胶囊剂和糖衣丸；缓释的组合物包括其中所述活性成分连接于任选用扩散屏障包裹的离子交换树脂上以改善所述树脂的释放性能的组合物。
所述氧化氮合酶具有多个异构体及式(I)化合物，及其光学异构体及外消旋体和药学上可接受的盐可通过下述基于Bredt和Snyder在Proc.Natl.Acad.Sci.，1990，87，682-685中的方法对神经元性氧化氮合酶进行筛选。氧化氮合酶将3H-L-精氨酸转变成3H-L-瓜氨酸，所述瓜氨酸可经阳离子交换色谱脂分离并经闪烁计数法定量。对神经元性氧化氮合酶抑制活性的筛选
由鼠海马或小脑分得酶。雄性Sprague-Dawley鼠(250-275g)经CO2麻醉并断头处死后取出其小脑或海马。小脑或海马上清液经在50mMTris-HCl与1mM EDTA缓冲液(pH7.2，25℃下)中均化并在20000g离心15分钟。残留L-精氨酸可连续经Dowex AG-50W-X8钠型或氢型柱，并进一步在1000g离心30秒钟从所述上清液中除去。
就所述测试而言，将25μl的最终上清液加至含有25μl分析缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，1.5mM CaCl2，pH7.4)或25μl在22℃下的所述缓冲液中的受试化合物及25μl的完全的分析缓冲液(50mMHEPES，1mM EDTA，1.5mM CaCl2，1mM DTT，100μM NADPH，10μg/ml calmodulin，pH7.4)的96孔(96孔过滤板)板的每一孔中。经10分钟平衡期后，将25ul L-精氨酸溶液(含有18μM 1H-L-精氨酸，96nM3H-L-精氨酸)加至每一试管中引起反应。10分钟后加入200μl终止缓冲液浆液(含20mM HEPES，2mM EDTA，pH5.5)和Dowex AG-50W-X8(200-400目)终止反应。
过滤每一过滤板，由标记的精氨酸中分得标记的L-瓜氨酸及将75μl的每一终止反应液加至3ml的闪烁合剂中。然后，经闪烁计数法将L-瓜氨酸定量。
使用所述小脑上清液的典型实验中，实验样品的基础活性比试剂空白增加20000dpm/ml(试剂空白具有7000dpm/ml的活性)。参考标准(N-硝基-L-精氨酸，它在1μM浓度时对氧化氮合酶的抑制率为80％)用于所述测试中以验证该方法。
在氧化氮合酶抑制活性的筛选中，化合物的活性用IC50(在测试中给出50％酶抑制率的药物的浓度)表示。受试化合物的IC50值最初由所述化合物的1，10及100μM溶液的抑制活性来估计。在10μl时抑制至少所述酶50％的化合物使用更合适的浓度重新实验以便确定IC50。
在上述筛选中，进行下述实施例1-12化合物的实验并给出小于10μM的IC50，显示其可能具有有用的治疗活性。
与其它化合物相比，式(I)化合物，及其光学异构体和外消旋体及其药学上可接受的盐具有下述优点：较少毒性，更加有效，作用时间更长，活性范围更宽，更强效，对氧化氮合酶的神经元异构体更具有选择性，产生更少的副作用，更易于吸收或具有其它的有用的药学性质。
本发明由下述实施例说明：实施例1N-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(thiophenecarboximidamide)二盐酸盐(a)3-甲基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉
将3-甲基-3，4-二氢异喹啉(7.0g，48.2mmol)溶于浓硫酸(150ml)中并加入硝酸钾(4.9g，50.0mmol)。将该混合物搅拌过夜，倒入冰中，加入浓的氢氧化铵溶液中和。过滤收集沉淀的固体，洗涤，自然干燥：7.5g(82％)，m.p.110-2℃。(b)3-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
向3-甲基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉(7.5g，39.4mmol)的MeOH(150ml)溶液中分次加入硼氢化钠(1.64g，43.4mmol)。当加毕后，蒸发该混合物，倒入水中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。水洗合并的萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩成油。将该油溶于乙醇并用异丙醇-HCl处理。过滤收集固体：7.5g(84％)，m.p.＞265℃(分解)。(c)3-甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将3-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.0g，13.1mmol)溶于MeOH(100ml)中并在催化量10％Pd-C存在下，于50psi氢化。1小时后经玻璃滤器过滤所述混合物并蒸发成油，所得物可直接用于下一步的反应。(d)N-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
向3-甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.47g，11.7mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)的溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(参见WO95/05363，实施例1(d))(3.90g，13.5mmol)。该混合物在45℃搅拌24小时，倒入碱水中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。水洗该合并的萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩成固体，并由乙酸乙酯-己烷重结晶。将该固体溶于乙醇并用异丙醇-HCl处理。过滤收集所生成的盐：1.5g(37％)，m.p.＞210℃(分解)。实施例2N-(3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(a)N-(1-苄基-丙基)甲酰胺
向搅拌的甲酸(250ml)和甲酰胺(500ml)的溶液中加入1-苯基-2-丁酮(25g，0.168mols)；然后将反应液加热至165-170℃4小时。接着冷却该反应物并倒入水(11)中。用乙酸乙酯(3×300ml)萃取水相，有机相用饱和碳酸氢钠(2×200ml)洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到油(24.1g，80％)。
下述步骤按照类似Larsen等在J.Org.Chem.，1991，56，6034-6038中所述的方法进行。(b)4-乙基-5，9b-二氢-4H-1-氧杂-3a-氮杂-环戊[a]萘-2，3-二酮
向搅拌的N-(苄基-丙基)甲酰胺(23.8g，0.13mols)在二氯甲烷(1300ml)的溶液中，用10分钟时间加入(2.0M)草酰氯(73.95ml，0.147mols)。然后将该反应物在室温下搅拌30分钟。同时将反应物冷至-10℃并立即加入FeCl3(26.0g，0.16mols)。将所述混合物温热至室温并搅拌18小时。加入2N HCl(1300ml)并搅拌所述反应物1小时，分层，有机相用盐水(500ml)洗涤。蒸发溶剂得到目标化合物(29.4g，95％)。(c)3-乙基-3，4-二氢异喹啉
向4-乙基-5，9b-二氢-4H-1-氧杂-3a-氮杂-环戊[a]萘-2，3-二酮(29.4g，0.12mols)在甲醇(1140ml)的搅拌的溶液中缓慢加入浓硫酸(60ml)。然后将所述反应物回流2小时。蒸发溶液并向残留物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(500ml)。然后分层并用2N HCl(2×200ml)萃取有机层。合并含水层并用浓氢氧化铵溶液碱化。然后将所得产物萃取进入二氯甲烷中并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂得20.5g。(d)3-乙基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉
于0℃向浓硫酸(150ml)中加入3-乙基-3，4-二氢异喹啉(20.1g，0.12mols)和硝酸钾(12.13g，0.12mols)。温热该反应物至室温达24小时。将反应物倒入冰(1.51)中并将该水相用氢氧化铵碱化。结晶出固体并过滤收集得到目标化合物(22.3g，91％)，m.p.61-62℃。(e)3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺二盐酸盐
向加有溶于甲醇(100ml)和饱和异丙醇-HCl(20ml)中的3-乙基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉(3.6g，17mmol)的加压瓶中加入10％Pd-C(250mg)，氢化所述反应物1小时。过滤除去催化剂并蒸除溶剂得到3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺二盐酸盐(4.3g)。(f)N-(3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
向3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺二盐酸盐(4.3g，17mmols)在N-甲基-吡咯烷酮(50ml)的搅拌溶液中，加入吡啶(2.05g，26mmols)。向该反应物中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐，然后将该混合物加热至40℃18小时。随后将该反应物倒入20％的氢氧化钠溶液(300ml)中。水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，并经硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到粗品油(4.2g)。由乙酸乙酯和饱和异丙醇-HCl中制得二盐酸盐。将产物N-(3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐在80℃干燥24小时，得到4.09g，m.p.181-182℃。实施例3N-(1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪-10-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(a)10-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪
向于0℃的在浓硫酸(25ml)中的氯化1，3，4，7-四氢-2H-苯并[a]喹嗪鎓(3.6g，16mmol)(S.Akaboshi，T.Kutsuma，and K.Achiwa，J.Pharm.Bull.，1960，8，14)的溶液中加入硝酸钾(2.20g，20mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后倒入冰水(300ml)中。加入氧化铂(IV)(0.2g)，所得溶液于50psi下在Parr氢化反应器中氢化24小时。过滤反应液并用浓氢氧化铵溶液碱化该滤液，并用二氯甲烷萃取两次。浓缩干燥(MgSO4)后的有机相得到红色的油(2.4g，75％)。经硅胶层析得到暗红色油的目标化合物(1.86g，58％)：Ms 230(M+H)+，1H NMR(CDCl3)6.85(d，1H)，6.52(d，1H)，6.48(dd，1H)，3.3-3.7(broads，2H)，2.8-3.1(m，4H)，2.1-2.7(m，3H)，1.2-2.0(m，6H).(b)N-(1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪-10-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
将10-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪(0.463g，2.29mmol)，盐酸吡啶(0.33g，2.9mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(0.92g，3.2mmol)在N-甲基吡咯烷酮(3.5ml)中的溶液于45℃加热3小时。将反应混合物倒入水中，用脱色碳处理并将溶液过滤。滤液用稀NaOH液碱化并用乙酸乙酯萃取两次。浓缩干燥后的(MgSO4)有机相得到油。用经氨饱和的2％的甲醇氯仿液经硅胶层析得到油状目标化合物(0.28g，35％)。将样品溶于乙醇和异丙醇中并用溶于异丙醇中的氯化氢酸化。加入乙酸乙酯诱导析晶。搅拌过夜后，收集产物，用异丙醇和***洗涤得到白色固体的目标化合物。(225mg，25.5％)，MS312(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO)11.6-12.1，9.7-10.1，and 8.8-9.4(宽m，4H可用D2O交换)，8.2(d，1H)，8.16(d，1H)，7.50(宽s，1H)，7.3-7.4(m，3H)，4.45(宽t，1H)，3.1-3.9(m，5H)，3.26(宽d，1H)，2.87(宽d，1H)，1.6-2.3(m，5H).实施例4N-(1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(a)1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-胺
按照实施例3(a)所述的方法制备本化合物。由氯化2，3，5，6-四氢-1H-吡咯并[2，1-a]异喹啉鎓(6.28g，27.7mmol)分得油状目标化合物：(2.60g，50％)，MS189(M+H)+，1H NMR(CDCl3)6.88(d，1H)，6.47(dd，1H)，6.39(d，1H)，3.4-3.7(broads，2H)，3.3-3.4(t，1H)，2.9-3.2(m，3H)，2.4-2.8(m，3H)，2.2-2.3(m，1H)，1.6-2.0(m，3H).(b)N-(1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺
按照实施例3(b)所述的方法制备本化合物。用冷的乙酸乙酯(5ml)研磨后，由1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-胺(972mg，5.16mmol)中分得黄色固体的目标化合物(520mg，34％)，m.p.193-6℃。实施例5N-(4-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺双富马酸盐(a)4-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-胺盐酸盐
将4-羟基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂盐酸盐(1.80g，7.36mmol)(G.L.Grunewald和V.H.Dahanukar.J.Heterocycl.Chem.，1994，31，1609)和5％Pd-C(0.2g)在乙醇(100ml)中的悬浮液于50psi下氢化2小时。滤除催化剂并浓缩溶剂得固体。将该固体溶于热乙醇(50ml)中并缓慢加入***(200ml)。收集固体，用***(100ml)洗并经空气干燥得到黄色固体的目标化合物(1.44g，91％)，m.p.232.5-4℃。(b)N-(4-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺双富马酸盐
将4-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-胺盐酸盐(1.29g，6.00mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(2.22g，7.80mmol)在N-甲基吡咯烷酮(6.0ml)中的溶液于45℃加热16小时。将反应混合物倒入水(200ml)中，用脱色碳处理并过滤。滤液用稀NaOH液碱化并加入氯化钠，用乙酸乙酯萃取4次。浓缩经干燥(MgSO4)的有机相得到油。用经氨饱和的10-20％的甲醇氯仿溶液经硅胶层析得到固体目标化合物(1.43g，83％)。将该固体溶于甲醇和异丙醇溶液中，并加入富马酸(1.0g，9.3mmol，加热该溶液0.5小时。冷却后，收集固体得到白色固体的目标化合物(1.73g，55％)，m.p.195-6℃(分解)。实施例6N-(1-(2-羟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(a)7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酸
在120℃下，将7-硝基-3，4-二氢异喹啉(10.0g，56.1mmol)和丙二酸(11.7g，112mmol)在乙酸(55ml)中的悬浮液加热0.5小时。经冷却，浓缩溶剂得到红色油，将其溶于乙醇水溶液(50ml，75％)中。结晶后，将溶剂冷至0℃并收集产物。分得褐色固体状的目标化合物(10.9g，81％)，m.p.264-5℃(分解)。(b)1-(2-羟乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
于0℃，向7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酸在无水THF(20ml)的悬浮液中加入1.0M的甲硼烷的THF(25ml)溶液。将反应混合物缓慢升温至室温并继续搅拌4小时。由于反应没有进行完全，加入另外的甲硼烷(10ml)并加热该溶液至回流1小时。冷却至室温.加入甲醇(1ml)和6M盐酸(5ml)终止反应。将反应液加热回流2小时以分解任何硼酸盐中间体并用旋转蒸发仪浓缩溶剂。将所得油溶于水，用稀NaOH碱化，并用二氯甲烷萃取两次。浓缩干燥(MgSO4)后的有机萃取物得到固体。将该固体溶于热乙醇(75ml)中并加入盐酸乙醇得到酸性溶液。过滤沉淀分离产物得到浅黄色固体的目标化合物(2.28g，84％)，m.p.238-40℃。(c)1-(2-羟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺盐酸盐
将10％pd-c(0.4g)加入1-(2-羟乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.18g，8.43mmol)在乙醇(100ml)的溶液中，并该溶液在Parr氢化器中氢化2小时。将该反应混合物过滤以除去催化剂并将滤液浓缩至其原体积的1/3。加热该溶液并加入***(150ml)。收集沉淀得到为黄色固体的目标化合物(1.81g，94％)，m.p.199.5-200.5℃。(d)N-(1-(2-羟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
按照实施例3(b)所述的方法制备本化合物。经在异丙醇中与氯化氢成盐后，由1-(2-羟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺盐酸盐(1.38g，6.03mmol)中分得目标化合物(1.30g，58％)，m.p.234-6℃。实施例7N-(1-甲氧羰基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(a)7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酸甲酯盐酸盐
于0℃，向7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酸(2.75g，11.5mmol)的甲醇(25ml)混悬液中滴加亚硫酰氯(3.6ml，41mmol)。滴加完毕后，将该反应混合物加热回流0.33小时。稍冷后，加入***(50ml)，并将该反应混合物冷至0℃。收集沉淀得到浅黄色的目标化合物(3.09g，93％)，m.p.211-2℃。(b)7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酸甲酯二盐酸盐
向7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酸甲酯盐酸盐(3.08g，10.7mmol)在甲醇(170ml)及饱和氯化氢[异丙醇(12ml)]的溶液中加入10％Pd-C(0.5g)。将该反应混合物于50psi下，在Parr氢化器中氢化2小时。过滤除去结晶后，浓缩溶液至约1/5原体积。加入异丙醇(70ml)并收集沉淀得到淡黄色固体的目标化合物(3.10g，98％)，m.p.245-6℃(分解)。(c)N-(1-甲氧羰基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺
将7-氨基-1，2，3，4-四氢-1-噻吩乙酸甲酯二盐酸盐(1.62g，5.52mmol)，S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(2.00g，7.01mmol)和吡啶(0.48ml，6.0mmol)在N-甲基吡咯烷酮(6.0ml)中的溶液于45℃加热4小时。将反应混合物倒入水中，用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取两次。用稀盐酸萃取合并的有机相两次，用碳酸钾碱化，用乙酸乙酯萃取两次，干燥(MgSO4)并浓缩得到油。用经氨饱和的5-10％的甲醇氯仿溶液经硅胶柱层析得到油状体目标化合物(1.29g)(放置可固化)。经乙酸乙酯-己烷重结晶可得分析纯样品，m.p136-7.5℃。实施例8N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酸-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺锂盐
将N-(1-甲氧羰基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(实施例7)(729mg，2.21mmol)和氢氧化锂(55mg，2.3mmol)的THF(10ml)，甲醇(5ml)和水(3ml)的溶液加热回流2小时。经旋转蒸发仪蒸除溶剂得到固体。用乙醇(20ml)研磨，过滤后得到白色固体的目标化合物： (449mg，63％)，MS314(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO)，7.68(d，1H)，7.53(d，1H)，7.03(t，1H)，6.90(d，1H)，6.61(s，1H)，6.54(d，1H)，6.35(宽s，2H)，4.08(宽m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，2.3-2.9(m，5H).实施例9N-(1-氨基羰基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(a)7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙腈
将7-硝基-3，4-二氢异喹啉(13.4g，76.1mmol)和氰基乙酸(12.5g，150mmol)的乙酸(55ml)混悬液加热回流0.5小时。在二氧化碳释放停止后冷却反应混合物，用旋转蒸发仪除去溶剂。用异丙醇(100ml)研磨残留物，收集固体。所得粗产物在乙酸乙酯和稀碳酸钾溶液间分配。浓缩经干燥的(MgSO4)有机相得到橙色固体的目标化合物：
(12.6g，76％)，MS218(M+H)+.1H NMR(CDCl3)8.03(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.31(d，1H)，4.45(t，1H)，3.1-3.4(m，3H)，2.9-3.0(m，3H)，2.07(宽s，1H).(b)7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酰胺
向冷的浓硫酸(100ml)中一次性加入7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙腈(12.6g，58.0mmol)。在全部反应原料溶解后，在该温度下搅拌该反应混合物6小时。将该反应混合物倒入冰中，在控制放热的速度下用浓氢氧化铵溶液碱化该溶液。收集沉淀的产物，用大量的水洗涤，经空气干燥得到红色固体的目标化合物。(12.1g，89％)，m.p 246-7℃(分解)。(c)7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酰胺二盐酸盐
除用乙醇作溶剂外，按照实施例2(e)所述的方法制备本化合物。由7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酰胺(1.20g)分得灰白色固体的目标化合物(1.05g，85％)，m.p.168-70℃。(d)N-(1-氨基羰基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
按照实施例5(b)所述的方法制备本化合物。由7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酰胺二盐酸盐(1.05g，3.58mmol)分得为游离碱的目标化合物(0.66g，58％)。通过将该游离碱溶于异丙醇中并加入在异丙醇中的氯化氢至溶液呈酸性制得二盐酸盐：
MS315(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO)11.7-11.8(宽s，1H)，10.1-10.2(宽s，1H)，9.7-10.1(宽s，1H)，9.4-9.6(宽s，1H)，8.8-9.3(宽s，1H)，8.1-8.2(m，2H)，7.83(宽s，1H)，7.3-7.4(m，4H)，4.80(宽m，1H)，3.0-3.5(m，5H).实施例10N-(2，3-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(a)2，3-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
向3-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.0g，8.75mmol)的37％的甲醛(7.0ml，8.75mmol)溶液中加入96％的甲酸(3.5ml，87.5mmol)和甲酸钠(0.60g，8.75mmol)。将该混合物加热回流1小时，冷却，倒入碱水中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用水洗涤该合并的萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得油。将该油溶于乙醇并用异丙醇-HCl处理。过滤收集固体(2.0g，95％)，m.p.242-244℃。(b)2，3-二甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
向2，3-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.0g，8.24mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入催化量的10％Pd-C。在50psi下将该混合物氢化1小时，过滤，浓缩得到固体(1.6g，92％)，m.p.215-217℃(立即用于下一步反应)。(c)N-(2，3-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺
向2，3-二甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(1.6g，7.60mmol)的1-甲基2-吡咯烷酮(10ml)的溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(2.5g，8.74mmol)。将该混合物于45C搅拌24小时，倒入碱水中，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的萃取物用水洗，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得油，经RPHPLC纯化(乙腈-水；0-60％；50分钟)。冷冻干燥得到白色固体(1.45g)；MS(M+H)+286。实施例11(-)-N-(10-甲基-2，3，5，10，11，11a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(a)10-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-5，11(10H，11aH)-二酮
于0℃，向S-(+)-2，3-氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-5，11(10H，11aH)-二酮(9.9g，45.8mmol)的DMF(150ml)溶液中加入NaH(2.0g，50.4mmol)。将该混合物温热至室温并在滴加甲基碘(8.56ml，137mmol)以前搅拌。再搅拌1小时后，将该混合物倒入水(11)中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为固体(自乙酸乙酯-己烷重结晶)(5.7g，54％)m.p.118-120℃。
于0℃，向10-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-5，11(10H，11aH)-二酮(5.7g，24.7mmol)在浓硫酸(60ml)的溶液中加入硝酸钾(2.62g，25.9mmol)。搅拌2小时后，将该混合物倒入冰(500g)中并用乙酸乙酯(5×75ml)萃取。水洗合并的萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得固体，经乙酸乙酯-己烷重结晶(5.2g，77％)，m.p.160-162℃。(c)10-甲基-7-硝基-2，3，5，10，11，11a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂盐酸盐
向10-甲基-7-硝基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-5，11(10H，11aH)-二酮(5.2g，18.9mmol)的THF(30ml)溶液中加入1.0M甲硼烷的THF(151ml，151mmol)溶液。将该混合物回流6小时，冷却，用4NHCl(30ml)终止反应，并再回流1小时。蒸除THF并加入50％NaOH溶液碱化水层。该水层用乙酸乙酯(5×75ml)萃取，并用水洗合并的萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得油。将所得油溶于乙醇中，并用异丙醇-HCl处理。过滤收集固体(2.6g，50％)，m.p.230-238℃。(d)7-氨基-10-甲基-2，3，5，10，11，11a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂盐酸盐
向10-甲基-7-硝基-2，3，5，10，11，11a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(2.6g，9.16mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入催化量的10％Pd-C。在50psi下将该混合物氢化1小时，过滤，浓缩得到油(立即用于下一步反应)。(e)(-)-N-(10-甲基-2，3，5，10，11，11a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
向10-甲基-2，3，5，10，11，11a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-7-胺盐酸盐(1.6g，7.60mmol)的1-甲基2-吡咯烷酮(10ml)的溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(2.5g，8.74mmol)。将该混合物于45℃搅拌24小时，倒入碱水中，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的萃取物用水洗，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得固体，并经乙酸乙酯-己烷重结晶。将所得固体溶于乙醇，并用异丙醇-HCl处理。过滤收集该盐(1.2g，32％)，m.p.＞200℃(分解)，[α]D-84.15°(c0.9899，MeOH)。实施例12N-(3-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
向搅拌的3-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺二盐酸盐(3.0g，11mmols)(根据实施例1和2制备其甲基和乙基类似物的类似方法制得)的N-甲基吡咯烷酮(50ml)溶液中加入吡啶(1.0ml，12mmol)。向该反应物中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(3.7g，13mmol)并将该混合物加热至40C反应18小时。将该反应物倒入20％氢氧化钠(300ml)中。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到粗品油。由乙酸乙酯，乙醇和饱和异丙醇-HCl中得到盐。将产物N-(3-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐于80℃干燥24小时(2.9g)，m.p.205-206℃。实施例13(+)-N-(3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(a)(S)和(R)-3-乙基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉
于0℃，向3-乙基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉(15.8g，实施例2(d))的甲醇(100ml)溶液中加入硼氢化钠(4g)。在泡沫形成停止后，将该反应物倒入水(750ml)中，并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取水层。蒸发得到3-乙基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉褐色油(15.8g)。
异构体由选择性结晶分离如下：
向搅拌的3-乙基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(15.8g，76mmols)的乙醇(100ml)溶液中加入二苯甲酰基-L-酒石酸(27.45g，76mmol)溶于乙醇(100ml)中的溶液。加入***(150ml)，静置使固体结晶析出。收集并干燥所得物质(20.6g)。上述固体经回流甲醇(21)重结晶。该物质(6.0g)经毛细管电泳为99.5％单一异构体。将该物质溶于水(500ml)中并碱化该水相，然后将该物质萃取进入乙酸乙酯(3×200ml)中，得到3.5g。(b)(+)-3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺二盐酸盐
向装有溶于甲醇(100ml)的(+)-3-乙基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.5g)和饱和异丙醇-HCl(20ml)溶液的加压瓶中加入10％Pd-C(250mg)，将该反应物氢化1小时。过滤除去催化剂并蒸除溶剂得到(+)-3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺二盐酸盐(3.4g)，m.p.199-200℃[α]D+68.4°(c0.976，甲醇)。(c)(+)-N-(3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
向搅拌的(+)-3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺二盐酸盐(3.0g，12mmols)的N-甲基吡咯烷酮(50ml)溶液中加入吡啶(1.4ml，18mmols)。向该反应物中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(4.1g，14mmol)，然后加热该混合物至40℃18小时。随后将该反应物倒入20％氢氧化钠(300ml)中。接着用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相，并经硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到粗品油。由乙醇和***及饱和乙醇-HCl中制得二盐酸盐(+)-N-(3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(0.9g)，m.p.187-188℃[α]D+52.8°(c0.996，甲醇)。实施例14(-)-N-(3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
本化合物按照实施例13的类似方法制得。(a)(-)-3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺二盐酸盐
上述化合物的旋光度为[α]D-69.29°(c1.104，甲醇)，m.p.201-202℃。(b)(-)-N-(3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
上述化合物的旋光度为[α]D-57.6°(c1.156，甲醇)，m.p.193-194℃。实施例15N-(3-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(a)3-乙基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉
向搅拌的3-乙基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉(5.0g)的甲醇(100ml)的溶液中加入硼氢化钠(3×0.4g)，搅拌该反应物2小时。向该反应混合物中加入足够量的4N HCl使之成酸性，待固体结晶析出，过滤收集(4.0g)。(b)3-乙基-2-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
向搅拌的3-乙基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(4.0g，8mmol)的甲醛(15ml)溶液中加入甲酸(7.0ml)，反应液回流1.5小时。冷却该反应液并倒入水(300ml)中，用50％的NaOH液碱化。该水相用二氯甲烷(3×100ml)萃取，所得有机相用MgSO4干燥。蒸除溶剂得到粗品油。由乙醇-HCl中制得盐酸盐(1.8g)，m.p.240-241℃。(c)7-氨基-3-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐
向装有溶于甲醇(100ml)的3-乙基-2-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(3.6g，17mmols)和饱和异丙醇-HCl(20ml)的溶液的加压瓶中加入10％Pd-C(250mg)，将该反应物氢化1小时。过滤除去催化剂并蒸除溶剂得目标化合物(4.3g)。(d)N-(3-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺
向搅拌的7-氨基-3-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐(1.7g，7.1mmols)的N-甲基吡咯烷酮(50ml)的溶液中加入吡啶(0.5g，7.1mmols)。向该反应物中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(2.2g，7.8mmol)，然后加热该混合物至40℃反应18小时。随后将该反应物倒入20％氢氧化钠(300ml)中。接着用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相，该萃取物经硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到N-(3-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(600mg)，m.p.125-126℃。实施例16N-(1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪-8-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(a)1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪-6-酮
向1，3，4，6-四氢-2H-苯并[b]喹嗪-6-酮(4.02g，20.2mmol)(M.A.Haimova，V.I.Ognyanov和N.M.Mollov Synthesis，1980，845)的乙醇(250ml)和2.5M盐酸(10ml)的溶液中加入10％钯碳(0.8g)并将该溶液于Parr氢化器内振摇72小时。滤除催化剂并浓缩滤液得油，在乙酸乙酯和稀碱间分配。真空浓缩干燥(硫酸镁)的有机相并置于高真空***内得到为白色固体的目标化合物(3.8g，94％)，m.p.88-92℃。(b)8-硝基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪-6-酮
于0℃，将1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪-6-酮(3.78g，18.7mmol)溶于浓硫酸(50ml)中，加入硝酸钾(2.02g，20mmol)并将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物倒入冰(200g)中并用浓氢氧化铵部分中和。收集沉淀并空气干燥得到为黄色固体的目标化合物(4.22g，92％)，m.p.137-42℃。(c)8-硝基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪盐酸盐
向8-硝基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪-6-酮(4.18g，17.0mmol)的无水THF(50ml)的溶液中加入1.0M甲硼烷的THF(50ml)溶液。将该反应混合物加热回流18小时。冷至室温后，过量的甲硼烷通过加入甲醇和6M的盐酸(6ml)终止反应并加热该溶液2小时。真空除掉溶剂并将残留物用水溶解。所得溶液用氢氧化钠碱化并用二氯甲烷萃取两次。浓缩干燥(硫酸镁)的有机相得到油，立即溶于乙醇(60ml)中。加入溶于乙醇的氯化氢直至溶液明显显酸性并在室温下搅拌数小时。收集沉淀，用乙醇洗，经空气干燥得到白色固体的目标化合物(3.03g，70％)，m.p.245-7℃(分解)。(d)1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪-8-胺盐酸盐
将8-硝基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪盐酸盐(2.93g，10.9mmol)溶于乙醇(150ml)中，加入10％钯碳(0.4g)，将该溶液于Parr氢化器中振摇2小时。滤除催化剂并用水洗该催化剂。浓缩过滤液，加入无水乙醇并蒸除过量的水。所得固体溶于热乙醇(75ml)并缓慢加入***(100ml)。收集生成的沉淀并空气中干燥得到灰白色固体的目标化合物(2.48g，95％)，m.p.241-3℃(分解)。(e)N-(1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪-8-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
本化合物按照与实施例5(b)类似的方法制得；由1，3，4，6，7，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪-8-胺盐酸盐(1.10g，4.61mmol)经乙酸乙酯-己烷重结晶后分得游离碱(0.78g)。立即将其溶于异丙醇中并用溶于异丙醇中的盐酸酸化。通过加入乙酸乙酯制备目标化合物，得到灰白色固体：
(0.96g，54％)，MS312(M+H)+；NMR(d6-DMSO)11.7-12.0(宽s，2H)，9.7-10.2(宽s，1H)，9.0-9.5(宽s，1H)，8.22(d，1H)，8.16(d，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.27(s，1H)，4.44(d，J＝17，1H)，4.24(dd，J＝7，17，1H)，3.4-3.6(m，2H)，3.0-3.2(m，3H)，1.5-2.2(m，6H).实施例17N-(5，7，8，9，10，11，11a，12-八氢氮杂并(azepino)[1，2-b]异喹啉-3-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(a)8，9，10，11-四氢-7H-氮杂并[1，2-b]异喹啉-5-酮
用10分钟，将高邻苯二酸酐(4.86g，30mmol)分次加至1-氮杂-2-甲氧基环庚烯(4.20g，33mmol)的甲苯溶液中。加毕后，将该反应混合物冷至室温前再加热1小时。反应混合物用氯仿稀释，所得溶液用氢氧化钠溶液洗涤两次，将干燥(硫酸镁)后的有机相进行真空浓缩。残留物用氯仿，然后4％的甲醇氯仿液进行硅胶层析，洗脱出所需化合物。用20％***己烷液(40ml)研磨得到灰白色固体的目标化合物(2.21g，42％)，m.p.99-101℃。(b)8，9，10，11，11a，12-六氢-7H-氮杂并[1，2-b]异喹啉-5-酮
本化合物按照实施例16(a)的类似方法制得；由8，9，10，11-四氢-7H-氮杂并[1，2-b]异喹啉-5-酮(2.60g)分得粗品无色油状的目标化合物(2.53g)，MS216(M+H)+，该物质可不经纯化用于下一步反应。(c)3-硝基-8，9，10，11，11a，12-六氢-7H-氮杂并[1，2-b]异喹啉-5-酮
于0℃，向8，9，10，11，11a，12-六氢-7H-氮杂并[1，2-b]异喹啉-5-酮(2.50g，11.6mmol)的浓硫酸(30ml)溶液中一次性加入硝酸钾(1.23g，12.2mmol)。将该反应混合物搅拌过夜后，倒入冰中并用浓氢氧化铵碱化。用二氯甲烷萃取水相两次，干燥(硫酸镁)，并浓缩留下约15ml溶液。加入己烷(100ml)并将该溶液冷冻放置。收集沉淀并干燥得到黄色固体的目标化合物(1.94g，64％)，m.p.117.5-9℃。(d)3-硝基-5，7，8，9，10，11，11a，12-八氢氮杂并[1，2-b]异喹啉盐酸盐
本化合物按照实施例16(c)的类似方法制得；由3-硝基-8，9，10，11，11a，12-六氢-7H-氮杂并[1，2-b]异喹啉-5-酮(1.90g，7.30mmol)分得灰白色固体的目标化合物(1.92g，93％)，m.p.253-5℃(分解)。(e)5，7，8，9，10，11，11a，12-八氢氮杂并[1，2-b]异喹啉-3-胺盐酸盐
本化合物按照实施例与16(d)类似的方法制得；由3-硝基-5，7，8，9，10，11，11a，12-八氢氮杂并[1，2-b]异喹啉盐酸盐(1.90g，6.72mmol)分得灰白色固体的目标化合物(1.64g，96％)，m.p.＞230℃(分解)。(f)N-(5，7，8，9，10，11，11a，12-八氢氮杂并[1，2-b]异喹啉-3基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
本化合物按照与实施例5(b)类似的方法制得；由5，7，8，9，10，11，11a，12-八氢氮杂并[1，2-b]异喹啉-3胺盐酸盐(1.50g，5.73mmol)分得游离碱形式的目标化合物1.19g(62％)，m.p.127-8.5℃。通过在异丙醇中溶解该游离碱并用盐酸乙醇酸化制得二盐酸盐。通过加入乙酸乙酯沉淀出该盐。 MS326(M+H)+；NMR(d6-DMSO)10.1-10.3(宽，1H)，9.9-10.1(宽，1H)，9.1-9.3(宽，1H)，8.21(d，1H)，8.16(d，1H)，7.3-7.4(m.3H)，7.27(s，1H)，4.4-4.6(宽m，2H)，3.3-3.6(m，4H)，3.05(d，1H)，1.5-2.3(m，8H).实施例18N-(2-(2-羟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(a)2-羟乙基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
于0℃，向在加压瓶中的7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(5.01g，23.3mmol)的乙醇(200ml)溶液中加入2.5M氢氧化钠溶液(10ml)。将环氧乙烷(4.2ml)加入前，搅拌该溶液0.2小时并将该反应瓶加塞并搅拌该反应液过夜(同时使其缓慢升至室温)。浓缩该溶剂并用二氯甲烷萃取其水溶液两次。浓缩合并的并经干燥(硫酸镁)的萃取物得到油。将该油立即溶于乙醇(125ml)中并加入盐酸乙醇直至得到明显酸性溶液。冷却后，收集并分得为灰白色固体目标化合物(3.76g，62％)，m，p，213℃(分解)。(a)2-羟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7胺盐酸盐
本化合物按照与实施例16(d)类似的方法制得；由2-羟乙基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.0g，7.72mmol)分得为灰白色固体的目标化合物(1.64g，93％)，m.p.181.5-3.5℃。(c)N-(2-(2-羟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
本化合物按照与实施例5(b)类似的方法制得。由2-羟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7胺盐酸盐(1.29g，5.64mmol)经异丙醇重结晶后分得0.94g(55％)为灰白色固体的游离碱，m.p.160-2.5℃。将该碱溶于异丙醇并用盐酸乙醇酸化。分得为白色固体的目标化合物(1.08g，51％)，m.p.241-3℃。实施例19N-(6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂(benzoxazepin)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(a)1-(2-氟-5-硝基苯基)甲基-2-(羟甲基)哌啶盐酸盐
在氮气下，向2-氟-5-硝基苯甲醛(15g)和2-(羟甲基)哌啶(10.2g)的甲醇(150ml)溶液中加入8M甲硼烷-吡啶复合物(11.1ml)。将该反应液搅拌过夜。然后将该反应混合物真空蒸发，并溶于酸性水中。将该溶液用二氯甲烷(2×150ml)洗涤，然后碱化并用二氯甲烷(2×150ml)萃取。合并该二氯甲烷碱性萃取液，水洗，干燥并浓缩得到黄色的油(16.92g)。将该油溶于乙酸乙酯中并用饱和异丙醇-HCl处理，得白色固体(14.2g)，m.p.174-180℃。由甲醇，异丙醇及***混合物中重结晶得到白色固体(4.88g)，m.p.199-201℃。(b)2-硝基-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂盐酸盐
在氮气下，向1-(2-氟-5-硝基苯基)甲基-2-(羟甲基)哌啶盐酸盐(4.88g)的DMF(50ml)溶液中加入60％氢化钠(1.41g)。在油浴中将该混合物加热至100℃并搅拌3小时。所得混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。水洗合并的萃取液，脱色，干燥并浓缩得到棕色油(4.62g)。所得粗品油经用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱的硅胶层析。合并产物组份并浓缩得物质(2.94g)，进一步溶于异丙醇中，并用异丙醇-HCl处理至酸性。过滤收集所得固体，得到产物(2.46g)，m.p.250-252℃。(c)2-氨基-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂盐酸盐
将溶于甲醇(50ml)的2-硝基-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂盐酸盐(2.46g)，用10％Pd-C(0.25g)处理，并于Parr氢化器中氢化1小时，过滤并蒸发得到粘的固体(2.28g)。(d)N-(6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂-2-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
用得自实施例19(c)的产物(2.28g)，用实施例1(d)的方法得到目标化合物，0.76g，m.p.276-278℃。实施例20(+)-N-(1H，5H-2，3，11，11a-四氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐；m.p.＞220℃(分解)。本化合物如实施例19制得。实施例21(-)-N-(1H，5H-2，3，11，11a-四氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐；m.p.＞220℃(分解)。本化合物如实施例19制得。实施例22N-(2-乙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(a)2-乙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂盐酸盐
向2-乙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-3，5-二酮(10g，48.7mmol)的无水THF(100ml)溶液中加入1M甲硼烷-THF(390ml，390mmol)溶液。将该混合物回流8小时，冷至0℃，滴加4NHCl终止反应。再将该混合物回流1小时，旋转蒸发浓缩，用50％NaOH碱化，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取物用水洗，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得油。将该油溶于异丙醇中并用异丙醇-HCl处理。过滤所得的盐并真空干燥(8.0g，77％)，m.p.196-197℃。(b)7-硝基-2-乙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂盐酸盐
将2-乙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂盐酸盐(8.0g，37.3mmol)溶于浓硫酸(100ml)中并于0℃向其中加入硝酸钾(3.77g，37.3mmol)。将该混合物搅拌5分钟，倒至冰中，用50％NaOH中和，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取物用水洗，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得油。将该油溶于异丙醇中并用异丙醇-HCl处理。过滤所得盐并真空干燥(4.4g，46％)，m.p.238-240℃。(c)7-氨基-2-乙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂盐酸盐
将7-硝基-2-乙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂盐酸盐(3.4g，13.1mmol)溶于甲醇(100ml)中并在催化量的10％Pd-C存在下，于50psi氢化。1小时后经玻璃漏斗过滤并蒸发得油，该油立即用于下一步反应。(d)N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
将前面反应的残留物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中并向其中加入S-甲基-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(3.81g，13.4mmol)中。将该混合物于45℃搅拌24小时，倒入碱水中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的萃取物用水洗，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩得固体，将该固体由乙酸乙酯-甲醇重结晶。将该固体溶于乙醇中，用异丙醇-HCl处理并用***研磨。过滤收集所得盐(1.4g，31％)，m.p.＞260℃(分解)。实施例23N-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(a)7-硝基-1-甲基-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
1-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮(3.4g，17.9mmol)溶于浓硫酸(30ml)中并于0℃向其中加入硝酸钾(1.95g，19.3mmol)。将该混合物搅拌过夜，倒至冰中，过滤得固体(3.62g，86％)，m.p.274-276℃。(b)7-硝基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂盐酸盐
向7-硝基-1-甲基-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮(3.9g，16.6mmol)的无水THF(100ml)溶液中加入1M甲硼烷的THF溶液(100ml，100mmol)。将该混合物回流5小时，冷至0℃，滴加4N HCl终止反应。将该混合物再回流1小时，旋转蒸发浓缩，用50％NaOH碱化，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取物用水洗，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得固体。将该固体溶于乙醇中并用异丙醇-HCl处理。过滤所得盐并真空干燥(3.3g，85％)，m.p.＞260℃(分解)。(c)7-氨基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂盐酸盐
将7-硝基-1-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂盐酸盐(3.2g，13.1mmol)溶于甲醇(100ml)中并在催化量的10％Pd-C存在下，于50psi氢化。1小时后经玻璃漏斗过滤并蒸发得油，将该油立即用于下一步反应。(d)N-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
将前面反应的残留物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中并向其中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(3.60g，12.6mmol)。将该混合物于45℃搅拌18小时，倒入碱水中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取物用水洗，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩得固体，将该固体由乙酸乙酯重结晶。将该固体溶于乙醇，用异丙醇-HCl处理并用***研磨。倾除液体并另外加入***。过滤收集所得盐，溶于水，并冷冻干燥(1.1g，26％)，MS(M+H)+288。实施例24N-(3-苄基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐；m.p.＞300℃。本化合物按实施例23制备。实施例25N-(1-(N，N-二乙氨基)羰甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺富马酸盐(a)2-(苯基甲氧基)羰基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酸
于0℃向7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酸(5.0g，21.0mmol)[实施例6(a)]的水(250ml)溶液中，加入2M氢氧化钾溶液(15ml)。向该冷却的溶液中分次加入氯甲酸苄酯(5.0ml，35mmol)并将该反应混合物于0℃搅拌0.5小时。该溶液用稀盐酸酸化并收集生成的沉淀。干燥后的固体用***(200ml)研磨，过滤后得到褐色固体的目标化合物(4.83g，62％)，m.p.159.5-62℃。(b)N，N-二乙基-2-(苯基甲氧基)羰基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酰胺
向搅拌的2-(苯基甲氧基)羰基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酸(5.0g，13.5mmols)，HOBT(1.8g，13.5mmols)及TBTU(4.3g，13.5mmols)的DMF(50ml)溶液中加入二乙胺(13.5mmols)。向其中缓慢加入二异丙基乙胺(7.0ml)，然后搅拌该反应液48小时。接着将该反应液倒入饱和NaCl溶液中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相。蒸除溶剂得到粗品油，该油即可用。(c)N，N-二乙基-7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酰胺二盐酸盐
向装有溶于甲醇(150ml)的N，N-二乙基-2-(苯基甲氧基)羰基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酰胺(10mmols)及饱和甲醇-HCl(20ml)的加压瓶中加入10％Pd-C(250mg)，并将该反应液氢化1小时。过滤除去催化剂并蒸除溶剂得到N，N-二乙基-7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酰胺二盐酸盐，该盐即可直接用于下一步反应。(d)N-(1-(N，N-二乙氨基)羰甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺富马酸盐
向搅拌的N，N-二乙基-7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酰胺二盐酸盐(14.7mmols)的N-甲基吡咯烷酮(50ml)溶液中加入吡啶(1.27g，16.0mmols)。向其中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(3.65g，17.0mmol)并于40℃将该混合物加热18小时。然后将该反应液倒至20％氢氧化钠溶液(300ml)中。水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，并经硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到粗品油。用乙醇和异丙醇作溶剂制得富马酸盐。将产物N-(1-(N，N-二乙氨基)羰甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺富马酸盐于80℃干燥24小时(2.0g)，m.p.189-190℃。实施例26N-(1-吡咯烷基羰甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；m.p.163-164℃。本化合物按实施例25制备。实施例27N-(1-吗啉基羰甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二富马酸盐；m.p.166-167℃。本化合物按实施例25制备。实施例28N-(1-(((乙基)氨基)羰基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二富马酸盐；m.p.166-167℃。本化合物按实施例25制备。实施例29N-(1-哌啶基羰甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；m.p.134.5-7.5℃。本化合物按实施例25制备。实施例30N-(2-(2-羟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺富马酸盐(a)2-(2-羟乙基)-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂盐酸盐
于0℃，向8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂(5.08g，22.2mmol)的乙醇(200ml)悬浮液中加入2.5M的氢氧化钠溶液(10.0ml)。向在加压瓶中的该溶液中加入环氧乙烷(4.2ml)并闭塞该瓶，于室温下搅拌过夜。真空浓缩该溶剂并将其残留物分配于二氯甲烷与稀氢氧化钠溶液之间。干燥有机相(硫酸镁)并浓缩得到黄色固体。将该固体溶于乙醇中并用盐酸乙醇液酸化。加入***生成橙色固体状的目标化合物盐(2.69g，44％)，m.p.193.5-4.5℃。(b)N-(2-(2-羟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺富马酸盐
向2-(2-羟乙基)-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂盐酸盐(1.51g，5.54mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入10％Pd-C(0.2g)，并将该溶液于50psi氢化2小时。过滤该反应混合物并浓缩该滤液得到油。与无水乙醇蒸发得到2-(2-羟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-胺盐酸盐无定形固体(1.70g，110％)，该固体无需进一步纯化即可应用。将该盐(1.64g，校正至1.50g，5.37mmol)及S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(1.91g，6.71mmol)在N-甲基吡咯烷酮(8.0ml)中的溶液于45℃加热6小时。将该反应混合物倒至水中，碱化并用二氯甲烷萃取。浓缩干燥(硫酸镁)的有机相得到油。经硅胶柱层析(用氨饱和的2％甲醇氯仿液至10％甲醇氯仿液作为洗脱剂)得到黄色油(1.69g，100％)。将该油(1.02g，3.23mmol)溶于乙醇中并加入富马酸(0.82g，7.91mmol)，加热回流该溶液0.5小时。经冷却，收集产物得到单富马酸盐(0.68g)，m.p.172-4℃。实施例31(+)-N-(1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(a)1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉
于0℃，用1小时时间向氯化2，3，5，6-四氢-1H-吡咯并[2，1-a]异喹啉鎓[据S.Akaboshi，T.Kutsuma及K.Achiwa(J.Pharm.Bull.，1960，8，14)的方法，由N-(2-苯乙基)-4-氯丁酰胺(56.4g，0.25mol)制得并萃取进入异丙醇-二氯甲烷中]的甲醇(700ml)和乙酸(50ml)的溶液中分次加入氰基硼氢化钠(19g)。搅拌过夜后，真空浓缩溶剂。将所得残留物溶于稀氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取两次。浓缩干燥(硫酸镁)的有机相得到油，将该油用Kugelrohr蒸馏装置蒸馏，b.p.100℃(0.25mm)，得到浅黄色油状的目标化合物(30.4g，70％)。(b)9-硝基-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉盐酸盐
于-10℃，用2小时时间向浓硫酸(200ml)中分次加入1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉(20.5g，118mmol)。加毕后，用3小时时间分次加入硝酸钾(11.6g，0.115mol)。将该反应混合物再搅拌3小时，然后倒入冰中并用浓氢氧化铵碱化。产物用二氯甲烷萃取两次。浓缩干燥(硫酸镁)的有机相得到红色油，将该油立即溶于异丙醇(200ml)中并用饱和异丙醇-HCl酸化。收集所得沉淀得到褐色固体(18.9g)。由95％乙醇(100ml)重结晶得到灰白色固体状的目标化合物(11.5g，62％)，m.p.243-5℃。该物质可通过溶于水中，用稀碱液碱化转化成游离碱，并用二氯甲烷萃取得到96％回收率的产物。(c)(+)-9-硝基-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉盐酸盐
向9-硝基-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉(12.2g，55.9mmol)的甲醇(400ml)溶液中加入二苯甲酰-L-酒石酸(21.8g)并在室温下搅拌该溶液过夜。收集所得固体得到按照手性毛细管区域电泳法(CE)确定的具有63∶37的对映体比率的物质(16.0g，49.7％)。该富集的盐经甲醇数次重结晶得到具有97∶3的对映体比率的盐(5.4g)。将该盐(5.32g，9.21mmol)溶于水，用稀NaOH液碱化，用二氯甲烷萃取两次。浓缩干燥(硫酸镁)的有机相得到油(2.09g，104％)。将该油溶于乙醇(30ml)中并用乙醇-HCl酸化得到白色固体状的目标化合物(1.99g，85％)，m.p.251-3℃(分解)；[α]D+71.2°(c1.0，MeOH)。由手性CE给出的该盐的对映体比率为97∶3。(d)(+)-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9胺盐酸盐
在50psi下，将(+)-9-硝基-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉盐酸盐(1.83g，7.18mmol)和10％Pd-C(0.2g)的乙醇(150ml)溶液氢化0.75小时。过滤该溶液并浓缩滤液至25ml体积。然后加热回流溶解全部的固体，经冷却析出产物沉淀。分离得到白色固体的目标化合物(1.37g，85％)，m.p.239-41.5℃；[α]D+62.5°(c1.13，MeOH)。由手性CE给出该盐为单一对映体。(e)(+)-N-(1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺
将(+)-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9胺盐酸盐(1.25g，5.56mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(1.98g，6.94mmol)的N-甲基吡咯烷酮(4.0ml)的悬浮液于45℃加热4小时。将该反应液倒入水中并用乙酸乙酯洗涤两次。水相用碳酸钾碱化并收集粗品产物得到絮凝状固体(1.55g，94％)。由甲醇-乙酸乙酯中重结晶得到黄色固体的目标化合物(1.07g，65％)，m.p.198.5-200.5℃；[α]D+64.2°(c1.01，MeOH)。由手性HPLC给出该盐为单一对映体。实施例32(-)N-(1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(a)(-)-9-硝基-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉盐酸盐
真空浓缩来自实施例31(c)的滤液并用稀氢氧化钠处理将之转变成游离碱。将所得油溶于甲醇(250ml)中并加入二苯甲酰-D-酒石酸(11.2g)，于室温下搅拌该溶液过夜。收集所得固体得到按照手性毛细管区域电泳法(CE)确定的具有26∶74的对映体比率的物质(12.3g，38％)。将该富集的盐经甲醇数次重结晶得到具有2∶98的对映体比率的盐(4.9g)。将该盐(4.74g，8.22mmol)溶于水，用稀NaOH液碱化，用二氯甲烷萃取两次。浓缩干燥(硫酸镁)的有机相得到油(1.88g，105％)。将该油溶于异丙醇(30ml)中并用异丙醇-HCl酸化得到为白色固体的目标化合物(2.01g，96％)，m.p.250-2C(分解)；[α]D-70.0°(c1.07，MeOH)。由手性CE给出的该盐的对映体比率为2∶98。(b)(-)-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9胺盐酸盐
本化合物按与实施例31(d)类似的方法制备(1.36g，82％)，m.p.240-3℃；[α]D-63.0°(c1.05，MeOH)。由手性CE给出该盐为单一对映体。(c)(-)-N-(1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺
本化合物按与实施例31(e)类似的方法制备(0.97g，59％)，m.p.198-201℃；[α]D-65.5°(c0.944，MeOH)。由手性HPLC给出该盐为单一对映体。实施例33N-(3，4，5，6，11，11a-六氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-b]异喹啉-8-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(a)7-硝基-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸甲酯
在冰浴冷却下，向浓硫酸(200ml)中分次加入1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸盐酸盐(20.4g，95.5mmol)。继续冷却下搅拌该混合物，直到氯化氢气体逸出停止。然后，在保持温度在低于3℃情况下，分次加入硝酸钾(9.8g，96.9mmol)。将该混合物搅拌过夜(使其温度升至室温)，然后倒入冰中。将乙酸钠三水合物(1.02kg)溶于水，随后加入所得溶液中。加入足够量的水以溶解该盐；最后的反应体积为51。过滤该反应产物，水洗并空气干燥得到17.35g。NMR显示其为7-硝基异构体(主要成分)和6-硝基异构体(次要成分)的混合物。将该混合物加至甲醇(210ml)中，用干燥的氯化氢酸化该混合物，回流4小时，然后搅拌下冷却。过滤该产物，用甲醇洗并经空气干燥得到NMR纯的7-硝基-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸甲酯盐酸盐(12.9g)。将该盐酸盐溶于水并用浓氢氧化铵液碱化，搅拌0.5小时。过滤该固体，水洗并空气干燥得到7-硝基-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸甲酯(9.97g)，m.p133-5℃。(b)7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲醇
向7-硝基-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸甲酯(5.0g，21.2mmol)的干燥的四氢呋喃(18.5ml)溶液中加入10M甲硼烷-二甲硫复合物(2.4ml)。将该混合物加热回流1.5小时，同时蒸除生成的二甲硫。冷却该反应混合物并小心加入甲醇(2.7ml)，随后加入6N盐酸(5.4ml)。然后将该混合物回流2.5小时并减压浓缩至干。将该固体残留物溶于水，用2.5N氢氧化钠溶液碱化并将产物萃取进入二氯甲烷。所得粗产物经硅胶层析(用氨饱和的5％甲醇氯仿液洗脱)纯化得到7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲醇(1.71g)。(c)2-氯-1-(3-羟甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-乙酮
向冰浴冷却的7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲醇(1.648g，7.92mmol)，二氯甲烷(60ml)和三乙胺(1.1ml)的混合物中加入氯代乙酰氯(0.651ml)。所得溶液于室温下搅拌过夜。将该反应混合物用稀盐酸然后用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相然后减压下浓缩得到2-氯-1-(3-羟甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-乙酮(2.08g)；MS285(M+H)+。(d)8-硝基-3，4，5，6，11，11a-六氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-b]异喹啉-4-酮
向2-氯-1-(3-羟甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉-2-基)乙酮(2.0g，7.03ml)的叔-丁醇(12m1)溶液中加入叔丁醇钾(0.78g)。然后将该混合物回流3小时。TLC显示反应未结束。另外加入叔丁醇钾(0.245g)并继续加热0.5小时。再加入叔丁醇钾(0.3g)，随后回流15分钟。此时经TLC检验已无原料。冷却该混合物并加入二氯甲烷(15ml)。滤除不溶物。减压浓缩滤液得到8-硝基-3，4，5，6，11，11a-六氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-b]异喹啉-4-酮(0.7g)；MS249(M+H)+。(e)8-硝基-3，4，5，6，11，11a-六氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-b]异喹啉盐酸盐
向8-硝基-3，4，5，6，11，11a-六氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-b]异喹啉-4-酮(0.7g，2.82ml)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中加入1.0M的甲硼烷的四氢呋喃(8.0ml)溶液。将该反应混合物加热回流3小时。冷至室温后，通过加入甲醇(2.0ml)使过量的甲硼烷停止反应，然后加入2.5N盐酸(3.5ml)并使其混合物回流3.5小时。将该反应混合物冷至室温，过滤固体产物并用四氢呋喃洗涤得到8-硝基-3，4，5，6，11，11a-六氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-b]异喹啉盐酸盐(0.463g)，MS235(M+H)+。(f)3，4，5，6，11，11a-六氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-b]异喹啉-8-胺盐酸盐
向8-硝基-3，4，5，6，11，11a-六氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-b]异喹啉盐酸盐(0.4g)的甲醇(50ml)溶液中加入6N盐酸(0.3ml)和5％Pd-C(100mg)。将该混合物于50psi，在Parr氢化器中用氢处理。氢吸收在2.0小时内完成。滤除催化剂并在减压下除去溶剂得到为固体的目标产物(0.4824g)。(g)N-(3，4，5，6，11，11a-六氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-b]异喹啉-8-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺
向搅拌的3，4，5，6，11，11a-六氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-b]异喹啉-8-胺二盐酸盐(0.461g，1.66mmol)和甲基亚砜(5ml)的混合物中加入吡啶(0.28ml)随后加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(0.612g)。将该混合物于50℃加热并搅拌4小时。然后将该反应混合物倒入水(50ml)中并搅拌1小时后，通过过滤澄清该混合物。滤液用浓氢氧化铵液碱化，析出固体产物。该产物经分离，水洗及干燥得到0.4917g，m.p.190-4℃，MS314(M+H)+。实施例34N-(2，3，4，6，11，11a-六氢-1H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉-8-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(a)2-氯乙酰基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸甲酯
向冰浴冷却下的7-硝基-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸甲酯[实施例33(a)，4.466g，18.9mmol]，二氯甲烷(130ml)和三乙胺(3.0ml)的混合物中滴加氯乙酰氯(1.74ml，21.8mmol)。所得反应混合物于室温搅拌2小时。然后用稀盐酸洗涤，接着用水洗涤该反应混合物。有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩得到2-氯乙酰基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸甲酯(6.22g)。(b)8-硝基-3，6，11，11a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉-1，4-二酮
向在干冰浴冷却下的不锈钢加压釜中的2-氯乙酰基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸甲酯(6.22g)的甲醇(375ml)溶液中加入液氨(75ml)。将反应釜密封并除去冷却浴。将其内容物温热到室温过夜，同时搅拌。滤出生成的固体产物，用甲醇洗并干燥得到8-硝基-3，6，11，11a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉-1，4-二酮(4.5g)，MS262(M+H)+。(c)8-硝基-2，3，4，6，11，11a-六氢-1H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉
向(8-硝基-3，6，11，11a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉-1，4-二酮(4.5g，17.2mmol)的无水四氢呋喃(100ml)的溶液中加入1.0M甲硼烷四氢呋喃(255ml)溶液。将该反应混合物加热回流6小时。冷至室温后，通过小心加入甲醇(71ml)使过量的甲硼烷终止反应，然后加入2.5N盐酸(71ml)。然后使该混合物回流5小时。将该反应混合物冷至室温，并减压浓缩至干。将其残留物溶于水，该溶液用2.5N氢氧化钠碱化并将产物萃取进入二氯甲烷中。通过硅胶层析(用氨饱和的5％甲醇二氯甲烷液洗脱)纯化该暗红色固体(4.5g)得到8-硝基-2，3，4，6，11，11a-六氢-1H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉(2.984g)，MS234(M+H)+。(d)2，3，4，6，11，11a-六氢-1H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉-8-胺三盐酸盐
向8-硝基-2，3，4，6，11，11a-六氢-1H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉(2.98g)的甲醇(150ml)和水(10ml)的溶液中加入浓盐酸(3.26ml)和5％Pd-C(300mg)。将该混合物于50psi下，在Parr氢化器中用氢处理。在1小时内完成氢吸收。滤除催化剂并减压除去溶剂得到固体目标化合物(3.69g)。(e)N-(2，3，4，6，11，11a-六氢-1H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉-8-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺
向搅拌的2，3，4，6，11，11a-六氢-1H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉-8-胺三盐酸盐(1.8g，5.76mmol)和甲基亚砜(20ml)的混合物中加入吡啶(0.94ml)，接着加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(2.13g)。将该混合物于50℃加热搅拌7小时。然后将该混合物倒入水(150ml)中，搅拌1小时后，过滤澄清该混合物。滤液用2.5N氢氧化钠溶液碱化(但是无沉淀生成)。将产物萃取进入二氯甲烷中的企图造成产物由该混合物中结晶析出。分离该产物，用二氯甲烷洗涤并干燥得到1.28g。该物质通过硅胶层析(用氨饱和的7％甲醇二氯甲烷液洗脱)纯化得到N-(2，3，4，6，11，11a-六氢-1H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉-8-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(0.83g)，m.p.228℃(分解)，MS313(M+H)+。实施例35N-(1-甲基-1，2，3，4，四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(a)1-甲基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉
将1-甲基-3，4-二氢异喹啉(4.25g，29.3mmol)溶于冰冷的浓硫酸(15ml)中，并在冷却下分次加入硝酸钾(3.25g，32.2mmol)。将该混合物搅拌过夜，倒入冰中，用浓氢氧化铵液碱化，并收集沉淀的固体，用水洗并干燥： 4.47g(80％)，MS(M+H)+191，1H NMR(D2O)，8.30(d，1H)，8.22(dd，1H)，7.39(d，1H)，3.80-3.62(m，2H)，2.92-2.70(m，2H)，2.48(宽s，3H).(b)1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
向1-甲基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉(3.97g，20.9mmol)的甲醇(80ml)的溶液中分次加入硼氢化钠(0.87g，23.0mmol)。将该混合物搅拌30分钟，用6N HCl酸化，蒸发溶剂并将所得固体在异丙醇中搅拌，收集并用醚洗：5.33g(＞100％)；MS(M+H)+193。(c)1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺基盐酸盐
将1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.0g，8.75mmol)的乙醇(100ml)液和催化量的10％Pd-C的悬浮液进行氢化直至不再有氢吸收为止滤除催化剂，浓缩溶剂至较小的体积，加入醚，收集沉淀的固体并干燥：1.39g(78％)；MS(M+H)+163。(d)N-(1-甲基-1，2，3，4，四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二盐酸盐
将1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺盐酸盐(0.50g，2.51mmol)和S-甲基-2-噻吩甲酰亚胺酰胺氢碘酸盐(0.89g，3.14mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)的溶液维持在60C下3小时。将该反应混合物倒入水中，用两份乙酸乙酯洗涤并用浓氢氧化铵叶碱化。该产物用两份乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，蒸除溶剂得到黄色糖浆状物。该物质溶于异丙醇，用95％乙醇-浓HCl混合物酸化，用乙酸乙酯稀释，冷冻放置结晶。过滤收集产物并于50℃下真空干燥得到白色固体的目标化合物。(0.36g，42％)；MS(M+H)+272；1H NMR(D2O)8.04(s，1H)，7.65-7.30(m，5H)，4.73(broad s，H2O+1H)，3.75-3.61(m，1H)，3.61-3.45(m，1H)，3.35-3.13(m，2H)，1.74(d，3H).实施例36N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(a)1，2-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
将1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.00g，8.75mmol)，甲醛(37％的水溶液，5ml)和甲酸(9ml)的混合物加热回流2小时。将冷却的溶液倒入冰中，用浓氢氧化铵碱化并用两份氯仿萃取。浓缩干燥(MgSO4)的溶液，将残留物溶于异丙醇用乙醇HCl酸化并放置析出结晶。收集产物并真空干燥得到白色固体(1.4g，67％)；MS(M+H)+207。(b)1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺盐酸盐
本化合物按照实施例35(c)所述制备。由1，2-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(1.30g，5.36mmol)分得白色固体的目标化合物(1.01g，89％)；MS(M+H)+177。(c)N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺
本化合物按照实施例35(d)所述制备。由1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺盐酸盐(0.5g，2.35mmol)经由乙酸乙酯重结晶后，分得的目标化合物(0.366g，55％)，m.p.168-70℃。实施例37N-[1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1，2，3，4，-四氢异喹啉-7-基]-2-噻吩甲酰亚胺酰胺二马来酸盐
将60％的NaH(0.122g，3.04mmol)分散体用两份己烷洗涤，悬浮于THF(70ml)中，加入乙酰氨基肟(0.25g，3.34mmol)并将该混合物加热回流1小时。将3A分子筛(2g)以及N-(1-甲氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(实施例7，0.5g，1.52mmol)加入该冷却的混合物中，并将该反应物加热回流3小时。冷却反应物，除去分子筛，加入水，产物用三份氯仿萃取。干燥(MgSO4)后，除去溶剂，残留物重新溶解于异丙醇中并用马来酸酸化。简单加热该混合物得到溶液，该溶液放置析出结晶。过滤收集沉淀的固体，用醚洗并真空干燥得到白色固体的目标化合物(0.363g，41％)，m.p.151-3℃。实施例38N-(1，2，3，5，10，10a-六氢吡咯并[1，2-b]异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(a)1，2，3，5，10，10a-六氢吡咯并[1，2-b]异喹啉
将2，3-二氢吡咯并[1，2-b]异喹啉-5(1H)-酮(10.8g，58.3mmol)[G.M.Coppola，J.Heterocycle.Chem.，1981，18，767]的磷酰氯(100ml)中的悬浮液加热回流1.5小时。冷却下真空除去溶剂得到油。将该油立即溶于冷甲醇(275ml)中并维持该反应混合物于0℃下，滴加硼氢化钠(4.0g)到该溶液中。浓缩该溶液，残留物溶于水中并用乙酸乙酯洗涤两次。水溶液用碳酸钾溶液碱化，用乙酸乙酯萃取两次。干燥有机相(硫酸镁)，浓缩得油。经硅胶柱层析得到未反应的原料(3.57g，36％)和为轻油的目标化合物[4.2g，63％(以回收的原料计)]：
MS174(M+H)+；NMR(CDCl3)7.0-7.2(宽m.4H)，4.13(d，1H，J＝15)，3.40(d，1H，J＝15)，3.27(dt，1H)，2.9-3.1(M，1H)，2.71(t，1H)，1.4-2.4(m，6H).(b)7-硝基-1，2，3，5，10，10a-六氢吡咯并[1，2-b]异喹啉盐酸盐
于-10C，向1，2，3，5，10，10a-六氢吡咯并[1，2-b]异喹啉(4.12g，23.8mmol)的浓硫酸(100ml)的溶液中，用1小时分次加入硝酸钾(2.40g，23.7mmol)。加毕后，将该反应混合物搅拌小时，然后倒入冰中。将该水溶液用浓氢氧化铵碱化并将产物萃取进入二氯甲烷(两次)中。将干燥(硫酸镁)的有机相浓缩得到红色油，该油放置固化。将该固体溶于异丙醇(100ml)中并加入氯化氢乙醇液至酸性。收集固体，用异丙醇洗并干燥得到粗品产物(3.39g，56％)。将该固体由乙醇中重结晶得到灰白色固体的目标化合物(2.16g，36％)，m.p.231-3℃(分解)。(c)1，2，3，5，10，10a-六氢吡咯并[1，2-b]异喹啉-7-胺盐酸盐
向7-硝基-1，2，3，5，10，10a-六氢吡咯并[1，2-b]异喹啉盐酸盐(2.14g，8.40mmol)的甲醇(150ml)的悬浮液中加入10％Pd/C(0.2g)并将该反应混合物于50psi下氢化2小时。过滤该溶液并用水洗催化剂以溶解部分沉淀的产物。浓缩滤液并用无水乙醇帮助蒸掉过量的水分。将所得固体溶于热乙醇(50ml)中并加入醚沉淀出产物。收集该固体得到灰白色无定形固体的目标化合物(1.90g，100％)：
MS189(M+H)+；NMR(DMSO-NaOD)6.82(d，1H)。6.44(d，1H)，6.35(s，1H)，4.03(d，1H)，3.19(宽s，1H)，2.84(d，1H)，2.5-3.0(m，3H)，2.11(宽s1H)，2.7-2.9(m，2H)，1.52(m，1H).(d)N-(1，2，3，5，10，10a-六氢吡咯并[1，2-b]异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺
将1，2，3，5，10，10a-六氢吡咯并[1，2-b]异喹啉-7-胺盐酸盐(0.81g，3.6mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(1.28g，4.49mmol)的N-甲基吡咯烷酮(4.0ml)中的溶液于45℃下加热5小时。将该反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。然后用稀碱碱化该反应混合物并用二氯甲烷萃取两次。干燥合并的萃取物(硫酸镁)。蒸除溶剂得到在N-甲基吡咯烷酮中的所需产物。经硅胶柱层析(用氨饱和的2％甲醇氯仿液至5％甲醇氯仿液作洗脱剂)纯化得到产品(0.77g，72％)。由乙酸乙酯-己烷重结晶得到纯化的淡黄色固体的目标化合物(0.50g，40％)，m.p.171-3℃。实施例39N-(1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(a)7-硝基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
于0℃，向1-丙基-3，4-二氢异喹啉(7.4g，42mmol)[E.Spath，F.Berger，和W.Kuntara，Chem.Ber.，1930，63B，134]的浓硫酸(100ml)溶液中一次性加入硝酸钾(4.5g，45mmol)。将该溶液缓慢升至室温过夜。将该反应混合物倒入冰中并用浓氢氧化铵碱化。由冷却的溶液中生成的固体不能满意地被过滤。因而，将该反应混合物用二氯甲烷萃取两次并真空浓缩干燥(硫酸镁)的有机相得到油状中间体7-硝基-1-丙基-3，4-二氢异喹啉(8.78g，94％)。将该固体溶于甲醇(200ml)中，冷至0℃，并用0.5小时分次加入硼氢化钠(3.0g)。再搅拌0.5小时后，用6M盐酸酸化该反应混合物至pH5。将该溶液用旋转蒸发仪浓缩并将该残留物在二氯甲烷和稀氢氧化钠溶液中分配。浓缩干燥(硫酸镁)的有机相得到粗产物游离碱。将该碱溶于乙醇(200ml)中并加入盐酸乙醇至酸性。收集所生成的固体得到淡黄色固体的目标化合物(5.60g，52％)，m.p.229-30.5℃(分解)。(b)1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺盐酸盐
向7-硝基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.51g，9.78mmol)的乙醇(150ml)的悬浮液中加入10％Pd-C(0.3g)并将该反应混合物于50psi下氢化3小时。过滤该溶液，浓缩滤液并加入无水乙醇帮助蒸除过量的水分。所得固体用异丙醇(30ml)研磨得到灰白色固体的目标化合物(1.42g，64％)，m.p.192-4℃。(c)N-(1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺
将1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺盐酸盐(1.35g，5.95mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(2.04g，7.15mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(5.0ml)的溶液于45℃下加热6小时。将该反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。然后用稀的碳酸钾碱化该反应混合物并用乙酸乙酯萃取两次。水洗合并的萃取物并干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂得到油，将该油放置固化。由乙酸乙酯-己烷重结晶得到淡黄色固体的目标化合物(0.50g，29％)，m.p.127-8.5℃。实施例40N-(2-甲基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(a)2-甲基-7-硝基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
将7-硝基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.50g，9.74mmol)的甲酸(6.0ml)和甲醛水溶液(9.0ml)的溶液加热回流1小时。将冷却的溶液倒入冰中，用浓氢氧化铵碱化，并用二氯甲烷萃取两次。浓缩干燥(硫酸镁)的萃取物得到油，将该油溶于乙醇中并加入盐酸乙醇至酸性。由于放置无沉淀析出，真空蒸除溶剂，将残留物溶于异丙醇(35ml)中并放置数小时。收集沉淀得到灰白色固体目标化合物(1.30g，49％)，m.p.198.5-200.5℃。(b)2-甲基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺盐酸盐
向2-甲基-7-硝基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(1.30g，4.80mmol)的乙醇(100ml)的悬浮液中加入10％Pd-C(0.2g)并将该反应混合物于50psi下氢化3小时。过滤该溶液并真空浓缩滤液。将残留物溶于异丙醇(30ml)中并放置过夜得到褐色固体的目标化合物(1.04g，90％)，m.p.217-9℃(分解)。(c)N-(2-甲基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺
将2-甲基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺盐酸盐(1.01g，4.19mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(1.43g，5.03mmol)的N-甲基吡咯烷酮(4.0ml)的溶液于室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。然后用稀碳酸钾溶液碱化该反应混合物并用乙酸乙酯萃取两次。水洗合并的萃取物并干燥(硫酸镁)。经硅胶柱层析(用氨饱和的2％甲醇氯仿液作为洗脱剂)得到1.39g(105％)产物。用环己烷研磨产物数次得到纯的淡黄色固体的目标化合物(1.02g，77％)，m.p.97-8.5℃。实施例41N-(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(a)N-(-2-苯乙基)-丙酰胺
本目标化合物通过苯乙胺(12.1g，100mmol)，丙酰氯(9.25g，100mmol)及三乙胺(20ml)在二氯甲烷(200ml)中的反应制得。该产物(10.1g)不经纯化即可应用；MS(M+H)+178。(b)1-乙基-3，4-二氢异喹啉
将N-(-2-苯乙基)-丙酰胺(10g，56.4mmol)和五氧化二磷(80g，563mmol)的1，2，3，4-四氢化萘(500ml)中的混合物加热回流15分钟，冷却，再加入五氧化二磷(80g)，再回流15分钟。放置过夜后倾除1，2，3，4-四氢化萘，残留物用冰水分解，通过硅藻土过滤该悬浮液并用两份醚洗涤。将该水溶液用浓氢氧化铵碱化，用三份醚萃取，干燥(硫酸镁)该萃取物并蒸发溶剂得到红色固体(5.0g，55.7％)；MS(M+H)+160。(c)1-乙基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐
本化合物按实施例41(a)所述制备。由1-乙基-3，4-二氢异喹啉(5.0g，31.4mmol)分得目标化合物(3.31g，51.6％)；MS(M+H)+205。(d)1-乙基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
本化合物按实施例41(b)所述制备。由1-乙基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(3.31g，16.2mmol)分得目标化合物(3.25g，82.7％)；m.p.260℃；MS(M+H)+207。(e)1-乙基-7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
本化合物按实施例41(c)所述制备。由1-乙基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(3.25g，13.4mmol)分得目标化合物(2.41g，84.5％)；m.p.150℃；MS(M+H)+177。(f)N-(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺
本化合物按实施例41(d)所述制备。由1-乙基-7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉(500mg，2.94mmol)经由环己烷结晶，分得目标化合物(189mg，28％)；m.p.142-3.5℃；MS(M+H)+286。实施例42N-(1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪-8-基)脲基硫代酸乙酯二马来酸盐(a)1-(1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪-8-基)硫脲
向1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪-8-胺盐酸盐[实施例16(d)，1.32g，5.53mmol]的水(50ml)的溶液中加入稀释的氢氧化钠溶液并将所得溶液用二氯甲烷萃取两次。浓缩干燥(硫酸镁)的有机相得到固体游离碱(1.18g，99％)。将该固体溶于丙酮(20ml)中并加入三氟乙酸(0.63g，5.5ml)。将该溶液加热回流并加入苯甲酰基异硫氰酸盐(1.4ml)。将该反应混合物加热回流2小时，冷至室温后收集固体得到中间体(1.97g，74％)。将该固体溶于甲醇(25ml)中并加入2.5M氢氧化钠(10ml)，将该溶液加热回流1小时。真空除去甲醇并用二氯甲烷萃取该水溶液三次。浓缩干燥(硫酸镁)的有机相得到为白色固体的目标化合物(1.07g，74％)，m.p.186.5-7.5℃(分解)。(b)N-(1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪-8-基)脲基硫代酸乙酯二马来酸盐
向2，3，4，6，11，11a-六氢-1H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-8-基)硫脲(1.06g，4.05mmol)的异丙醇(10ml)的悬浮液中加入甲磺酸(0.41g，4.3mmol)的异丙醇(10ml)溶液。将该反应混合物加热回流0.5小时以确保完成盐的生成。向该溶液中加入甲磺酸乙酯(1.4ml)并继续加热20小时得到澄清溶液。浓缩该溶液并将残留物溶于水，用稀碱碱化并萃取进入二氯甲烷中。浓缩干燥(硫酸镁)的有机相。将该残留物经硅胶柱层析(用氨饱和的2％甲醇氯仿液作洗脱剂)纯化得到灰白色固体的游离碱(0.96g，82％)。将该固体溶于异丙醇(20ml)中并加入马来酸(0.85g，7.32mmol)。将该溶液加热以便溶解，冷却过夜后分得浅褐色固体的目标化合物(1.19g，56％)，m.p.145-7℃(分解)。实施例43N-(1，2，3，5，10，10a-六氢-1H-吡咯并[1，2-b]异喹啉-7-基)脲基硫代酸乙酯(a)1-(1，2，3，5，10，10a-六氢吡咯并[2，1-b]异喹啉-7-基)-2-硫脲
将1，2，3，5，10，10a-六氢吡咯并[1，2-b]异喹啉-7-胺盐酸盐[实施例38(c)，1.04g，4.63mmol]溶于水，用稀氢氧化钠碱化并用二氯甲烷萃取两次。过滤该溶液并浓缩该溶剂得到游离碱固体(0.86g，99％)。将其溶于丙酮(25ml)中并加入三氟乙酸(0.52g，4.6mmol)的丙酮(10ml)溶液。将该反应混合物加热回流，一次性加入苯甲酰异硫氰酸盐(1.2ml)并继续加热1小时。收集该固体得到白色固体中间体(1.24g，57％)。该滤液显示主要存在所需的中间体，真空除去溶剂。向所得的残留物中加入该白色固体中间体并将该混合物溶于甲醇(30ml)和2.5M氢氧化钠(10ml)溶液中。将该溶液于95℃加热1小时。减压下蒸除甲醇，析出产物。收集该固体并用水洗，空气干燥后得到淡黄色固体的目标化合物(0.89g，77％)，m.p.192-3℃(分解)。(b)N-(1，2，3，5，10，10a-六氢-1H-吡咯并[1，2-b]异喹啉-7-基)脲基硫代酸乙酯
向1-(1，2，3，5，10，10a-六氢吡咯并[2，1-b]异喹啉-7-基)-2-硫脲(0.86g，3.5mmol)的异丙醇(8ml)的悬浮液中加入甲磺酸(0.34g，3.6mmol)的异丙醇(8ml)的溶液。将所得溶液加热回流0.5小时以确保完成盐的生成。向该反应混合物中加入甲磺酸乙酯(1.3ml)并继续加热过夜得到澄清无色溶液。真空浓缩该溶液并将残留物溶于水，用碳酸钾碱化，并用乙酸乙酯萃取。该有机相用水洗，硫酸镁干燥并真空浓缩。将该固体溶于等体积醚和环己烷中。用脱色碳处理该溶液，过滤并真空浓缩。用少量环己烷研磨该固体得到灰白色固体的目标化合物(0.60g，63％)，m.p.98-101℃。实施例44N-(1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-基)脲基硫代酸乙酯(a)9-氨基-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉
向9-硝基-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉盐酸盐[实施例31(b)，2.0g]的甲醇(100ml)溶液中加入浓盐酸(0.67ml)和5％钯碳(200mg)。于50psi下，在Parr氢化器中氢化该混合物。氢吸收于1小时内完成。滤除该催化剂并减压除去溶剂。将残留物溶于水，用2.5M氢氧化钠液碱化该溶液并将其产物萃取进入二氯甲烷中。用无水硫酸镁干燥该萃取物并减压除去溶剂得到粘稠油状的目标化合物(1.55g)。(b)1-(1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-基)-2-硫脲
向9-氨基-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉(1.48g，7.85mmol)的丙酮(28ml)溶液中加入三氟乙酸(0.894g，7.85mmol)的丙酮(28ml)溶液。将该混合物加热至微回流并加入苯甲酰异硫氰酸盐(1.99ml)。将该反应混合物加热回流3.5小时，冷至室温后收集固体得到中间体(2.14g)。将该固体溶于甲醇(25ml)中并加入2.5M氢氧化钠溶液(10ml)，将该溶液加热回流1.5小时。将该反应混合物冷至室温，收集固体并用水洗。由滤液中除去甲醇并由粘稠水液中收集固体。为白色固体的目标化合物的总得率为1.04g，m.p.185-7℃(分解)；MS(M+H)+248。(c)N-(1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-基)脲基硫代酸乙酯
向1-(1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-基)-2-硫脲(1.0g，4.04mmol)的乙醇(20ml)的搅拌混合物中加入甲磺酸(0.262ml，4.04mmol)。析出甲磺酸盐沉淀。搅拌数分钟后，加入甲磺酸乙酯(1.3ml)。搅拌下回流该反应混合物22小时。薄层层析显示反应仅完成50％。加入甲磺酸乙酯(0.5ml)并再回流22小时以使反应完全。减压浓缩该溶液。残留物溶于水，该溶液用碳酸钠溶液碱化并经萃取进入二氯甲烷中分离产物。该粗产物经硅胶层析(用氨饱和的5％甲醇二氯甲烷液洗脱)纯化。将层析所得物质溶于热乙酸乙酯，澄清该溶液，然后浓缩至干。用环己烷重复上述过程。然后将产物用少量热醚研磨，冷却该混合物并分得产物(0.382g)；m.p.116-7℃；MS(M+H)+276。实施例45(+)-N-2，3，4，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂-7-基)脲基硫代酸乙酯二马来酸盐(a)1-((2-氟-5-硝基苯基)甲基)-吡咯烷-2-甲醇盐酸盐
向2-氟-5-硝基苯甲醛(20g，118mmol)的无水乙醇(200ml)的溶液中加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(21g，118mmol)和8M甲硼烷-吡啶复合物(15ml，118mmol)。搅拌该混合物24小时，浓缩，溶于酸性水中，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。水洗合并的萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得油。将该油溶于异丙醇中并用异丙醇-HCl处理。过滤收集盐(15.2g，46％)，m.p.147-149℃。(b)7-硝基-2，3，4，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂盐酸盐
向1-((2-氟-5-硝基苯基)甲基)-吡咯烷-2-甲醇(1.97g，6.77mmol)的DMSO(30ml)的溶液中加入25％NaOH(3.25g)。搅拌该混合物1小时，倒入水中，滤除固体。将该固体用水洗，真空干燥，溶于异丙醇中，用异丙醇-HCl处理，过滤得盐(1.41g，77％)，m.p.253-255℃。(c)7-氨基-2，3，4，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂
将7-硝基-2，3，4，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂(3.07g，11.0mmol)溶于甲醇(50ml)中并在催化量10％Pd-C存在下，于50psi氢化。1小时后通过玻璃漏斗过滤该混合物并蒸发得到固体(2.79g，100％)，m.p.64-67℃。(d)1-苯甲酰基-3-(2，3，4，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂-7-基)-硫脲
向7-氨基-2，3，4，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂(9.0g，44.1mmol)的丙酮(150ml)的溶液中加入苯甲酰异硫氰酸酯(14.4g，88.2mmol)。将该混合物加热至回流，维持0.5小时，冷却并蒸发。所得油溶于二氯甲烷中并用水洗。所得有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得油，该油可直接用于下一步反应。(e)(2，3，4，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂-7-基)硫脲
向溶于甲醇(100ml)的上述反应所得的粗品原料溶液中加入2NNaOH(40ml)并将该混合物回流(1小时)。蒸除甲醇并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该水相。用水洗合并的萃取物，硫酸镁干燥，过滤，浓缩并经硅胶层析纯化(用5％甲醇氯仿液洗脱)得到玻璃状固体(3.31g，28％，两步)。(f)(+)-N-2，3，4，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂-7-基)脲基硫代酸乙酯二马来酸盐
向(2，3，4，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂-7-基)硫脲(3.31g，12.6mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入甲磺酸(0.815ml，12.6mmol)，接着加入甲磺酸乙酯(1.74ml，16，4mmol)。将该混合物加热回流10小时(在此期间再加入等量的甲磺酸乙酯)，冷却并蒸发。将剩下的油状物倒入水中，用2N NaOH碱化，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水洗合并的萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩得固体，将该固体经乙酸乙酯-己烷重结晶。将所得固体溶于乙醇中并用2.1当量的马来酸处理。用醚研磨后生成固体(1.17g，18％)，m.p.123-124℃；[α]D+29.4°(c1.162，甲醇)。
Claims (26)
1.式(I)化合物及其光学异构体、外消旋体和其药学上可接受的盐：
其中X表示NR6，S，O，CH2或一个键；R1表示C1-3的S-烷基或含有1-4个选自O，N及S杂原子的五元杂环芳环，任选其碳原子被选自卤素，三氟甲基，C1-6烷基，硝基或氰基的一个或多个基团取代；R2表示氢，C1-6烷基，-(CH2)dOH，-(CH2)dOAr或-(CH2)nAr；R3表示氢，C1-6烷基，-(CH2)bOH，-(CH2)bOAr或-(CH2)nAr；R4表示氢，C1-6烷基，-(CH2)cOH，-(CH2)cOAr或-(CH2)hAr；R5表示氢，C1-6烷基，-(CH2)qOH，-(CH2)qOAr，-(CH2)nAr，-(CH2)tCOOR8或-(CH2)tCONR9R10；或者R3与R4或R4与R5一起表示链-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-；Ar表示苯环，含有1个或2个氮原子的六元杂环芳环，或含有1-4个选自O，N及S杂原子的五元杂环芳环，所述苯环，六元杂环芳环或五元杂环芳环可任选被选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，硝基，氰基，C1-6多氟烷基，苯基或含有1-4个选自O，N及S杂原子的五元杂环芳环的一个或多个基团取代；Y表示O，S或NR7；m表示3-5的整数；r及p各自独立表示1-3的整数，只要r+p在2-4的范围内；R6，R7，R8，R9及R10各自独立表示氢或C1-6烷基；或NR9R10一起表示哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，四氢异喹啉基，哌嗪基或被R15基取代的哌嗪基；R15表示C1-6烷基或-(CH2)wQ基团：Q表示任选被一个或多个选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，硝基，氰基及三氟甲基的基团取代的苯基；n，w及d各自独立表示0-6的整数；h，q及b各自独立表示1-6的整数；c表示2-6的整数；t表示1-5的整数；其条件是，(a)当X表示NH，O，CH2或一个键及同时R2，R3及R5分别表示氢时，则R4不表示氢或C1-6烷基；(b)当X表示NR6，O或S时，则d表示1-6的整数。
2.根据权力要求1的式(I)化合物，其中R1代表C1-3的S-烷基或含有选自O，N及S的一个杂原子的环。
3.根据权力要求2的式(I)化合物，其中R1代表噻吩基。
4.根据权力要求3的式(I)化合物，其中R1代表2-噻吩基。
5.根据权力要求2的式(I)化合物，其中R1代表S-乙基。
6.式(I)化合物为：N-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪-10-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(4-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1-(2-羟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1-甲氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酸-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1-氨基羰基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(2，3-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；(-)-N-(10-甲基-2，3，5，10，11，11a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(3-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；(+)-N-(3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；(-)-N-(3-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(3-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪-8-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(5，7，8，9，10，11，11a，12-八氢氮杂并[1，2-b]异喹啉-3-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(2-(2-羟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂-2-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；(+)-N-(1H，5H-2，3，11，11a-四氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；(-)-N-(1H，5H-2，3，11，11a-四氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(2-乙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(3-苄基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1-(N，N-二乙氨基)羰基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1-(吡咯烷基羰甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1-吗啉基羰甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1-(((乙基)氨基)羰基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1-(哌啶基羰甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(2-(2-羟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；(+)N-(1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；(-)N-(1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(3，4，5，6，11，11a-六氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-b]异喹啉-8-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(2，3，4，6，11，11a-六氢-1H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉-8-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-[1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1，2，3，5，10，10a-六氢吡咯并[1，2-b]异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(2-甲基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-苯并[b]喹嗪-8-基)脲基硫代酸乙酯；N-(1，2，3，5，10，10a-六氢-1H-吡咯并[1，2-b]异喹啉-7-基)脲基硫代酸乙酯；N-(1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-基)脲基硫代酸乙酯；(+)-N-2，3，4，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂-7-基)脲基硫代酸乙酯；或其任一的光学异构体或外消旋体或其任一的药学上可接受的盐。
7.按照权力要求1-6中任一项的式(I)化合物作为药物的用途。
8.包括按照权力要求1-6中任一项的式(I)化合物或其光学异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的稀释剂或载体混合的药物制剂。
9.治疗或预防其中抑制氧化氮合酶的活性是有益的人的疾病或病症的方法，包括给予患者治疗有效量的按照权力要求1-6中任一项的式(I)化合物或其光学异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐。
10.根据权力要求9的治疗方法，其中主要抑制氧化氮合酶的神经元异构形式。
11.用于治疗或预防缺氧或中风或局部缺血或神经变性疾病或疼痛或偏头痛，或预防和逆转阿片及二氮杂类的耐受性或治疗药物成瘾性的方法，包括给予患者治疗有效量的按照权力要求1-6中任一项的式(I)化合物或其光学异构体或其外消旋体或其药学上可接受的盐。
12.根据权力要求11的治疗方法，其中所述待治疗的病症选自：缺氧，局部缺血，中风，肌萎缩性侧索硬化和疼痛。
13.根据权力要求12的治疗方法，其中所述待治疗的病症为中风。
14.根据权力要求12的治疗方法，其中所述待治疗的病症为肌萎缩性侧索硬化。
15.根据权力要求12的治疗方法，其中所述待治疗的病症为疼痛。
16.按照权力要求1-6中任一项的式(I)化合物在治疗或预防其中抑制氧化氮合酶的活性是有益的人的疾病或病症的药物生产中的用途。
17.根据权力要求16的用途，其主要抑制氧化氮合酶的神经元异构形式。
18.按照权力要求1-6中任一项的式(I)化合物在治疗或预防缺氧或中风或局部缺血或神经变性疾病或疼痛或偏头痛，或预防和逆转阿片及二氮杂类的耐受性或治疗药物成瘾性的药物生产中的用途。
19.根据权力要求18的用途，其中所述病症选自：缺氧，局部缺血，中风，肌萎缩性侧索硬化和疼痛。
20.根据权力要求19的用途，其中所述病症为中风。
21.根据权力要求19的用途，其中所述病症为肌萎缩性侧索硬化。
22.根据权力要求19的用途，其中所述病症为疼痛。
23.制备按照权力要求1-6中任一项的式(I)化合物和其光学异构体和外消旋体和其药学上可接受的盐的方法，包括：(a)通过相应的式(II)化合物与式(III)化合物反应制备式(I)化合物，式(II)和式(III)化合物如下：其中X，R2，R3，R4和R5，以及R1的定义如权力要求1，并且L为离去基团；(b)通过相应的式(IV)化合物与式(V)化合物反应制备式(I)化合物，式(IV)和式(V)化合物如下：
其中X，R2，R3，R4和R5，以及R1的定义如权力要求1，并且HA为酸；(c)通过相应的式(VI)化合物与式(VII)化合物反应制备式(I)化合物，其中R1为C1-3的S-烷基，式(VI)和式(VII)化合物如下：
R1-L (VII)其中X，R2，R3，R4和R5的定义如权力要求1，并且R1为C1-3烷基及L为离去基团；(d)通过相应的式(I)化合物，其中R4为氢与式(VIII)化合物反应制备式(I)化合物，其中R4为C1-6烷基，-(CH2)cOH，-(CH2)cOAr或-(CH2)nAr，式(VIII)化合物如下：
R11-L (VIII)其中R11为C1-6烷基，-(CH2)cOH，-(CH2)cOAr或-(CH2)nAr及L为离去基团；(e)通过相应的式(I)化合物，其中R6为氢与式(IX)化合物反应制备式(I)化合物，其中X为NR6及R6为C1-6烷基，式(IX)化合物如下：
R12-L (IX)其中R12为C1-6烷基及L为离去基团；(f)通过相应的式(I)化合物，其中R7为氢与式(IX)化合物反应制备式(I)化合物，其中R3与R4或R4与R5结合在一起形成链-(CH2)rY(CH2)p-，Y为NR7及R7为C1-6烷基；(g)通过对相应的式(I)化合物，其中R8为氢进行酯化制备式(I)化合物，其中R5为-(CH2)tCOOR8及R8为C1-6烷基；(h)通过对相应的式(I)化合物，其中R8为C1-6烷基进行水解制备式(I)化合物，其中R5为-(CH2)tCOOR8及R8为氢；(i)通过对相应的式(I)化合物，其中R9和/或R10为氢进行烷基化制备式(I)化合物，其中R5为-(CH2)tCONR9R10及R9和/或R10为C1-6烷基；(j)通过对相应的氰基化合物进行水解制备式(I)化合物，其中R5为-(CH2)tCONR9R10，其中R9和R10为氢或R5为-(CH2)tCOOR8，R8为氢；(k)通过相应胺HNR9R10与相应的酸反应制备式(I)化合物，其中R5为-(CH2)tCONR9R10；(1)通过相应的式(I)卤代或磺酸酯化合物与芳基氢氧化物反应制备式(I)化合物，其中R2为-(CH2)aOAr，R3为-(CH2)bOAr，R4为-(CH2)cOAr或R5为-(CH2)qOAr；(m)通过相应的式(I)化合物，其中R4为氢与甲醛和甲酸反应制备式(I)化合物，其中R4为甲基；或(n)通过相应的式(I)化合物，其中R4为氢与环氧乙烷反应制备式(I)化合物，其中R4为-CH2CH2OH；
以及需要时将式(I)化合物产物或其其它的盐转变成其药学上可接受的盐，或相反。
24.式(II)化合物如下：其中X，R2，R3，R4和R5的定义如权力要求1。
25.式(VI)化合物如下：
其中X，R2，R3，R4和R5的定义如权力要求1。
26.式(X)化合物如下：其中X，R2，R3，R4和R5的定义如权力要求1。
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-
1996
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| US11046710B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-06-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Sulfonamide compounds |
| CN110167946B (zh) * | 2016-12-23 | 2022-04-08 | 第一三共株式会社 | 具有tnap抑制活性的磺酰胺化合物 |
| CN113164605A (zh) * | 2019-12-12 | 2021-07-23 | 南方医科大学珠江医院 | 一氧化氮合酶通路抑制剂在制备药物中的用途 |
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