CN110167946B

CN110167946B - 具有tnap抑制活性的磺酰胺化合物

Info

Publication number: CN110167946B
Application number: CN201780078954.6A
Authority: CN
Inventors: 宫崎正二郎; 乾正治; 黑崎泰伸; 山本裕子; 泉正宪; 相马香李; 安东尼·品克顿; 岸田昌伦
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd; Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd; Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute
Priority date: 2016-12-23
Filing date: 2017-12-22
Publication date: 2022-04-08
Anticipated expiration: 2037-12-22
Also published as: KR102480808B1; JP7005629B2; TWI762545B; EP3559007B1; WO2018119444A1; ES2960374T3; TW201829418A; CN110167946A; CA3045492A1; CA3045492C; EP3559007A1; US20200087321A1; KR20190095944A; US11046710B2; JP2020514268A; BR112019012782A2

Description

具有TNAP抑制活性的磺酰胺化合物

相关领域的描述

体内钙化受到成骨细胞及破骨细胞之间的活化平衡、血浆中磷及钙的浓度以及为了维持这些浓度的体内稳态而分泌的甲状旁腺激素或维生素D的严格调节(非专利文献1)。异位性钙化于疾病中被发现，例如，弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、颅骨干骺端发育不全症(CMD)、黄韧带骨化(OYL)、黄韧带骨化症、由于CD73缺乏导致的动脉钙化(ACDC)、关节及动脉钙化(CALJA)、变形性关节病、骨关节炎、关节强直、特发性婴儿动脉硬化(IIAC)、强直性脊柱炎(AS)、肿瘤样钙质沉着(TC)、进行性骨发育异常(POH)、凯氏综合征、慢性肾衰竭相关的血管钙化(包括肾小球肾炎、IgA肾病、高血压性肾病和糖尿病肾病)以及继发性甲状旁腺增生、迁徙性钙化、钙过敏、颈长肌的钙化性肌腱炎、进行性骨化性纤维发育不全(FOP)、钙化性主动脉瓣狭窄、钙化性心包炎、动脉粥样硬化性血管钙化、钙化性***性动脉病(CUA)、川崎病、由于肥胖及衰老导致的钙化、胫动脉钙化、骨转移、假体钙化、佩吉特病、特发性基底神经节钙化(IBGC)、异位性骨化(HO)、钙化性主动脉瓣疾病(主动脉瓣狭窄)、钙化性肌腱炎、后纵韧带骨化(OPLL)、前纵韧带骨化(OALL)、弥漫性特发性骨肥厚(DISH)、半月板钙化及腹膜钙化。在这些病理状态下，通常不会钙化的组织(血管、软组织等)中的钙化是由于上述调节机制的失效所引起，且已知由于活动的限制及心血管风险的增加而导致显著降低的生活质量(QOL)(非专利文献2和3)。没有现存的治疗剂对于异位钙化有效。因此，对于该疾病有很高的未满足的医疗需求(非专利文献4)。

TNAP是碱性磷酸酶之一，其包括膜结合型及分泌型。TNAP在骨、肝脏及肾脏中表达，特别是在软骨细胞及成骨细胞的基质小泡中高度表达。已知该酶通过焦磷酸盐的降解而在体内钙化中发挥重要角色，所述焦磷酸盐为内源性抗钙化因子(非专利文献5)。许多报道显示TNAP于异位性钙化的病变部位的表达水平增加或活性升高，并且异位性钙化还在过度表达人TNAP的小鼠中发生，这表明TNAP对于异位性钙化的重要性(非专利文献6和7)。因此，认为TNAP的抑制会提高血液及组织中的焦磷酸盐浓度并抑制异位性钙化(非专利文献8)。

已知一些化合物具有TNAP抑制活性(参见例如专利文献1和2以及非专利文献9至12)。其中，公开部分具有共同骨架的化合物。但是，具有与吡啶环缩合的7元环的化合物尚未被公开。

[专利文献]

[专利文献1]国际公开号WO 2009/017863(PCT/US2008/063106)

[专利文献2]国际公开号WO 2013/126608(U.S.专利公开号2015-0011551)

[非专利文献]

[非专利文献1]J.Bone Miner Res，2006，vol.24，p.176-181

[非专利文献2]Clin.Kidery.J.，2014，vol.7，p.167-173

[非专利文献3]Eur.Heart.J.，2014，vol.35，p.1515-1525.

[非专利文献4]Int.J.Nephrol.Renovasc.Dis.，2014，vol.7，p.161-168

[非专利文献5]J.Histochem.Cytochem.，2002，vol.50，p.333-340

[非专利文献6]J.Am.Soc.Nephrol.，2004，vol.15，p.1392-1401

[非专利文献7]J.Bone Miner Res，2013，vol.7，p.1587-1598

[非专利文献8]J.Bone Miner Res，2007，vol.22，p.1700-1710

[非专利文献9]Bioorg.Med.Chem.Lett.，2009，vol.19，p.222-225

[非专利文献10]J.Med.Chem.，2009，vol.52，p.6919-6925

[非专利文献11]Bioorg.Med.Chem.，2013，vol.21，p.7981-7987

[非专利文献12]J.Bone Miner Res，2015，vol.30，p.824-836

发明概述

本发明人等进行深入研究，结果发现下文提及的式(I)所示的化合物基于其特定的化学结构而具有优异的TNAP抑制活性，还在药物的物理化学性质(例如稳定性)方面具有优异的性质，并且用作安全且有用的药物，所述药物作为与异位性钙化有关的病理状态或疾病的预防剂或治疗剂。基于这些发现，完成本发明。

具体而言，本发明的化合物在TNAP抑制活性、溶解度、细胞膜通透性、口服吸收性、血中浓度、代谢稳定性、组织穿透性、生物利用度(下文也称作BA)、体外活性、体内活性、离体活性、药效的快速起效、药效的持续性、物理稳定性、药物相互作用、安全性(例如心脏毒性或肝毒性)等方面具有优异的性质；且有用作药物[特别是用于治疗或预防(优选为治疗)下列疾病的药物：弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、颅骨干骺端发育不全症(CMD)、黄韧带骨化(OYL)、黄韧带骨化症、由于CD73缺乏导致的动脉钙化(ACDC)、关节及动脉钙化(CALJA)、变形性关节病、骨关节炎、关节强直、特发性婴儿动脉硬化(IIAC)、强直性脊柱炎(AS)、肿瘤样钙质沉着(TC)、进行性骨发育异常(POH)、凯氏综合征、慢性肾衰竭相关的血管钙化(包括肾小球肾炎、IgA肾病、高血压性肾病和糖尿病肾病)以及继发性甲状旁腺增生、迁徙性钙化、钙过敏、颈长肌的钙化性肌腱炎、进行性骨化性纤维发育不全(FOP)、钙化性主动脉瓣狭窄、钙化性心包炎、动脉粥样硬化性血管钙化、钙化性***性动脉病(CUA)、川崎病、由于肥胖及衰老导致的钙化、胫动脉钙化、骨转移、假体钙化、佩吉特病、特发性基底神经节钙化(IBGC)、异位性骨化(HO)、钙化性主动脉瓣疾病(主动脉瓣狭窄)、钙化性肌腱炎、后纵韧带骨化(OPLL)、前纵韧带骨化(OALL)、弥漫性特发性骨肥厚(DISH)、半月板钙化或腹膜钙化]。

本发明提供：

(1)式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐：

其中

X表示-CH＝、-C(-R¹)＝或-N＝；

各取代基R¹可相同或不同，且可各自表示：

C1-6烷基(其中所述烷基任选地被一个至三个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^B)；

C1-6烷氧基(其中所述烷氧基任选地被一个至三个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^B)；

卤代基团；

C6-10芳基(其中所述芳基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^C)；

含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫(其中所述杂环基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^C)；

羟基；

氨基(其中所述氨基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可为相同或不同的C1-6烷基；所述C1-6烷基各自任选地被一个至三个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^D)；

羧基；

C1-6烷氧基羰基(其中所述烷氧基羰基任选地被一个至三个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^D)；

氨基羰基(其中所述氨基羰基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可为相同或不同的C1-6烷基；所述C1-6烷基各自任选地被一个至三个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^D)；或

氰基；

m表示选自1至4的整数；

A由式(IIa)至(IIh)之一表示：

Y表示-CH₂-、-CH(-R^8g)-、-O-或-N(-R^8g)-；

Z表示-CH₂-、-CH(-R^8h)-、-O-或-N(-R^8h)-；

R²和R³相同或不同，且各自表示：

氢原子；

C1-6烷基(其中所述烷基任选地被一个至三个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自下列取代基：

羟基；

任选地被选自取代基组A^E中的一个基团取代的C1-6烷氧基；

任选地被选自取代基组A^F中的一个基团取代的C3-8环烷基；

任选地被选自取代基组A^F中的一个或两个基团取代的C6-10芳基；

含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫，并且所述杂环基任选地被选自取代基组A^F中的一个或两个基团取代；

羧基；

C1-6烷基羰基；

C1-6烷氧基羰基；

任选地被一个或两个基团取代的氨基，所述基团可为相同或不同的C1-6烷基；

任选地被一个或两个基团取代的氨基羰基，所述基团可为相同或不同的C1-6烷基；

含有一个或两个杂原子的4至7元饱和杂环基羰基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫；

任选地被一个或两个基团取代的氨基羰基氧基，所述基团可为相同或不同的C1-6烷基；

含有一个或两个杂原子的4至7元饱和杂环基羰基氧基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫；

卤代基团；以及

氰基)；

C6-10芳基(其中所述芳基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自下列取代基：

羟基；

任选地被一个至三个基团取代的C1-6烷氧基，所述基团可为相同或不同的卤代基团；

任选地被选自取代基组A^G中的一个基团取代的C1-6烷基；

任选地被选自取代基组A^G中的一个基团取代的C3-8环烷基；

任选地被选自取代基组A^G中的一个基团取代的C6-10芳基；

含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫，并且所述杂环基任选地被选自取代基组A^G中的一个基团取代；

羧基；

C1-6烷基羰基；

C1-6烷氧基羰基；

卤代基团；以及

氰基)；

含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫(其中所述杂环基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自下列取代基：

羟基；

任选地被选自取代基组A^G中的一个基团取代的C1-6烷基；

任选地被选自取代基组A^G中的一个基团取代的C3-8环烷基；

任选地被选自取代基组A^G中的一个基团取代的C6-10芳基；

羧基；

C1-6烷基羰基；

C1-6烷氧基羰基；

卤代基团；以及

氰基)；

C1-6烷基羰基(其中所述烷基羰基任选地被一个至三个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^H)；

C6-10芳基羰基(其中所述芳基羰基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^H和C1-6卤代烷基)；

含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基羰基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫(其中所述杂环基羰基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^H和C1-6卤代烷基)；

羧基；

C1-6烷氧基羰基(其中所述烷氧基羰基任选地被一个至三个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^J)；

氨基羰基(其中所述氨基羰基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可为相同或不同的C1-6烷基；所述C1-6烷基各自任选地被一个至三个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^J)；

C6-10芳基氨基羰基(其中所述芳基氨基羰基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^H和C1-6卤代烷基)；

含有一个或两个杂原子的4至7元饱和杂环基羰基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫(其中所述杂环基羰基任选地被一个至三个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^J)；或

含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基氨基羰基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫(其中所述杂环基氨基羰基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^H和C1-6卤代烷基)；

或

R²和R³的C1-6烷基任选地相互键合以形成3至6元饱和碳环或者通过一个氮或氧原子而形成4至6元饱和杂环(其中所述4至6元饱和杂环中的一个氮原子任选地被氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代(replaced))；

R⁴和R⁵相同或不同，且各自表示：

氢原子；

C1-6烷基(其中所述烷基任选地被一个至三个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^C)；

C6-10芳基(其中所述芳基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^C)；或

R⁶表示：

氢原子；

C1-6烷基(R⁶为吡啶基环的碳取代基，而非氮取代基)或

羟基；

各取代基R^7a-R^7e可相同或不同，且可各自表示：

氢原子；

C6-10芳基(其中所述芳基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^B)；

含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫(其中所述杂环基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^B)；或

羟基；

各取代基R^8f-R^8h可相同或不同，且可各自表示：

氢原子；

C3-8环烷基(其中所述环烷基任选地被选自取代基组A^B中的一个基团取代)；

C6-10芳基(其中所述芳基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^K)；

含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫(其中所述杂环基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^K)；

羟基；

C1-6烷氧基(其中所述烷氧基任选地被选自取代基组A^D中的一个基团取代)；

C3-8环烷氧基(其中所述环烷氧基任选地被选自取代基组A^D中的一个基团取代)；

C6-10芳氧基(其中所述C6-10芳氧基任选地被选自取代基组A^D中的一个或两个基团取代)；

羧基；

C1-6烷基羰基(其中所述烷基羰基任选地被选自取代基组A^B中的一个或两个基团取代)；

C1-6烷氧基羰基(其中所述烷基羰基任选地被选自取代基组A^D中的一个或两个基团取代)；

氨基羰基(其中所述氨基羰基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可为相同或不同的C1-6烷基)；

C1-6烷基羰基氧基(其中所述烷基羰基氧基任选地被一个至三个卤代基团取代)；

氨基羰基氧基(其中所述氨基羰基氧基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可为相同或不同的C1-6烷基)；

氨基(其中所述氨基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自下列取代基：

任选地被一个至三个基团取代的C1-6烷基，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^C；

任选地被选自取代基组A^C中的一个基团取代的C3-8环烷基；

任选地被一个或两个基团取代的C6-10芳基，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^K；

任选地被一个或两个基团取代的含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫，所述基团可相同或不同，且选自取代基组A^K；

任选地被一个或两个基团取代的C1-6烷氧基羰基，所述基团选自取代基组A^D；

任选地被一个或两个基团取代的氨基羰基，所述基团可为相同或不同的C1-6烷基)；

卤代基团；或

氰基；

n表示选自1至4的整数；并且

所述取代基组表示：

A^B：

羟基；

C1-6烷氧基；

C3-8环烷基；

C6-10芳基；

含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫；

羧基；

C1-6烷氧基羰基；

氨基(其中所述氨基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可为相同或不同的C1-6烷基)；

卤代基团；以及

氰基；

A^C：

羟基；

C1-6烷氧基；

卤代基团；以及

氰基；

A^D：

C1-6烷基；

C1-6烷氧基；

羧基；

C3-8环烷基；

C6-10芳基；

羧基；

C1-6烷氧基羰基；

卤代基团；以及

氰基；

A^E：

C6-10芳基；

含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫；以及

卤代基团；

A^F：

羟基；

C1-6烷基(其中所述烷基任选地被一个至三个卤代基团取代)；

C1-6烷氧基(其中所述烷氧基任选地被一个至三个卤代基团取代)；

卤代基团；

氨基；以及

氰基；

A^G：

羟基；

C1-6烷氧基；

氨基；

卤代基团；以及

氰基；

A^H：

羟基；

C1-6烷氧基；

C3-8环烷基；

C6-10芳基；

卤代基团；以及

氰基；

A¹：

C1-6烷氧基；

C3-8环烷基；

C6-10芳基；

卤代基团；以及

氰基；

A^K：

羟基；

C1-6烷基(其中所述烷基任选地被一个至三个卤代基团取代)；

羧基；

C1-6烷氧基羰基；

卤代基团；以及

氰基。

(2)式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐：

其中

X表示-CH＝或-N＝；

各取代基R¹可相同或不同，且可表示C1-6烷氧基或卤代基团；

m表示选自1至2的整数；

A由式(IIIa)至(IIId)之一表示：

R²和R³相同或不同，且各自表示氢原子或C1-6烷基；

各取代基R^7a-R^7d可相同或不同，且可各自表示氢原子或C1-6烷氧基。

(3)上述2的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A为式(IIId)：

(4)上述2或3的化合物或其药理学上可接受的盐，其中各取代基R¹可相同或不同，且可表示乙氧基或氟代基团。

(5)上述2至4的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R²和R³相同或不同，且各自表示氢原子或甲基。

(6)上述2至5的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R^7d为氢原子。

(7)5-氯-N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-甲氧基苯磺酰胺；

2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]苯磺酰胺；

5-氯-2-甲氧基-N-[(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]吡啶-3-磺酰胺；或

其药理学上可接受的盐。

(8)5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-基)苯磺酰胺；

5-氯-N-(3-乙基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-甲氧基苯磺酰胺；或

其药理学上可接受的盐。

(9)N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺酰胺或其药理学上可接受的盐。

(10)N(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-乙氧基-5-氟苯磺酰胺或其药理学上可接受的盐。

(11)2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]吡啶-3-磺酰胺或其药理学上可接受的盐。

(12)5-氯-N-[(8S，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺或其药理学上可接受的盐。

(13)5-氯-N-[(8R，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺或其药理学上可接受的盐。

(14)上述1至13的化合物，其中所述药理学上可接受的盐为钠盐。

(15)上述1至13的化合物，其中所述药理学上可接受的盐为钾盐。

(16)药物组合物，其包含上述1至13的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

(17)上述16的药物组合物，其中所述药物组合物意在用于治疗或预防异位性钙化、弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、关节及动脉钙化(CALJA)、CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化(OPLL)、黄韧带骨化(OYLL)或主动脉狭窄。

(18)TNAP抑制剂，其包含上述1至13的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

(19)上述1至13的化合物或其药理学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途。

(20)治疗或预防选自异位性钙化、弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、关节及动脉钙化(CALJA)、CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化(OPLL)、黄韧带骨化(OYLL)和主动脉狭窄的疾病或病况的方法，其包括向需要其的个体给药治疗上有效量的上述1至13的化合物或其药理学上可接受的盐。

(21)上述20的方法，其中所述疾病或病况为弹性假黄色瘤(PXE)。

(22)抑制个体中的TNAP的方法，其包括向所述个体给药有效量的上述1至13的化合物或其药理学上可接受的盐。

(23)上述20至22的方法，其中所述个体为人。

(24)上述1至13的化合物或其药理学上可接受的盐，其用于治疗选自异位性钙化、弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、关节及动脉钙化(CALJA)、CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化(OPLL)、黄韧带骨化(OYLL)和主动脉狭窄的疾病或病况。

(25)上述1至13的化合物或其药理学上可接受的盐，其用于治疗弹性假黄色瘤(PXE)。以及

(26)式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐：

其中

X表示-CH＝、-C(-R¹)＝或-N＝；

各取代基R¹可相同或不同，且可各自表示：

卤代基团；

羟基；

羧基；

氰基；

m表示选自1至4的整数；

A由式(IIa)至(IIe)之一表示：

R²和R³相同或不同，且各自表示：

氢原子；

羟基；

任选地被选自取代基组A^E中的一个基团取代的C1-6烷氧基；

任选地被选自取代基组A^F中的一个基团取代的C3-8环烷基；

羧基；

C1-6烷基羰基；

C1-6烷氧基羰基；

卤代基团；以及

氰基)；

羟基；

任选地被选自取代基组A^G中的一个基团取代的C1-6烷基；

任选地被选自取代基组A^G中的一个基团取代的C3-8环烷基；

任选地被选自取代基组A^G中的一个基团取代的C6-10芳基；

羧基；

C1-6烷基羰基；

C1-6烷氧基羰基；

卤代基团；以及

氰基)；

羟基；

任选地被选自取代基组A^G中的一个基团取代的C1-6烷基；

任选地被选自取代基组A^G中的一个基团取代的C3-8环烷基；

任选地被选自取代基组A^G中的一个基团取代的C6-10芳基；

羧基；

C1-6烷基羰基；

C1-6烷氧基羰基；

卤代基团；以及

氰基)；

羧基；

或

R²和R³的C1-6烷基任选地相互键合以形成3至6元饱和碳环或者通过一个氮或氧原子而形成4至6元饱和杂环(其中所述4至6元饱和杂环中的一个氮原子任选地被氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代)；

R⁴和R⁵相同或不同，且各自表示：

氢原子；

R⁶表示：

氢原子；

C1-6烷基(R⁶为吡啶基环的碳取代基，而非氮取代基)；或

羟基；

各取代基R^7a～R^7e可相同或不同，且可各自表示：

氢原子；

羟基；并且

所述取代基组表示：

A^B：

羟基；

C1-6烷氧基；

C3-8环烷基；

C6-10芳基；

羧基；

C1-6烷氧基羰基；

卤代基团；以及

氰基；

A^C：

羟基；

C1-6烷氧基；

卤代基团；以及

氰基；

A^D：

C1-6烷氧基；

C3-8环烷基；

C6-10芳基；

羧基；

C1-6烷氧基羰基；

卤代基团；以及

氰基；

A^E：

C6-10芳基；

卤代基团；

A^F：

羟基；

C1-6烷基(其中所述烷基任选地被一个至三个卤代基团取代)；

卤代基团；

氨基；以及

氰基；

A^G：

羟基；

C1-6烷氧基；

氨基；

卤代基团；以及

氰基；

A^H：

羟基；

C1-6烷氧基；

C3-8环烷基；

C6-10芳基；

卤代基团；以及

氰基；

A^J：

C1-6烷氧基；

C3-8环烷基；

C6-10芳基；

卤代基团；以及

氰基。

在本发明中，“C1-6烷基”是指线性或支化的具有1至6个碳原子的烷基。其实例可包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。对于R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a～R^7e、A^B、A^C、A^D、A^F或A^G，所述C1-6烷基优选为具有1至3个碳原子的烷基，最优选为乙基或甲基。

在本发明中，“C1-6烷基羰基”是指键合至羰基的前述“C1-6烷基”。其实例可包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、2-甲基丁基羰基、新戊基羰基、1-乙基丙基羰基、正己基羰基、异己基羰基、4-甲基戊基羰基、3-甲基戊基羰基、2-甲基戊基羰基、1-甲基戊基羰基、3，3-二甲基丁基羰基、2，2-二甲基丁基羰基、1，1-二甲基丁基羰基、1，2-二甲基丁基羰基、1，3-二甲基丁基羰基、2，3-二甲基丁基羰基和2-乙基丁基羰基。对于R²或R³，所述C1-6烷基羰基优选为具有1至3个碳原子的烷基羰基，最优选为甲基羰基。

在本发明中，“C3-8环烷基”是指3至8元饱和环烃基。其实例可包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。对于R²、R³、A^B、A^D、A^H或A^J，所述C3-8环烷基优选为3至6元饱和环烃基，更优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在本发明中，“C1-6卤代烷基”是指被一至六个卤素原子取代的前述“C1-6烷基”。其实例可包括线性或支化的各具有1至6个碳原子的卤代烷基，诸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙基、氯甲基、2-氯乙基、3-氯-正丙基、4-氯-正丁基、5-氯-正戊基和6-氯-正己基。对于R²或R³，所述C6-10卤代烷基优选为三氟甲基。

在本发明中，“C6-10芳基”是指具有6至10个碳原子的芳族烃基。其实例可包括苯基、茚基和萘基。对于R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^7a～R^7e、A^B、A^D、A^E、A^H或A^J，所述C6-10芳基优选为苯基。

在本发明中，“C1-6烷氧基”是指键合至氧原子的前述“C1-6烷基”。其实例可包括线性或支化的各具有1至6个碳原子的烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基和2，3-二甲基丁氧基。对于R¹、R²、R³、A^B、A^C、A^D、A^F、A^G、A^H或A^J，所述C1-6烷氧基优选为甲氧基或乙氧基。

在本发明中，“C1-6烷氧基羰基”是指键合至羰基的前述“C1-6烷氧基”。其实例可包括线性或支化的各具有1至6个碳原子的烷氧基羰基，诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、3，3-二甲基丁氧基羰基、2，2-二甲基丁氧基羰基、1，1-二甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丁氧基羰基、1，3-二甲基丁氧基羰基和2，3-二甲基丁氧基羰基。对于R¹、R²、R³、A^B或A^D，所述C1-6烷氧基羰基优选为甲氧基羰基或乙氧基羰基。

在本发明中，“含有一个或两个杂原子的4至7元饱和杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫”是指含有氮、氧和硫中的一个或两个原子的4至7元饱和杂环基。其实例可包括氧杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑基。

在本发明中，“含有一个或两个杂原子的4至7元饱和杂环基羰基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫”是指键合至羰基的前述“含有一个或两个杂原子的4至7元饱和杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫”。其实例可包括吗啉基羰基、硫吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、吡咯啉基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氢呋喃基羰基、四氢吡喃基羰基和5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑基羰基。

在本发明中，“含有一个或两个杂原子的4至7元饱和杂环基羰基氧基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫”是指键合至氧原子的前述“含有一个或两个杂原子的4至7元饱和杂环基羰基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫”。其实例可包括吗啉基羰基氧基、硫吗啉基羰基氧基、吡咯烷基羰基氧基、吡咯啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基、哌嗪基羰基氧基、四氢呋喃基羰基氧基、四氢吡喃基羰基氧基和5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑基羰基氧基。

在本发明中，“含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫”是指含有氮、氧和硫的一个至四个原子的3至10元杂环基。其实例可包括作为前述“含有一个或两个杂原子的4至7元杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫”的实例所列的基团和芳族杂环基，所述芳族杂环基诸如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂

基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、***基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。“3至10元杂环基”可与额外的环状基团缩合。其实例可包括苯并呋喃基、色烯基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、异二氢吲哚基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、3，4-二氢-1H-异色烯基、1，2，3，4-四氢喹啉基和1，2，3，4-四氢异喹啉基。

在本发明中，“含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基羰基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫”是指键合至羰基的前述“含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫”。其实例可包括键合至羰基的作为前述“含有一个或两个杂原子的4至7元饱和杂环基羰基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫”的实例所列的基团，诸如呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、氮杂

基羰基、吡唑基羰基、咪唑基羰基、噁唑基羰基、噁二唑基羰基、异噁唑基羰基、噻唑基羰基、异噻唑基羰基、1，2，3-噁二唑基羰基、***基羰基、四唑基羰基、噻二唑基羰基、吡喃基羰基、吡啶基羰基、哒嗪基羰基、嘧啶基羰基和吡嗪基羰基。

在本发明中，“含一个或两个杂原子的3至10元杂环基氨基羰基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫”是指通过氨基键合至羰基的前述“含有一个至四个杂原子的3至10元杂环基，所述杂原子可相同或不同，且选自氮、氧和硫”。其实例可包括诸如呋喃基氨基羰基、噻吩基氨基羰基、吡咯基氨基羰基、氮杂

基氨基羰基、吡唑基氨基羰基、咪唑基氨基羰基、噁唑基氨基羰基、噁二唑基氨基羰基、异噁唑基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、异噻唑基氨基羰基、1，2，3-噁二唑基氨基羰基、***基氨基羰基、四唑基氨基羰基、噻二唑基氨基羰基、吡喃基氨基羰基、吡啶基氨基羰基、哒嗪基氨基羰基、嘧啶基氨基羰基和吡嗪基氨基羰基。

在本发明中，“卤代基团”是指氟代、氯代、溴代或碘代基团。对于R¹、R²、R³、A^B、A^C、A^D、A^E、A^F、A^G、A^H或A^J，所述卤代基团优选为氟代、氯代或溴代基团。

优选地，本发明的各R¹可相同或不同，且表示C1-6烷氧基或卤代基团。

优选地，本发明的X为-CH＝或-N＝。

优选地，本发明的A为下列通式(IIIa)～(IIId)之一：

优选地，本发明的R²和R³相同或不同，且各自表示氢原子或C1-6烷基；或者R²和R³的C1-6烷基相互键合而形成3至6元饱和碳环。

优选地，本发明的各R⁴和R⁵为氢原子。

优选地，本发明的R⁶为氢原子。

优选地，本发明的R⁷为氢原子或C1-6烷基。

本发明的通式(I)所示的化合物可形成具有碱基的盐。所述具有碱基的盐包括在本发明的范围内。所述具有碱基的盐的实例可包括：碱金属盐诸如锂盐、钠盐、钾盐和铯盐；碱土金属盐诸如镁盐、钙盐和钡盐；无机氮化合物盐诸如铵盐及肼盐；伯胺盐诸如甲基胺盐、乙基胺盐、正丙基胺盐、异丙基胺盐、正丁基胺盐、2-丁基胺盐、异丁基胺盐和叔丁基胺盐；仲胺盐诸如二甲基胺盐、二乙基胺盐、二异丙基胺盐、吡咯烷盐、哌啶盐和吗啉盐；叔胺诸如三乙基胺盐及N-甲基吗啉盐；以及芳族胺盐诸如吡啶盐、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶盐、咪唑盐和1-甲基咪唑盐。所述盐优选为碱金属盐，最优选为钠盐或钾盐。本发明的通式(I)所示的化合物可形成任意比率的具有碱基的盐。各个具有碱基的盐或其混合物包括在本发明的范围内。

本发明的通式(I)所示的化合物，取决于其取代基，可形成酸加成盐。所述酸加成盐包括在本发明的范围内。本发明的通式(I)所示的化合物，取决于其取代基，可形成任意比率的酸加成盐。各个酸加成盐(例如，单酸盐及半酸(hemi-acid)盐)或其混合物被包括于本发明的盐中。

本发明的通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐可形成无水物、水合物或溶剂合物。其各个形式或混合物包括在本发明的范围内。

当本发明的通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐具有至少一个不对称中心、碳-碳双键、轴手性、互变异构性等时，可存在光学异构体(包括对映异构体及非对映异构体)、几何异构体、旋转异构体和互变异构体。这些异构体及其混合物由单一式表示，诸如式(I)。本发明涵盖这些异构体及其任何比例的混合物(包括消旋物)。

本发明的通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐通过用非自然比率的同位素置换一个或多个构成所述化合物或盐的原子，可形成同位素化合物。所述同位素可为放射性的或非放射性的。其实例包括氘(²H；D)、氚(³H；T)、碳-13(¹³C)、碳-14(¹⁴C)和碘-125(¹²⁵I)。放射性的或非放射性的同位素化合物可用于作为治疗或预防疾病的药物、研究试剂(例如分析试剂)、诊断剂(例如诊断显像剂)等。本发明涵盖这些放射性的或非放射性的同位素化合物。

本发明的通式(I)所示的化合物可通过例如下列方法来制备：

方法A

当A以通式(IIa)表示时，本发明的通式(I)所示的化合物可通过方法A制备。

方法B

当A以通式(IIb)表示时，本发明的通式(I)所示的化合物可通过方法B制备。

方法C

当A以通式(IIc)表示时，本发明的通式(I)所示的化合物可通过方法C制备。

方法D

当A以通式(IId)表示时，本发明的通式(I)所示的化合物可通过方法D制备。

方法E

当A以通式(IIe)表示时，本发明的通式(I)所示的化合物可通过方法E制备。

方法F

当A以通式(IIf)表示时，本发明的通式(I)所示的化合物可通过方法F制备。

在方法A、方法B、方法C、方法D、方法E及方法F的化合物的结构式以及以下的描述中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a-e、R^8f、m、n及X如式(I)中所定义；

L¹表示硝基、卤代基团或氨基(其中所述氨基任选地被C1-6烷氧基羰基取代)，且优选为硝基或溴代基团；

L²表示卤代基团，且优选为氟代基团或氯代基团；

L³表示氢原子或C1-6烷基(其中所述烷基任选地被乙烯基、苯基、4-甲氧基苯基或2，4-二甲氧基苯基取代)，且优选为2，4-二甲氧基苄基；

L⁴表示C1-6烷氧基、卤代基团或氨基(其中所述氨基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可为相同或不同的C1-6烷基或C1-6烷基及C1-6烷氧基)，且优选为二甲基氨基或N，O-二甲基羟基氨基；

L⁵表示氢原子、C1-6烷基(其中所述烷基任选地被乙烯基、苯基或4-甲氧基苯基取代)或甲硅烷基(其中所述甲硅烷基被三个基团取代，所述基团可为相同或不同的C1-6烷基或苯基)，且优选为叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基；

L⁶表示卤代基团或磺酸酯基(其中所述磺酸酯基被甲基、三氟甲基或4-甲基苯基取代)，且优选为溴代基团；以及

L⁷表示C1-6烷氧基或氨基(其中所述氨基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可为相同或不同的C1-6烷基或C1-6烷基及C1-6烷氧基)，且优选为二甲基氨基或N，O-二甲基羟基氨基。

当方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中各步骤的反应中用作反应底物的化合物具有抑制目标反应的基团，诸如氨基、羟基或羰基时，可对所述官能基团引入适当的保护基，且若需要可移除所引入的保护基。这样的保护基并未特别限定，只要所述保护基为通常使用的即可。所述保护基可为例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第五版，2014，John Wiley&Sons，Inc.中所述的保护基。用于这些保护基的引入及移除的反应可依据如文献中所述方法的常规方法进行。

方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中各步骤的反应中使用的溶剂并无特别限制，只要所述溶剂在不抑制反应的情况下部分地溶解原料即可。所述溶剂选自例如下列溶剂组：脂肪族烃，诸如己烷、戊烷、庚烷、石油醚和环己烷；芳族烃，诸如甲苯、苯和二甲苯；卤化烃，诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯；醚，诸如***、二异丙基醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲基醚；酮，诸如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮和环己酮；酯，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；腈，诸如乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈；有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸；醇，诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇和2-甲基-2-丙醇；酰胺，诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N′-二甲基亚丙基脲和六甲基磷酸三酰胺(hexamethylphosphortriamide)；亚砜，诸如二甲基亚砜及环丁砜；水；及其混合物。

用于下述方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中各步骤的反应中的酸并无特别限制，只要所述酸不抑制反应即可。所述酸选自下列酸组：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸；有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸；以及有机磺酸，诸如甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。

用于下述方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中各步骤的反应中的碱并无特别限制，只要所述碱不抑制反应即可。所述碱选自下列碱组：碱金属碳酸盐，诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，诸如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化钙及氢氧化钡；碱金属磷酸盐，诸如磷酸钠及磷酸钾；碱金属氢化物，诸如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属胺化物(alkali metal amide)，诸如氨基锂、氨基钠和氨基钾；金属烷氧化物，诸如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾；氨基锂，诸如二异丙氨基锂(LDA)、环己基异丙基氨基锂和四甲基哌啶锂(lithium tetramethylpiperazide)；碱金属硅基胺化物(alkali metalsilylamide)，诸如双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠和双(三甲基硅基)氨基钾；烷基锂，诸如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂；烷基镁卤化物，诸如氯化甲基镁、溴化甲基镁、碘化甲基镁、氯化乙基镁、溴化乙基镁、氯化异丙基镁、溴化异丙基镁和氯化异丁基镁；以及有机胺，诸如三乙基胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、二乙基胺、二异丙基胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯(DBU)。

在下述方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中的各步骤的反应中，反应温度根据溶剂、原料、试剂等而不同，且反应时间根据溶剂、原料、试剂等而不同。

在下述方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中的各步骤的反应完成后，依据常规方法自反应混合物中分离出各步骤的目标化合物。目标化合物通过例如下列方法而获得：(i)若需要，滤除不溶物，诸如催化剂；(ii)向反应混合物中添加水及与水不互溶的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、***、乙酸乙酯或甲苯)以萃取目标化合物；(iii)用水洗涤有机层，随后使用干燥剂(诸如无水硫酸钠或无水硫酸镁)干燥；以及(iv)蒸馏移除溶剂。若需要，获得的目标化合物可通过常规方法而进一步纯化，例如，重结晶、再沉淀或硅胶柱色谱法。作为另外的选择，各步骤的目标化合物可未纯化而直接用于下一反应。

在下述方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中的各步骤的反应中，光学异构体可通过使用手性柱的拆分而进行拆分。

以下叙述方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中各步骤的反应。

(步骤A-1)

步骤A-1为使化合物(1)及化合物(2)缩合以制备化合物(3)的步骤。所述化合物(1)及(2)为本领域中已知的或易于自本领域已知的化合物获得。

使羧酸与胺缩合的方法根据羧酸的种类而不同，且一般可通过有机合成化学技术中熟知的方法进行，例如，Comprehensive Organic Transformations(第2版，1999，JohnWiley&Sons，Inc.，pp.1929-1930，1941-1949和1953-1954)中所述的方法。优选方法涉及将羧酸转化为相应的酰卤，然后与相应的胺缩合。因此，步骤A-1包括：

(步骤A-1-1)：使化合物(1)与卤化剂反应的步骤；以及

(步骤A-1-2)：在碱的存在下使步骤A-1-1获得的化合物与化合物(2)反应的步骤。

(步骤A-1-1)

使用的卤化剂的实例可包括：亚硫酰氯、三氯化磷、***、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、草酰氯、四氯化碳-三苯基膦、六氯乙烷-三苯基膦、N-氯代琥珀酰亚胺-三苯基膦、四溴化碳-三苯基膦和N-溴琥珀酰亚胺-三苯基膦；以及这些卤化剂与添加剂的组合，所述添加剂诸如N，N-二甲基甲酰胺。所述卤化剂优选为亚硫酰氯与添加剂的组合或草酰氯与添加剂的组合，更优选为草酰氯与N，N-二甲基甲酰胺的组合。

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醚和酯。所述溶剂优选为卤化烃或醚，更优选为二氯甲烷或四氢呋喃。

反应温度优选为0℃至100℃，更优选为室温。

反应时间优选为15分钟至6小时。

(步骤A-1-2)

使用的碱的实例可包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物、氨基锂、碱金属硅基胺化物、烷基锂和有机胺。所述碱优选为有机胺，更优选为三乙基胺或二异丙基乙基胺。

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醚、酯和酰胺。所述溶剂优选为醚或酰胺，更优选为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。

反应温度优选为-78℃至100℃，更优选为-20℃至室温。

反应时间优选为15分钟至24小时。

(步骤A-2)

步骤A-2为使步骤A-1-2获得的化合物(3)在碱的存在下进行分子内环化而制备化合物(4)的步骤。若需要，通过脱保护反应也可使此步骤的目标化合物(4)转化为另一种目标化合物(4)。通过移除保护基而使获得的目标化合物(4)转化为另一目标化合物(4)的方法根据保护基的种类而不同，且一般可依据常规方法进行，诸如有机合成化学技术中熟知的方法，例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis第五版，2014，John Wiley&Sons，Inc.中所述的方法。

当L³为2，4-二甲氧基苄基时，所述方法优选为在阳离子清除剂(cationscavenger)的存在下使用酸的方法。因此，步骤A-2包括：

(步骤A-2-1)：在碱的存在下使步骤A-1-2获得的化合物(3)进行分子内环化而制备化合物(4)的步骤；以及

(步骤A-2-1)：步骤A-2-1获得的目标化合物(4)的脱保护反应以制备另一化合物(4)的步骤。

(步骤A-2-1)

使用的碱的实例可包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属烷氧化物、氨基锂、碱金属硅基胺化物和有机胺。所述碱优选为碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属硅基胺化物或有机胺，更优选为双三甲基硅基氨基钠、氢化钠、碳酸钾或碳酸铯。

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醇、醚、酯、腈、酮和酰胺。所述溶剂优选为醚、腈或酰胺，更优选为四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。

反应温度优选为-78℃至100℃。

反应时间优选为15分钟至24小时。

(步骤A-2-2)

使用的酸的实例可包括无机酸、有机酸、有机磺酸及其混合物。所述酸优选为有机酸及有机磺酸的混合物，更优选为三氟乙酸及三氟甲磺酸的混合物。

使用的阳离子清除剂的实例可包括苯甲醚、苯甲硫醚、异戊烯、三乙基硅烷、三异丙基硅烷和三苯基膦。所述阳离子清除剂优选为苯甲醚。

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃和卤化烃。所述溶剂优选为卤化烃，更优选为氯仿。

反应温度优选为-10℃至60℃。

反应时间优选为30分钟至6小时。

(步骤A-3)

步骤A-3为使步骤A-2-2获得的化合物(4)与化合物(5)反应以制备化合物(6)的步骤。化合物(5)为本领域中已知的或易于自本领域已知的化合物获得。

自酰胺形成***环的方法根据酰胺的种类而不同，并无特别限制，只要该反应不影响化合物的其他部分即可。该反应可通过例如下列方法进行：L.Johan，J.Martin，Symthetic Communications，36，2217(2006)中所述的涉及将酰胺转化为亚胺酰氯(chloroimidate)，然后与相应的酰肼反应的方法；以及K.D.Robarge，M.S.Dina，T.C.Somers，A.Lee，T.E.Rawson，A.G.Olivero，M.H.Tischler，R.R.Webb II，K.J.Weese，I.Aliagas，B.K.Blackburn，Bioorganic and Medicinal Chemistry，6，2345(1998)中所述的涉及将酰胺转化为硫代亚胺酯(thioimidate)，然后与相应的酰肼反应的方法。

所述方法优选为涉及将酰胺转化为硫代亚胺酯，然后与相应的酰肼反应的方法。因此，步骤A-3包括：

(步骤A-3-1)：使步骤A-2-2获得的化合物(4)与硫化剂反应以制备硫酰胺的步骤；

(步骤A-3-2)：在碱的存在下使步骤A-3-1获得的硫酰胺与烷基化剂反应以制备硫代亚胺酯的步骤；以及

(步骤A-3-3)：在添加剂的存在或不的存在下使步骤A-3-2获得的硫代亚胺酯与化合物(5)反应以制备化合物(6)的步骤。

(步骤A-3-1)

所述硫化剂优选为2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetane)-2，4-二硫化物(劳森试剂)。

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醚及其混合物。所述溶剂优选为醚，更优选为四氢呋喃。

反应温度优选为0℃至65℃。

反应时间优选为30分钟至24小时。

(步骤A-3-2)

可使用的烷基化剂的实例包括甲基卤化物、乙基卤化物、烯丙基卤化物、苄基卤化物、甲基磺酸酯、乙基磺酸酯三甲基氧鎓盐(trimethyloxisonium salt)及三乙基氧鎓盐。所述烷基化剂优选为甲基卤化物，更优选为碘甲烷。

使用的碱的实例可包括碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、氨基锂和碱金属硅基胺化物。所述碱优选为碱金属氢化物，更优选为氢化钠。

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醚、酯、腈、酮和酰胺。所述溶剂优选为醚或酰胺，更优选为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。

反应温度优选为-20℃至60℃。

反应时间优选为15分钟至6小时。

(步骤A-3-3)

使用的添加剂的实例可包括无机酸、有机酸、有机磺酸。作为另外的选择，可不使用添加剂。优选地，不使用添加剂。

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醇、醚及其混合物。所述溶剂优选为醇，更优选为乙醇。

反应温度优选为室温至100℃。

反应时间优选为1小时至48小时。

(步骤A-4)

步骤A-4为在碱的存在下使步骤A-3-3获得的化合物(6)与化合物(7)反应以制备化合物(I)的步骤。化合物(7)为本领域中已知的或易于自本领域已知的化合物获得。

以下，当L¹为硝基时，此步骤被称作步骤A-4-1；当L¹为氨基时，被称作步骤A-4-2；且当L¹为卤代基团时，被称作步骤A-3-3。

(步骤A-4-1)

当L¹为硝基时，步骤A-4-1包括：

(步骤A-4-1a)：使步骤A-3-3获得的化合物的硝基选择性还原为氨基的步骤；以及

(步骤A-4-1b)：在碱的存在下使步骤A-4-1a获得的化合物与化合物(7)反应以制备化合物(I)的步骤。

(步骤A-4-1a)

选择性还原硝基的方法并无特别限制，只要所述方法不影响化合物的其他部分即可。该方法一般可通过有机合成化学技术中熟知的方法来进行，例如，ComprehensiveOrganic Transformations(第二版，1999，John Wiley&Sons，Inc.，pp.821-828)中所述的方法。所述方法优选为催化剂还原方法或使用还原剂及添加剂的组合的方法。

用于催化剂还原方法的金属催化剂的实例可包括：钯催化剂，诸如钯/碳、钯黑、氢氧化钯/碳和钯/硫酸钡；铂催化剂，诸如氧化铂及铂黑、铂/碳；铑催化剂，诸如负载于氧化铝的铑和三(三苯基膦)氯化铑(I)；以及镍催化剂，诸如拉尼镍。所述金属催化剂优选为钯催化剂，更优选为10％钯/碳。

催化剂还原方法中的氢压优选为1至10atm，更优选为1atm。

催化剂还原方法使用的溶剂并无特别限制，只要所述溶剂对该反应为惰性即可。其实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醇、醚、酯、腈、酮、酰胺及其混合物。所述溶剂优选为醇、醚、酰胺或其混合物，更优选为甲醇或四氢呋喃及乙醇的混合物。

催化剂还原方法中的反应温度优选为室温至60℃。

催化剂还原方法中的反应时间优选为1小时至24小时。

使用还原剂与添加剂的组合的反应中所使用的试剂的组合优选为硼氢化钠与氯化镍(II)六水合物的组合、锌粉与乙酸的组合、铁粉与乙酸的组合或氯化锡(II)与盐酸的组合，更优选为硼氢化钠与氯化镍(II)六水合物的组合。

使用还原剂及添加剂的组合的反应所使用的溶剂优选为醇及醚的混合物，更优选为四氢呋喃及甲醇的混合物。

使用还原剂及添加剂的组合的反应中的反应温度优选为0℃至室温。

使用还原剂及添加剂的组合的反应中的反应时间优选为5分钟至2小时。

(步骤A-4-1b)

使用的碱的实例可包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱金属烷氧化物、氨基锂、碱金属硅基胺化物和有机胺。所述碱优选为有机胺，更优选为吡啶。

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醚、酯、腈、酮和酰胺。作为另外的选择，也可不使用溶剂。优选地，不使用溶剂。

反应温度优选为0℃至100℃，更优选为室温至80℃。

反应时间优选为5分钟至24小时，更优选为15分钟至3小时。

通过保护基的移除而使此步骤获得的目标化合物(I)转化为另一目标化合物(I)的反应并无特别限制，只要所述反应不影响化合物的其他部分即可。该反应可依据常规方法进行，例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第五版，2014，John Wiley&Sons，Inc.中所述的方法。

(步骤A-4-2)

当L¹为氨基时，可依照步骤A-4-1b制备化合物(I)。

(步骤A-4-3)

当L¹为卤代基团时，步骤A-4-3包括：

(步骤A-4-3a)：在碱的存在下使用金属催化剂而使步骤A-3-3制备的化合物的溴代基团转化为N-Boc酰胺基的步骤；

(步骤A-4-3b)：使步骤A-4-3a获得的化合物的N-Boc基脱保护以形成氨基的步骤；以及

(步骤A-4-3c)：在碱的存在下使步骤A-4-3b获得的化合物与化合物(7)反应以制备化合物(I)的步骤。

(步骤A-4-3a)

将芳环上的溴代基团转化为N-Boc酰胺基的方法并无特别限制，只要所述方法不影响化合物的其它部分即可。该方法可依据有机合成化学技术中熟知的方法来进行，例如，A.P.Dishington，P.D.Johnson，J.G.Kettle，Tetrahedron Letters，45，3733(2004)或S.Bhagwanth，A.G.Waterson，G.M.Adjabeng，K.R.Hornberger，Journal of OrganicChemistry，74，4634(2009)中所述的方法。

使用的金属催化剂优选为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物及9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(Xantphos(TM))的组合或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物及二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(tBuXPhos(TM))的组合。

使用的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属烷氧化物，更优选为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或叔丁醇钠。

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醇、醚、酯、腈、酮、酰胺及其混合物。所述溶剂优选为芳族烃、醚、腈或酰胺，更优选为甲苯、1，4-二氧杂环己烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。

反应温度优选为室温至100℃。

反应时间优选为1小时至48小时。

(步骤A-4-3b)

使N-Boc基脱保护的方法并无特别限制，只要所述方法不影响化合物的其他部分即可。可依据常规方法进行该方法，例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第五版，2014，John Wiley&Sons，Inc.，pp.930-946中所述的方法。

(步骤A-4-3c)

化合物(I)可依照步骤A-4-1b制备。

当L¹为溴代基团时，通过在碱的存在下使用金属催化剂的化合物(6)与下列化合物(28)的反应也可制备化合物(I)：

使芳环上的溴代基团转化为芳基磺酰胺基的方法并无特别限制，只要所述方法不影响化合物的其他部分即可。该方法可依据有机合成化学技术中熟知的方法来进行，例如，X.Wang，A.Guram，M.Ronk，J.E.Milne，J.S.Tedrow和M.M.Faul，Tetrahedron Letters，53，7(2012)、W.Deng，L.Liu，C.Zhang，M.Liu和Q.-X.Guo，Tetrahedron Letters，46，7295(2005)或D.K.Luci，J.B.Jameson，A.Yasgar，G.Diaz，N.Joshi，A.Kantz，K.Markham，S.Perry，N.Kuhn，J.Yeung，E.H.Kerns，L.Schultz，M.Holinstat，J.Nadler，D.A.Taylor-Fishwick，A.Jadhav，A.Simeonov，T.R.Holman和D.J.Maloney，Journal of Medicinal Chemistry，57，495(2014)中所述的方法。

使用的金属催化剂优选为碘化铜(I)及N-甲基-2-(甲基氨基)乙基胺的组合或碘化铜(I)及反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺的组合。

使用的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属烷氧化物，更优选为碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醇、醚、酯、腈、酮、酰胺及其混合物。所述溶剂优选为芳族烃、醚、腈或酰胺，更优选为二甲苯、1，4-二氧杂环己烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。

反应温度优选为室温至100℃。

反应时间优选为1小时至48小时。

(步骤B-1)

步骤B-1为使化合物(8)胺化以制备化合物(9)的步骤。

使3-氨基吡啶胺化以制备3-肼基吡啶的方法并无特别限制，只要所述方法不影响化合物的其他部分即可。该方法可依据有机合成化学技术中熟知的方法来进行，例如，D.Thomae，M.Jeanty，J.Coste，G.Guillaumet和F.Suzenet，European Journal of OrganicChemistry，16，3328(2013)、H Y.Lo，C.C.Man，R.W.FlecK，N.A.Neil，R.H.Ingraham，A.Kukulka，J.R.Proudfoot，R.Betageri，T.Kirrane，U.Patel，R.Sharma，M.A.Hoermann，A.Kabcenell和S.D.Lombaert，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，20，6379(2010)或N.Lachance，L.-P.Bonhomme-Beaulieu和P.Joly，Synthesis，2009，721中所述的方法。

(步骤B-2)

步骤B-2为在添加剂的存在或不的存在下使步骤B-1获得的化合物(9)与化合物(10)反应以制备化合物(11)的步骤。化合物(10)为本领域中已知的或易于自本领域已知的化合物获得。使肼与α，β-不饱和酮反应以制备吡唑的方法并无特别限制，只要所述方法不影响化合物的其他部分即可。该方法可依据有机合成化学技术中熟知的方法来进行，例如，K.Y.Chang，S.H.Kim，G.Nam，J.H.Seo，J.H.Kim和D.-C.Ha，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，10，1211(2000)中所述的方法。

使用的添加剂的实例可包括：无机酸，诸如盐酸；有机酸，诸如乙酸、三氟乙酸；以及有机磺酸，诸如甲磺酸、对甲苯磺酸；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠；有机胺，诸如三乙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、2，6-二甲基吡啶。作为另外的选择，也可不使用添加剂。所述添加剂优选为碱金属碳酸盐，更优选为碳酸钠或碳酸钾。

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醇、醚、水及其混合物。所述溶剂优选为醇或者醇及水的混合物，更优选为甲醇或者甲醇及水的混合物。

反应温度优选为室温至65℃。

反应时间优选为1小时至24小时。

若需要，此步骤的目标化合物(11)也可通过脱保护反应被转化为另一种目标化合物(11)。通过移除保护基而使获得的目标化合物(11)转化为另一目标化合物(11)的方法根据保护基的种类而不同，且一般可依据常规方法进行，诸如有机合成化学技术中熟知的方法，例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis第五版，2014，John Wiley&Sons，Inc.中所述的方法。

(步骤B-3)

步骤B-3为在碱的存在下使步骤B-2获得的化合物(11)环化以制备化合物(12)的步骤。

当L⁵为甲硅烷基时，可通过甲硅烷基的脱保护反应制备化合物(12)。脱保护反应的方法优选为使用碱的方法。

使用的碱的实例可包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属氟化物或氟化四(C1-6烷基)铵。所述碱优选为氟化四(C1-6烷基)铵，更优选为氟化四正丁基铵。

使用的溶剂优选为醚，更优选为四氢呋喃。

反应温度优选为室温至65℃。

反应时间优选为1小时至48小时。

当L⁵为氢原子时，可依照步骤A-2-1制备化合物(12)。

(步骤B-4)

步骤B-4为在碱的存在下使步骤B-3获得的化合物(12)与化合物(7)反应以制备化合物(I)的步骤。

当L¹为硝基时，化合物(I)可依照步骤A-4-1制备。

当L¹为氨基时，化合物(I)可依照步骤A-4-1b制备。

当L¹为卤代基团时，化合物(I)可依照步骤A-4-3制备。

(步骤C-1)

步骤C-1为在铵源的存在下使化合物(13)与化合物(14)反应以制备化合物(15)的步骤。化合物(14)为本领域中已知的或易于自本领域已知的化合物获得。

在铵源的存在下使醛与1，2-二酮反应以制备咪唑的方法并无特别限制，只要所述方法不影响化合物的其他部分即可。该方法可依据有机合成化学技术中熟知的方法来进行，例如，J.Chen，Z.Wang，C.-M.Li，Y.Lu，P.K.Vaddady，B.Meibohm，J.T.Dalton，D.D.Miller和W.Li，Journal of Medicinal Chemistry，53，7414(2010)或M.A.Toledo，C.Pedregal，C.Lafuente，N.Diaz，M.A.Martinez-Grau，A.Jimenez，A.Benito，A.Torrado，C.Mateos，E.M.Joshi，S.D.Kahl，K.S.Rash，D.R.Mudra，V.N.Barth，D.B.Shaw，D.McKinzie，J.M.Witkin和M.A.Statnick，Journal of Medicinal Chemistry，57，3418(2014)中所述的方法。

使用的铵源优选为氨或乙酸铵。

使用的溶剂优选为醇或醇及水的混合物，更优选为甲醇及水的混合物或异丙醇及水的混合物。

反应温度优选为0至80℃。

反应时间优选为1小时至4天。

(步骤C-2)

步骤C-2为在碱的存在下使步骤C-1获得的化合物(15)与化合物(16)反应以制备化合物(17)的步骤。化合物(16)为本领域中已知的或易于自本领域己知的化合物获得。

使用的碱的实例可包括碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、氨基锂和碱金属硅基胺化物。所述碱优选为碱金属碳酸盐，更优选为碳酸钾或碳酸铯。

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醚、酯、腈、酮和酰胺。所述溶剂优选为酰胺，更优选为N，N-二甲基甲酰胺。

反应温度优选为0℃至80℃。

反应时间优选为15分钟至24小时。

(步骤C-3)

步骤C-3为在碱的存在下使步骤C-2获得的化合物(17)环化以制备化合物(18)的步骤。

当L⁵为甲硅烷基时，化合物(18)可依照步骤B-3制备。

当L⁵为氢原子时，化合物(18)可依照步骤A-2-1制备。

(步骤C-4)

步骤C-4为在碱的存在下使步骤C-3获得的化合物(18)与化合物(7)反应以制备化合物(I)的步骤。

当L¹为硝基时，化合物(I)可依照步骤A-4-1制备。

当L¹为氨基时，化合物(I)可依照步骤A-4-1b制备。

当L¹为卤代基团时，化合物(I)可依照步骤A-4-3制备。

(步骤D-1)

步骤D-1为使化合物(19)与化合物(20)缩合以制备化合物(21)的步骤。化合物(20)为本领域中已知的或易于自本领域已知的化合物获得。

使酮与缩醛缩合以制备α，β-不饱和酮的方法并无特别限制，只要所述方法不影响化合物的其他部分即可。该方法可依据有机合成化学技术中熟知的方法来进行，例如，D.W.Boykin，A.Kumar，M.Bajic，G.Xiao，W.D.Wilson，B.C.Bender，D.R.McCurdy，J.E.Hall和R.R.Tidwell，European Journal of Medicinal Chemistry，32，965(1997)或I.M.El-Deeb，M.Ibrahim和S.H.Lee，Bioorganic and Medicinal Chemistry，18，3860(2010)中所述的方法。

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醚和酰胺。作为另外的选择，可不使用溶剂。优选地，不使用溶剂。

反应温度优选为室温至140℃。

反应时间优选为30分钟至12小时。

(步骤D-2)

步骤D-2为在添加剂的存在或不的存在下使步骤D-1获得的化合物(21)与化合物(22)反应以制备化合物(23)的步骤。化合物(22)为本领域中已知的或易于自本领域已知的化合物获得。若需要，通过脱保护反应，此步骤的目标化合物(23)也可被转化为另一目标化合物(23)。通过移除保护基将获得的目标化合物(23)转化为另一目标化合物(23)的方法根据保护基的种类而不同，且一般可依据常规方法进行，诸如有机合成化学技术中熟知的方法，例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis第五版，2014，John Wiley&Sons，Inc.中所述的方法。

使用的添加剂的实例可包括：无机酸，诸如盐酸；有机酸，诸如乙酸、三氟乙酸；以及有机磺酸，诸如甲磺酸、对甲苯磺酸；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠；有机胺，诸如三乙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、2，6-二甲基吡啶。作为另外的选择，可不使用添加剂。所述添加剂优选为有机酸，更优选为乙酸。

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醇、醚、水及其混合物。所述溶剂优选为醇或醇及水的混合物，更优选为乙醇或乙醇及水的混合物。

反应温度优选为室温至90℃。

反应时间优选为1小时至24小时。

(步骤D-3)

步骤D-3为在碱的存在下使步骤D-2获得的化合物(23)环化以制备化合物(24)的步骤。

当L⁵为甲硅烷基时，化合物(24)可依照步骤B-3制备。

当L⁵为氢原子时，化合物(24)可依照步骤A-2-1制备。

(步骤D-4)

步骤D-4为在碱的存在下使步骤D-3获得的化合物(24)与化合物(7)反应以制备化合物(I)的步骤。

当L¹为硝基时，化合物(I)可依照步骤A-4-1制备。

当L¹为氨基时，化合物(I)可依照步骤A-4-1b制备。

当L¹为卤代基团时，化合物(I)可依照步骤A-4-3制备。

(步骤E-1)

步骤E-1为使化合物(1)与化合物(25)及化合物(22)反应以制备化合物(26)的步骤。化合物(25)为本领域中已知的或易于自本领域已知的化合物获得。

使羧酸与伯脒反应随后与单取代的肼反应以制备1，3，4-***的方法并无特别限制，只要所述方法不影响化合物的其他部分即可。例如，该方法可依据G.M.Castanedo，P.S.Seng，N.Blaquiere和S.T.Staben，Journal of Organic Chemistry，76，1177(2011)中所述的方法进行。

(步骤E-2)

步骤E-2为在碱的存在下使步骤E-2获得的化合物(26)环化以制备化合物(27)的方法。

当L⁵为甲硅烷基时，化合物(27)可依照步骤B-3制备。

当L⁵为氢原子时，化合物(27)可依照步骤A-2-1制备。

(步骤E-3)

步骤E-3为在碱的存在下使步骤E-2获得的化合物(27)与化合物(7)反应以制备化合物(I)的步骤。

当L¹为硝基时，化合物(I)可依照步骤A-4-1制备。

当L¹为氨基时，化合物(I)可依照步骤A-4-1b制备。

当L¹为卤代基团时，化合物(I)可依照步骤A-4-3制备。

(步骤F-1)

步骤F-1为使化合物(1)与化合物(29)缩合以制备化合物(30)的步骤。化合物(1)与(29)为本领域中已知的或易于自本领域己知的化合物获得。

使羧酸与胺缩合的方法根据羧酸的种类而不同，且一般可通过有机合成化学技术中熟知的方法进行，例如，Comprehensive Organic Transformations(第二版，1999，JohnWiley&Sons，Inc.，pp.1929-1930，1941-1949和1953-1954)中所述的方法。优选方法涉及使羧酸转化为相应的酰卤，然后与相应的胺缩合。因此，步骤F-1包括：

(步骤F-1-1)：使化合物(1)与卤化剂反应的步骤；以及

(步骤F-1-2)：在碱的存在下使步骤F-1-1获得的化合物与化合物(29)反应的步骤。

(步骤F-1-1)

反应温度优选为0℃至100℃，更优选为室温。

反应时间优选为15分钟至6小时。

(步骤F-1-2)

反应温度优选为-78℃至100℃，更优选为-20℃至室温。

反应时间优选为15分钟至24小时。

(步骤F-2)

步骤F-2为在碱的存在下使步骤F-1-2获得的化合物(30)分子内环化以制备化合物(31)的步骤。若需要，通过化学修饰，此步骤的目标化合物(31)也可被转化为另一目标化合物(31)。使获得的目标化合物(31)转化为另一目标化合物(31)的方法根据官能基团的种类而不同，且通常可依据常规方法进行，诸如有机合成化学技术中熟知的方法，例如，Comprehensive Organic Transformations，第二版，1999，John Wiley&Sons，Inc.中所述的方法。

反应温度优选为-78℃至100℃。

反应时间优选为15分钟至24小时。

(步骤F-3)

步骤F-3为在碱的存在下使步骤F-2获得的化合物(31)与化合物(32)反应以制备化合物(I)的步骤。化合物(32)为本领域中已知的或易于自本领域已知的化合物获得。

以下，当L¹为硝基时，此步骤称作步骤F-3-1；当L¹为氨基时，称作步骤F-3-2；且当L¹为卤代基团时，称作步骤F-3-3。

(步骤F-3-1)

当L¹为硝基时，步骤F-3-1包括：

(步骤F-3-1a)：使步骤F-2获得的化合物的硝基选择性还原为氨基的步骤；以及

(步骤F-3-1b)：在碱的存在下使步骤F-3-1a获得的化合物与化合物(32)反应以制备化合物(I)的步骤。

(步骤F-3-1a)

使硝基选择性还原的方法并无特别限制，只要所述方法不影响化合物的其他部分即可。该方法一般可通过有机合成化学技术中熟知的方法来进行，例如，ComprehensiveOrganic Transformations(第二版，1999，John Wiley&Sons，Inc.，pp.821-828)中所述的方法。所述方法优选为催化剂还原方法或使用还原剂及添加剂的组合的方法。

催化剂还原方法中使用的金属催化剂的实例可包括：钯催化剂，诸如钯/碳、钯黑、氢氧化钯/碳和钯/硫酸钡；铂催化剂，诸如氧化铂及铂黑、铂/碳；铑催化剂，诸如负载于氧化铝的铑和三(三苯基膦)氯化铑(I)；以及镍催化剂，诸如拉尼镍。所述金属催化剂优选为钯催化剂，更优选为10％钯/碳。

催化剂还原方法中的氢压优选为1至10atm，更优选为1atm。

催化剂还原方法中的反应温度优选为室温至60℃。

催化剂还原方法中的反应时间优选为1小时至24小时。

使用还原剂与添加剂的组合的反应中使用的试剂的组合优选为硼氢化钠与氯化镍(II)六水合物的组合、锌粉与乙酸的组合、铁粉与乙酸的组合或氯化锡(II)与盐酸的组合，更优选为硼氢化钠与氯化镍(II)六水合物的组合。

(步骤F-3-1b)

使用的溶剂的实例可包括脂肪族烃、芳族烃、卤化烃、醚、酯、腈、酮和酰胺。作为另外的选择，可不使用溶剂。优选地，不使用溶剂。

反应温度优选为0℃至100℃，更优选为室温至80℃。

反应时间优选为5分钟至24小时，更优选为15分钟至3小时。

通过保护基的移除而使此步骤获得的目标化合物(I)转化为另一目标化合物(I)的反应并无特别限制，只要该反应不影响化合物的其他部分即可。该反应可依据常规方法进行，例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第五版，2014，John Wiley&Sons，Inc.中所述的方法。

(步骤F-3-2)

当L¹为氨基时，可依照步骤F-3-1b制备化合物(I)。

(步骤F-3-3)

当L¹为卤代基团时，步骤F-3-3包括：

(步骤F-3-3a)：在碱的存在下使用金属催化剂而使步骤F-2制备的化合物的溴代基团转化为N-Boc酰胺基的步骤；

(步骤F-3-3b)：将步骤F-3-3a获得的化合物的N-Boc基脱保护以形成氨基的步骤；以及

(步骤F-3-3c)：在碱的存在下使步骤F-3-3b获得的化合物与化合物(32)反应以制备化合物(I)的步骤。

(步骤F-3-3a)

使芳环上的溴代基团转化为N-Boc酰胺基的方法并无特别限制，只要所述方法不影响化合物的其他部分即可。该方法可依据有机合成化学技术中熟知的方法来进行，例如，A.P.Dishington，P.D.Johnson，J.G.Kettle，Tetrahedron Letters，45，3733(2004)或S.Bhagwanth，A.G.Waterson，G.M.Adjabeng，K.R.Hornberger，Journal of OrganicChemistry，74，4634(2009)中所述的方法。

使用的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属烷氧化物，更优选为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或叔丁醇钠。

反应温度优选为室温至100℃。

反应时间优选为1小时至48小时。

(步骤F-3-3b)

将N-Boc基脱保护的方法并无特别限制，只要所述方法不影响化合物的其他部分即可。该方法可依据常规方法进行，例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第五版，2014，John Wiley&Sons，Inc.，pp.930-946中所述的方法。

(步骤F-3-3c)

化合物(I)可依照步骤F-3-1b制备。

当L¹为溴代基团时，化合物(I)也可通过在碱的存在下使用金属催化剂的化合物(31)与化合物(32)的反应制备。

使芳环上的溴代基团转化为芳基磺酰胺基的方法并无特别限制，只要所述方法不影响化合物的其他部分即可。该方法可依据有机合成化学的技术中熟知的方法来进行，例如，X.Wang，A.Guram，M.Ronk，J.E.Milne，J.S.Tedrow和M.M.Faul，Tetrahedron Letters，53，7(2012)、W.Deng，L.Liu，C.Zhang，M.Liu和Q.-X.Guo，Tetrahedron Letters，46，7295(2005)或D.K.Luci，J.B.Jameson，A.Yasgar，G.Diaz，N.Joshi，A.Kantz，K.Markham，S.Perry，N.Kuhn，J.Yeung，E.H.Kerns，L.Schultz，M.Holinstat，J.Nadler，D.A.Taylor-Fishwick，A.Jadhav，A.Simeonov，T.R.Holman和D.J.Maloney，Journal of MedicinalChemistry，57，495(2014)中所述的方法。

反应温度优选为室温至100℃。

反应时间优选为1小时至48小时。

当A通过通式(IIg)及(IIh)表示时，本发明的通式(I)所示的化合物可依照方法A-F制备。

当使用本发明的通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为药物时，可单独给药所述化合物或盐(即整体)；或可作为适当的药学上可接受的制剂而口服给药，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂；或作为适当的药学上可接受的制剂而肠胃外给药，例如注射剂、栓剂或贴剂(优选口服)。

这些制剂通过使用添加剂的熟知方法制备，所述添加剂诸如赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂、注射用溶剂、油性基质(oleaginous base)和水溶性基质。

赋形剂的实例可包括有机赋形剂及无机赋形剂。有机赋形剂的实例可包括：糖衍生物诸如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和山梨醇；淀粉衍生物诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物诸如结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和内部交联的羧甲基纤维素钠；***胶；葡聚糖；以及短梗霉聚糖。无机赋形剂的实例可包括：轻质无水硅酸及硅酸盐衍生物诸如合成硅酸铝及硅酸钙；磷酸盐诸如磷酸钙；以及硫酸盐诸如硫酸钙。

黏合剂的实例可包括：上列赋形剂；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；以及聚乙二醇。

崩解剂的实例可包括：上列赋形剂；化学修饰的淀粉或纤维素衍生物诸如交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)及羧甲基淀粉钠；以及交联聚乙烯吡咯烷酮。

润滑剂的实例可包括：滑石粉；硬脂酸；硬脂酸金属盐诸如硬脂酸钙及硬脂酸镁；胶质二氧化硅；蜡诸如蜂蜡及鲸蜡；硼酸；二醇(glycol)；D，L-亮氨酸；羧酸诸如反丁烯二酸及己二酸；羧酸钠盐诸如苯甲酸钠；硫酸盐诸如硫酸钠；月桂基硫酸盐诸如月桂基硫酸钠及月桂基硫酸镁；硅酸诸如硅酸酐及硅酸水合物；以及作为赋形剂所列的淀粉衍生物。

乳化剂的实例可包括：胶质黏土，诸如膨润土及硅酸镁铝；阴离子型表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠及硬脂酸钙；阳离子型表面活性剂，诸如苯扎氯铵；以及非离子型表面活性剂，诸如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯。

稳定剂的实例可包括：对羟基苯甲酸酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯；醇，诸如氯丁醇、苯甲醇和苯基乙基醇；苯扎氯铵；酚，诸如苯酚及甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸；以及山梨酸。

矫味剂的实例可包括通常使用的甜味剂、酸味剂及调味剂。

稀释剂的实例可包括水、乙醇、丙二醇、乙氧化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯。

注射用溶剂的实例可包括水、乙醇和甘油。

油性基质的实例可包括可可脂、甘油三月桂酸酯(laurin butter)、椰子油、棕榈仁油、山茶油、液体石蜡、白凡士林、纯化羊毛脂、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化篦麻油、山梨聚糖脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醇和鲸蜡醇(cetanol)。

水溶性基质的实例可包括甘油、聚乙二醇、乙醇和纯水。

本发明的通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分的剂量根据症状及患者的年龄等而不同。其用于口服给药的单次剂量由0.001mg/kg(优选为0.01mg/kg)作为下限值以及10mg/kg(优选为1mg/kg)作为上限值，用于肠胃外给药的单次剂量由0.001mg/kg(优选为0.01mg/kg)作为下限值以及10mg/kg(优选为1mg/kg)作为上限值，且根据症状可一天给药一次至六次。

本发明的化合物可与任何本发明的化合物可能有效的前述疾病的各种治疗剂或预防剂组合而使用。在这种组合使用中，本发明的化合物及药剂可同时给药、分开但连续给药或以期望的时间间隔而给药。同时给药的制剂可被调配成组合药物或调配成分开的制剂。

作为本发明的化合物的磺酰胺化合物或其药理学上可接受的盐具有优异的TNAP抑制效果且可用作下列疾病的治疗剂或预防剂：弹性假黄色瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、颅骨干骺端发育不全症(CMD)、黄韧带骨化(OYL)、由于CD73缺乏导致的动脉钙化(ACDC)、变形性关节病、骨关节炎、关节强直、特发性婴儿动脉硬化(IIAC)、强直性脊柱炎(AS)、肿瘤样钙质沉着(TC)、进行性骨发育异常(POH)、凯氏综合征、慢性肾衰竭相关的血管钙化(包括肾小球肾炎、IgA肾病、高血压性肾病和糖尿病肾病)以及继发性甲状旁腺增生、迁徙性钙化、钙过敏、颈长肌的钙化性肌腱炎、进行性骨化性纤维发育不全(FOP)、钙化性主动脉瓣狭窄、钙化性心包炎、动脉粥样硬化性血管钙化、钙化性***性动脉病(CUA)、川崎病、由于肥胖及衰老导致的钙化、胫动脉钙化、骨转移、假体钙化、佩吉特病或腹膜钙化。此外，本发明的化合物具有低毒性及优异的安全性等，作为药物非常有用。

优选实施方案详述

以下，参考实施例等更详细地描述本发明。然而，本发明的范围并不意图受这些的限制。

实施例中所述的化学结构式由相应化合物的游离形式的化学结构表示。

实施例中柱色谱法的洗脱在通过薄层色谱法(TLC)的观察下进行。在TLC观察中，MerckKGaA制备的硅胶60F₂₅₄被用作TLC板；柱色谱法中用作洗脱溶剂的溶剂被用作展开剂；且UV检测器或使用着色剂(例如，茚三酮着色溶液、茴香醛着色溶液、磷钼酸铵着色溶液、硝酸铈铵(CAM)着色溶液或碱性过锰酸盐着色溶液)的显色方法作为检测方法使用。使用也由Merck KGaA制备的硅胶SK-85(230-400目)、Kanto Chemical Co.，Inc.制备的硅胶60N(40-50μm)或Fuji Silysia Chemical Ltd.制备的Chromatorex NH(200-350目)作为柱用的硅胶。除了一般柱色谱法之外，适当使用Shoko Scientific Co.，Ltd.制造的自动色谱分离装置(Purif-α2或Purif-espoir2)、Yamazen Corp.制造的自动色谱分离装置(W-Prep 2XY)、Biotage Japan Ltd.制造的自动色谱分离装置(Isolera One)或Teledyne Isco，Inc.制造的自动色谱分离装置(CombiFlash Rf)。基于TLC观察来决定洗脱溶剂。

在实施例中，核磁共振(¹H NMR)光谱通过以四甲基硅烷作为标准而测定的化学位移δ值(ppm)表示。裂分模式通过s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰并且br表示宽峰。质谱法(以下称为MS)通过电子电离(EI)、电喷雾电离(ESI)、大气压化学电离(APCI)、电喷雾大气压化学电离(ES/APCI)或快速原子轰击(FAB)法进行。

在实施例的各步骤中，反应溶液的调整及反应在室温进行，除非另外指明温度。

实施例

(实施例1)5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-基)苯磺酰胺

(1a)2-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]乙醇

向2，4-二甲氧基苯甲醛(16.20g，97.5mmol)及2-氨基乙醇(5.98g，97.9mmol)于甲醇(120mL)的混合物中，添加无水硫酸钠(6.23g，43.9mmol)，并在室温下搅拌混合物20小时。接着，于此混合物中，在15分钟内添加硼氢化钠(1.84g，48.6mmol)，于22℃搅拌混合物30分钟。向该反应混合物中，添加乙酸(2.8mL，49mmol)，搅拌此混合物10分钟并在减压下浓缩至其量的约1/2。通过添加水及饱和碳酸氢钠水溶液来稀释浓缩的混合物，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除。向残渣中加入正己烷(100mL)及乙酸乙酯(4mL)，通过过滤收集沉淀的固体，用正己烷洗涤，然后干燥以获得标题化合物(18.44g，收率：90％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：7.12(1H，d，J＝8.2Hz)，6.47-6.42(2H，m)，3.82(3H，s)，3.80(3H，s)，3.74(2H，S)，3.65-3.63(2H，m)，2.76-2.74(2H，m).

(1b)2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(2-羟乙基)-5-硝基吡啶-3-甲酰胺

向2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(4.91g，24.2mmol)及草酰氯(2.6mL，30mmol)于二氯甲烷(120mL)的悬浮液中，在室温下加入N，N-二甲基甲酰胺(0.10mL，1.3mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物以制备2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酰氯的粗产物。向实施例(1a)获得的2-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]乙醇(5.11g，24.2mmol)及N，N-二异丙基乙基胺(8.25mL，48.5mmol)于四氢呋喃(50mL)的溶液中，在冰冷却下在20分钟内添加2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酰氯的粗产物在四氢呋喃(70mL)内的溶液，在与上述相同的温度下搅拌反应混合物90分钟。向该反应混合物中，添加水(0.05mL)，然后在减压下浓缩混合物。将经浓缩的混合物通过添加水来稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，并向其中添加无水硫酸镁及木炭。通过Celite545(R)垫过滤后，将溶剂在减压下蒸除。向残渣中添加二异丙基醚(50mL)及乙酸乙酯(10mL)以使固体沉淀。在室温下搅拌悬浮液30分钟。通过过滤收集沉淀的固体，用二异丙基醚/乙酸乙酯＝5/1的混合溶剂洗涤，然后干燥以获得标题化合物(8.30g，收率：87％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.24(0.8H，d，J＝2.7Hz)，9.21(0.2H，d，J＝2.7Hz)，8.57(0.2H，d，J＝2.7Hz)，8.44(0.8H，d，J＝2.7Hz)，7.38(0.2H，d，J＝8.2Hz)，6.99(0.8H，d，J＝8.2Hz)，6.54-6.48(0.4H，m)，6.45-6.40(1.6H，m)，5.13(0.2H，d，J＝14.9Hz)，4.53(0.2H，d，J＝14.9Hz)，4.38-3.54(10.8H，m)，3.24-3.19(0.4H，t，J＝5.1Hz)，2.42(0.4H，t，J＝5.1Hz).

(1c)4-(2，4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3，4-二氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-5(2H)-酮

将双(三甲基硅基)氨基钠在四氢呋喃中的溶液(约1.9mol/L，14.4mL，27.4mmol)用四氢呋喃(450mL)稀释。在冰冷却下在70分钟内向其中添加实施例(1b)获得的2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)N-(2-羟乙基)-5-硝基吡啶-3-甲酰胺(7.22g，18.2mmol)在四氢呋喃(450mL)中的溶液，在与上述相同的温度下搅拌混合物10分钟并进一步在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中，添加饱和氯化铵水溶液(100mL)，然后在减压下将反应混合物浓缩至其量的约1/5。将浓缩的混合物通过添加水来稀释，随后用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷/二氯甲烷＝1/1/1-3/2/2)。向获得的固体中，添加二异丙基醚(20mL)及乙酸乙酯(10mL)，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，用二异丙基醚/乙酸乙酯＝2/1的混合溶剂洗涤，然后干燥以获得标题化合物(4.18g，收率：64％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.34(1H，d，J＝2.7Hz)，9.20(1H，d，J＝2.7Hz)，7.34-7.32(1H，m)，6.50-6.48(2H，m)，4.76(2H，s)，4.53-4.51(2H，m)，3.84(3H，s)，3.81(3H，s)，3.78-3.76(2H，m).

(1d)7-硝基-3，4-二氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-5(2H)-硫酮

向实施例(1c)获得的4-(2，4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3，4-二氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-5(2H)-酮(2.4261g，6.75mmol)及苯甲醚(1.48mL，13.6mmol)于氯仿(50mL)的溶液中，添加三氟乙酸(15mL)及三氟甲磺酸(1.78mL，20.3mmol)，并在室温下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物，通过添加氯仿及饱和碳酸氢钠水溶液来稀释浓缩的混合物，并在室温下搅拌混合物另外30分钟。通过过滤收集沉淀的固体以获得粗品固体。将滤液用氯仿萃取并将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除。合并残渣与上述粗品固体，向其中添加二异丙基醚，再次通过过滤收集沉淀的固体，用二异丙基醚洗涤，然后干燥以获得7-硝基-3，4-二氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-5(2H)-酮(971.1mg，收率：69％)。在室温下于上述步骤中获得的7-硝基-3，4-二氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-5(2H)-酮(667mg，3.19mmol)于四氢呋喃(30mL)的悬浮液中添加劳森试剂(785mg，1.94mmol)并于油浴中于50℃搅拌混合物3小时。将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。通过添加二异丙基醚使残渣悬浮，在室温下搅拌悬浮液3小时。通过过滤收集沉淀的固体以获得标题化合物(630.5mg)。在减压下浓缩滤液，将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)以获得标题化合物(254.7mg；总计：885.2mg，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.48(1H，t，J＝2.4Hz)，9.23(1H，d，J＝2.4Hz)，8.70(1H，br s)，4.78(2H，t，J＝4.6Hz)，3.86-3.73(3H，m).

(1e)5-(甲基硫烷基)-7-硝基-2，3-二氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

在冰冷却下于实施例(1d)获得的7-硝基-3，4-二氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-5(2H)-硫酮(215mg，1.11mmol)于四氢呋喃(15mL)的溶液中添加氢化钠(含量63％，73mg，1.92mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物15分钟。在冰冷却下向其中添加碘甲烷(0.139mL，2.23mmol)，并在室温下搅拌混合物40分钟。将混合物于冰水浴中冷却，通过添加饱和氯化钠水溶液来稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-50/50)以获得标题化合物(107.0mg，收率：40％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.20(1H，d，J＝3.0Hz)，8.96(1H，d，J＝3.0Hz)，4.75(2H，t，J＝4.3Hz)，4.09(2H，t，J＝4.3Hz)，2.48(3H，s).

(1f)3-甲基-10-硝基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

在室温下于实施例(1e)获得的5-(甲基硫烷基)-7-硝基-2，3-二氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

(107.0mg，0.45mmol)于乙醇(15mL)的悬浮液中添加乙酰肼(134mg，1.81mmol)，并于油浴中将混合物加热回流23.5小时。将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。通过过滤收集沉淀的固体，用最少体积的乙醇洗涤以获得标题化合物(50.9mg)。在减压下浓缩滤液，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-75/25)以获得标题化合物(34.1mg；总计：85.0mg，收率：77％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：9.45(1H，d，J＝2.4Hz)，9.13(1H，d，J＝2.4Hz)，4.76-4.74(3H，m)，4.45-4.43(3H，m)，2.45(5H，s).

(1g)3-甲基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-胺

于实施例(1t)获得的3-甲基-10-硝基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

(85.0mg，0.34mmol)于四氢呋喃(2mL)及甲醇(2mL)的混合物中，添加氯化镍(II)六水合物(164mg，0.69mmol)。接着，将混合物于冰水浴中冷却。向其中添加硼氢化钠(56mg，1.48mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟。通过添加丙酮及饱和碳酸氢钠水溶液来稀释该反应混合物，向其中进一步添加Celite545(R)(约0.3g)，并在室温下搅拌混合物另外30分钟。过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液。将残渣通过反相硅胶柱色谱法纯化(Chromatorex ODS 100-200目，水/甲醇＝100/0-70/30)以获得标题化合物(67.1mg，收率：90％)。

¹H NMR波谱(CD₃OD，400mHz)δ：8.10(1H，br d，J＝2.4Hz)，7.73(1H，br d，J＝2.4Hz)，4.53(2H，t，J＝4.3Hz)，4.37(2H，t，J＝4.3Hz)，2.50(3H，s).

(1h)5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-基)苯磺酰胺

于实施例(1g)获得的3-甲基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-胺(67.1mg，0.31mmol)及吡啶(2mL，25mmol)的混合物中，添加5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(84mg，0.35mmol)，于油浴中于80℃搅拌混合物1.5小时。将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。通过添加1N盐酸(1mL)来稀释残渣并通过反相硅胶柱色谱法纯化(Chromatorex ODS 100-200目，水/甲醇/氯仿＝100/0/0-50/50/0-0/100/0-0/50/50)以获得标题化合物(49.1mg，收率：38％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.39(1H，s)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，7.67-7.64(2H，m)，7.26(1H，d，J＝9.1Hz)，4.50-4.49(2H，m)，4.30-4.28(2H，m)，3.90(3H，s)，2.39(3H，s).

MS谱(ES/APCI⁺)：422(M+H)，424(M+2+H).

(实施例2)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基](3-甲基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-基)氨基钾(实施例1的钾盐)

于实施例(1h)获得的5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-基)苯磺酰胺(33.5mg，0.079mmol)于乙醇(1mL)的悬浮液中，在室温下加入0.5N氢氧化钾于乙醇的溶液(0.174mL，0.087mmol)，并在室温下搅拌混合物29小时。通过过滤收集沉淀的固体，然后干燥以获得标题化合物(23.1mg，收率：63％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：8.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.67-7.65(2H，m)，7.34-7.32(1H，m)，6.99(1H，br d，J＝9.1Hz)，4.37-4.36(2H，m)，4.23-4.22(2H，m)，3.67(3H，s)，2.37(3H，s).

(实施例3)5-氯-N-(3-乙基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-甲氧基苯磺酰胺

(3a)3-乙基-10-硝基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

使用实施例(1e)获得的5-(甲基硫烷基)-7-硝基-2，3-二氢吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

(120mg，0.50mmol)及丙酰肼(90mg，1.02mmol)作为原料，依据实施例(1f)所述方法制备，由此获得标题化合物(140.1mg，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.46(1H，d，J＝3.0Hz)，9.13(1H，d，J＝3.0Hz)，4.76-4.74(2H，m)，4.46-4.45(2H，m)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz).

(3b)5-氯-N-(3-乙基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-甲氧基苯磺酰胺

使用实施例(3a)获得的3-乙基-10-硝基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

(131mg，0.50mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(62.5mg，0.26mmol)作为原料，依据实施例(1g)及(1h)所述方法制备，由此获得标题化合物(28.4mg，2步收率：26％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.00-8.97(1H，m)，8.41(1H，t，J＝3.0Hz)，7.82(1H，t，J＝3.0Hz)，7.42(1H，dd，J＝9.1，2.4Hz)，6.93-6.91(1H，m)，4.55-4.54(2H，m)，4.29-4.28(2H，m)，3.95-3.92(3H，m)，2.91-2.87(2H，m)，1.43(3H，t，J＝7.6Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：436(M+H)，438(M+2+H).

(实施例4)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基](3-乙基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-基)氨基钾(实施例3的钾盐)

使用实施例(3b)获得的5-氯-N-(3-乙基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-甲氧基苯磺酰胺(22mg，0.050mmol)及0.5N氢氧化钾于乙醇的溶液(0.11mL，0.055mmol)，依据实施例2所述方法制备，由此获得标题化合物(16.7mg，收率：70％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：8.26(1H，s)，7.68-7.67(2H，m)，7.35-7.33(1H，m)，7.00(1H，br d，J＝8.5Hz)，4.38-4.37(2H，m)，4.25-4.24(2H，m)，3.68(3H，s)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz).

(实施例5)5-氯-2-甲氧基-N-[3-(丙-2-基)-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-基]苯磺酰胺

(5a)10-硝基-3-(丙-2-基)-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

(120mg，0.50mmol)及异丁酰肼(111mg，1.09mmol)作为原料，依据实施例(1f)所述方法制备，由此获得标题化合物(61.2mg，收率：44％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.46(1H，d，J＝3.0Hz)，9.13(1H，d，J＝3.0Hz)，4.76-4.74(2H，m)，4.51-4.50(2H，m)，3.21-3.15(1H，m)，1-31(6H，d，J＝6.7Hz).

(5b)5-氯-2-甲氧基-N-[3-(丙-2-基)-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-基]苯磺酰胺

使用实施例(5a)获得的10-硝基-3-(丙-2-基)-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

(61.2mg，0.22mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(60.8mg，0.25mmol)作为原料，依据实施例(1g)及(1g)所述方法制备，由此获得标题化合物(41.2mg，2步收率：41％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.74-8.72(1H，m)，8.39-8.38(1H，m)，7.75-7.75(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，4.55-4.54(2H，m)，4.30-4.29(2H，m)，4.05-4.04(3H，m)，3.05-2.98(1H，m)，1.44(6H，d，J＝6.7Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：450(M+H)，452(M+2+H).

(实施例6)5-氯-N-(5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-甲氧基苯磺酰胺

(6a)5-溴-2-氯-3-(1H-咪唑-2-基)吡啶

室温下于5-溴-2-氯-吡啶-3-甲醛(2.00g，9.07mmol)于异丙醇(20mL)及水(20mL)的溶液中，添加乙酸铵(6.29g，81.7mmol)及乙二醛的水溶液(含量39％，3.09mL，27.2mmol)，并在与上述相同的温度下搅拌混合物3天。在减压下浓缩混合物，将残渣通过添加水来稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)以获得标题化合物(1.25g，收率：53％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.86-8.78(2H，m)，8.42-8.40(2H，m).

(6b)5-溴-3-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-咪唑-2-基]-2-氯吡啶

于实施例(6a)获得的5-溴-2-氯-3-(1H-咪唑-2-基)吡啶(830mg，3.21mmol)及(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.92g，8.03mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的溶液中，在室温下添加碳酸钾(2.22g，16.1mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物24小时，并接着于油浴中于60℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温，并通过添加水来稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-40/60)以获得标题化合物(948mg，收率：71％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)，7.20(1H，d，J＝1.2Hz)，7.18(1H，d，J＝1.2Hz)，3.95(2H，t，J＝5.1Hz)，3.78(2H，t，J＝5.3Hz)，0.83(9H，s)，-0.03(6H，s).

(6c)10-溴-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂草

于实施例(6b)获得的5-溴-3-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-咪唑-2-基]-2-氯吡啶(948mg，2.27mmol)于四氢呋喃(20mL)的溶液中，在室温下加入氟化四丁基铵于四氢呋喃中的1.0mol/L溶液(4.5mL，4.5mmol)，并在与上述相同的温度下搅拌混合物3天，接着于油浴中于60℃搅拌8小时。将混合物于冰水浴中冷却，通过添加饱和氯化铵水溶液来稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)以获得标题化合物(364mg，收率：60％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.03-9.01(1H，m)，8.26-8.24(1H，m)，7.20-7.19(1H，m)，7.04(1H，s)，4.60-4.58(2H，m)，4.46-4.44(2H，m).

(6d)5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基氨基甲酸叔丁酯

于实施例(6c)获得的10-溴-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

(65.0mg，0.24mmol)于1，4-二氧杂环己烷(5mL)的溶液中，在室温下加入氨基甲酸叔丁酯(34.3mg，0.29mmol)、乙酸钯(II)(6.0mg，0.027mmol)、二环己基[3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦(39.3mg，0.073mmol)及碳酸铯(111mg，0.34mmol)，于氮气环境下油浴中于100℃搅拌混合物10小时。将混合物冷却至室温，并通过添加水来稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-85/15)以获得标题化合物(42mg，收率：57％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.77(1H，d，J＝2.7Hz)，8.40(1H，br s)，7.16(1H，d，J＝1.2Hz)，7.01-6.92(2H，m)，4.56-4.54(2H，m)，4.44-4.42(2H，m)，1.52(9H，s).

(6e)5-氯-N-(5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-甲氧基苯磺酰胺

于实施例(6d)获得的5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基氨基甲酸叔丁酯(42.0mg，0.14mmol)于甲醇(3mL)的溶液中，在室温下加入氯化氢于1，4-二氧杂环己烷的4.0mol/L溶液(3mL，12mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩混合物，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来稀释残渣。将溶剂在减压下蒸除以获得呈含无机物质的混合物的5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-胺。于呈含无机物质的混合物的5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-胺于吡啶(0.224mL，2.78mmol)的混合物中，添加5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(40.2mg，0.17mmol)，并于油浴中于80℃搅拌混合物3.5小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)以获得固体。将固体溶解于四氢呋喃(5mL)，在室温下向其中添加氟化四丁基铵于四氢呋喃中的1.0mol/L溶液(4.5mL，4.5mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。通过添加饱和氯化铵水溶液来稀释混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-85/15)以获得标题化合物(29mg，3步收率：51％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.28(1H，br s)，8.57(1H，d，J＝2.7Hz)，7.90(1H，d，J＝2.7Hz)，7.67-7.64(2H，m)，7.35(1H，br s)，7.25(1H，d，J＝9.8Hz)，7.07(1H，brs)，4.48-4.46(2H，m)，4.42-4.40(2H，m)，3.91(3H，s).

MS谱(ES/APCI⁺)：407(M+H)，409(M+2+H).

(实施例7)5-氯-N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-甲氧基苯磺酰胺

(7a)10-溴-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

于油浴中于85℃搅拌1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酮(4.85g，0.85mmol)及N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(15mL，113mmol)的混合物90分钟。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残渣通过添加乙醇(30mL)及水(15mL)来稀释，在室温下向其中添加乙酸(3.3mL，58mmol)及2-肼基乙醇(1.83mL，26.9mmol)，并于油浴中于90℃搅拌混合物4小时。将混合物冷却至室温，通过添加氢氧化钠的1.0mol/L水溶液来中和，随后用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)以获得呈含位置异构体的混合物的2-[5-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]乙醇(3.62g)。于上述步骤中获得的呈含位置异构体的混合物的2-[5-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]乙醇(3.62g)于N，N-二甲基甲酰胺(240mL)的溶液中，在室温下加入碳酸钾(3.31g，23.9mmol)并于油浴中于120℃搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却，并滤除不溶物质。将残渣用乙酸乙酯洗涤，并将滤液及洗涤液合并。将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(Yamazen Co.Ltd.，High-flash^TMcolumu Amino，正己烷/乙酸乙酯＝100/0-30/70)以获得标题化合物(101mg，2步收率：57％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.27(1H，d，J＝2.3Hz)，8.18(1H，d，J＝2.3Hz)，7.55(1H，d，J＝2.0Hz)，6.69(1H，d，J＝2.0Hz)，4.74-4.72(2H，m)，4.62-4.60(2H，m).

(7b)5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基氨基甲酸叔丁酯

于实施例(7a)获得的10-溴-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

(3.15g，11.8mmol)于甲苯(130mL)的混合物中，在室温下加入氨基甲酸叔丁酯(1.66g，14.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(613.5mg，0.59mmol)、2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(1.01g，2.37mmol)及叔丁醇钠(2.64g，27.5mmol)，于氮气环境下在与上述相同的温度下搅拌混合物15小时。混合物通过添加水来稀释，并通过Celite545(R)垫滤除不溶物质。将残渣用乙酸乙酯洗涤，并合并滤液及洗涤液。将有机层分离，用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-20/80)以获得标题化合物(2.07g，收率：58％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.44(1H，br s)，8.07(1H，br d，J＝2.7Hz)，7.53(1H，br d，J＝2.7Hz)，6.74-6.65(2H，m)，4.72-4.71(2H，m)，4.58-4.57(2H，m)，1.54(9H，s).

(7c)5-氯-N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-甲氧基苯磺酰胺

于实施例(7b)获得的5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基氨基甲酸叔丁酯(53.0mg，0.18mmol)于甲醇(10mL)的溶液中，在室温下加入氯化氢于1，4-二氧杂环己烷的4.0mol/L溶液(5mL，20mmol)，混合物于上述相同温度下搅拌1小时。在减压下浓缩混合物。将残渣用吡啶(0.282mL，3.51mmol)稀释，在室温下向其中添加5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(46.5mg，0.19mmol)，并于油浴中于80℃搅拌混合物2小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)以获得标题化合物(36mg，收率：51％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.28(1H，br s)，7.93(1H，d，J＝2.3Hz)，7.87(1H，d，J＝2.3Hz)，7.69-7.67(2H，m)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，d，J＝9.0Hz)，6.67(1H，d，J＝2.0Hz)，4.61-4.60(2H，m)，4.49-4.48(2H，m)，3.89(3H，s).

MS谱(ES/APCI⁺)：407(M+H)，409(M+2+H).

(实施例8)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基](5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)氨基钾(实施例7的钾盐)

于实施例(7c)获得的5-氯-N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-甲氧基苯磺酰胺(28mg，0.069mmol)于乙醇(5mL)的悬浮液中，在室温下加入0.5N氢氧化钾于乙醇的溶液(0.137mL，0.069mmol)，于上述相同温度下搅拌混合物1小时。将溶剂在减压下蒸除以获得标题化合物(31 mg，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：7.73(1H，d，J＝2.7Hz)，7.62(1H，d，J＝2.7Hz)，7.55(1H，d，J＝2.3Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，6.52(1H，d，J＝2.0Hz)，4.53-4.52(2H，m)，4.36-4.35(3H，m)，3.65(3H，s).

(实施例9)N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-乙氧基-5-氟苯磺酰胺

(9a)5-氟-2-乙氧基苯磺酰氯

于-12℃在10分钟内将1-乙氧基-4-氟苯(10.33mL，73.7mmol)添加至氯磺酸(30.0mL，451mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物30分钟，接着于冰水浴中搅拌1小时。将反应混合物小心地倒入冰中(约300mL)，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)。向获得的固体中添加正己烷，并将悬浮液于冰水浴中冷却。通过过滤收集沉淀的固体，用正己烷洗涤，然后干燥以获得标题化合物(7.69g，收率：44％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：7.70(1H，dd，J＝7.4，3.1Hz)，7.41-7.36(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝9.4，3.9Hz)，4.26(2H，q，J＝6.8Hz)，1.55(3H，t，J＝6.8Hz).

(9b)N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-乙氧基-5-氟苯磺酰胺

-10-基氨基甲酸叔丁酯(48.0mg，0.16mmol)于甲醇(10mL)的溶液中，在室温下加入氯化氢于1，4-二氧杂环己烷的4.0mol/L溶液(5mL，20mmol)，于上述相同温度下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩混合物。将残渣用吡啶(0.256mL，3.18mmol)稀释，在室温下向其中添加实施例(9a)获得的5-氟-2-乙氧基苯磺酰氯(42.0mg，0.18mmol)，并于油浴中于80℃搅拌混合物30分钟。冷却后，在减压下浓缩混合物，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-95/5)以获得标题化合物(49mg，收率：76％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.13(1H，br s)，7.92(1H，d，J＝2.3Hz)，7.88(1H，d，J＝2.3Hz)，7.58(1H，dd，J＝8-2，3.1Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.49-7.44(1H，m)，7.26-7.23(1H，m)，6.64(1H，d，J＝2.0Hz)，4.60(2H，t，J＝3.9Hz)，4.48(2H，t，J＝3.9Hz)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：405(M+H).

(实施例10)5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基[(2-乙氧基-5-氟苯基)磺酰基]氨基钾(实施例9的钾盐)

于实施例(9b)获得的N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-乙氧基-5-氟苯磺酰胺(37.0mg，0.092mmol)于乙醇(3mL)的悬浮液中，在室温下加入0.5N氢氧化钾于乙醇的溶液(0.182mL，0.092mmol)，于上述相同温度下搅拌混合物1小时。将溶剂在减压下蒸除以获得标题化合物(44mg，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：δ：7.65(1H，d，J＝2.7Hz)，7.59(1H，d，J＝2.7Hz)，7.50-7.47(2H，m)，7.11-7.08(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝9.0，4.3Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，4.53-4.52(2H，m)，4.37-4.34(2H，m)，3.91(2H，q，J＝7.0Hz)，1.10(3H，t，J＝7.0Hz).

(实施例11)N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰胺

(11a)2-溴-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯

于2-溴-4-氟苯酚(3.39g，17.7mmol)及2-溴乙基甲基醚(2.55mL，26.8mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(35mL)的溶液中，在室温下加入碳酸钾(4.92g，35.6mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物2小时，接着于60℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并通过添加水来稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤二次并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)以获得标题化合物(4.34g，收率：98％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：7.29(1H，dd，J＝7.8，2.7Hz)，6.99-6.96(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝9.0，4.7Hz)，4.15-4.13(2H，m)，3.80-3.79(2H，m)，3.48(3H，s).

(11b)5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰氯

于实施例(11a)获得的2-溴-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯(3.42g，13.7mmol)、苯基甲硫醇(1.62mL，13.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.3150g，0.34mmol)及(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基磷烷)(0.3930g，0.68mmol)于1，4-二氧杂环己烷(70mL)的混合物中，在室温下加入N，N-二异丙基乙基胺(4.8mL，28mmol)，于氮气环境下于油浴中于100℃搅拌混合物8小时。将混合物冷却，并在减压下浓缩。将残渣通过添加水来稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯＝6/1)以获得呈含未知物质的混合物的2-(苄基硫烷基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯(5.02g)。于上述步骤获得的2-(苄基硫烷基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯(5.02g)、乙酸(7.8mL，140mmol)及水(3.5mL)于乙腈(70mL)的混合物中，在冰冷却下在5分钟内分为数部分添加1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(5.41g，27.5mmol)，并在与上述相同的温度下搅拌混合物20分钟。在减压下浓缩混合物，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，残渣通过柱色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1-2/1)以获得标题化合物(3.66g，2步收率：99％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：7.69(1H，dd，J＝7.4，3.1Hz)，7.40-7.37(1H，m)，7.16(1H，dd，J＝9.2，4.1Hz)，4.34-4.32(2H，m)，3.87-3.85(2H，m)，3.47(3H，s).

(11c)N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰胺

使用实施例(7b)获得的5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，0.23mmol)及实施例(11b)获得的5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰氯(77.3mg，0.29mmol)作为原料，依据实施例(7c)所述方法制备，由此获得标题化合物(46mg，收率：46％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：9.83(1H，br s)，7.95(1H，d，J＝2.3Hz)，7.91(1H，d，J＝2.3Hz)，7.56-7.46(3H，m)，7.33(1H，dd，J＝9.2，4.1Hz)，6.70(1H，d，J＝2.0Hz)，4.61-4.60(2H，m)，4.49-4.48(2H，m)，4.31(2H，t，J＝4.7Hz)，3.73(2H，t，J＝4.7Hz)，3.29(3H，s).

MS谱(ES/APCI⁺)：435(M+H).

(实施例12)5-氯-N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺

(12a)5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯

于3-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(2.24g，10.1mmol)、苯基甲硫醇(1.18mL，10.1mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.2319g，0.25mmol)及(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基磷烷)(0.2955g，0.51mmol)于1，4-二氧杂环己烷(100mL)的混合物中，在室温下加入N，N-二异丙基乙基胺(3.5mL，20mmol)，于氮气环境下于油浴中于100℃搅拌混合物30分钟。将混合物冷却，并在减压下浓缩。将残渣通过添加水来稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯＝15/1)以获得呈含未知物质的混合物的3-(苄基硫烷基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(2.76g)。于上述步骤获得的3-(苄基硫烷基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(2.76g)、乙酸(5.8mL，100mmol)及水(2.5mL，139mmol)于乙腈(50mL)的混合物中，在冰冷却下在5分钟内分为数部分添加1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(3.97g，20.2mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物20分钟。在减压下浓缩混合物，并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，残渣通过柱色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1-2/1)。向获得的固体中添加正己烷(4mL)，通过过滤收集沉淀的固体，用正己烷洗涤，然后干燥以获得标题化合物(1.86g，2步收率：76％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.43(1H，d，J＝2.7Hz)，8.22(1H，d，J＝2.7Hz)，4.19(3H，s).

(12b)5-氯-N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺

-10-基氨基甲酸叔丁酯(61.0mg，0.20mmol)及实施例(12a)获得的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(54.2mg，0.22mmol)作为原料，依据实施例(7c)所述方法制备，由此获得标题化合物(47mg，收率：57％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.55(1H，br s)，8.49(1H，d，J＝2.3Hz)，8.20(1H，d，J＝2.3Hz)，7.96(1H，d，J＝2.3Hz)，7.89(1H，d，J＝2.3Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，6.72(1H，d，J＝2.0Hz)，4.63-4.61(2H，m)，4.51-4.50(2H，m)，3.96(3H，s).

MS谱(ES/APCI⁺)：408(M+H)，410(M+2+H).

(实施例13)5-氯-N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-乙氧基吡啶-3-磺酰胺

(13a)3-溴-5-氯-2-乙氧基吡啶

于4-溴-5-氯-2-氟-吡啶(2.00g，9.50mmol)于乙醇(50mL)的溶液中，在室温下加入乙醇钠的20％乙醇溶液(6.12mL，14.3mmol)，并于油浴中于80℃搅拌混合物1小时。将混合物冷却，并在减压下浓缩。将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10)以获得标题化合物(2.155g，收率：96％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.02(1H，d，J＝2.7Hz)，7.48(1H，d，J＝2.7Hz)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz).

(13b)5-氯-2-乙氧基吡啶-3-磺酰氯

使用实施例(13a)获得的3-溴-5-氯-2-乙氧基吡啶(1.04g，4.40mmol)作为原料，依据实施例(12a)所述方法制备，由此获得标题化合物(1.39g，2步收率：定量的)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.40(1H，d，J＝2.3Hz)，8.20(1H，d，J＝2.3Hz)，4.63(2H，q，J＝7.0Hz)，1.50(3H，t，J＝7.0Hz).

(13c)5-氯-N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-乙氧基吡啶-3-磺酰胺

-10-基氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，0.23mmol)及实施例(13b)获得的5-氯-2-乙氧基吡啶-3-磺酰氯(96.0mg，0.37mmol)作为原料，依据实施例(7c)所述方法制备，由此获得标题化合物(91mg，收率：93％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.49(1H，br s)，8.47(1H，d，J＝2.7Hz)，8.22(1H，d，J＝2.7Hz)，7.96(1H，d，J＝2.7Hz)，7.92(1H，d，J＝2.7Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，6.69(1H，d，J＝2.0Hz)，4.62-4.61(2H，m)，4.50-4.49(2H，m)，4.44(2H，q，J＝7.0Hz)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：422(M+H)，424(M+2+H).

(实施例14)N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺酰胺

(14a)3-溴-2-乙氧基-5-氟吡啶

于3-溴-5-氟-吡啶-2-胺(1.50g，7.85mmol)及氟化氢吡啶(4mL，44mmol)的混合物中，于-10℃分为数部分添加亚硝酸钠，并在室温下搅拌混合物2小时。混合物通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来稀释，直到其成为碱性，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除以获得3-溴-2，5-二氟-吡啶的粗产物(1.00g)。于上述步骤中获得的3-溴-2，5-二氟-吡啶的粗产物(1.00g)于乙醇(20mL)的溶液中，在室温下加入乙醇钠的20％乙醇溶液(2.84mL，6.61mmol)，并于油浴中于80℃搅拌混合物1小时。将混合物冷却，并在减压下浓缩。将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10)以获得标题化合物(1.04g，2步收率：66％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，7.80(1H，d，J＝2.3Hz)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz).

(14b)2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺酰氯

3-(苄基硫烷基)-2-乙氧基-5-氟吡啶

于实施例(14a)获得的3-溴-2-乙氧基-5-氟吡啶(2.60g，11.8mmol)、苯基甲硫醇(1.39mL，11.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.2702g，0.30mmol)及(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基磷烷)(0.3415g，0.59mmol)于1，4-二氧杂环己烷(120mL)的混合物中，在室温下加入N，N-二异丙基乙基胺(4.11mL，23.6mmol)，于氮气环境下于油浴中于100℃搅拌混合物4小时。将混合物冷却，并在减压下浓缩。将残渣通过添加水来稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10)以获得呈含未知物质的混合物的3-(苄基硫烷基)-2-乙氧基-5-氟吡啶(3.11g)。于上述步骤获得的3-(苄基硫烷基)-2-乙氧基-5-氟吡啶(3.11g)、乙酸(0.9mL，16mmol)及水(0.6mL，33mmol)于乙腈(60mL)的混合物中，在冰冷却下分为数部分添加1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(4.65g，23.6mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物3小时。使混合物升温至室温，在减压下浓缩，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-80/20)以获得标题化合物(2.67g，2步收率：94％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.34(1H，d，J＝3.1Hz)，8.02(1H，dd，J＝6.6，3.1Hz)，4.61(2H，q，J＝7.0Hz)，1.49(3H，t，J＝7.0Hz).

(14c)N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺酰胺

-10-基氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，0.23mmol)于甲醇(10mL)的溶液中，在室温下加入氯化氢于1，4-二氧杂环己烷的4.0mol/L溶液(5mL，20mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物4小时。在减压下浓缩混合物。将残渣用吡啶(0.373mL，4.63mmol)稀释，在室温下向其中添加实施例(14b)获得的2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺酰氯(83.2mg，0.35mmol)，于油浴中于80℃搅拌混合物2小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)以获得标题化合物(86mg，收率：92％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.49(1H，br s)，8.43(1H，d，J＝3.1Hz)，8.17(1H，dd，J＝7.4，3.1Hz)，7.96(1H，d，J＝2.7Hz)，7.92(1H，d，J＝2.7Hz)，7.54(1H，d，J＝2.3Hz)，6.69(1H，d，J＝2.3Hz)，4.62-4.60(2H，m)，4.50-4.48(2H，m)，4.43(2H，q，J＝7.0Hz)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：406(M+H).

(实施例15)5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基[(2-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)磺酰基]氨基钾(实施例14的钾盐)

于实施例(14c)获得的N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺酰胺(66.0mg，0.16mmol)于乙醇(5mL)的悬浮液中，在室温下加入0.5N氢氧化钾于乙醇的溶液(0.325mL，0.16mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。将溶剂在减压下蒸除以获得标题化合物(80mg，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：8.07(1H，d，J＝3.1Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，7.71(1H，d，J＝2.7Hz)，7.64(1H，d，J＝2.7Hz)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)，6.57(1H，d，J＝2.0Hz)，4.55-4.52(2H，m)，4.38-4.35(3H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，1.05(3H，t，J＝7.0Hz).

(实施例16)5-氯-2-甲氧基-N-[(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]苯磺酰胺

(16a)(2S)-2-肼基丙酸甲酯盐酸盐

于(2R)-2-羟基丙酸甲酯(4.14g，39.8mmol)及2.6-二甲基吡啶(10.5mL，85.8mmol)于二氯甲烷(55mL)的溶液中，在冰冷却下添加三氟甲磺酸酐(7.4mL，44.1mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物15分钟。在冰冷却下在25分钟内将肼基甲酸叔丁酯(5.33g，40.3mmol)的溶液添加于此混合物中，在与上述相同的温度下搅拌混合物4小时。使混合物升温至室温，将溶剂在减压下蒸除。将残渣通过添加***(70mL)来稀释，将混合物在-20℃下储存3天。使混合物升温至室温，通过Celite 545(R)垫滤除沉淀的固体。将滤液用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝65/35-40/60)以获得呈含一些未知物质的混合物的2-[(2S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]肼甲酸叔丁酯(5.96g)。于上述步骤中获得的2-[(2S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]肼甲酸叔丁酯(5.96g)于甲醇(100mL)的溶液中，在室温下加入氢氧化钠的1.0mol/L水溶液(55mL，55mmol)，并在室温下搅拌混合物2天。在减压下蒸除大部分有机溶剂，向其中添加***，将水层分离。通过添加2.0mol/L盐酸来将水层酸化，随后用氯仿/异丙醇＝4/1的混合溶剂萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除以获得(2S)-2-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]丙酸的粗产物(3.45g)。于上述步骤中获得的(2S)-2-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]丙酸的粗产物(3.45g)于甲醇(35mL)的溶液中，在冰冷却下添加亚硫酰氯(2.44mL，33.6mmol)，并在室温下搅拌混合物14小时。将溶剂在减压下蒸除以获得标题化合物(2.55g，3步收率：42％)

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：3.82(1H，q，J＝7.3Hz)，3.70(3H，s)，1.26(3H，d，J＝7.3Hz).

(16b)(5S)-10-溴-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

于油浴中于90℃搅拌1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酮(980mg，3.97mmol)及N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(4.0mL，30mmol)的混合物90分钟。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。通过添加乙醇(13mL)及水(6.5mL)来稀释残渣，在室温下向其中添加乙酸(1.6mL，28mmol)及实施例(16a)获得的(2S)-2-肼基丙酸甲酯盐酸盐(0.859g，5.56mmol)，并于油浴中于90℃搅拌混合物4小时。将混合物冷却至室温，通过添加氢氧化钠的2.0mol/L水溶液来中和，随后用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除以获得呈含位置异构体的混合物的(2S)-2-[5-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸的粗品产物(1.39g)。于上述步骤中获得的(2S)-2-[5-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸的粗产物(1.31g)于四氢呋喃(10mL)的溶液中，在冰冷却下添加硼烷-四氢呋喃络合物于四氢呋喃中的0.92mol/L溶液(6.5mL，6.0mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物10分钟，接着在室温下搅拌20小时。将混合物于冰水浴中冷却，向其中添加氢氧化钠的1.0mol/L水溶液，随后以乙酸乙酯/正己烷＝4/1的混合溶剂萃取。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除以获得呈含位置异构体的混合物的(2S)-2-[5-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-醇的粗产物(760mg)。于上述步骤中获得的呈含位置异构体的混合物的(2S)-2-[5-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-醇的粗品产物(760mg)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的溶液中，在室温下加入碳酸钾(829mg，6.00mmol)，于油浴中于120℃搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却，通过添加饱和氯化铵水溶液来稀释，随后以乙酸乙酯/正己烷＝4/1的混合溶剂萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，将残渣于自动色谱分离装置中纯化(YamazenCo.Ltd.，High-flash^TMcolumn Amino，正己烷/乙酸乙酯＝96/4-66/34)以获得标题化合物(597mg，3步收率：54％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.26(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.55(1H，d，J＝1.8Hz)，6.66(1H，d，J＝1.8Hz)，4.95-4.89(1H，m)，4.59(1H，dd，J＝13.1，4.6Hz)，4.44-4.43(1H，m)，1.64(3H，d，J＝7.3Hz).

(16c)[(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]氨基甲酸叔丁酯

于实施例(16b)获得的(5S)-10-溴-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

(590mg，2.11mmol)于甲苯(10mL)的混合物中，在室温下加入氨基甲酸叔丁酯(321mg，2.74mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(109mg，0.11mmol)、2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(179mg，0.42mmol)及叔丁醇钠(466mg，4.84mmol)，于氮气环境下在与上述相同的温度下搅拌混合物17小时。通过添加乙酸乙酯及饱和氯化铵水溶液来稀释混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝61/39-40/60)。向获得的固体中添加二异丙基醚，通过过滤收集沉淀的固体，用二异丙基醚洗涤，然后干燥以获得标题化合物(493mg，收率：74％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.43(1H，br s)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，7.54(1H，d，J＝1.8Hz)，6.71(1H，d，J＝1.8Hz)，6.55(1H，br s)，4.91-4.88(1H，m)，4.55(1H，dd，J＝12.8，4.3Hz)，4.41(1H，dd，J＝12.8，1.2Hz)，1.64(3H，d，J＝6.7Hz)，1.54(9H，s).

(16d)5-氯-2-甲氧基-N-[(5S)-5-甲基-5，6-2氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]苯磺酰胺

使用实施例(16c)获得的[(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]氨基甲酸叔丁酯(90.1mg，0.29mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(72.8mg，0.30mmol)作为原料，依据实施例(7c)所述方法制备，由此获得标题化合物(108mg，收率：90％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.29(1H，br s)，7.95(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝2.4Hz)，7.70-7.68(2H，m)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，7.27(1H，d，J＝8.5Hz)，6.63(1H，d，J＝1.8Hz)，4.85-4.79(1H，m)，4.49(1H，dd，J＝13.1，4.6Hz)，4.38(1H，br d，J＝13.1Hz)，3.89(3H，s)，1.44(3H，d，J＝6.7Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：421(M+H)，423(M+2+H).

(实施例17)5-氯-2-甲氧基-N-[(5R)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]苯磺酰胺

(17a)(2R)-2-肼基丙酸甲酯盐酸盐

使用(2S)-2-羟基丙酸酯(5.00g，48.0mmol)作为原料，依据实施例(16a)所述方法制备，由此获得标题化合物(6.82g，3步收率：92％)。

(17b)(5R)-10-溴-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

使用1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酮(825mg，3.34mmol)及实施例(17b)获得的(2R)-2-肼基丙酸甲酯盐酸盐(672mg，4.35mmol)作为原料，依据实施例(16b)所述方法制备，由此获得标题化合物(285mg，3步收率：31％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.26(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.55(1H，d，J＝1.8Hz)，6.66(1H，d，J＝1.8Hz)，4.95-4.88(1H，m)，4.60(1H，dd，J＝13.1，4.6Hz)，4.45-4.43(1H，m)，1.64(3H，d，J＝6.7Hz).

(17c)[(5R)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]氨基甲酸叔丁酯

使用实施例(17b)获得的(5R)-10-溴-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

(282mg，1.01mmol)作为原料，依据实施例(7b)所述方法制备，由此获得标题化合物(290mg，收率：91％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.43(1H，br s)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.54(1H，d，J＝1.8Hz)，6.71(1H，d，J＝1.8Hz)，6.52(1H，br s)，4.93-4.86(1H，m)，4.55(1H，dd，J＝12.8，4.6Hz)，4.42(1H，d，J＝12.8Hz)，1.64(3H，d，J＝6.7Hz)，1.54(9H，s).

(17d)5-氯-2-甲氧基-N-[(5R)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]苯磺酰胺

使用实施例(17c)获得的[(5R)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]氨基甲酸叔丁酯(85.1mg，0.27mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(69.2mg，0.27mmol)作为原料，依据实施例(7c)所述方法制备，由此获得标题化合物(104mg，收率：92％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.28(1H，br s)，7.95(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75-7.63(2H，m)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，7.27(1H，d，J＝9.2Hz)，6.63(1H，d，J＝1.8Hz)，4.85-4.79(1H，m)，4.49(1H，dd，J＝12.8，4.6Hz)，4.38(1H，dd，J＝12.8，1.2Hz)，3.89(3H，s)，1.44(3H，d，J＝6.7Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：421(M+H)，423(M+2+H).

(实施例18)2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]苯磺酰胺

-10-基]氨基甲酸叔丁酯(90.9mg，0.29mmol)及实施例(9a)获得的5-氟-2-乙氧基苯磺酰氯(74.2mg，0.31mmol)作为原料，依据实施例(7c)所述方法制备，由此获得标题化合物(113mg，收率：93％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.14(1H，s)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.9，3.1Hz)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50-7.45(1H，m)，7.25(1H，dd，J＝9.2，3.7Hz)，6.61(1H，d，J＝2.4Hz)，4.83-4.81(1H，m)，4.49(1H，dd，J＝13.1，4.6Hz)，4.36(1H，br d，J＝13.1Hz)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，1.44(3H，d，J＝6.7Hz)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：419(M+H).

(实施例19)[(2-乙氧基-5-氟苯基)磺酰基][(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]氨基钾(实施例18的钾盐)

于实施例18获得的2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]苯磺酰胺(34.1mg，0.082mmol)于乙醇(0.8mL)的悬浮液中，在室温下加入0.5N氢氧化钾于乙醇的溶液(0.171mL，0.086mmol)，并在室温下搅拌混合物3.5小时。将溶剂在减压下蒸除以获得粗品固体。于此粗品固体中，添加乙醇，通过过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥以获得标题化合物(30.5mg，收率：82％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51-7.48(2H，m)，7.11-7.09(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝9.1，4.3Hz)，6.48(1H，d，J＝1.8Hz)，4.75-4.72(1H，m)，4.34(1H，dd，J＝13.4，4.9Hz)，4.23-4.20(1H，m)，3.91(2H，q，J＝7.0Hz)，1.44(3H，d，J＝6.7Hz)，1.10(3H，t，J＝7.0Hz).

(实施例20)2-乙氧基-5-氟-N-[(5R)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]苯磺酰胺

-10-基]氨基]甲酸叔丁酯(91.4mg，0.29mmol)及实施例(9a)获得的5-氟-2-乙氧基苯磺酰氯(72.9mg，0.31mmol)作为原料，依据实施例(7c)所述方法制备，由此获得标题化合物(110mg，收率：91％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.14(1H，s)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.9，3.1Hz)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52-7.43(1H，m)，7.25(1H，dd，J＝9.5，4.0Hz)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，4.85-4.79(1H，m)，4.49(1H，dd，J＝13.4，4.3Hz)，4.36(1H，dd，J＝13.4，1.2Hz)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，1.44(3H，d，J＝6.7Hz)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：419(M+H).

(实施例21)5-氯-2-甲氧基-N-[(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]吡啶-3-磺酰胺

-10-基]氨基甲酸叔丁酯(91.0mg，0.29mmol)及实施例(12a)获得的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(73.1mg，0.30mmol)作为原料，依据实施例(7c)所述方法制备，由此获得标题化合物(104mg，收率：86％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.56(1H，br s)，8.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz)，6.69(1H，d，J＝2.4Hz)，4.89-4.78(1H，m)，4.50(1H，dd，J＝13.4，4.3Hz)，4.39(1H，br d，J＝13.4Hz)，3.96(3H，s)，1.45(3H，d，J＝6.7Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：422(M+H)，424(M+2+H).

(实施例22)[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基][(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]氨基钾(实施例21的钾盐)

于实施例21获得的5-氯-2-甲氧基-N-[(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]吡啶-3-磺酰胺(33.8mg，0.080mmol)于乙醇(0.8mL)的悬浮液中，在室温下加入0.5N氢氧化钾于乙醇的溶液(0.168mL，0.084mmol)，并在室温下搅拌混合物4小时。将溶剂在减压下蒸除，向其中添加乙酸乙酯，并在减压下再次蒸除溶剂以获得粗品固体。于该粗品固体中，添加二异丙基醚，通过过滤收集沉淀的固体，用二异丙基醚洗涤，然后干燥以获得标题化合物(34.7mg，收率：94％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝2.4Hz)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，7.49(1H，d，J＝1.8Hz)，6.54(1H，d，J＝1.8Hz)，4.76-4.73(1H，m)，4.36(1H，dd，J＝13.1，4.6Hz)，4.25(1H，dd，J＝13.1，1.5Hz)，3.76(3H，s)，1.44(3H，d，J＝7.3Hz).

(实施例23)5-氯-2-甲氧基-N-[(5R)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]吡啶-3-磺酰胺

-10-基]氨基甲酸叔丁酯(93.0mg，0.29mmol)及实施例(12a)获得的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(65.5mg，0.27mmol)作为原料，依据实施例(7c)所述方法制备，由此获得标题化合物(107mg，收率：86％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.56(1H，br s)，8.50(1H，d，J＝3.1Hz)，8.21(1H，d，J＝3.1Hz)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz)，6.69(1H，d，J＝2.4Hz)，4.87-4.78(1H，m)，4.51(1H，dd，J＝13.4，4.3Hz)，4.39(1H，dd，J＝13.4，1.2Hz)，3.96(3H，s)，1.45(3H，d，J＝6.7Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：422(M+H)，424(M+2+H).

(实施例24)2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]吡啶-3-磺酰胺

于实施例(16c)获得的[(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]氨基甲酸叔丁酯(92.1mg，0.29mmol)于甲醇(1mL)的溶液中，在室温下加入氯化氢于1，4-二氧杂环己烷的4.0mol/L溶液(2mL，8mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩混合物。将残渣用吡啶(1.0mL，12mmol)稀释，在室温下向其中添加实施例(14b)获得的2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺酰氯(83.7mg，0.35mmol)，并于油浴中于80℃搅拌混合物30分钟。冷却后，在减压下浓缩混合物，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(二氯甲烷/甲醇＝99/1-91/9，及Yamazen Co.Ltd.，High-flash^TMcolumn Amino，二氯甲烷/甲醇＝95/5-88/12)。向获得的固体中添加二异丙基醚，通过过滤收集沉淀的固体，用二异丙基醚洗涤，然后干燥以获得标题化合物(87.1mg，收率：71％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.48(1H，br s)，8.43(1H，d，J＝3.1Hz)，8.18(1H，dd，J＝7.3，3.1Hz)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)，7.92(1H，d，J＝2.4Hz)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，6.66(1H，d，J＝1.8Hz)，4.88-4.79(1H，m)，4.50(1H，dd，J＝12.8，4.3Hz)，4.44-4.36(3H，m)，1.45(3H，d，J＝6.7Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：420(M+H).

(实施例25)[(2-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)磺酰基][(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]氨基钾(实施例24的钾盐)

于实施例24获得的2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]吡啶-3-磺酰胺(33.7mg，0.080mmol)于乙醇(0.8mL)的悬浮液中，在室温下加入0.5N氢氧化钾于乙醇的溶液(0.169mL，0.084mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物2小时。将溶剂在减压下蒸除，向其中添加乙酸乙酯，再次将溶剂在减压下蒸除以获得粗品固体。于此粗品固体中，添加二异丙基醚，通过过滤收集沉淀的固体，用二异丙基醚洗涤，然后干燥以获得标题化合物(40.3mg，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：8.07(1H，d，J＝3.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.9，3.9Hz)，7.72(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(1H，d，J＝3.0Hz)，7.49(1H，d，J＝1.8Hz)，6.54(1H，d，J＝1.8Hz)，4.77-4.73(1H，m)，4.36(1H，dd，J＝13.1，4.6Hz)，4.25-4.15(3H，m)，1.44(3H，d，J＝6.7Hz)，1.04(3H，t，J＝7.0Hz).

(实施例26)5-氯-N-(4，5-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮杂

-9-基)-2-甲氧基苯磺酰胺

(26a)3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺

于3-羟基丙酸甲酯(1.50g，14.4mmol)于二氯甲烷(70mL)的溶液中，在室温下加入咪唑(1.96g，28.8mmol)及叔丁基二苯基氯硅烷(4.36g，15.8mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物5天。混合物通过添加水来稀释，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-40/60)以获得3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙酸甲酯(5.54g)。于上述步骤中获得的3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙酸甲酯(5.54g)于甲醇(200mL)的溶液中，在室温下加入氢氧化钠的1.0mol/L水溶液(40mL，40mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物4小时。在冰冷却下通过添加饱和水性氯化铵来稀释混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-40/60)以获得3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙酸(5.81g)。于上述步骤中获得的3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙酸(5.81g)于二氯甲烷(100mL)的溶液中，在室温下加入N，N′-羰基二咪唑(3.01g，18.6mmol)，混合物于上述相同温度下搅拌1小时。接着，向其中添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.81g，18.6mmol)及三乙基胺(2.94mL，21.2mmol)，并在室温下搅拌混合物19小时。混合物通过添加水来稀释，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-35/65)以获得标题化合物(4.80g，3步收率：73％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：7.69-7.67(4H，m)，7.44-7.36(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6.8Hz)，3.66(3H，s)，3.18(3H，s)，2.71-2.70(2H，m)，1.04(9H，s).

(26b)(4E)-3，11，11-三甲基-10，10-二苯基-2，9-二氧杂-3-氮杂-10-硅杂(sila)十二-4-烯-6-酮

于实施例(26a)获得的3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(1.50g，4.04mmol)中，在室温下加入溴化乙炔基镁于四氢呋喃中的0.5mol/L溶液(10.1mL，5.05mmol)，于油浴中于50℃搅拌混合物40分钟。将混合物冷却至室温，向其中添加饱和氯化铵水溶液(10mL)，并于油浴中于50℃搅拌混合物另外40分钟。将混合物冷却至室温，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-40/60)以获得标题化合物(1.48g，收率：92％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：7.69-7.66(4H，m)，7.44-7.33(7H，m)，5.48(1H，d，J＝12.9Hz)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，3.64(3H，s)，3.10(3H，s)，2.65(2H，t，J＝6.6Hz)，1.03(9H，s).

(26c)5-溴-2-氯-3-肼基吡啶盐酸盐

于5-溴-2-氯-吡啶-3-胺(1.50g，7.23mmol)于35％盐酸(10mL)的混合物中，在冰冷却下添加亚硝酸钠(500.1mg，7.23mmol)于水(5mL)的溶液。接着，在冰冷却下将混合物添加至氯化锡(II)二水合物(3.26g，14.5mmol)于35％盐酸(4mL)的溶液，并在室温下搅拌混合物1小时。通过过滤收集沉淀的固体，以35％盐酸洗涤，然后干燥以获得标题化合物(1.465g，收率：78％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.07(3H，br s)，8.63(1H，br s)，8.12-8.11(1H，m)，7.73-7.72(1H，m).

(26d)9-溴-4，5-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮杂

于实施例(26b)获得的(4E)-3，11，11-三甲基-10，10-二苯基-2，9-二氧杂-3-氮杂-10-硅杂十二-4-烯-6-酮(507mg，1.28mmol)于甲醇(1.5mL)的溶液中，在冰冷却下添加实施例(26c)获得的5-溴-2-氯-3-肼基吡啶盐酸盐(396.5mg，1.53mmol)，并于油浴加热混合物直到回流。然后，向其中添加碳酸钠(257.9mg，2.42mmol)于水(10mL)的溶液，并于回流下搅拌混合物1.5小时。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残渣通过添加水来稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-60/40)以获得5-溴-3-[5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-1-基]-2-氯吡啶(390mg)。于上述步骤中获得的5-溴-3-[5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-1-基]-2-氯吡啶(390mg)于四氢呋喃(10mL)的溶液中，在冰冷却下添加氟化四丁基铵于四氢呋喃中的1.0mol/L溶液(1.08mL，1.08mmol)，在室温下搅拌混合物16小时。

通过添加饱和氯化铵水溶液来稀释混合物，随后用氯仿/异丙醇＝3/1的混合溶剂萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-50/50)以获得标题化合物(60mg，2步收率：18％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.75(1H，d，J＝2.0Hz)，8.21(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，6.27(1H，br s)，4.56(2H，t，J＝5.4Hz)，3.31(2H，t，J＝5.4Hz).

(26e)4，5-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮杂

-9-基氨基甲酸叔丁酯

使用实施例(26d)获得的9-溴-4，5-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮杂

(60.0mg，0.22mmol)作为原料，依据实施例(7b)所述方法制备，由此获得标题化合物(54mg，收率：79％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.66(1H，br s)，8.17(1H，br d，J＝2.7Hz)，7.65(1H，br d，J＝1.6Hz)，6.59(1H，br s)，6.25-6.25(1H，m)，4.55(2H，t，J＝5.5Hz)，3.25(2H，t，J＝5.5Hz)，1.53(9H，s).

(26f)5-氯-N-(4，5-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮杂

-9-基)-2-甲氧基苯磺酰胺

使用实施例(26e)获得的4，5-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮杂

-9-基氨基甲酸叔丁酯(54.0mg，0.18mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(47.5mg，0.20mmol)作为原料，依据实施例(7c)所述方法制备，由此获得标题化合物(51mg，收率：70％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.46(1H，br s)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz)，7.87(1H，d，J＝2.7Hz)，7.71-7.66(2H，m)，7.25(1H，d，J＝9.0Hz)，6.38-6.37(1H，m)，4.43(2H，t，J＝5.3Hz)，3.89(3H，s)，3.22(2H，t，J＝5.3Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：407(M+H)，409(M+2+H).

(实施例27)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aS)-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂草-3-基]苯磺酰胺

(27a)(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮

于2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(300mg，1.48mmol)及草酰氯(0.17mL，2.0mmol)于二氯甲烷(8mL)的悬浮液中，在室温下加入N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，混合物于上述相同温度下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物以制备2-氯-5-硝基吡啶-3-酰氯的粗产物。于(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.145mL，1.49mmol)及N，N-二异丙基乙基胺(0.5mL，3mmol)于四氢呋喃(4mL)的溶液中，在冰冷却下添加2-氯-5-硝基吡啶-3-酰氯的粗产物于四氢呋喃(4mL)的溶液，然后在室温下搅拌反应混合物40分钟。通过添加乙酸乙酯将混合物稀释，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)以获得标题化合物(338mg，收率：80％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.27-9.22(1H，m)，8.54-8.52(1H，m)，4.41-4.39(1H，m)，3.91-3.78(2H，m)，3.42-3.25(2H，m)，2.25-2.19(1H，m)，2.09-1.78(4H，m).

(27b)(9aS)-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

于实施例(27a)获得的(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮(338mg，1.18mmol)于四氢呋喃(60mL)的溶液中，在室温下加入氢化钠(含量约63％，102mg，2.68mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物24小时。在室温下向其中添加另外的氢化钠(含量约63％，101mg，2.65mmol)，在与上述相同的温度下再搅拌混合物24小时。将反应混合物以冰水浴冷却，向其中添加氢氧化钠的2.0mol/L水溶液，并在室温下搅拌30分钟，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)以获得标题化合物(180mg，收率：61％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.48(1H，d，J＝3.0Hz)，9.21(1H，d，J＝3.0Hz)，4.76(1H，d，J＝12.1Hz)，4.25(1H，dd，J＝12.8，7.9Hz)，4.11-4.05(1H，m)，3.89-3.84(1H，m)，3.78-3.75(1H，m)，2.39-2.32(1H，m)，2.12-2.05(1H，m)，2.00-1.88(1H，m)，1.80-1.70(1H，m).

(27c)(9aS)-3-氨基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

于实施例(27b)获得的(9aS)-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(180mg，0.72mmol)于四氢呋喃(3mL)及甲醇(3mL)的混合物中，添加氯化镍(II)六水合物(358mg，1.51mmol)。接着，将混合物于冰水浴中冷却。向其中添加硼氢化钠(107mg，2.83mmol)，在室温下搅拌混合物50分钟。通过添加丙酮及饱和碳酸氢钠水溶液而将反应混合物稀释，向其中进一步添加Celite 545(R)(约0.7g)，并在室温下再搅拌混合物30分钟。过滤反应混合物，滤液以乙酸乙酯及四氢呋喃的混合溶剂萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-80/20)以获得标题化合物(140mg，收率：89％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：7.88-7.87(2H，m)，4.55-4.52(1H，m)，4.05-3.98(2H，m)，3.77-3.73(2H，m)，3.60(2H，br s)，2.24-2.20(1H，m)，2.04-1.88(2H，m)，1.73-1.64(1H，m).

(27d)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aS)-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺

于实施例(27c)获得的(9aS)-3-氨基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(140mg，0.64mmol)及吡啶(3mL，37mmol)的混合物中，添加5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(170mg，0.70mmol)，并于油浴中于80℃搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-80/20)。向获得的固体中添加二异丙基醚，通过过滤收集沉淀的固体，然后干燥以获得标题化合物(172mg，收率：63％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.32(1H，d，J＝3.0Hz)，8.24(1H，d，J＝3.0Hz)，7.73(1H，d，J＝2.7Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.03(1H，br s)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，4.60(1H，d，J＝11.5Hz)，4.04-3.98(5H，m)，3.80-3.66(2H，m)，2.29-2.23(1H，m)，2.06-1.84(2H，m)，1.70-1.65(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：424(M+H)，426(M+2+H).

(实施例28)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aR)-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂草-3-基]苯磺酰胺

(28a)(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮

使用2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(500mg，2.49mmol)及(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.258mg，2.55mmol)作为原料，依据实施例(27a)所述方法制备，由此获得标题化合物(594mg，收率：71％)。

(28b)(9aR)-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

于实施例(28a)获得的(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮(594mg，2.08mmol)于四氢呋喃(100mL)的溶液中，在冰冷却下添加双(三甲基硅基)氨基钠于四氢呋喃(1.6mL，3.0mmol)的约1.9mol/L溶液，于相同温度下搅拌混合物1小时。通过添加饱和氯化钠水溶液来稀释混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-20/80)以获得标题化合物(385mg，收率：52％)。

(28c)(9aR)-3-氨基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

使用实施例(28b)获得的(9aR)-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(385mg，1.54mmol)作为原料，依据实施例(27c)所述方法制备，由此获得标题化合物(341mg，收率：定量的)。

(28d)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aR)-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂草-3-基]苯磺酰胺

使用实施例(28c)获得的(9aR)-3-氨基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(165mg，0.75mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(60.8mg，0.25mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(178mg，收率：58％)。

MS谱(ES/APCI⁺)：424(M+H)，426(M+2+H).

(实施例29)5-氯-N-[(8R，9aS)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

(29a)(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2S，4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮

使用2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(470mg，2.32mmol)及(3R，5S)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇(0.354mg，2.30mmol)作为原料，依据实施例(27a)所述方法制备，由此获得标题化合物(540mg，收率：77％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：9.28(1H，d，J＝3.0Hz)，8.79-8.74(1H，m)，5.00-4.24(4H，m)，3.79-2.96(4H，m)，2.08-1.97(2H，m).

(29b)(8R，9aS)-8-羟基-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

使用实施例(29a)获得的(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2S，4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮(265mg，0.88mmol)作为原料，依据实施例(28b)所述方法制备，由此获得标题化合物(182mg，收率：78％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.51(1H，d，J＝2.4Hz)，9.23(1H，d，J＝2.4Hz)，4.80(1H，d，J＝12.8Hz)，4.63(1H，d，J＝3.6Hz)，4.47-4.40(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝13.7，3.6Hz)，3.83(1H，dd，J＝13.7，2.1Hz)，2.37-2.33(1H，m)，1.90-1.81(2H，m).

(29c)(8R，9aS)-3-氨基-8-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

使用实施例(29b)获得的(8R，9aS)-8-羟基-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(180mg，0.68mmol)作为原料，依据实施例(27c)所述方法制备，由此获得标题化合物(134mg，收率：84％)。

¹H NMR波谱(CD₃OD，400mHz)δ：7.84(1H，d，J＝3.0Hz)，7.81(1H，d，J＝3.0Hz)，4.55(1H，dd，J＝11.5，1.8Hz)，4.44(1H，br s)，4.21-4.08(2H，m)，3.77-3.73(2H，m)，2.22-2.19(1H，m)，1.91-1.85(1H，m).

(29d)5-氯-N-[(8R，9aS)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

使用实施例(29c)获得的(8R，9aS)-3-氨基-8-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(66mg，0.28mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(77mg，0.32mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(96mg，收率：78％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.28(1H，br s)，8.23(1H，br s)，8.08(1H，brs)，7.64(2H，brs)，7.25(1H，br s)，5.07(1H，br s)，4.53-4.52(1H，m)，4.26(1H，br s)，4.13-4.05(2H，m)，3.89(3H，s)，3.64-3.46(2H，m)，2.04(1H，br s)，1.72(1H，br s).

MS谱(ES/APCI⁺)：440(M+H)，442(M+2+H).

(实施例30)5-氯-N-[(8S，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

(30a)(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2R，4S)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮

于2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(280mg，1.38mmol)及草酰氯(0.154mL，1.80mmol)于二氯甲烷(8mL)的悬浮液中，在室温下加入N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，混合物于上述相同温度下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物以制备2-氯-5-硝基吡啶-3-酰氯的粗产物。于(3S，5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇(212mg，1.38mmol)及N，N-二异丙基乙基胺(1mL，5.9mmol)于四氢呋喃(4mL)的混合物中，在冰冷却下添加2-氯-5-硝基吡啶-3-酰氯的粗产物于四氢呋喃(4mL)的溶液，然后在室温下搅拌反应混合物80分钟。在减压下浓缩混合物并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-85/15)以获得标题化合物(243mg，收率：80％)。

(30b)(8S，9aR)-8-羟基-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

双(三甲基硅基)氨基钠于四氢呋喃中的1.09mol/L溶液(1.7mmol，1.9mmol)以四氢呋喃(50mL)稀释，在冰冷却下向其中添加实施例(30a)获得的(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2R，4S)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮(243mg，0.80mmol)于四氢呋喃(10mL)的溶液，于相同温度下搅拌混合物40分钟。通过添加饱和氯化钠水溶液来稀释混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-85/15)以获得标题化合物(77.4mg，收率：36％)。

(30c)(8S，9aR)-3-氨基-8-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

于常压氢气环境的室温下搅拌实施例(30b)获得的(8S，9aR)-8-羟基-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(77.4mg，0.29mmol)及10％钯/碳(水含量：54.6％，20mg)于甲醇(6mL)的混合物1.5小时。以氮置换反应容器中的氢，然后将反应混合物通过Celite 545(R)垫过滤。在减压下蒸除滤液中的溶剂以获得标题化合物(64.2mg，收率：94％)。

(30d)5-氯-N-[(8S，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

使用实施例(30c)获得的(8S，9aR)-3-氨基-8-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(64.2mg，0.27mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(70.5mg，0.29mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(83.7mg，收率：70％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.28(1H，br s)，8.23(1H，br s)，8.08(1H，brs)，7.64(2H，br s)，7.25(1H，br s)，5.07(1H，br s)，4.53-4.52(1H，m)，4.26(1H，br s)，4.13-4.05(2H，m)，3.89(3H，s)，3.64-3.46(2H，m)，2.04(1H，br s)，1.72(1H，br s).

MS谱(ES/APCI⁺)：440(M+H)，442(M+2+H).

(实施例31)5-氟-N-[(8S，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

-5-酮(180mg，0.76mmol)及5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(190mg，0.85mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(211mg，收率：65％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.25(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝2.4Hz)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51-7.46(2H，m)，7.26-7.24(1H，m)，5.06(1H，br s)，4.52(1H，d，J＝11.5Hz)，4.25(1H，br s)，4.09-4.04(2H，m)，3.88(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝13.1，6.5Hz)，3.45(1H，d，J＝12.8Hz)，2.05(1H，dd，J＝13.1，5.8Hz)，1.75-1.68(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：424(M+H).

(实施例32)5-氯-N-[(8S，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

(32a)5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯

于5-氯-2-(三氟甲氧基)苯胺(5.00g，23.6mmol)及二苄基二硫醚(4.66g，18.9mmol)于乙腈(75mL)的悬浮液中，于油浴中于60℃缓缓加入亚硝酸异戊酯(3.46mL，26.0mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-95/5)以制备2-(苄基硫烷基)-4-氯苯基三氟甲基醚(3.86g，收率：51％)。于上述步骤获得的2-(苄基硫烷基)-4-氯苯基三氟甲基醚(4.84g，15.2mmol)、乙酸(4.5mL)及水(3mL)于乙腈(120mL)的混合物中，在冰冷却下添加1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(5.98g，30.4mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物3小时。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(己烷/乙酸乙酯＝100/0-85/15)以获得标题化合物(3.64g，收率：81％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.09(1H，d，J＝2.3Hz)，7.75(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.50-7.47(1H，m).

(32b)5-氯-N-[(8S，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

于实施例(30c)获得的(8S，9aR)-3-氨基-8-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(562mg，2.39mmol)及吡啶(3.86mL，47.8mmol)的混合物中，添加实施例(32a)获得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(740mg，2.51mmol)，并于油浴中于80℃搅拌混合物2小时。冷却后，向其中添加另外的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(141mg，0.48mmol)，并于油浴中于80℃再搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)。向获得的固体中添加乙醇，通过过滤收集沉淀的固体，然后干燥以获得标题化合物(844mg，收率：72％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.78(1H，br s)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，7.90-7.88(2H，m)，7.64-7.61(1H，m)，5.08(1H，br s)，4.56(1H，d，J＝12.1Hz)，4.26(1H，br s)，4.14-4.06(2H，m)，3.65(1H，dd，J＝12.9，3.9Hz)，3.45(2H，d，J＝12.9Hz)，2.07(1H，dd，J＝12.9，6.6Hz)，1.77-1.70(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：494(M+H)，496(M+2+H).

(实施例33){[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}[(8S，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]氨基钾(实施例32的钾盐)

于实施例(32b)获得的5-氯-N-[(8S，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(26.8mg，0.054mmol)于乙醇(0.5mL)的悬浮液中，在室温下加入氢氧化钾于乙醇的0.5mol/L溶液(0.119mL，0.060mmol)，并在室温下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩混合物，向其中添加二异丙基醚，通过过滤收集沉淀的固体，然后干燥以获得标题化合物(27.2mg，收率：94％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：7.79-7.78(2H，m)，7.74(1H，d，J＝2.7Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，5.03(1H，d，J＝3.5Hz)，4.38(1H，d，J＝9.4Hz)，4.25(1H，brs)，3.96-3.95(2H，m)，3.60-3.57(1H，m)，3.48(1H，d，J＝12.1Hz)，2.03-1.99(1H，m)，1.74-1.67(1H，m).

(实施例34)5-氟-N-[(8S，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

(34a)5-氟-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯

使用5-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺(2.00g，10.3mmol)，依据实施例(32a)所述方法制备，由此获得标题化合物(0.82g，2步收率：29％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：7.84(1H，dd，J＝6.8，2.9Hz)，7.56-7.47(2H，m).

(34b)5-氟-N-[(8S，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

-5-酮(60mg，0.26mmol)及实施例(34a)获得的5-氟-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(78mg，0.28mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(81mg，收率：67％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.75(1H，br s)，8.20(1H，d，J＝2.9Hz)，8.12(1H，d，J＝2.9Hz)，7.74-7.73(1H，m)，7.67-7.66(2H，m)，5.06(1H，d，J＝3.4Hz)，4.56(1H，d，J＝12.0Hz)，4.26(1H，d，J＝3.4Hz)，4.13(1H，dd，J＝12.0，8.1Hz)，4.08-4.05(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝12.7，3.9Hz)，3.45(1H，dd，J＝12.7，1.5Hz)，2.08-2.05(1H，m)，1.75-1.72(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：478(M+H).

(实施例35)5-氯-N-[(8R，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

(35a)(2R，4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

于(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-D-脯氨酸(820mg，3.55mmol)及三乙基胺(0.516mL，3.72mmol)于四氢呋喃(30mL)的溶液中，在冰冷却下添加氯甲酸异丁酯(0.489mL，3.72mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物30分钟。滤除不溶物，残渣以四氢呋喃洗涤。合并滤液及洗涤液，在冰冷却下向其中添加硼氢化钠(268mg，7.09mmol)，随后添加水(3mL)，在与上述相同的温度下搅拌混合物30分钟。通过添加水来稀释混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸除，将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)以获得标题化合物(725mg，收率：94％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：4.42-3.95(4H，m)，3.59-3.47(4H，m)，2.38-2.35(1H，m)，1.94-1.83(1H，m)，1.47(9H，s).

(35b)(3R，5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐

于实施例(35a)获得的(2R，4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(725mg，3.34mmol)于甲醇(18mL)的溶液中，在室温下加入盐酸于1，4-二氧杂环己烷的4.0mol/L溶液(12mL，48mmol)，并于相同温度下搅拌混合物1小时。将溶剂在减压下蒸除以获得标题化合物的粗品产物(513mg，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(CD₃OD，400mHz)δ：4.52-4.51(1H，m)，3.84-3.70(3H，m)，3.24-3.23(2H，m)，2.37-2.30(1H，m)，1.74-1.68(1H，m).

(35c)(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2R，4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮

于2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(676mg，3.34mmol)于二氯甲烷(15mL)的悬浮液中，在室温下加入草酰氯(0.358mL，4.17mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(0.128mL，0.128mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物1.5小时。在减压下浓缩反应混合物以制备2-氯-5-硝基吡啶-3-酰氯的粗产物。于实施例(35b)获得的(3R，5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(513mg，3.34mmol)及N，N-二异丙基乙基胺(2.91mL，16.7mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中，在冰冷却下添加2-氯-5-硝基吡啶-3-酰氯的粗产物于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液，然后在室温下搅拌反应混合物1小时。在减压下浓缩混合物并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)以获得标题化合物(966mg，收率：96％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.25-9.24(1H，m)，8.59(1H，br s)，5.27(1H，br s)，4.76-4.33(4H，m)，4.06-3.30(3H，m)，2.53-2.48(1H，m)，2.07-2.01(1H，m).

(35d)(8R，9aR)-8-羟基-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

于实施例(35c)获得的(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2R，4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮(966mg，3.20mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(160mL)的溶液中，在室温下加入碳酸钾(1.33g，9.61mmol)，并于相同温度下搅拌混合物3天。滤除不溶物，残渣以乙酸乙酯洗涤。合并滤液及洗涤液，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-85/15)以获得标题化合物(626mg，收率：74％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.38(1H，d，J＝2.7Hz)，9.23(1H，d，J＝2.7Hz)，4.73-4.68(2H，m)，4.59-4.57(1H，m)，4.16-4.12(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝13.3，4.3Hz)，2.62-2.55(1H，m)，2.04-2.01(2H，m).

(35e)(8R，9aR)-3-氨基-8-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

于常压氢气环境的室温下搅拌实施例(35d)获得的(8R，9aR)-8-羟基-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(243mg，0.92mmol)及10％钯/碳(水含量：54.6％，100mg)于甲醇(15mL)的混合物5小时。以氮置换反应容器中的氢，然后将反应混合物通过Celite 545(R)垫过滤。在减压下蒸除滤液中的溶剂以获得标题化合物(208mg，收率：97％)。

¹H NMR波谱(CD₃OD，400mHz)δ：7.79(1H，d，J＝3.1Hz)，7.61(1H，d，J＝3.1Hz)，4.55-4.53(1H，m)，4.47-4.45(1H，m)，4.41(1H，dd，J＝11.0，3.1Hz)，4.08-4.01(1H，m)，3.79-3.75(1H，m)，3.70(1H，dd，J＝12.9，4.7Hz)，2.43-2.36(1H，m)，1.85-1.80(1H，m).

(35f)5-氯-N-[(8R，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

使用实施例(35e)获得的(8R，9aR)-3-氨基-8-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(120mg，0.51mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(135mg，0.56mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(165mg，收率：74％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.30(1H，br s)，7.67(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，7.64(1H，d，J＝2.3Hz)，7.26(1H，d，J＝9.0Hz)，5.21(1H，d，J＝3.5Hz)，4.47-4.44(1H，m)，4.34(1H，t，J＝10.2Hz)，4.27-4.25(1H，m)，3.97-3.93(1H，m)，3.88(3H，s)，3.55-3.54(2H，m)，2.31-2.26(1H，m)，1.71-1.65(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：440(M+H)，442(M+2+H).

(实施例36)5-氟-N-[(8R，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

-5-酮(88mg，0.37mmol)及5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(92.4mg，0.41mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(135mg，收率：85％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.28(1H，br s)，8.09-8.08(2H，m)，7.51-7.47(2H，m)，7.26-7.23(1H，m)，5.20(1H，d，J＝3.1Hz)，4.46-4.44(1H，m)，4.33-4.26(2H，m)，3.94(1H，dd，J＝12.5，9.4Hz)，3.87(3H，s)，3.55-3.54(2H，m)，2.32-2.28(1H，m)，1.69-1.65(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：424(M+H).

(实施例37)5-氯-N-[(8R，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

于实施例(35e)获得的(8R，9aR)-3-氨基-8-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(44.0mg，0.19mmol)及吡啶(2mL，25mmol)的混合物中，添加实施例(32a)获得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(60mg，0.20mmol)，并于油浴中于80℃搅拌混合物4.5小时。将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)以获得标题化合物(49.2mg，收率：53％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.80(1H，br s)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90-7.88(2H，m)，7.63-7.62(1H，m)，5.22(1H，d，J＝3.0Hz)，4.49(1H，dd，J＝11.8，1.8Hz)，4.36(1H，dd，J＝11.8，5.9Hz)，4.27-4.25(1H，m)，3.97-3.94(1H，m)，3.63-3.50(3H，m)，2.34-2.30(1H，m)，1.73-1.67(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：494(M+H)，496(M+2+H).

(实施例38){[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}[(8R，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]氨基钾(实施例37的钾盐)

于实施例37获得的5-氯-N-[(8R，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(807mg，1.63mmol)于乙醇(20mL)的悬浮液中，在室温下加入氢氧化钾于乙醇的0.5mol/L溶液(3.26mL，1.63mmol)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。在减压下浓缩混合物，向其中添加二异丙基醚(10mL)及乙酸乙酯(5mL)，通过过滤收集沉淀的固体以获得标题化合物(743mg，收率：86％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：7.78-7.76(2H，m)，7.63(1H，br s)，7.54(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.36(1H，br d，J＝7.8Hz)，5.15(1H，d，J＝2.7Hz)，4.33-4.26(3H，m)，3.86-3.82(1H，m)，3.53-3.52(2H，m)，2.27-2.20(1H，m)，1.65-1.62(1H，m).

(实施例39)5-氟-N-[(8R，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

-5-酮(50mg，0.21mmol)及实施例(34a)获得的5-氟-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(71mg，0.26mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(92mg，收率：91％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.79(1H，br s)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75-7.73(1H，m)，7.68-7.67(2H，m)，5.21(1H，d，J＝3.4Hz)，4.49(1H，dd，J＝11.7，2.0Hz)，4.35(1H，dd，J＝11.7，8.8Hz)，4.26(1H，br s)，3.97-3.96(1H，m)，3.55-3.52(2H，m)，2.34-2.29(1H，m)，1.70-1.68(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：478(M+H).

(实施例40)5-氯-N-[(9R，9aS)-9-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

(40a)(3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基-D-脯氨酸

于(3R)-3-羟基-D-脯氨酸(2.0g，15mmol)于四氢呋喃(50mL)的溶液中，在室温下加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，随后添加二碳酸二叔丁酯(4.9g，22mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物24小时。在减压下蒸除大部分有机溶剂，经浓缩的混合物以乙酸乙酯洗涤。水层通过添加1.0mol/L盐酸来稀释，直到其成为酸性，随后用乙酸乙酯萃取4次。将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除以获得标题化合物(3g，收率：85％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：12.66(1H，br s)，5.44(1H，br s)，4.24-4.20(1H，m)，3.95(0.4H，s)，3.90(0.6H，s)，3.45-3.31(2H，m)，1.90-1.84(1H，m)，1.77-1.70(1H，m)，1.40(3.6H，s)，1.34(5.4H，s).

(40b)(2S，3R)-2-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐

使用实施例(40a)获得的(3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基-D-脯氨酸(1g，4.3mmol)作为原料，依据实施例(35a)及(35b)所述方法制备，由此获得标题化合物的粗品产物(247mg，2步收率：36％)。

(40c)(9R，9aS)-9-羟基-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮使用2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(305mg，1.51mmol)及实施例(40b)获得的(2S，3R)-2-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(0.24g，1.57mmol)作为原料，依据实施例(35c)及(35d)所述方法制备，由此获得标题化合物(253mg，2步收率：63％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.50(1H，d，J＝3.0Hz)，9.22(1H，d，J＝3.0Hz)，5.02(1H，br d，J＝12.1Hz)，4.24(1H，dd，J＝12.1，8.5Hz)，4.16-4.12(1H，m)，3.89-3.78(3H，m)，3.06(1H，d，J＝5.5Hz)，2.38-2.31(1H，m)，2.03-1.99(1H，m).

(40d)(9R，9aS)-3-氨基-9-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

使用实施例(40c)获得的(9R，9aS)-9-羟基-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(253mg，0.95mmol)作为原料，依据实施例(30c)所述方法制备，由此获得标题化合物的粗品产物(120mg，收率：53％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：7.70(1H，d，J＝3.0Hz)，7.51(1H，d，J＝3.0Hz)，5.37(1H，d，J＝4.3Hz)，5.21(2H，br s)，4.45(1H，dd，J＝11.5，3.0Hz)，3.97-3.93(2H，m)，3.62-3.48(3H，m)，2.11-2.08(1H，m)，1.80-1.77(1H，m).

(40e)5-氯-N-[(9R，9aS)-9-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

使用实施例(40d)获得的(9R，9aS)-3-氨基-9-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(54.1mg，0.23mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(70mg，0.29mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(49.6mg，收率：49％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.29(1H，br s)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，7.67-7.64(2H，m)，7.26(1H，d，J＝9.1Hz)，5.56(1H，br s)，4.61(1H，dd，J＝12.1，1.2Hz)，4.11(1H，dd，J＝12.1，9.1Hz)，3.90-3.88(4H，m)，3.57-3.47(3H，m)，3.37(1H，br s)，2.09-2.06(1H，m)，1.77-1.72(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：440(M+H)，442(M+2+H).

(实施例41)5-氯-N-[(9S，9aS)-9-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

(41a)(2S，3S)-3-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

于(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基-D-脯氨酸(988mg，4.27mmol)于四氢呋喃(20mL)及甲醇(20mL)的混合溶剂的溶液中，在冰冷却下添加三甲基硅基重氮甲烷(14mL，8.6mmol)的约0.60mol/L溶液，并在室温下搅拌混合物2小时。将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)以获得(2R，3S)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.117g)。于上述步骤中获得的(2R，3S)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.117g)于四氢呋喃(40mL)的溶液中，在冰冷却下添加硼氢化锂于四氢呋喃中的2.0mol/L溶液(2.7mL，5.5mmol)，并在室温下搅拌混合物4天。通过添加饱和氯化铵水溶液来稀释混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)以获得标题化合物(793mg，2步收率：80％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：4.50(1H，br s)，4.00-3.78(4H，m)，3.48-3.46(2H，m)，2.30-1.87(2H，m)，1.47(9H，s).

(41b)(2S，3S)-2-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐

使用实施例(41a)获得的(2S，3S)-3-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(793mg，3.65mmol)作为原料，依据实施例(35b)所述方法制备，由此获得标题化合物的粗品产物(561mg，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(CD₃OD，400mHz)δ：4.44-4.43(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝11.7，4.3Hz)，3.84(1H，dd，J＝11.7，8.6Hz)，3.66(1H，s)，3.52-3.30(2H，m)，2.22-2.13(1H，m)，2.08-2.02(1H，m).

(41c)(9S，9aS)-9-羟基-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

使用2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(50mg，0.25mmol)及实施例(41b)获得的(2S，3S)-2-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(38.5mg，0.25mmol)作为原料，依据实施例(35c)及(35d)所述方法制备，由此获得标题化合物(43.0mg，2步收率：66％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.56(1H，d，J＝3.0Hz)，9.21(1H，d，J＝3.0Hz)，5.04(1H，d，J＝13.4Hz)，4.76(1H，br s)，4.36(1H，dd，J＝13.4，7.3Hz)，4.08-4.04(2H，m)，3.92-3.89(1H，m)，2.10-2.07(2H，m).

(41d)(9S，9aS)-3-氨基-9-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

使用实施例(41c)获得的(9S，9aS)-9-羟基-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(43.0mg，0.16mmol)作为原料，依据实施例(27c)所述方法制备，由此获得标题化合物的粗品产物(28.3mg，收率：74％)。

(41e)5-氯-N-[(9S，9aS)-9-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

使用实施例(41d)获得的(9S，9aS)-3-氨基-9-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(28.3mg，0.12mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(32mg，0.13mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(36.1mg，收率：68％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.25(1H，br s)，8.30(1H，d，J＝3.0Hz)，8.07(1H，d，J＝3.0Hz)，7.67-7.63(2H，m)，7.26(1H，d，J＝9.1Hz)，5.24(1H，br s)，4.71(1H，d，J＝12.8Hz)，4.43(1H，br s)，4.01(1H，dd，J＝12.8，7.9Hz)，3.90(4H，s)，3.72-3.68(1H，m)，3.57-3.55(1H，m)，1.92-1.77(2H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：440(M+H)，442(M+2+H).

(实施例42)5-氯-N-[(9S，9aS)-9-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

-5-酮(53mg，0.23mmol)及实施例(32a)获得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(73.1mg，0.25mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(70mg，收率：63％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.75(1H，br s)，8.26(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，7.89-7.87(2H，m)，7.64-7.61(1H，m)，5.25(1H，d，J＝4.3Hz)，4.75(1H，d，J＝12.9Hz)，4.46-4.44(1H，m)，4.05-3.99(1H，m)，3.91-3.89(1H，m)，3.73-3.67(1H，m)，3.59-3.53(1H，m)，1.95-1.78(2H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：494(M+H)，496(M+2+H).

(实施例43){[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}[(9S，9aS)-9-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]氨基钾(实施例42的钾盐)

使用实施例42获得的5-氯-N-[(9S，9aS)-9-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(54mg，0.11mmol)作为原料，依据实施例33所述方法制备，由此获得标题化合物(49mg，收率：84％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：7.84(1H，d，J＝2.7Hz)，7.78(1H，d，J＝2.7Hz)，7.73(1H，d，J＝2.7Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.35-7.32(1H，m)，4.52(1H，dd，J＝12.5，2.0Hz)，4.43-4.40(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝12.3，8.8Hz)，3.80-3.76(1H，m)，3.65-3.62(1H，m)，3.53-3.51(1H，m)，1.95-1.76(2H，m).

(实施例44)5-氯-N-[(8S，9aR)-8-氟-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

(44a)[(2R，4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲醇盐酸盐

使用(4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-D-脯氨酸(500mg，2.14mmol)作为原料，依据实施例(35a)及(35b)所述方法制备，由此获得标题化合物的粗品产物(218mg，2步收率：65％)。

¹H NMR波谱(CD₃OD，400mHz)δ：5.45(1H，dt，J＝52.0，3.4Hz)，3.99-3.96(1H，m)，3.90(1H，dd，J＝11.7，3.5Hz)，3.65(1H，dd，J＝11.9，6.1Hz)，3.59-3.45(2H，m)，2.46-2.40(1H，m)，2.19-2.02(1H，m).

(44b)(8S，9aR)-8-氟-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

使用2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(400mg，1.97mmol)及实施例(44a)获得的[(2R，4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲醇盐酸盐(218mg，1.4mmol)作为原料，依据实施例(35c)及(35d)所述方法制备，由此获得标题化合物(144mg，2步收率：28％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.53(1H，d，J＝2.7Hz)，9.23(1H，d，J＝2.7Hz)，5.33(1H，dt，J＝51.5，3.5Hz)，4.83(1H，d，J＝13.3Hz)，4.44-4.40(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，4.13-4.00(2H，m)，2.70-2.58(1H，m)，2.00-1.88(1H，m).

(44c)(8S，9aR)-3-氨基-8-氟-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

使用实施例(44b)获得的(8S，9aR)-8-氟-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(144mg，0.54mmol)作为原料，依据实施例(30c)所述方法制备，由此获得标题化合物的粗品产物(109mg，收率：85％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：7.98(1H，d，J＝2.7Hz)，7.89(1H，d，J＝2.7Hz)，5.27(1H，dt，J＝52.2，3.3Hz)，4.61(1H，dd，J＝12.5，1.2Hz)，4.32-4.28(1H，m)，4.10-3.87(4H，m)，3.60(2H，br s)，2.55-2.49(1H，m)，1.91-1.73(1H，m).

(44d)5-氯-N-[(8S，9aR)-8-氟-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

使用实施例(44c)获得的(8S，9aR)-3-氨基-8-氟-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(61mg，0.26mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(68.2mg，0.26mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(91mg，收率：80％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.27(1H，br s)，8.27(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，7.66-7.64(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8.6Hz)，5.39-5.26(1H，m)，4.58(1H，d，J＝11.0Hz)，4.18-4.12(2H，m)，3.89(3H，s)，3.77-3.71(2H，m)，2.44-2.36(2H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：442(M+H)，444(M+2+H).

(实施例45)5-氯-N-[(9aR)-8，8-二氟-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

(45a)[(2R)-4，4-二氟吡咯烷-2-基]甲醇盐酸盐

使用1-(叔丁氧基羰基)-4，4-二氟-D-脯氨酸(500mg，1.89mmol)作为原料，依据实施例(35a)及(35b)所述方法制备，由此获得标题化合物的粗品产物(332mg，2步收率：定量的)。

¹H NMR波谱(CD₃OD，400mHz)δ：4.07-4.00(1H，m)，3.88(1H，dd，J＝11.7，3.1Hz)，3.78-3.68(3H，m)，2.72-2.61(1H，m)，2.52-2.38(1H，m).

(45b)(9aR)-8，8-二氟-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

使用2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(387mg，1.91mmol)及实施例(45a)获得的[(2R)-4，4-二氟吡咯烷-2-基]甲醇盐酸盐(332mg，1.91mmol)作为原料，依据实施例(35c)及(35d)所述方法制备，由此获得标题化合物(223mg，2步收率：41％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.47(1H，dd，J＝2.7，1.2Hz)，9.25(1H，d，J＝2.7Hz)，4.83-4.77(1H，m)，4.46-4.34(2H，m)，4.27-4.22(1H，m)，4.07-4.03(1H，m)，2.84-2.74(1H，m)，2.39-2.25(1H，m).

(45c)(9aR)-3-氨基-8，8-二氟-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

使用实施例(45b)获得的(9aR)-8，8-二氟-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(223mg，0.78mmol)作为原料，依据实施例(30c)所述方法制备，由此获得标题化合物的粗品产物(150mg，收率：75％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：7.91(1H，d，J＝3.1Hz)，7.86(1H，d，J＝3.1Hz)，4.57(1H，dd，J＝11.7，2.0Hz)，4.32-4.30(1H，m)，4.23-4.11(2H，m)，4.05-4.02(1H，m)，3.66(2H，br s)，2.73-2.62(1H，m)，2.27-2.19(1H，m).

(45d)5-氯-N-[(9aR)-8，8-二氟-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

使用实施例(45c)获得的(9aR)-3-氨基-8，8-二氟-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(78mg，0.31mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(81.1mg，0.34mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(106mg，收率：75％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.34(1H，br s)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，7.68-7.64(2H，m)，7.27-7.25(1H，m)，4.57-4.54(1H，m)，4.28-4.27(2H，m)，4.12-3.99(1H，m)，3.90-3.87(4H，m)，2.49-2.42(2H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：460(M+H)，462(M+2+H).

(实施例46)5-氯-2-甲氧基-N-[(8S，9aR)-8-甲氧基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺

(46a)(8S，9aR)-8-甲氧基-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

于实施例(30b)获得的(8S，9aR)-8-羟基-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(150mg，0.57mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中，在冰冷却下添加氢化钠(含量约63％，25.9mg，0.68mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物30分钟。接着，在冰冷却下向其中添加碘甲烷(0.070mL，1.13mmol)，并在室温下搅拌混合物18小时。通过添加水来稀释混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-85/15)以获得标题化合物(66mg，收率：42％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.50(1H，d，J＝2.7Hz)，9.21(1H，d，J＝2.7Hz)，4.78(1H，d，J＝11.7Hz)，4.30-4.26(2H，m)，4.04-4.03(1H，m)，3.95(1H，br d，J＝13.9Hz)，3.82(1H，dd，J＝13.9，3.7Hz)，3.36(3H，s)，2.46-2.44(1H，m)，1.80-1.77(1H，m).

(46b)(8S，9aR)-3-氨基-8-甲氧基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮

使用实施例(46a)获得的(8S，9aR)-8-甲氧基-3-硝基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(66mg，0.24mmol)作为原料，依据实施例(30c)所述方法制备，由此获得标题化合物(41 mg，收率：70％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：7.96(1H，d，J＝3.1Hz)，7.89(1H，d，J＝3.1Hz)，4.57(1H，dd，J＝12.1，1.6Hz)，4.23-4.17(1H，m)，4.04-3.99(2H，m)，3.93(1H，dd，J＝13.7，2.0Hz)，3.78(1H，dd，J＝13.7，4.3Hz)，3.62(2H，br s)，2.37-2.34(1H，m)，1.74-1.70(1H，m).

(46c)5-氯-2-甲氧基-N-[(8S，9aR)-8-甲氧基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺

使用实施例(46b)获得的(8S，9aR)-3-氨基-8-甲氧基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-5-酮(41mg，0.16mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(43.6mg，0.18mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(58mg，收率：78％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.27(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝2.7Hz)，8.09(1H，d，J＝2.7Hz)，7.67-7.64(2H，m)，7.26(1H，d，J＝9.0Hz)，4.52(1H，br d，J＝12.1Hz)，4.12(1H，dd，J＝12.1，8.2Hz)，4.00-3.94(2H，m)，3.89(3H，s)，3.66-3.61(2H，m)，2.46-2.44(1H，m)，2.31-2.25(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：454(M+H)，456(M+2+H).

(实施例47)(8S，9aR)-3-({[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基乙酸酯

(47a)(8S，9aR)-3-硝基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基乙酸酯

-5-酮(200mg，0.75mmol)于吡啶(8mL)的溶液中，在室温下加入乙酸酐(0.143mL，1.51mmol)及4-二甲基氨基吡啶(18.4mg，0.15mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物18小时。在减压下浓缩混合物，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)以获得标题化合物(229mg，收率：99％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.52(1H，d，J＝2.7Hz)，9.23(1H，d，J＝2.7Hz)，5.41(1H，t，J＝4.3Hz)，4.80(1H，d，J＝12.1Hz)，4.37-4.33(1H，m)，4.27(1H，dd，J＝12.1，7.8Hz)，4.05(1H，dd，J＝14.5，4.3Hz)，3.90(1H，dd，J＝14.5，2.0Hz)，2.48-2.45(1H，m)，2.07(3H，s)，1.99-1.96(1H，m).

(47b)(8S，9aR)-3-氨基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基乙酸酯

使用实施例(47a)获得的(8S，9aR)-3-硝基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基乙酸酯(229mg，0.75mmol)作为原料，依据实施例(30c)所述方法制备，由此获得标题化合物(169mg，收率：82％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.03(1H，d，J＝3.1Hz)，7.94(1H，d，J＝3.1Hz)，5.40(1H，t，J＝4.3Hz)，4.63(1H，dd，J＝12.5，1.2Hz)，4.30-4.26(1H，m)，4.08-4.02(2H，m)，3.91(1H，br d，J＝14.1Hz)，3.66(2H，br s)，2.41-2.38(1H，m)，2.10(3H，s)，1.95-1.92(1H，m).

(47c)(8S，9aR)-3-({[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基乙酸酯

使用实施例(47b)获得的(8S，9aR)-3-氨基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基乙酸酯(80mg，0.29mmol)及实施例(32a)获得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(102mg，0.35mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(95mg，收率：61％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.47(1H，br s)，8.36(1H，d，J＝2.7Hz)，7.91(1H，d，J＝2.7Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.36(1H，br d，J＝9.4Hz)，5.37(1H，t，J＝4.3Hz)，4.65(1H，d，J＝12.1Hz)，4.27-4.24(1H，m)，4.08-4.01(2H，m)，3.87(1H，br d，J＝14.3Hz)，2.41-2.36(1H，m)，2.05(3H，s)，1.92-1.88(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：536(M+H)，538(M+2+H).

(实施例48)(8S，9aR)-3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基甲基氨基甲酸酯

(48a)(8S，9aR)-3-硝基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基甲基氨基甲酸酯

-5-酮(200mg，0.75mmol)于四氢呋喃(10mL)的溶液中，在室温下加入N，N’-羰基二咪唑(135mg，0.83mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物18小时。接着，在冰冷却下向其中添加甲基胺于四氢呋喃中的2.0mol/L溶液(0.829mL，2.00mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物2小时。通过添加水来稀释混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-95/5)以获得标题化合物(154mg，收率：63％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.51(1H，br s)，9.22(1H，d，J＝2.7Hz)，5.33-3.11(5H，m)，2.81-2.74(4H，m)，2.49-1.91(2H，m).

(48b)(8S，9aR)-3-氨基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基甲基氨基甲酸酯

使用实施例(48a)获得的(8S，9aR)-3-硝基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基甲基氨基甲酸酯(154mg，0.48mmol)作为原料，依据实施例(30c)所述方法制备，由此获得标题化合物的粗品产物(156mg，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(CD₃OD，400mHz)δ：7.84(1H，d，J＝2.7Hz)，7.81(1H，d，J＝2.7Hz)，5.22(1H，t，J＝3.7Hz)，4.57(1H，d，J＝11.3Hz)，4.18-4.11(2H，m)，3.89-3.85(2H，m)，2.68(3H，s)，2.38-2.34(1H，m)，2.04-1.97(1H，m).

(48c)(8S，9aR)-3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基甲基氨基甲酸酯

使用实施例(48b)获得的(8S，9aR)-3-氨基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基甲基氨基甲酸酯(29mg，0.10mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(28.7mg，0.12mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(43mg，收率：87％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.26(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝2.9Hz)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz)，7.67-7.64(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，br q，J＝4.4Hz)，5.09(1H，t，J＝3.9Hz)，4.55(1H，d，J＝12.2Hz)，4.15(1H，dd，J＝12.2，7.8Hz)，4.03-3.98(1H，m)，3.89(3H，s)，3.81(1H，dd，J＝13.9，4.1Hz)，3.57(1H，d，J＝13.9Hz)，2.54(3H，d，J＝4.4Hz)，2.25-2.22(1H，m)，1.95-1.89(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：497(M+H)，499(M+2+H).

(实施例49)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]{(8S，9aR)-8-[(甲基氨甲酰基)氧基]-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基}氨基钾(实施例48的钾盐)

使用实施例(48c)获得的(8S，9aR)-3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基甲基氨基甲酸酯(32.0mg，0.064mmol)作为原料，依据实施例33所述方法制备，由此获得标题化合物(23mg，收率：67％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：7.76(1H，d，J＝2.9Hz)，7.71(1H，d，J＝2.9Hz)，7.64(1H，d，J＝2.9Hz)，7.32(1H，dd，J＝9.0，3.2Hz)，7.12(1H，br q，J＝4.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，5.09(1H，br s)，4.40(1H，dd，J＝11.7，2.0Hz)，4.02-3.90(2H，m)，3.71-3.67(5H，m)，2.53(4H，d，J＝4.4Hz)，2.21-2.19(1H，m)，1.94-1.89(1H，m).

(实施例50)[(8R，9aR)-3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基]氨基甲酸甲酯

(50a)(2R，4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

于(2R，4R)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(2.53g，10.4mmol)于四氢呋喃(50mL)的溶液中，在室温下加入饱和碳酸钠水溶液(25mL)，随后在冰冷却下添加氯甲酸苄酯(1.77mL，12.4mmol)，并在室温下搅拌混合物24小时。通过添加水来稀释混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-50/50)以获得(2R，4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(3.82g，收率：98％)。于上述步骤中获得的(2R，4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(3.28g，10.1mmol)于四氢呋喃(100mL)的溶液中，在冰冷却下添加硼氢化锂于四氢呋喃中的2.0mol/L溶液(10.1mL，20.2mmol)，并在室温下搅拌混合物4天。冰冷下通过添加水及饱和氯化铵水溶液来稀释混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-30/70)以获得标题化合物(2.99g，收率：85％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：7.36-7.30(5H，m)，5.61-3.56(9H，m)，3.19(1H，brs)，2.41(1H，br s)，1.46(9H，s).

(50b)[(3R，5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯盐酸盐

使用实施例(50a)获得的(2R，4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.99g，8.54mmol)作为原料，依据实施例(35b)所述方法制备，由此获得标题化合物的粗品产物(2.45g，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(CD₃OD，400mHz)δ：7.34-7.31(5H，m)，5.09(2H，br s)，4.31-4.30(1H，m)，3.86-3.83(1H，m)，3.76-3.70(2H，m)，3.51-3.48(1H，m)，3.21-3.18(1H，m)，2.45-2.42(1H，m)，1.82-1.78(1H，m).

(50c)[(8R，9aR)-3-硝基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基]氨基甲酸苄酯

使用2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(1.73g，8.54mmol)及实施例(50b)获得的([(3R，5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(2.45g，8.54mmol)作为原料，依据实施例(35c)及(35d)所述方法制备，由此获得标题化合物(2.74g，2步收率：81％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.46(1H，d，J＝2.7Hz)，9.21(1H，d，J＝3.1Hz)，7.40-7.33(5H，m)，5.13(2H，br s)，4.94(1H，br s)，4.74(1H，d，J＝12.5Hz)，4.34-4.31(2H，m)，4.16-4.11(2H，m)，3.63-3.60(1H，m)，2.68-2.66(1H，m)，1.79-1.76(1H，m).

(50d)[(8R，9aR)-3-硝基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基]氨基甲酸甲酯

于实施例(50c)获得的[(8R，9aR)-3-硝基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基]氨基甲酸苄酯(484mg，1.21mmol)中，在冰冷却下添加溴化氢于乙酸的30％溶液(约5.1mol/L，12mL，61mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩混合物，残渣以二氯甲烷(20mL)稀释，在冰冷却下向其中添加三乙基胺(0.505mL，3.64mmol)及氯甲酸甲酯(0.140mL，1.82mL)，并在室温下搅拌混合物20小时。通过添加水来稀释混合物，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)以获得标题化合物(242mg，收率：62％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：9.47(1H，d，J＝2.7Hz)，9.22(1H，d，J＝2.7Hz)，4.77-4.74(2H，m)，4.33-4.30(2H，m)，4.17-4.12(2H，m)，3.72(3H，s)，3.59-3.53(1H，m)，2.70-2.64(1H，m)，1.81-1.73(1H，m).

(50e)[(8R，9aR)-3-氨基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基]氨基甲酸甲酯

使用实施例(50d)获得的[(8R，9aR)-3-硝基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基]氨基甲酸甲酯(322mg，1.00mmol)作为原料，依据实施例(30c)所述方法制备，由此获得标题化合物的粗品产物(293mg，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(CD₃OD，400mHz)δ：7.80(1H，d，J＝2.7Hz)，7.78(1H，d，J＝2.7Hz)，4.51(1H，dd，J＝11.5，2.2Hz)，4.22-4.19(2H，m)，4.12-4.09(1H，m)，4.00(1H，dd，J＝12.1，7.4Hz)，3.50-3.45(1H，m)，2.52-2.45(1H，m)，1.75-1.71(1H，m).

(50f)[(8R，9aR)-3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基]氨基甲酸甲酯

使用实施例(50e)获得的[(8R，9aR)-3-氨基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基]氨基甲酸甲酯(50mg，0.17mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(49.5mg，0.21mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(80mg，收率：94％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.26(1H，br s)，8.22(1H，d，J＝2.9Hz)，8.08(1H，d，J＝2.9Hz)，7.67-7.62(2H，m)，7.49(1H，br d，J＝6.8Hz)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，4.51(1H，d，J＝12.2Hz)，4.16(1H，dd，J＝12.2，8.3Hz)，4.09-3.99(2H，m)，3.89(3H，s)，3.76-3.74(1H，m)，3.55(4H，br s)，2.39-2.35(1H，m)，1.58-1.55(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：497(M+H)，499(M+2+H).

(实施例51)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]{(8R，9aR)-8-[(甲氧基羰基)氨基]-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基}氨基钾(实施例50的钾盐)

使用实施例(50f)获得的[(8R，9aR)-3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-8-基]氨基甲酸甲酯(55.0mg，0.11mmol)作为原料，依据实施例33所述方法制备，由此获得标题化合物(59mg，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：7.76(1H，d，J＝2.9Hz)，7.71(1H，d，J＝2.9Hz)，7.64(1H，d，J＝2.9Hz)，7.49(1H，br d，J＝5.4Hz)，7.33-7.31(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，4.36-4.33(2H，m)，4.05-4.00(2H，m)，3.93-3.89(1H，m)，3.80-3.77(1H，m)，3.65(3H，s)，3.54(3H，br s)，3.45-3.43(2H，m)，2.34-2.32(1H，m)，1.58-1.56(1H，m).

(实施例52)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aS)-7-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺

(52a)(5S)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮

于(5S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(1.00g，8.69mmol)及咪唑(0.710g，10.4mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的溶液中，在冰冷却下添加叔丁基二甲基氯硅烷(1.44g，9.55mmol)，并在室温下搅拌混合物3天。通过添加水来稀释混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、1.0mol/L盐酸及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝27/73-6/94)以获得标题化合物(1.66g，收率：83％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：5.75(1H，br s)，3.79-3.73(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝9.8，4.0Hz)，3.44(1H，dd，J＝9.8，7.9Hz)，2.37-2.34(2H，m)，2.20-2.16(1H，m)，1.78-1.69(1H，m)，0.89(9H，s)，0.06(6H，s).

(52b)(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯

于5-溴-2-氯-吡啶-3-甲酸(6.50g，27.5mmol)及三乙基胺(4.19mL，30.2mmol)在四氢呋喃(70mL)内的溶液中，在冰冷却下添加氯甲酸异丁酯(3.79mL，28.9mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物1.5小时。滤除不溶物，残渣以四氢呋喃洗涤。合并滤液及洗涤液，冰冷下向其中添加水(14mL)，随后添加硼氢化钠(1.56g，41.2mmol)，混合物于上述相同温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌19小时。在减压下浓缩混合物至约1/3体积，通过添加1.0mol/L盐酸来稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸除以获得(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇的粗产物(5.29g)。

于上述步骤中获得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇(5.29g)及三乙基胺(8.3mL，59.4mmol)于二氯甲烷(82mL)的溶液中，在冰冷却下添加甲磺酰氯(3.7mL，47.6mmol)，混合物于上述相同温度下搅拌1小时。在减压下浓缩混合物，通过添加水来稀释残渣，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝90/10-65/35)以获得标题化合物(5.03g，2步收率：61％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)，5.29(2H，s)，3.14(3H，s).

(52c)(5S)-1-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基]-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮

于氢化钠(含量约63％，160mg，3.99mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(11mL)的悬浮液中，在冰冷却下添加实施例(52a)获得的(5S)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮(840mg，3.66mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)的溶液，并于相同温度下搅拌混合物20分钟。接着，在冰冷却下向其中添加实施例(52b)获得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(1.00g，3.33mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将混合物倾注于冰水，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝92/8-68/32)以获得标题化合物(786mg，收率：55％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.73(1H，d，J＝1.8Hz)，4.74(1H，d，J＝16.5Hz)，4.45(1H，d，J＝16.5Hz)，3.74(1H，dd，J＝10.7，2.7Hz)，3.70-3.62(1H，m)，3.58(1H，dd，J＝10.4，4.3Hz)，2.62-2.54(1H，m)，2.47-2.35(1H，m)，2.24-2.12(1H，m)，2.00-1.89(1H，m)，0.85(9H，s)，0.01(6H，s).

(52d)(9aS)-3-溴-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-7-酮

于(5S)-1-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基]-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮(783mg，1.80mmol)于四氢呋喃(30mL)的悬浮液中，在室温下加入氟化四正丁基铵于四氢呋喃中的1.0mol/L溶液(3.6mL，3.6mmol)，于油浴中于65-70℃搅拌混合物6.5小时。将混合物冷却至室温，通过添加水来稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝93/7-68/32)以获得标题化合物(393mg，收率：77％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.24(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80(1H，d，J＝2.4Hz)，4.95(1H，d，J＝15.3Hz)，4.50(1H，dd，J＝12.2，3.1Hz)，4.19-4.03(2H，m)，3.77(1H，dd，J＝12.8，7.9Hz)，2.53-2.36(2H，m)，2.28-2.19(1H，m)，1.77-1.71(1H，m).

(52e)(9aS)-3-氨基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-7-酮三氟乙酸盐

于实施例(52d)获得的(9aS)-3-溴-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-7-酮(389mg，1.37mmol)、氨基甲酸叔丁酯(209mg，1.79mmol)、2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(117mg，0.28mmol)及叔丁醇钠(198mg，2.06mmol)于甲苯(120mL)的混合物中，在室温下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(72mg，0.068mmol)，于氮气环境下在与上述相同的温度下搅拌混合物1小时，然后于油浴中于80-90℃搅拌5.5小时。将混合物冷却至室温，通过添加乙酸乙酯来稀释。通过Celite 545(R)垫滤除不溶物，在减压下浓缩滤液，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(二氯甲烷/甲醇＝99/1-91/9)以获得呈含少量未知物质的混合物的[(9aS)-7-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]氨基甲酸叔丁酯(214mg)。

于上述步骤中获得的[(9aS)-7-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]氨基甲酸叔丁酯(214mg)于二氯甲烷(3mL)的混合物中，在室温下加入三氟乙酸(1.5mL，20mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物12小时。将溶剂在减压下蒸除，通过添加甲苯来稀释残渣，在减压下再次蒸除溶剂。将残渣于自动色谱分离装置中纯化(二氯甲烷/甲醇＝99/1-89/11)以获得标题化合物(86.2mg，2步收率：39％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d₆，400mHz)δ：7.41(1H，d，J＝3.1Hz)，6.91(1H，d，J＝2.4Hz)，5.10(2H，s)，4.57(1H，d，J＝15.3Hz)，4.27(1H，dd，J＝12.8，3.1Hz)，4.04-3.95(2H，m)，3.56-3.42(1H，m)，2.29-2.20(2H，m)，2.11-2.02(1H，m)，1.58-1.45(1H，m).

(52f)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aS)-7-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺

使用实施例(52e)获得的(9aS)-3-氨基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-7-酮三氟乙酸盐(80.6mg，0.24mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(71mg，0.29mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(31.8mg，收率：31％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.28(1H，br s)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，7.72-7.61(2H，m)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.25(1H，d，J＝9.2Hz)，4.68(1H，d，J＝15.9Hz)，4.41(1H，dd，J＝12.5，2.7Hz)，4.13(1H，d，J＝15.3Hz)，4.04-3.96(1H，m)，3.86(3H，s)，3.74(1H，dd，J＝12.8，6.7Hz)，2.36-2.02(3H，m)，1.68-1.55(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：424(M+H)，426(M+2+H).

(实施例53)5-氯-N-[(8R，9aS)-8-羟基-7-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

(53a)(2S，4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

于(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(5.20g，21.2mmol)于四氢呋喃(53mL)的溶液中，在室温下加入氯化锂(2.70g，63.6mmol)及硼氢化钠(2.41g，63.6mmol)，随后添加乙醇(106mL)，在与上述相同的温度下搅拌混合物24小时。小心地将水(40mL)添加至其中，在减压下浓缩混合物。通过添加水(80mL)来稀释残渣，随后用乙酸乙酯萃取4次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸除以获得标题化合物的粗品产物(5.11g，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：5.03(1H，d，J＝6.1Hz)，4.38(1H，s)，4.25-4.01(1H，m)，3.78-3.65(1H，m)，3.63-3.48(2H，m)，3.44(1H，dd，J＝12.1，3.6Hz)，1.48(9H，s).

(53b)(3R，5S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

于实施例(53a)获得的(2S，4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.61g，21.2mmol)及咪唑(5.05g，74.2mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(45mL)的溶液中，在冰冷却下添加叔丁基二甲基氯硅烷(9.59g，63.6mmol)，在室温下搅拌混合物23.5小时。通过添加正己烷、乙酸乙酯及饱和氯化铵水溶液来稀释混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝99/1-95/5)以获得((2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)(9.55g)。

于高碘酸钠(11.3g，53.0mmol)于水(140mL)的溶液中，在室温下加入氧化钌(IV)水合物(0.480g，3.18mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物10分钟。将混合物于冰水浴中冷却，然后在25分钟内向其中添加上述步骤中获得的((2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)(9.55g)于乙酸乙酯(85mL)的溶液，并在室温下搅拌混合物15小时。通过添加乙酸乙酯来稀释混合物，通过Celite 545(R)垫滤除不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝99/1-88/12)以获得标题化合物(6.85g，2步收率：70％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：4.66(1H，t，J＝9.2Hz)，4.13(1H，d，J＝9.2Hz)，3.96(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，3.61(1H，d，J＝10.4Hz)，2.32(1H，dd，J＝12.2，8.5Hz)，2.11-2.00(1H，m)，1.53(9H，s)，0.91(9H，s)，0.87(9H，s)，0.16(3H，s)，0.12(3H，s)，0.04(3H，s)，0.01(3H，s).

(53c)(3R，5S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮

于实施例(53b)获得的(3R，5S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.85g，14.9mmol)于二氯甲烷(150mL)的溶液中，在室温下加入三氟乙酸(11.4mL，149mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物30分钟。混合物于冰水浴中冷却，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(180mL)来稀释，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝95/5-65/35)以获得标题化合物(5.28g，收率：99％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：4.35(1H，t，J＝7.0Hz)，5.71(1H，br s)，3.79-3.69(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝10.4，3.7Hz)，3.44(1H，dd，J＝10.1，6.4Hz)，2.09(2H，t，J＝6.4Hz)，0.91(9H，s)，0.89(9H，s)，0.16(3H，s)，0.14(3H，s)，0.06(3H，s)，0.05(3H，s).

(53d)(3R，5S)-1-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基]-3-羟基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮

于氢化钠(含量约63％，56mg，1.42mmol)于四氢呋喃(5mL)的悬浮液中，在室温下加入实施例(53c)获得的(3R，5S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮(500mg，1.39mmol)的溶液，并于相同温度下搅拌混合物30分钟。接着，向其中添加实施例(52b)获得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(422mg，1.40mmol)于四氢呋喃(2.5mL)的溶液，于回流下搅拌混合物1.5小时。冷却后，将混合物倒入冰及饱和氯化铵水溶液的混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝99/1-78/22)以获得((3R，5S)-1-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮)(753mg，收率：96％)。

于上述步骤中获得的((3R，5S)-1-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮)(751mg，1.33mmol)于四氢呋喃(22mL)的溶液中，在室温下加入氟化四正丁基铵于四氢呋喃中的1.0mol/L溶液(3.3mL，3.3mmol)，并在与上述相同的温度下搅拌混合物20分钟。通过添加饱和氯化铵水溶液来稀释混合物，随后用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(乙酸乙酯/甲醇＝99/1-89/11)以获得标题化合物(331mg，收率：74％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d₆，400mHz)δ：8.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝2.4Hz)，5.74-5.45(1H，m)，4.96(1H，br s)，4.59(1H，d，J＝16.5Hz)，4.37-4.28(2H，m)，3.61-3.51(2H，m)，3.42-3.36(1H，m)，2.22(1H，ddd，J＝12.8，8.2，1.8Hz)，1.97-1.85(1H，m).

(53e)(8R，9aS)-3-溴-8-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-7-酮

于实施例(53d)获得的(3R，5S)-1-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基]-3-羟基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(335mg，1.00mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液中，在室温下加入碳酸钾(414mg，2.99mmol)，并于油浴中于120-125℃搅拌混合物4小时。冷却后，将混合物倒入乙酸乙酯及饱和氯化铵水溶液的混合物中，随后以二氯甲烷/异丙醇＝3/1的混合溶剂萃取3次。将有机层用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸除，添加异丙醇至残渣中，并在室温下搅拌悬浮液一段时间。通过过滤收集沉淀的固体以获得标题化合物(284mg，收率：95％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d₆，400mHz)δ：8.23(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，5.73(1H，br s)，4.81(1H，d，J＝15.9Hz)，4.48(1H，dd，J＝12.8，3.1Hz)，4.26(1H，d，J＝15.9Hz)，4.16-4.05(2H，m)，3.84(1H，dd，J＝12.5，7.0Hz)，2.04-1.87(2H，m).

(53f)5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺

于5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(3g，12.4mmol)于四氢呋喃(20mL)的溶液中，添加28％氨水溶液(20mL，295mmol)，并在室温下搅拌混合物19小时。通过添加1mol/L盐酸来稀释反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除以获得标题化合物(2.74g，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(CDCl3，400mHz)δ：7.91(1H，d，J＝3.0Hz)，7.56-7.46(1H，m)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，5.06(2H，br s)，4.02(3H，s).

(53g)5-氯-N-[(8R，9aS)-8-羟基-7-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

于实施例(53e)获得的(8R，9aS)-3-溴-8-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-7-酮(120mg，0.40mmol)、于实施例(53f)获得的5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(116mg，0.52mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(20.7mg，0.20mmol)及磷酸三钾(255mg，1.20mmol)于二甲基亚砜(1.2mL)的混合物中，在室温下加入碘化铜(I)(31mg，0.12mmol)，于氮气环境下于油浴中于120-125℃搅拌混合物3.5小时。冷却后，通过添加饱和氯化铵水溶液来稀释混合物，并滤除不溶物。通过添加2.0mol/L盐酸(5mL)及饱和氯化钠水溶液来稀释滤液，随后以二氯甲烷/异丙醇＝3/1的混合溶剂萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(二氯甲烷/甲醇＝98/2-91/9)以获得固体。于此固体中，添加异丙醇，并在室温下搅拌悬浮液一段时间。通过过滤收集沉淀的固体以获得标题化合物(57.3mg，收率：33％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d₆，400mHz)δ：10.31(1H，br s)，7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，7.71-7.65(2H，m)，7.47(1H，d，J＝3.1Hz)，7.24(1H，d，J＝8.5Hz)，5.69(1H，d，J＝4.9Hz)，4.67(1H，d，J＝15.3Hz)，4.38(1H，dd，J＝12.8，3.1Hz)，4.17(1H，d，J＝15.3Hz)，4.09-4.00(2H，m)，3.85(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝12.8，7.9Hz)，1.98-1.84(2H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：440(M+H)，442(M+2+H).

(实施例54)5-氯-N-[(8S，9aS)-8-羟基-7-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

(54a)(2S，4S)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

使用(4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-L-脯氨酸(9.00g，36.7mmol)作为原料，依据实施例(53a)所述方法制备，由此获得标题化合物(8.02g，收率：定量的)。

¹H NMR波谱(CDCl3，400mHz)δ：4.31(1H，br s)，4.07-4.00(3H，m)，3.60-3.44(4H，m)，2.36-2.32(1H，m)，1.94-1.83(1H，m)，1.47(9H，s).

(54b)(3S，5S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

使用实施例(54a)获得的(2S，4S)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.6g，17mmol)作为原料，依据实施例(53b)所述方法制备，由此获得标题化合物(4.73g，2步收率：63％)。

¹H NMR波谱(CDCl3，400mHz)δ：4.24(1H，dd，J＝8.2，5.5Hz)，4.03-3.99(1H，m)，3.85-3.80(2H，m)，2.25-2.21(1H，m)，2.06-2.00(1H，m)，1.53(9H，s)，0.90(9H，s)，0.88(9H，s)，0.15(3H，s)，0.13(3H，s)，0.05(3H，s)，0.04(3H，s).

(54c)(3S，5S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮

使用实施例(54b)获得的(3S，5S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.73g，10.3mmol)作为原料，依据实施例(53c)所述方法制备，由此获得标题化合物(2.32g，收率：63％)。

¹H NMR波谱(CDCl3，400mHz)δ：5.85(1H，br s)，4.30(1H，t，J＝7.8Hz)，3.68-3.43(3H，m)，2.43-2.39(1H，m)，1.59-1.56(2H，m)，0.91(9H，s)，0.89(9H，s)，0.17(3H，s)，0.14(3H，s)，0.06(6H，s).

(54d)(8S，9aS)-3-溴-8-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-7-酮

使用实施例(54c)获得的(3S，5S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮(1.976g，5.51mmol)及实施例(52b)获得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(1.74g，5.78mmol)作为原料，依据实施例(53d)及(53e)所述方法制备，由此获得标题化合物(734mg，3步收率：45％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d₆，400mHz)δ：8.20(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10(1H，d，J＝2.4Hz)，4.80(1H，d，J＝16.4Hz)，4.62(1H，dd，J＝13.4，3.0Hz)，4.33(1H，d，J＝15.8Hz)，4.24(1H，t，J＝8.8Hz)，3.99(1H，dd，J＝13.1，3.9Hz)，3.92-3.83(1H，m)，2.48-2.38(1H，m)，1.64-1.54(1H，m).

(54e)5-氯-N-[(8S，9aS)-8-羟基-7-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺

使用实施例(54d)获得的(8S，9aS)-3-溴-8-羟基-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-7-酮(870mg，2.91mmol)及实施例(53f)获得的5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(838mg，3.78mmol)作为原料，依据实施例(53g)所述方法制备，由此获得标题化合物(550mg，收率：43％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d₆，400mHz)δ：10.25(1H，br s)，7.76(1H，d，J＝2.4Hz)，7.71-7.64(2H，m)，7.47(1H，d，J＝2.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.3，2.4Hz)，5.57(1H，d，J＝6.1Hz)，4.68(1H，d，J＝15.8Hz)，4.51(1H，dd，J＝14.6，4.3Hz)，4.28-4.16(2H，m)，3.89-3.79(5H，m)，2.44-2.35(1H，m)，1.56-1.46(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：440(M+H)，442(M+2+H).

(实施例55)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基][(8S，9aS)-8-羟基-7-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]氨基钾(实施例54的钾盐)

使用实施例(54e)获得的5-氯-N-[(8S，9aS)-8-羟基-7-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-甲氧基苯磺酰胺(22.4mg，0.051mmol)作为原料，依据实施例33所述方法制备，由此获得标题化合物(23.2mg，收率：95％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：7.65(1H，d，J＝3.1Hz)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，7.18(1H，d，J＝3.1Hz)，6.98(1H，d，J＝9.2Hz)，5.57(1H，brs)，4.51(1H，d，J＝15.3Hz)，4.31(1H，dd，J＝12.8，3.1Hz)，4.15(1H，t，J＝8.2Hz)，4.07-3.98(1H，m)，3.84-3.74(1H，m)，3.65(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝12.5，7.0Hz)，2.43-2.32(1H，m)，1.41-1.30(1H，m).

(实施例56)5-氯-N-[(8S，9aS)-8-羟基-7-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

(56a)5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

使用实施例(32a)获得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(3.52g，11.9mmol)作为原料，依据实施例(53f)所述方法制备，由此获得标题化合物(2.44g，收率：74％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：7.92(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89-7.80(3H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz).

(56b)5-氯-N-[(8S，9aS)-8-羟基-7-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

-7-酮(150mg，0.50mmol)及实施例(56a)获得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(838mg，3.78mmol)作为原料，依据实施例(53g)所述方法制备，由此获得标题化合物(28mg，收率：11％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d₆，400mHz)δ：10.75(1H，br s)，7.93(1H，d，J＝2.3Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.75(1H，d，J＝2.3Hz)，7.61(1H，d，J＝9.4Hz)，7.48(1H，d，J＝2.3Hz)，5.58(1H，d，J＝6.3Hz)，4.70(1H，d，J＝16.0Hz)，4.52-4.49(1H，m)，4.24-4.18(2H，m)，3.85-3.83(2H，m)，2.44-2.37(1H，m)，1.52-1.49(1H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：494(M+H)，496(M+2+H).

(实施例57){[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}[(8S，9aS)-8-羟基-7-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]氨基钾(实施例56的钾盐)

使用实施例(56b)获得的5-氯-N-[(8S，9aS)-8-羟基-7-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(22mg，0.045mmol)作为原料，依据实施例33所述方法制备，由此获得标题化合物(23mg，收率：97％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：7.79(1H，d，J＝2.7Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.45(1H，d，J＝2.7Hz)，7.34(1H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，d，J＝2.7Hz)，4.52(1H，d，J＝14.9Hz)，4.33-4.31(1H，m)，4.16-4.14(1H，m)，4.03(1H，d，J＝14.9Hz)，3.80-3.77(1H，m)，3.56(1H，dd，J＝12.7，6.8Hz)，2.40-2.33(1H，m)，1.40-1.33(1H，m).

(实施例58)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aR)-7-氧代-9a，10-二氢-5H，9H-[1，3]噁唑并[4，3-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺

(58a)(4S)-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮

使用(4R)-4-(羟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(272mg，2.32mmol)作为原料，依据实施例(52a)所述方法制备，由此获得标题化合物(426mg，收率：79％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：5.19(1H，br s)，4.46(1H，t，J＝8.5Hz)，4.14(1H，dd，J＝9.1，4.9Hz)，3.97-3.91(1H，m)，3.66-3.58(2H，m)，0.89(9H，s)，0.07(6H，s).

(58b)(9aR)-3-溴-9a，10-二氢-5H，9H-[1，3]噁唑并[4，3-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-7-酮

使用实施例(58a)获得的(4S)-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(428mg，1.85mmol)及实施例(52b)获得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(530mg，1.76mmol)作为原料，依据实施例(53d)及(53e)所述方法制备，由此获得标题化合物(248mg，3步收率：49％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80(1H，d，J＝2.4Hz)，4.71(1H，d，J＝15.8Hz)，4.54-4.45(2H，m)，4.38-4.27(2H，m)，4.02(1H，dd，J＝9.1，5.5Hz)，3.90(1H，dd，J＝12.8，8.5Hz).

(58c)(9aR)-3-氨基-9a，10-二氢-5H，9H-[1，3]噁唑并[4，3-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-7-酮

使用实施例(58b)获得的(9aR)-3-溴-9a，10-二氢-5H，9H-[1，3]噁唑并[4，3-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-7-酮(246mg，0.86mmol)作为原料，依据实施例(52e)所述方法制备，由此获得标题化合物(43.3mg，2步收率：23％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：7.65(1H，d，J＝3.1Hz)，7.01(1H，d，J＝3.1Hz)，4.60(1H，d，J＝15.3Hz)，4.47-4.38(2H，m)，4.34-4.24(2H，m)，3.92(1H，dd，J＝9.2，5.5Hz)，3.76(1H，dd，J＝12.5，9.5Hz)，3.65-3.57(2H，m).

(58d)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aR)-7-氧代-9a，10-二氢-5H，9H-[1，3]噁唑并[4，3-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂草-3-基]苯磺酰胺

使用实施例(58c)获得的(9aR)-3-氨基-9a，10-二氢-5H，9H-[1，3]噁唑并[4，3-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-7-酮(42.8mg，0.19mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(51mg，0.21mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(76.2mg，收率：93％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d₆，400mHz)δ：10.29(1H，br s)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，7.70-7.65(2H，m)，7.48(1H，d，J＝3.1Hz)，7.28-7.21(1H，m)，4.53-4.38(4H，m)，4.28-4.18(1H，m)，4.04(1H，dd，J＝9.2，5.5Hz)3.94(1H，dd，J＝13.1，5.2Hz)，3.84(3H，s).

MS谱(ES/APCI⁺)：426(M+H)，428(M+2+H).

(实施例59)5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-7-氧代-7，8，9，10，10a，11-六氢-5H-二吡啶并[2，1-c：3′，2′-f][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺

(59a)(6S)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-2-酮

使用(6S)-6-(羟甲基)哌啶-2-酮(421mg，3.26mmol)作为原料，依据实施例(52a)所述方法制备，由此获得标题化合物(318mg，收率：40％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：6.12(1H，br s)，3.63(1H，dd，J＝9.4，3.3Hz)，3.53-3.43(1H，m)，3.37(1H，t，J＝9.4Hz)，2.49-2.36(1H，m)，2.35-2.22(1H，m)，1.94-1.87(1H，m)，1.86-1.77(1H，m)，1.76-1.66(1H，m)，1.33-1.23(1H，m)，0.89(9H，s)，0.06(6H，s).

(59b)(10aS)-3-溴-9，10，10a，11-四氢-5H-二吡啶并[2，1-c：3′，2′-f][1，4]氧氮杂

-7(8H)-酮

使用实施例(59a)获得的(6S)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-2-酮(260mg，1.05mmol)及实施例(52b)获得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(300mg，1.00mmol)作为原料，依据实施例(52c)及(52d)所述方法制备，由此获得标题化合物(178mg，2步收率：60％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.82(1H，d，J＝2.4Hz)，5.33(1H，d，J＝14.6Hz)，4.50(1H，dd，J＝15.3，5.5Hz)，4.03-3.93(3H，m)，2.53-2.43(1H，m)，2.36-2.28(1H，m)，2.08-1.98(1H，m)，1.90-1.73(3H，m).

(59c)5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-7-氧代-7，8，9，10，10a，11-六氢-5H-二吡啶并[2，1-c：3′，2′-f][1，4]氧氮杂草-3-基]苯磺酰胺

使用实施例(59b)获得的(10aS)-3-溴-9，10，10a，11-四氢-5H-二吡啶并[2，1-c：3′，2′-f][1，4]氧氮杂

-7(8H)-酮(178mg，0.60mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(45mg，0.19mmol)作为原料，依据实施例(52e)及(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(7.5mg，3步收率：3％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d₆，400mHz)δ：10.19(1H，br s)，7.73(1H，d，J＝2.4Hz)，7.67-7.66(2H，m)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.24(1H，d，J＝9.8Hz)，5.00(1H，d，J＝15.3Hz)，4.51(1H，dd，J＝12.8，2.4Hz)，4.15(1H，d，J＝15.3Hz)，3.92-3.87(5H，m)，2.33-2.12(2H，m)，1.92(1H，s)，1.71-1.66(3H，m).

MS谱(ES/APCI⁺)：438(M+H)，440(M+2+H).

(实施例60)5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-7-氧代-7，8，10a，11-四氢-5H，10H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺

(60a)(3S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯

使用(3S)-5-氧代吗啉-3，4-二甲酸4-叔丁酯3-甲酯(1.67g，6.81 mmol)作为原料，依据实施例(53a)及(53b)所述方法制备，由此获得标题化合物(753mg，3步收率：56％)。

¹H NMR波谱(CDCl3，400mHz)δ：4.29-4.10(3H，m)，4.10-4.04(1H，m)，3.79(1H，t，J＝9.1Hz)，3.73-3.65(2H，m)，1.55(9H，s)，0.89(9H，s)，0.08(6H，s).

(60b)(5S)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吗啉-3-酮

使用实施例(60a)获得的(3S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯(750mg，2.17mmol)作为原料，依据实施例(53c)所述方法制备，由此获得标题化合物(371 mg，收率：70％)。

¹H NMR波谱(CDCl3，400mHz)δ：6.23(1H，br s)，4.24-4.08(2H，m)，3.88-3.83(1H，m)，3.70-3.52(4H，m)，0.90(9H，s)，0.08(6H，s).

(60c)(10aS)-3-溴-10a，11-二氢-5H，10H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-7(8H)-酮

使用实施例(60b)获得的(5S)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吗啉-3-酮(190mg，0.77mmol)及实施例(52b)获得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(256mg，0.85mmol)作为原料，依据实施例(53d)及(53e)所述方法制备，由此获得标题化合物(117mg，3步收率：50％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.19(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，5.12(1H，d，J＝15.8Hz)，4.67(1H，dd，J＝14.0，4.3Hz)，4.38(1H，d，J＝15.8Hz)，4.17-3.98(5H，m)，3.79-3.70(1H，m).

(60d)5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-7-氧代-7，8，10a，11-四氢-5H，10H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺

使用实施例(60c)获得的5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-7-氧代-7，8，10a，11-四氢-5H，10H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺(115mg，0.38mmol)及实施例(53f)获得的5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(119mg，0.54mmol)作为原料，依据实施例(53g)所述方法制备，由此获得标题化合物(68.6mg，收率：41％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d₆，400mHz)δ：10.24(1H，br s)，7.75(1H，d，J＝3.0Hz)，7.69-7.64(2H，m)，7.44(1H，d，J＝3.0Hz)，7.27-7.21(1H，m)，5.00(1H，d，J＝15.8Hz)，4.56(1H，dd，J＝13.1，2.7Hz)，4.27(1H，d，J＝15.2Hz)，4.11-3.93(5H，m)，3.86(3H，s)，3.71(1H，dd，J＝13.1，8.8Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：440(M+H)，442(M+2+H).

(实施例61)2-乙氧基-5-氟-N-[(10aS)-7-氧代-7，8，10a，11-四氢-5H，10H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺

(61a)(10aS)-3-氨基-10a，11-二氢-5H，10H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-7(8H)-酮

使用实施例(60c)获得的(10aS)-3-溴-10a，11-二氢-5H，10H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-7(8H)-酮(210mg，0.70mmol)作为原料，依据实施例(52e)所述方法制备，由此获得标题化合物(114.5mg，2步收率：69％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：7.63(1H，d，J＝3.0Hz)，7.07(1H，d，J＝3.0Hz)，5.23(1H，d，J＝14.6Hz)，4.42(1H，dd，J＝12.1，2.4Hz)，4.21-4.08(2H，m)，4.06-3.92(4H，m)，3.86(1H，dd，J＝11.5，3.6Hz)，3.58(2H，br s).

(61b)5-氟-2-乙氧基苯磺酰氯

于氯磺酸(30.0mL，451mmol)中，于-12℃在10分钟内添加1-乙氧基-4-氟苯(10.33mL，73.7mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物30分钟，接着于冰水浴中搅拌1小时。小心地将反应混合物倒入冰水(约300mL)中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)。向获得的固体中添加正己烷，并将悬浮液于冰水浴中冷却。通过过滤收集沉淀的固体，用正己烷洗涤，然后干燥以获得标题化合物(7.69g，收率：44％)。

(61c)2-乙氧基-5-氟-N-[(10aS)-7-氧代-7，8，10a，11-四氢-5H，10H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺

使用实施例(61a)获得的(10aS)-3-氨基-10a，11-二氢-5H，10H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-7(8H)-酮(41.5mg，0.18mmol)及实施例(61b)获得的5-氟-2-乙氧基苯磺酰氯(48.3mg，0.19mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(50.9mg，收率：66％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：10.11(1H，br s)，7.77(1H，d，J＝2.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.9，3.0Hz)，7.50-7.41(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝9.1，4.3Hz)，4.99(1H，d，J＝15.8Hz)，4.54(1H，dd，J＝13.4，3.0Hz)，4.25(1H，d，J＝15.8Hz)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，4.10-3.98(4H，m)，3.97-3.93(1H，m)，3.72(1H，dd，J＝12.8，8.5Hz)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：438(M+H).

(实施例62)[(2-乙氧基-5-氟苯基)磺酰基][(10aS)-7-氧代-7，8，10a，11-四氢-5H，10H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-3-基]氨基钾(实施例61的钾盐)

使用实施例(61c)获得的2-乙氧基-5-氟-N-[(10aS)-7-氧代-7，8，10a，11-四氢-5H，10H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺(29.8mg，0.068mmol)作为原料，依据实施例33所述方法制备，由此获得标题化合物(32.1mg，收率：99％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：7.45-7.40(2H，m)，7.19(1H，d，J＝3.0Hz)，7.08(1H，td，J＝8.5，3.2Hz)，6.94(1H，dd，J＝9.1，4.3Hz)，4.90(1H，d，J＝14.6Hz)，4.33(1H，dd，J＝12.5，2.1Hz)，4.08-3.86(7H，m)，3.78-3.71(2H，m)，1.09(3H，t，J＝7.0Hz).

(实施例63)

-7(8H)-酮(35.1mg，0.15mmol)及实施例(32a)获得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(49.5mg，0.16mmol)作为原料，依据实施例(27d)所述方法制备，由此获得标题化合物(38.0mg，收率：52％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d₆，400mHz)δ：10.72(1H，br s)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.77(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)，7.46(1H，d，J＝3.0Hz)，5.03(1H，d，J＝15.2Hz)，4.56(1H，dd，J＝13.4，2.4Hz)，4.25(1H，d，J＝15.2Hz)，4.12-3.92(5H，m)，3.73(1H，dd，J＝12.8，8.5Hz).

MS谱(ES/APCI⁺)：494(M+H)，496(M+2+H).

(实施例64)5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-9-甲基-7-氧代-7，8，9，10，10a，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺

(64a)(6S)-4-苄基-6-(羟甲基)哌嗪-2-酮

于(4R)-4-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(4.00g，17.4mmol)、N-苄基甘氨酸乙酯(6.42mL，34.9mmol)及乙酸(2.00mL，34.9mmol)于甲醇(60mL)的混合物中，在冰冷却下以分批方式在10分钟内添加氰基硼氢化钠(1.64g，26.2mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌18小时。向其中添加碳酸钾直到气体的产生停止，并在室温下搅拌混合物一段时间。在减压下浓缩混合物，通过添加水(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)及饱和氯化钠水溶液(50mL)来稀释，随后用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(正己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30)以获得(4S)-4-{[苄基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(4.56g，收率：64％)。

于上述步骤中获得的(4S)-4-{[苄基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(4.40g，10.8mmol)于甲醇(50mL)的溶液中，在室温下加入5.0mol/L盐酸(5mL，25mmol)，并于油浴中于100℃搅拌混合物26.5小时。冷却后，在减压下浓缩混合物至约1/3体积，并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来稀释直到其成为弱碱性，随后用二氯甲烷萃取4次。合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸除，并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0-90/10)以获得标题化合物(1.47g，收率：62％)。

¹H NMR波谱(CDCl3，400mHz)δ：7.37-7.28(5H，m)，6.70(1H，br s)，3.65-3.61(2H，m)，3.55-3.51(2H，m)，3.41(1H，br s)，3.21(1H，d，J＝16.4Hz)，3.09(1H，d，J＝16.4Hz)，2.72(1H，dd，J＝12.1，4.3Hz)，2.61(1H，dd，J＝12.1，5.1Hz).

(64b)(3S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯

于常压的氢气环境下在室温下搅拌实施例(64a)获得的(6S)-4-苄基-6-(羟甲基)哌嗪-2-酮(1.42g，6.45mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.69g，7.74mmol)及20％氢氧化钯/碳(水含量：50％，500mg)于甲醇(30mL)的混合物20小时。用氮置换反应容器中的氢，然后将反应混合物通过Celite 545(R)垫过滤。在减压下蒸除滤液中的溶剂，将残渣于自动色谱分离装置中纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0-95/5)以获得(3S)-3-(羟甲基)-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.31g，收率：88％)。

于上述步骤中获得的(3S)-3-(羟甲基)-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.30g，5.65mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的溶液中，在室温下加入咪唑(0.846g，12.4mm0l)及叔丁基二甲基氯硅烷(0.936g，6.21mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物23小时。在减压下浓缩混合物，通过添加饱和氯化铵水溶液来稀释，随后用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除并将残渣于自动色谱分离装置中纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0-97/3)以获得标题化合物(1.91g，收率：98％)。

¹H NMR波谱(CDCl3，400mHz)δ：6.26(1H，br s)，4.23-3.55(5H，m)，3.45(1H，t，J＝8.8Hz)，3.23-3.10(1H，m)，1.47(9H，s)，0.90(9H，s)，0.07(6H，s).

(64c)(10aS)-3-溴-7-氧代-7，8，10a，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-9(10H)-甲酸叔丁酯

使用实施例(64b)获得的(3S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.20g，3.49mmol)及实施例(52b)获得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(1.00g，3.33mmol)作为原料，依据实施例(52c)及(52d)所述方法制备，由此获得标题化合物(396mg，2步收率：19％)。

¹H NMR波谱(CDCl₃，400mHz)δ：8.22(1H，d，J＝2.3Hz)，7.81(1H，d，J＝2.3Hz)，5.29(1H，d，J＝15.3Hz)，4.62-4.56(1H，m)，4.17-4.01(5H，m)，3.90-3.70(2H，m)，1.45(9H，s).

(64d)(10aS)-3-溴-9-甲基-9，10，10a，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-7(8H)-酮

于实施例(64c)获得的(10aS)-3-溴-7-氧代-7，8，10a，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-9(10H)-甲酸叔丁酯(335mg，0.84mmol)于甲醇(2mL)的溶液中，在室温下加入盐酸于1，4-二氧杂环己烷的4.0mol/L溶液(4mL，16mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物3小时。在冰冷却下将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液，随后以二氯甲烷/甲醇＝5/1的混合溶剂萃取6次。合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除以获得(10aS)-3-溴-9，10，10a，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-7(8H)-酮(201mg，80％)。

于上述步骤中获得的(10aS)-3-溴-9，10，10a，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-7(8H)-酮(158mg，0.53mmol)于1，2-二氯乙烷(10mL)及甲醇(1mL)的混合溶剂的溶液中，在冰冷却下添加37％甲醛水溶液(0.047mL，2.65mmol)及乙酸(0.036mL，0.63mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(449mg，2.12mmol)，在与上述相同的温度下搅拌混合物5小时。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来稀释混合物，随后用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸除以获得标题化合物(159mg，96％)。

¹H NMR波谱(CDCl3，400mHz)δ：8.21(1H，d，J＝2.3Hz)，7.82(1H，d，J＝2.3Hz)，5.28(2H，d，J＝15.3Hz)，4.49(1H，dd，J＝12.9，2.7Hz)，4.10(1H，dd，J＝12.9，6.7Hz)，4.02-3.97(2H，m)，3.08(2H，s)，2.79(1H，dd，J＝12.1，4.7Hz)，2.66(1H，dd，J＝12.1，5.9Hz)，2.29(3H，s).

(64e)5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-9-甲基-7-氧代-7，8，9，10，10a，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂草-3-基]苯磺酰胺

使用实施例(64d)获得的(10aS)-3-溴-9-甲基-9，10，10a，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-7(8H)-酮(90mg，0.29mmol)及实施例(53f)获得的5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(77mg，0.35mmol)作为原料，依据实施例(53g)所述方法制备，由此获得标题化合物(36mg，收率：28％)。

¹H NMR波谱(CD₃OD，400mHz)δ：7.81(1H，d，J＝2.7Hz)，7.70(1H，d，J＝2.7Hz)，7.55-7.53(2H，m)，7.15(1H，d，J＝9.0Hz)，5.12(1H，d，J＝15.3Hz)，4.58-4.54(1H，m)，4.22(1H，d，J＝15.3Hz)，4.03-4.01(2H，m)，3.93(3H，s)，3.14(1H，d，J＝16.8Hz)，2.97(1H，d，J＝16.8Hz)，2.91-2.88(1H，m)，2.65-2.62(1H，m)，2.30(3H，s).

MS谱(ES/APCI⁺)：453(M+H)，455(M+2+H).

(实施例65)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基][(10aS)-9-甲基-7-氧代-7，8，9，10，10a，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-3-基]氨基钾(实施例64的钾盐)

使用实施例(64e)获得的5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-9-甲基-7-氧代-7，8，9，10，10a，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-3-基]苯磺酰胺(15mg，0.033mmol)作为原料，依据实施例33所述方法制备，由此获得标题化合物(12.5mg，收率：77％)。

¹H NMR波谱(DMSO-d6，400mHz)δ：7.64(1H，d，J＝2.7Hz)，7.39(1H，d，J＝2.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.15(1H，d，J＝2.7Hz)，6.97(1H，d，J＝9.0Hz)，4.88(1H，d，J＝14.9Hz)，4.38-4.31(2H，m)，3.96(1H，d，J＝14.9Hz)，3.86(1H，s)，3.74(1H，dd，J＝12.3，6.8Hz)，3.65(3H，s)，2.88-2.85(2H，m)，2.72-2.69(1H，m)，2.16(3H，s).

<测试例>

(测试例1)TNAP活性的抑制试验

使用Lipofectamine LTX&Plus试剂(Invitrogen Corp.)，用人TNAP(OriGeneTechnologies，Inc.)转染COSl细胞(DS Pharma Biomedical Co.，Ltd.)。在次日，用新鲜培养基置换培养基，并将细胞于培养器中培养3天。3天后，收集培养上清液并通过使用Amicon14，10⁴截留(cut)(Merck Millipore)以5000g离心30分钟来浓缩。将经浓缩的培养上清液相对5L的50mM Tris/200mM NaCl/1mM MgCl₂/20μM ZnCl₂透析两次并用作酶源(酶溶液)。用Milli-Q水将底物pNPP(ProteoChem Inc.)调整至3.1mM，将各测试化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO；Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)的溶液自100μM以5倍的共同比率的6次系列稀释物或将DMSO以1体积％的最终浓度向其中添加。以与底物溶液相同的量添加测定缓冲液(200mM Tris/2mM MgCl₂/0.04mM ZnCl₂/0.01％Tween 20)以将酶溶液调整成2μg/mL，并在室温下孵育60分钟。然后，使用酶标仪(型号plus 384，Molecular Devices，LLC)测量吸光度(ABS：405nm)，计算产生的对硝基苯酚浓度。测试化合物的人TNAP活性的抑制基于各测试化合物抑制50％的对硝基苯酚产生的IC₅₀浓度来评估。

将结果示于表1。

[表1]

本发明的化合物表现出优异的人TNAP活性的抑制且可用作异位性钙化的治疗或预防用药剂。

(测试例2)TNAP活性的特异性抑制试验

使用Lipofectamine LTX&Plus试剂(Invitrogen Corp.)，以人IAP(小肠碱性磷酸酶，购自OriGene Technologies，Inc.)或人PLAP(胎盘碱性磷酸酶，购自OriGeneTechnologies，Inc.)转染COS1细胞(DS Pharma Biomedical Co.，Ltd.)。在次日，将培养基用新鲜培养基置换，并将细胞于培养器中培养3天。3天后，收集培养上清液并通过使用Amicon 14，10⁴截留(Merck Millipore)以5000G离心30分钟来浓缩。将经浓缩的培养上清液相对5L的50mM Tris/200mM NaCl/1mM MgCl₂/20μM ZnCl₂透析两次并使用作为酶源(酶溶液)。用Milli-Q水将底物pNPP(ProteoChem Inc.)调整至3.1mM，将各测试化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO；Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)的溶液自100μM以5倍的共同比率的6次系列稀释物或DMSO以1体积％的最终浓度向其中添加。以与底物溶液相同的量添加测定缓冲液(200mM Tris/2mM MgCl₂/0.04mM ZnCl₂/0.01％Tween 20)以调整成2μg/mL的人IAP或人PLAP的酶溶液，并在室温下孵育60分钟。然后，使用酶标仪(型号plus 384，Molecular Devices，LLC)测量吸光度(ABS：405nm)，计算产生的对硝基苯酚浓度。测试化合物的人IAP或PLAP活性的抑制基于各测试化合物抑制50％的对硝基苯酚产生的IC₅₀浓度来评估。

本发明的化合物表现出优异的TNAP活性的特异性抑制，且可用作异位性钙化的治疗或预防用药物。

(测试例3)B6小鼠(Charles River Laboratories Japan，Inc.)中的血浆TNAP活性的抑制试验

在使用经肝素处理的血细胞比容毛细管(EM Meister Hematocrit CapillaryTube，AS ONE Corp.)而自尾静脉采血(作为化合物给药前样品)后，将悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(购自Wako Pure Chemical Industries，Ltd.的粉末用Otsuka蒸馏水调整为0.5％)的各测试化合物向小鼠口服给药。给药后1、2、4、6及24小时，使用经肝素处理的血细胞比容毛细管自尾静脉收集血液以获得血浆样品。添加血浆样品至测定缓冲液(1m Tris、1m MgCl₂、20mM ZnCl₂和水，pH 7.5)，将混合物静置5分钟。然后，测量405nm下的吸光度并用作空白组。添加底物pNPP至血浆样品并在室温下孵育180分钟。然后，使用酶标仪(型号plus384，Molecular Devices，LLC)测量吸光度(ABS：405nm)，计算产生的对硝基苯酚的浓度。自所有测量值减去空白组以计算各时间点的TNAP活性，将化合物给药前样品的TNAP活性定义为100％。通过测试化合物给药后0至6小时的6个小时的血浆ALP(含TNAP 80-90％)活性的平均抑制来评价测试化合物的药效。其依据下式计算：

100-((0hr的血浆ALP活性+1hr的血浆ALP活性)*1/2+(1hr的血浆ALP活性+2hr的血浆ALP活性)*1/2+(2hr的血浆ALP活性+4hr的血浆ALP活性)*2/2+(4hr的血浆ALP活性+6hr的血浆ALP活性)*2/2)/6

结果示于表2中。

[表2]

本发明的化合物表现出优异的体内TNAP抑制效果且可用作异位性钙化的治疗或预防用药剂。

(测试例4)维生素D诱导的钙化模型中的体内抗钙化试验

将含有各测试化合物的粉末饲料(FR-2粉末饲料，Funabashi Farm Co.，Ltd.)给予DBA/2小鼠(雄性，使用时6周龄，Charles River Laboratories Japan，Inc.)。自次日起，将3.75mg/kg胆钙化醇(Sigma-Aldrich Corp.)腹腔内给药3天。最终胆钙化醇给药后七天，将动物处死，对胸主动脉及肾脏采样。将组织样品冷冻干燥(冷冻干燥机，FRD-50m，IwakiAsahi Techno Glass Corp.)。然后，添加10％甲酸(购自Kishida Chemical Co.，Ltd.的未稀释溶液用Milli-Q水调整为10％)至各组织样品，然后使用QIAGEN Retsch MM300TissueLyser(Qiagen N.V.)将其均质化。将匀浆离心，使用上清液作为样品。使用钙测定试剂盒(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)以吸光度(ABS 612nm，酶标仪，型号plus384，Molecular Devices，LLC)测量样品中的钙浓度，以计算组织中钙的量。

本发明的化合物表现出优异的抗钙化效果且可用作异位性钙化的治疗或预防用的治疗剂。

(测试例5)肾切除小鼠中的体内抗钙化试验

5/6肾切除的DBA/2小鼠(雄性，8周龄)购自CLEA Japan，Inc.。给予此小鼠1.2％高磷饲料(Oriental Yeast Co.，Ltd.)。将悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(购自Wako PureChemical Industries，Ltd.的粉末用Otsuka蒸馏水调整为0.5％)的各测试化合物以每天两次口服给药三个月。三个月后，将动物处死，对肾脏采样。将组织样品冷冻干燥(冷冻干燥机，FRD-50 m，Iwaki Asahi TechnoGlass Corp.)。然后，添加10％甲酸(购自KishidaChemicalCo.，Ltd.的未稀释溶液用Milli-Q水调整为10％)至组织样品，然后使用QIAGENRetsch MM300 TissueLyser(Qiagen N.V.)将其均质化。将匀浆离心，使用上清液作为样品。使用钙测定试剂盒(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)以吸光度(ABS 612nm，酶标仪，型号plus 384，Molecular Devices，LLC)测量样品中的钙浓度，以计算组织中钙的量。

本发明的化合物表现出优异的抗钙化效果且可用作异位性钙化的治疗或预防用的药物。

(测试例6)药物代谢动力学试验

药物代谢动力学试验可依据药效动力学领域熟知的方法进行。

将各测试化合物悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液。将获得的悬浮液以适当范围的剂量(例如，0.01mg/kg至10mg/kg)经口给药至通常于药物代谢动力学试验中使用的动物(例如，小鼠、大鼠、犬或食蟹猴)。另外，将测试化合物溶解于盐水。将获得的溶液以适当范围的剂量(例如，0.1mg/kg至10mg/kg)静脉给药(例如，通过尾静脉、头静脉或隐静脉)至通常于药物代谢动力学试验中使用的动物(例如，小鼠、大鼠、犬或食蟹猴)。自给药起指定时间后(例如，0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8及24小时)，自适当的血液收集位置(例如，颈静脉、头静脉或隐静脉)收集血液。将获得的血液离心以制备血浆样品。包含在血浆样品中的测试化合物的浓度通过使用液相色谱-质谱仪(LC-MS/MS)的定量分析来测定。

测试化合物的药物代谢动力学基于最大血浆浓度(Cmax)、血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)、总清除率(CL)和生物利用度来评价，并使用软件(Phoenix等)分析。Cmax代表口服给药测试化合物的最大血浆浓度。AUC由测试化合物给药时起至测试化合物最后可定量时的测试化合物的血浆浓度依据梯形法则来计算。生物利用度依据下式计算：

[(口服给药后的AUC/口服给药的剂量)/(静脉给药后的AUC/静脉给药后的剂量)]

本发明的化合物表现出优异的药物代谢动力学(Cmax、AUC、CL或生物利用度)且可用作药物(特别是异位性钙化的治疗或预防用的药物)。

<制备例>

(制备例1)胶囊剂

混合具有上述配方的粉末并通过60-目的筛来过筛。然后，将此粉末置入明胶胶囊壳以制备胶囊剂。

(制备例2)片剂

混合具有上述配方的粉末，使用玉米淀粉糊来制粒并干燥，随后于压片机压制以制备片剂(各200mg)。若需要，可将该片剂包衣。

本发明的通式(I)所示的新颖吡啶化合物或其药理学上可接受的盐具有优异的TNAP抑制效果且可用作药物。

Claims

1.式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐：

其中

X表示CH、C(-R¹)或N；

各取代基R¹可相同或不同，且各自表示：

C1-6烷基；

C1-6烷氧基，其中所述烷氧基任选地被一个至三个基团取代，所述基团可相同或不同，且选自C1-6烷氧基和卤代基团；或者

卤代基团；

m表示选自1至4的整数；

A表示式(IIa)至(IId)和(IIf)至(IIh)之一：

Y表示-CH(-R^8g)-、-O-或-N(-R^8g)-；

Z表示-CH(-R^8h)-、-O-或-N(-R^8h)-；

R²和R³相同或不同，且各自表示：

氢原子；或者

C1-6烷基；

R⁴和R⁵相同或不同，且各自表示：

氢原子；或者

C1-6烷基；

R⁶表示：

氢原子；

各取代基R^7a-R^7d可相同或不同，且各自表示：

氢原子；或者

C1-6烷基；

各取代基R^8f-R^8h可相同或不同，且各自表示：

氢原子；

C1-6烷基；

羟基；

C1-6烷氧基；

C1-6烷基羰基氧基；

氨基羰基氧基，其中所述氨基羰基氧基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可为相同或不同的C1-6烷基；

氨基，其中所述氨基任选地被一个或两个基团取代，所述基团可为相同或不同的C1-6烷氧基羰基或者卤代基团；

n表示选自1至4的整数。

2.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y表示-CH₂-。

3.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z表示-CH₂-。

4.式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐：

其中

X表示CH或N；

各取代基R¹可相同或不同，且各自表示C1-6烷氧基或卤代基团；

m表示选自1至2的整数；

A表示式(IIIa)至(IIId)之一：

R²和R³相同或不同，且各自表示氢原子或C1-6烷基；

各取代基R^7a-R^7d可相同或不同，且各自表示氢原子或C1-6烷基。

5.权利要求4的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A为式(IIId)：

6.权利要求4或5的化合物或其药理学上可接受的盐，其中各取代基R¹可相同或不同，且各自表示乙氧基或氟代基团。

7.权利要求4或5的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R²和R³相同或不同，且各自表示氢原子或甲基。

8.权利要求4或5的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R^7d为氢原子。

9.化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物为：

5-氯-N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-甲氧基苯磺酰胺、

-10-基]苯磺酰胺，或

-10-基]吡啶-3-磺酰胺。

10.化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物为：

5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-5，6-二氢吡啶并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-d][1，4]氧氮杂

-10-基)苯磺酰胺，或

-10-基)-2-甲氧基苯磺酰胺。

11.化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物为N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺酰胺。

12.化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物为N-(5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基)-2-乙氧基-5-氟苯磺酰胺。

13.化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物为2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1，5-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂

-10-基]吡啶-3-磺酰胺。

14.化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物为5-氯-N-[(8S，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。

15.化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物为5-氯-N-[(8R，9aR)-8-羟基-5-氧代-8，9，9a，10-四氢-5H，7H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧氮杂

-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。

16.权利要求1至5和9至15中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述药理学上可接受的盐为钠盐。

17.权利要求1至5和9至15中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述药理学上可接受的盐为钾盐。

18.药物组合物，其包含权利要求1至15中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

19.权利要求18的药物组合物，其中所述药物组合物意在用于治疗或预防异位性钙化。

20.权利要求18的药物组合物，其中所述药物组合物意在用于治疗或预防弹性假黄色瘤、婴儿全身性动脉钙化、关节及动脉钙化、CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化、黄韧带骨化或主动脉狭窄。

21.TNAP抑制剂，其包含权利要求1至15中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

22.权利要求1至15中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于治疗或预防需要其的个体中的异位性钙化的药物中的用途。

23.权利要求1至15中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于治疗或预防需要其的个体中的选自弹性假黄色瘤、婴儿全身性动脉钙化、关节及动脉钙化、CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化、黄韧带骨化和主动脉狭窄的疾病或病况的药物中的用途。

24.权利要求23的用途，其中所述疾病或病况为弹性假黄色瘤。

25.权利要求1至15中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于抑制个体中的TNAP的药物中的用途。

26.权利要求22至25中任一项的用途，其中所述个体为人。

27.权利要求1至5和9至15中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其用于治疗异位性钙化。

28.权利要求1至5和9至15中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其用于治疗选自弹性假黄色瘤、婴儿全身性动脉钙化、关节及动脉钙化、CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化、黄韧带骨化和主动脉狭窄的疾病或病况。

29.权利要求1至5和9至15中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其用于治疗弹性假黄色瘤。