CN1205187C - 新的脒基衍生物及其作为凝血酶抑制剂的用途 - Google Patents

Abstract

本文提供式(I)化合物，其中R¹、R_X、Y、R^y、n和B具有本说明书中所给的意义，该化合物用作胰蛋白酶样蛋白酶如凝血酶的竞争性抑制剂，特别用于治疗需要抑制凝血酶的病症(如血栓形成)或用作抗凝剂。

Description

新的脒基衍生物及其作为凝血酶抑制剂的用途

发明领域

本发明涉及新的药用化合物，尤其是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(特别是凝血酶)的竞争性抑制剂的化合物，其作为药物的用途，含有其的药用组合物以及它们的合成路线。

发明背景

血液凝固是淤血(即预防血液从破损的血管中流失)和血栓形成(即血管内血凝块的形成，有时导致血管阻塞)的主要过程。

凝固是一系列复杂酶反应的结果。该系列反应中的最后步骤之一是酶原前凝血酶转化为活性的酶凝血酶。

已知凝血酶在凝固中起着主要作用。它激活血小板，引起血小板聚集，并将血纤蛋白原转化为血纤蛋白单体，后者自发聚合成血纤蛋白多聚体，凝血酶并能激活因子XIII，其再交联该多聚体形成不溶性血纤蛋白。再者，凝血酶可激活能引起凝血酶原中凝血酶的“正反馈”产生的因子V和因子VIII。

通过抑制血小板聚集和血纤蛋白的形成和交联，期望有效的凝血酶抑制剂可呈现抗凝血活性。另外，期望通过有效抑制该正反馈机制能够增强抗凝血活性。

先有技术

Claesson在Blood Coagul.Fibrinol.(1994)5，411中已说明低分子量的凝血酶抑制剂的早期发展。

Blomback等(J.Clin.Lab.Invest.24，suppl.107，59，(1969))报导位于血纤蛋白原Aα链切割位点周围的以氨基酸序列为基础的凝血酶抑制剂。在所讨论的该氨基酸序列中，该作者认为三肽序列为Phe-Val-Arg(P9-P2-P1，以后称之为P3-P2-P1序列)是最有效的抑制剂。

从美国专利N°4,346,078和国际专利申请WO 93/11152中已知以在P1-位置上具有α，ω-氨基烷基胍的二肽基衍生物为基础的凝血酶抑制剂。类似地，还报道了与结构有关的二肽基衍生物。例如国际专利申请WO 94/29336公开在P1位置上具有如氨基甲基苯甲脒、环氨基烷基脒和环氨基烷基胍的化合物；欧洲专利申请0 648 780公开在P1位置上具有如环氨基烷基胍的化合物。

从欧洲专利申请0 468 231、0 559 046和0 641 779中已知以在P1位置上还具有环氨基烷基胍(如，3-或4-氨基甲基-1-脒基哌啶)的肽基衍生物为基础的凝血酶抑制剂。

在欧洲专利申请0 185 390中首次公开以在P1位置上具有精氨酸醛的三肽基衍生物为基础的凝血酶抑制剂。

最近已报道在P3位置上修饰的以精氨酸醛(arginine aldehyde)为基础的肽基衍生物。例如，在该P3-位置上，国际专利申请WO 93/18060公开羟基酸、欧洲专利申请0 526 877公开脱氨基酸以及欧洲专利申请0 542 525公开O-甲基扁桃酸化合物。

还已知以在P1-位置上亲电性酮为基础的丝氨酸蛋白酶(如凝血酶)的抑制剂。例如，在该P1-位置上，欧洲专利申请0 195 212公开肽基α-酮基酯和酰胺、欧洲专利申请0 362 002公开氟代烷基酰胺酮、欧洲专利申请0 364 344公开α，β，δ-三酮基化合物以及欧洲专利申请0 530 167公开精氨酸的α-烷氧基酮衍生物。

另外，从欧洲专利申请0 293 881中已知以精氨酸的C-端硼酸衍生物及其异硫脲鎓(isothiouronium)类似物为基础的、结构上不同的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂。

最近，在欧洲专利申请0 669 317和国际专利申请WO 95/35309、WO 95/23609和WO 96/25426中已公开以肽基衍生物为基础的凝血酶抑制剂。

但是，还需要有效的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(如凝血酶)的抑制剂。尤其需要具有优于其它丝氨酸蛋白酶的口服生物利用度及在抑制凝血酶上选择性的化合物。期望能显示出竞争性抑制凝血酶活性的化合物可特别用作抗凝剂，并因此用于治疗血栓形成及其有关的疾病。

本发明的公开

本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R¹代表H、C_1-4烷基(任选由一个或多个选自氰基、卤素、OH、C(O)OR^1a或C(O)N(R^1b)R^1c的取代基取代)或OR^1d；

R^1d代表H、C(O)R¹¹、SiR¹²R¹³R¹⁴或C_1-6烷基，其后一基团可任选由一个或多个选自OR¹⁵或(CH₂)_qR¹⁶的取代基取代或封端；

R¹²、R¹³和R¹⁴独立代表H、苯基或C_1-6烷基；

R¹⁶代表C_1-4烷基、苯基、OH、C(O)OR¹⁷或C(O)N(H)R¹⁸；

R¹⁸代表H、C_1-4烷基或CH₂C(O)OR¹⁹；

R¹⁵和R¹⁷独立代表H、C_1-6烷基或C_1-3烷基苯基；

R^1a、R^1b、R^1c、R¹¹和R¹⁹独立代表H或C_1-4烷基；q代表0、1或2；

R_X代表式IIa、IIb或IIc的结构片段，

其中

虚线独立代表任选的键；

A和B独立代表O或S、CH或CH₂(适合时)、或N或N(R²¹)(适合时)；

D代表-CH₂-、O、S、N(R²²)、-(CH₂)₂-、-CH＝CH-、-CH₂N(R²²)-、-N(R²²)CH₂-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CH₂S-或-SCH₂-；

X₁代表C_2-4亚烷基；被Z间断的C_2-3亚烷基；-C(O)-Z-A¹；-Z-C(O)-A¹-；-CH₂-C(O)-A¹；-Z-C(O)-Z-A²-；-CH₂-Z-C(O)-A²-；-Z-CH₂-C(O)-A²-；-Z-CH₂-S(O)_m-A²-；-CH₂-Z-S(O)_m-A²-；-C(O)-A³；-Z-A³-或-A³-Z；

X₂代表C_2-3亚烷基、-C(O)-A⁴或-A⁴-C(O)-；

X₃代表CH或N；

X₄代表单键、O、S、C(O)、N(R²³)、-CH(R²³)-、-CH(R²³)-CH(R²⁴)-或-C(R²³)＝C(R²⁴)-；

A¹代表单键或C_1-2亚烷基；

A²代表单键或-CH₂-；

A³代表C_1-3亚烷基；

A⁴代表C(O)或C_1-2亚烷基；

Z在每种情况下代表O、S(O)_m或N(R²⁵)；

m在每种情况下代表0、1或2；

R²和R⁴独立代表一个或多个选自C_1-4烷基(其后一基团任选由一个或多个卤素取代基取代)、C_1-4烷氧基、亚甲二氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、SO₂NH₂、C(O)OR²⁶或N(R²⁷)R²⁸的任选的取代基；

R³代表选自OH或C_1-4烷氧基的任选的取代基；

R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷和R²⁸独立代表H或C_1-4烷基；

Y代表CH₂、(CH₂)₂、CH＝CH、(CH₂)₃、CH₂CH＝CH或CH＝CHCH₂，该后三个基团可任选被C_1-4烷基、亚甲基、氧代或羟基取代；

R^y代表H或C_1-4烷基；

n代表0、1、2、3或4；和

B代表式IIIa、IIIb或IIIc的结构片段：

其中

X5^、X⁶、X⁷和X⁸独立代表CH、N或N-O；

X⁹和X¹⁰独立代表单键或CH₂；和

R³¹代表选自卤素和C_1-4烷基的任选取代基；

前提是：

(a)A和B不都代表O或S；

(b)B和D不都代表O或S；

(c)当R¹代表OR^1d且X₁代表-C(O)-Z-A¹、-Z-CH₂-S(O)_m-A²-、-CH₂-Z-S(O)_m-A²-或-Z-C(O)-Z-A²时，A¹或A²(适合时)不代表单键；

和

(d)当X₄代表-CH(R²³)-时，R¹不代表OH。

式I化合物可存在互变异构现象。所有的互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。另外，本领域技术人员将了解在式IIa结构片段中，该任选的双键可与具有某些相同特征的取代基D一起使带有A、B和D的环具有芳香性。

式I化合物也可含有一个或多个不对称碳原子，因此可存在光学和/或非对映异构现象。应用常用技术，如层析或分级结晶可分离所有的非对映异构体。可用常用的技术，如分级结晶或HPLC技术，通过分离该化合物的外消旋体或其它混合物可分离各种立体异构体。或者，可通过在不引起外消旋化或差向异构化的条件下，使适当的光学活性的原料反应，或通过与同手性的酸衍生化，接着通过常用方法(如HPLC、硅胶层析)分离该非对映的衍生物制备所要求的光学异构体。所有立体异构体都包括在本发明范围之内。

所有R¹、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R⁴、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R³¹和R^y可代表的以及用于取代Y的烷基；R¹⁵和R¹⁷可代表的烷基苯基的烷基部分；和R²、R³和R⁴可代表的烷氧基，当存在足够数目的碳原子时，可以是直链或支链、饱和或不饱和、环状或非环状烷基。X₁、X₂、A¹、A³和A⁴可代表的亚烷基，当存在足够数目的碳原子时，可以是直链或支链、饱和或不饱和的亚烷基。

R³¹可代表的以及用于取代R¹、R²和R⁴的卤素包括氟、氯、溴和碘。

在式IIa、IIb和IIc的结构片段中，点表示与式I化合物中-C(O)-基团和R¹结合的碳原子(为避免疑问，不标明与该表示的碳原子结合的其它氢原子)。

式IIIa、IIIb和IIIc片段中键上的波纹线表示该片段的结合位置。

本发明的另一方面提供如上定义的式I化合物，附加条件为：

R^y代表H；

R²⁸代表H；

X₄不代表-CH(R²³)-。

本发明的另一方面提供如上定义的式I化合物，附加条件为：

R^y代表C_1-4烷基；

R²⁸代表C_1-4烷基；

X₄代表-CH(R²³)-。

缩写在本说明书结尾处列出。

当n代表2且B代表式IIIb结构片段时，优选的式I化合物包括其中X⁹和X¹⁰不都代表CH₂的化合物。

优选的式I化合物包括那些其中：

R¹代表OH或C_1-4烷基(该最后基团任选由氰基或OH取代)；

R_X代表式IIa结构片段；

当R_X代表式IIa结构片段时，虚线代表键，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-；

当R_X代表式IIa结构片段时，X₁代表C₂-或C₃-亚烷基、-O-CH₂-或-O(CH₂)₂-；

Y代表CH₂、(CH₂)₂或(CH₂)₃；

B代表式IIIa结构片段，其中X⁵、X⁶、X⁷和X⁸都代表CH的化合物。

本发明更优选的化合物包括那些，其中当R_X代表式IIa结构片段时，X₁代表C₃-亚烷基或-O(CH₂)₂-的化合物。

当R_X代表式IIa结构片段且R²代表至少一个取代基时，取代优选的位点是B位置的碳原子上。

当R_X代表式IIa结构片段时，虚线代表键，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-(即，带有R²的环是苯并基)且R²代表至少一个取代基时，该环优选在与该环连接相邻的-CH＝CH-基团(D位置)的碳原子上或者更优选在B位置的碳原子上或这两个位置上被取代。例如，当片段IIa代表1，2，3，4-四氢化萘-1-基(即，虚线代表键，A和B都代表CH，D代表-CH＝CH-以及X₁代表饱和的C₃-亚烷基)时，优选的取代位置在5-或特别在7-位，或在该两个位置。对应地，当片段IIa代表苯并二氢吡喃-4-基(即，虚线代表键，A和B都代表CH，D代表-CH＝CH-以及X₁代表-O(CH₂)₂-)时，优选的取代位置在8-或特别在6-位，或在该两个位置。

式I化合物，其中优选该片段为S-构型。

以上片段中该键上的波纹线表示该片段的结合位置。

优选的式I化合物包括以下所述的实施例的化合物。

制备

本发明还提供制备式I化合物的方法，该方法包括：

(i)使式IV化合物

其中R¹和R_X定义同上，与式V化合物偶合，

其中R^y、Y、n和B定义同上；或

(ii)使式VI化合物

其中R¹、R_X和Y定义同上，与式VII化合物偶合，

                     H(R^y)N-(CH₂)_n-B             VII

其中R^y、n和B定义同上，

其反应条件为如在偶合剂(如，DMF、EDC、DCC、HBTU、HATU或TBTU中的草酰氯)、适当的碱(如，吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、DMAP、TEA或DIPEA)和适当的有机溶剂(例如，二氯甲烷、乙腈或DMF)存在下制备。

式IV化合物可由商业提供、可以是文献中熟知的化合物或可应用已知的和/或标准技术制备。

例如，其中R¹代表OH的式IV化合物可通过使式VIII化合物：

                   R_X＝O                        VIII

其中R_X定义同上，与下列化合物反应制备：

(a)KCN，如在20℃下，在亚硫酸氢钠水溶液存在下反应，然后在酸的水溶液(如，HCl)存在下水解，如在20℃下，在适当的溶剂(如醇和/或水)存在下水解；

(b)CHCl₃在碱的水溶液(如，NaOH)存在下反应；

(c)TMSCN如在20℃下，在适当的有机溶剂(如CH₂Cl₂)存在下反应，接着在酸(如，HCl或H₂SO₄)存在下如在20℃下水解(例如，根据Bigge等在J.Med.Chem.(1993)36，1977中所述的方法或与其类似的方法)，然后碱水解得到游离酸。

其中R¹代表H的式IV化合物可由对应的其中R¹代表OH(或该酸的低级烷基酯)的式IV化合物制备，例如通过消除水，接着应用本领域技术人员熟知的技术氢化得到的链烯，然后如果必要水解得到该游离酸来制备。

其中R¹代表C_1-4烷基的式IV化合物可由对应的其中R¹代表H(或该酸的低级烷基酯)的式IV化合物制备，例如通过应用本领域技术人员熟知的技术与适当的卤代烷反应，然后如果必要水解得到该游离酸来制备。

式IV化合物，其中R¹代表OR^1d且R^1d代表C(O)R¹¹、SiR¹²R¹³R¹⁴或C_1-6烷基，可通过在本领域技术人员熟知的条件下，由对应的其中R¹代表OH(或该酸的低级烷基酯)的式IV化合物的酰基化、硅烷基化或烷基化(适当时)，然后如果必要水解得到该游离酸来制备。

式V化合物可通过使式IX化合物：

其中Y定义同上，与同上定义的式VII化合物反应制备，例如在以上所提的合成式I化合物的条件下制备。

式V和VII化合物，其中R^y代表C_1-4烷基，可通过使对应的其中R^y代表H的对应的式V或式VII化合物与式IXa化合物反应制备，

                    R^yHal                       IXa

其中Hal代表卤素(如Cl、Br或I)而R^y定义同上，例如在本领域技术人员熟知的条件下制备。

用已知的技术很容易得到式VI化合物。例如，如在以上所述合成式I化合物的那些条件下，通过使如上定义的式IV化合物与如上定义的式IX化合物反应可以制备式VI化合物。

式VIII化合物可由商业提供、也可以是文献中熟知的化合物或可应用已知的技术制备。例如，式VIII化合物可按如下步骤制备：

(a)式VIII化合物，其中R_X代表式IIa的结构片段，其中虚线代表键，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-；X₁代表C_2-4亚烷基、-Z-A³-或-C(O)-A³-，其中A³定义同上；R³不存在，可通过应用适当的酰化试剂，如100℃下在多磷酸存在下或回流下用PCl₅再用AlCl₃，环化式X化合物来制备，

其中X_1a代表C_2-4亚烷基，-Z-A³-或-C(O)-A³-，Z、A³和R²定义同上。可根据已知的技术制备式X化合物，其中X_1a代表C₃-亚烷基或-C(O)-A³-，其中A³代表C₂-亚烷基，例如在本领域技术人员熟知的条件下，使琥珀酸酐与该对应的苯基锂反应，对于其中X_1a代表C₃-亚烷基的式X化合物而言，选择性还原所得到的酮制备式X化合物。式X化合物，其中X_1a代表-Z-A³-且A³代表C_2-3亚烷基，可按以下所述制备。

(b)式VIII化合物，其中R_X代表式IIa结构片段，其中虚线代表键，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-；X₁代表C_2-4亚烷基或-C(O)-A³-，其中A³定义同上；R³不存在，可另外通过环化式XI化合物制备，

其中R代表C_1-6烷基，X_1a和R²定义同上，例如在20℃下在适当的碱(如碱金属的醇盐)和适当的有机溶剂(如低级烷基醇)存在下反应，然后通过水解和脱羧制备。可根据已知的技术制备式XI化合物。例如在本领域技术人员熟知的条件下，使琥珀酸酐与式XII化合物反应，

其中R’代表C_1-6烷基，R和R²定义同上，对于其中X_1a代表C₃-亚烷基的式XI化合物而言，选择性还原所得到的酮，接着将官能团酰胺和酸转化成酯基而制备式XI化合物，其中X_1a代表C₃-亚烷基或-C(O)-A³-，其中A³代表C₂-亚烷基。

(c)式VIII化合物，其中R_X代表式IIa结构片段，其中虚线代表键，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-；X₁代表-Z-A³-，其中A³代表C₂亚烷基而Z代表O或S；R³不存在，可通过环化式XIII化合物制备，

其中Hal和R²定义同上，例如在20℃下在NaOH的醇水溶液存在下制备。对于其中X₁代表-Z-A³-而Z代表S(O)_m(其中m是1或2)的式VIII的相应化合物而言，在进行以上所提的环化反应后，应接着对含有S原子的环化产物进行氧化反应，如用间氯过苯甲酸氧化。

(d)式VIII化合物，其中R_X代表式IIa结构片段，其中虚线代表键，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-；X₁代表-Z-A³-，其中A³代表C₂-亚烷基或-Z-C(O)-A¹-，其中A¹代表C₁-亚烷基；R³不存在，可通过使式XIV化合物，

其中R²和Z定义同上，与：

(1)式XV化合物反应，

                   H₂C＝CH-CO₂R                      XV

其中R定义同上，对于VIII化合物而言，其中X₁代表-Z-A³-，其中A³代表C₂-亚烷基，例如在20℃下，在适当的碱(如三乙胺或乙醇钠)和适当的有机溶剂(如乙醇或DMF)存在下制备；或者与

(2)式XVI化合物反应，

                   L’-G-CH₂-CO₂R                     XVI

其中L’代表适当的离去基团(如Cl、Br、I、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，G代表CH₂或C(O)，R定义同上，例如在20℃下，在适当的碱(如三乙胺)和适当的有机溶剂(如THF)存在下反应；然后再在适当的条件下(如以上所提的条件)环化制备。

(e)式VIII化合物，其中R_X代表式IIa结构片段，其中带有A、B和D的环是按以上式I化合物中定义的芳香碳环或芳香杂环；X₁代表-CH₂-Z-C_1-2亚烷基，其中Z定义同上；R³不存在，可通过式XVII化合物，

其中带有A^a、B^a和D^a的环是按以上式I化合物中定义的芳香碳环或芳香杂环，Z和R²定义同上，与式XVIII化合物反应制备，

                   L’-Alk-CO₂H                      XVIII

其中Alk代表C_1-2亚烷基，L’定义同上，例如在20℃下，在适当的碱(如甲醇钠)和适当的有机溶剂(如THF)存在下制备。

(f)式VIII化合物，其中R_X代表式IIb、IIc或IIa结构片段，其中后者带有A、B和D的环是按以上式I化合物中定义的芳香碳环或芳香杂环；并且当R_X代表式IIa或IIb的结构片段时，R³不存在，可在多磷酸存在下，如在100℃下，通过环化式XX化合物制备，

                      R_xa-CO₂H                     XX

其中R_xa代表式XXa、XXb或XXc的结构片段，

其中在XXa中，带有A^a、B^a和D^a的环是按以上式I化合物中定义的芳香碳环或芳香杂环，R²、R⁴、X₁、X₂、X₃和X₄定义同上。与式XXa、XXb和XXc片段的碳原子相邻的点表示该片段与式XX化合物的CO₂H相连的点。如可在本领域技术人员熟知的条件下，通过水解对应的式XXI化合物，

                        R_xa-CO₂R                   XXI

其中R_xa和R定义同上(其中R_xa中的式XXa、XXb和XXc片段中的CO₂H也可被CO₂R代替)制备式XX化合物。

(g)式VIII化合物，其中R_X代表式IIa的结构片段，其中带有A、B和D的环是按以上式I化合物中定义的芳香碳环或芳香杂环；X₁代表-O-CH₂-；R³不存在，可通过使式XXII化合物，

其中带有A^a、B^a和D^a的环是按以上式I化合物中定义的芳香碳环或芳香杂环，R²、Hal和R定义同上，与重氮甲烷反应制备，例如在20℃下，在适当的有机溶剂(如***)存在下制备。

(h)式VIII化合物，其中R_X代表式IIa结构片段，其中虚线代表键，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-；X₁代表-C(O)-O-CH₂-；R³不存在，可通过环化式XXIII化合物制备，

其中R²和R定义同上，例如在-20℃下，在硫酸和适当的有机溶剂(如甲醇)存在下制备。可通过如在20℃下，在适当的有机溶剂(如***)存在下，使对应的酰卤与重氮甲烷反应制备式XXIII化合物。

(i)式VIII化合物，其中R_X代表式IIa或IIc结构片段，其中X₁包括N(R²⁵)，或X₄代表N(R²³)(适合时)，而R²³和R²⁵(适合时)代表C_1-4烷基，可通过使对应的式VIII化合物，其中X₁包括NH，或X₄代表(适合时)NH，与式XXV化合物反应制备，

                        R^a-Hal                       XXV

其中R^a代表C_1-4烷基，Hal定义同上，例如在本领域技术人员熟知的条件下制备。

(j)式VIII化合物，其中R_X代表式IIa的结构片段，其中虚线代表键，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-；X₁代表-C(O)-N(H)-CH₂-；R³不存在，可使用适当的催化剂***(如Pd/C)，在适当的有机溶剂(如甲醇)存在下，通过催化氢化式XXVI异羟肟酸制备，

其中R²定义同上。如在20℃下，在发烟HCl和二氯化锡存在下，可通过环化对应的式XXVII化合物，

其中R²定义同上，制备式XXVI化合物。

(k)选择性氧化式XXX化合物，

                  H-R_X-H                            XXX

其中R_X定义同上，例如在适当的氧化剂(如CrO₃或KMnO₄)和适当的溶剂(如水)存在下氧化。

(l)选择性氧化式XXXI化合物，

                  H-R_X-OH                           XXXI

其中R_X定义同上，例如在适当的氧化剂(如MnO₂)和适当的有机溶剂(如CH₂Cl₂)存在下氧化。

(m)水解式XXXII的肟，

                R_X＝N-OH                            XXXII

其中R_X定义同上，例如通过在酸(如HCl)和适当的有机溶剂存在下加热水解。式XXXII化合物可通过使对应的同上定义的式XXX化合物与亚硝酸丙酯反应制备，如在HCl存在下在乙醇中制备。

(n)式VIII化合物，其中R_X代表式IIa结构片段，X₁代表-CH₂-CH＝CH-，可在适当的反应条件下，如在NaOH的醇水溶液或过氧化氢存在下，在适当的有机溶剂(如THF)中，通过式XXXIII化合物的消除反应制备，

其中L²代表适当的离去基团(如Br或SePh)，虚线、A、B、D、R²和R³定义同上。

(o)式VIII化合物，其中R_X代表式IIb结构片段，X₂代表-C(O)-A⁴-，A⁴定义同上，可通过环化式XXXIV化合物制备，

其中R^b代表H、C_1-6烷基或Hal，R²、R³、A⁴、X₃和Hal定义同上，例如，如上所述在多磷酸存在下环化，或者当R^b代表Hal时，在如20℃下，在硝基甲烷中的AlCl₃存在下环化。

(p)式VIII化合物，其中R_X代表式IIb结构片段，X₂代表-A⁴-C(O)-，A⁴代表C_1-2亚烷基，可通过环化式XXXV化合物制备，

其中A^4a代表C_1-2亚烷基，Hal、R²、R³和X₃定义同上。

式VII、IX、IXa、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XXI、XXII、XXV、XXVII、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV和XXV化合物可由商业提供、可以是文献中熟知的化合物或者可用已知的技术制备，这些技术包括与以上所提相同或类似的技术。

可用本领域技术人员熟知的技术，将式I、IV、V、VI、VII、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XVII、XX、XXI、XXII、XXIII、XXVI、XXVII、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV和XXV化合物中芳香和/或非芳香、碳环和/或杂环环系上的取代基互换。例如，可将硝基还原成氨基、将羟基烷基化成烷氧基、将烷氧基水解成羟基、将链烯氢化成链烷烃、将卤素氢化成H等。

可用常用技术将式I化合物从其反应混合物中分离出。

本领域技术人员了解：在以上所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要保护基保护。

所要求保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基的适当保护基包括三烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基(如，叔丁基二甲硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲硅烷基)和四氢吡喃基。羧酸的适当保护基包括C_1-6烷基或苄基酯。氨基、脒基和胍基的适当保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或2-三甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。脒基和胍基氮也可被羟基或烷氧基保护，并可被单或双保护。

官能团的保护和脱保护可在偶合之前或之后、或在以上所提方案中任何其它反应之前或之后进行。

特别是式I化合物可通过包括将N-酰基化的氨基酸或N-保护的氨基酸偶合的方法制备。当用N-保护的氨基酸时，可在偶合后引入酰基。然后用标准方法将氮原子脱保护。

根据本领域技术人员熟悉的技术以及以下所述的方法可除去保护基。

式I化合物的某些被保护衍生物(也可被称为“中间体”)是新化合物，其可在最后脱保护形成式I化合物之前制备。

本发明另一方面提供式Ia化合物或其药学上可接受的盐，

其中B¹代表式IIId、IIIe或IIIf的结构片段，

其中D¹和D²独立代表H、OH、OR^a、OC(O)R^b、OC(O)OR^c、C(O)OR^d、C(O)R^e；其中

R^a代表苯基、苄基、C_1-7烷基(后一基团任选被氧间断或任选被卤素取代)或-C(R^f)(R^g)-OC(O)R^h；

R^b代表C_1-17烷基(后一基团任选被C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基、氨基或卤素取代)、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、苯基、萘基或C_1-3烷基苯基(后五个基团任选被C_1-6烷基或卤素取代)或-[C(Rⁱ)(R^j)]_mOC(O)R^k；

R^c代表C_1-17烷基、苯基、2-萘基(后三个基团任选被C_1-6烷基、Si(R^aa)(R^ab)(R^ac)或卤素取代)、-[C(R^m)(Rⁿ)]_nOC(O)R^p或-CH₂-Ar¹；

R^d代表2-萘基、苯基、C_1-3烷基苯基(后三个基团任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、硝基、Si(R^ba)(R^bb)(R^bc)或卤素取代)、C_1-12烷基(后一基团任选被C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基或卤素取代)、-[C(R^q)(R^r)]_pOC(O)R^s或-CH₂-Ar²；

R^e代表苯基、苄基、C_1-6烷基(后一基团任选被氧间断)或-[C(R^t)(R^u)]_rOC(O)R^v；

R^aa、R^ab、R^ac、R^ba、R^bb和R^bc独立代表C_1-6烷基或苯基；

R^f、R^g、Rⁱ、R^j、R^m、Rⁿ、R^q、R^r、R^t和R^u独立代表H或C_1-6烷基；

R^h、R^k、R^p、R^s和R^v独立代表C_1-17烷基(后一基团任选被C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基或卤素取代)、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、苯基、萘基或C_1-3烷基苯基(后五个基团任选被C_1-6烷基或卤素取代)；

Ar¹和Ar²独立代表以下结构片段：

m和r独立代表3或4；

n和p独立代表1，2或3；和

R¹、R_X、Y、R^y、n、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰和R³¹定义同上；

前提是D¹和D²不都代表H 。

R^a、R^aa、R^ab、R^ac、R^b、R^ba、R^bb、R^bc、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u和R^v可代表的以及用于取代R^b、R^c、R^d、R^h、R^k、R^p、R^s和R^v的烷基，R^b、R^h、R^k、R^p、R^s和R^v可代表的环烷基，R^b、R^d、R^h、R^k、R^p、R^s和R^v可代表的烷基苯基的C_1-3烷基部分，R^b、R^h、R^k、R^p、R^s和R^v可代表的烷氧基，以及用于取代R^b、R^d、R^h、R^k、R^p、R^s和R^v的烷氧基和酰氧基，当存在足够数目的碳原子时，可以是直链或支链、饱和或不饱和的。

用于取代R^a、R^b、R^c、R^d、R^h、R^k、R^p、R^s和R^v的卤素包括氟、氯、溴和碘。

式IIId、IIIe或IIIf片段中键上的波纹线表示该片段的结合位置。

优选的式Ia化合物包括那些其中D¹代表H而D²代表OH、OCH₃、OC(O)R^b或C(O)OR^d的化合物，其中R^b和R^d的定义同前。

根据本领域技术人员熟悉的技术也可直接从式I化合物制备式Ia化合物。

例如，式Ia化合物，其中D¹或D²代表C(O)OR^d可通过使对应的式I化合物与式XXXVa化合物反应制备，

                 L³-C(O)OR^d                        XXXVa

其中L³代表离去基团如Hal或对硝基苯氧基，Hal和R^d定义同上，例如在0℃下，在适当的碱(如NaOH)和适当的有机溶剂(如THF)存在下反应制备。

根据本领域技术人员热悉的技术也可直接从其它式Ia化合物制备式Ia化合物。

其中D¹或D²代表OH的式Ia化合物可通过使对应的式Ia化合物，其中D¹或D²(适合时)代表COOR^d而R^d定义同上，与羟胺(或其氢卤酸盐)反应制备，例如在40℃下，在适当的碱(如TEA)和适当的有机溶剂(如THF)存在下反应制备。

式Ia化合物，其中D¹或D²代表OC(O)OR^c，R^c定义同上，可通过使对应的式Ia化合物，其中D¹或D²(适合时)代表OH，与式XXXVI的化合物反应制备，

                  L³C(O)OR^c                        XXXVI

其中L³和R^c定义同上，例如在室温下，在适当的碱(如TEA、吡啶或DMAP)和适当的有机溶剂存在下反应制备。

式Ia化合物，其中D¹或D²代表OC(O)R^b，R^b定义同上，可通过使对应的式Ia化合物，其中D¹或D²(适合时)代表OH，与式XXXVIa化合物反应制备，

                   R^bC(O)L⁴                        XXXVIa

其中L⁴代表适当的离去基团如OH、Hal或R^bC(O)O，Hal和R^b定义同上，例如在室温或室温以下，在适当的碱(如TEA、吡啶或DMAP)和适当的有机溶剂(如CH₂Cl₂)存在下反应制备。

式Ia化合物，其中B¹代表式IIId(其中X⁵、X⁶、X⁷和X⁸都代表CH)或式IIIf结构片段，其中在这两种情况下，D¹代表H而D²代表OH或OR^a，其中R^a定义同上，也可通过使式XXXVII化合物，

其中B^a代表苯基-1，4-亚基或环己基-1，4-亚基，R¹、R_X、Y、R^y和n定义同上，与式XXXVIII化合物反应制备，

                     H₂NOR^a1                      XXXVIII

其中R^a1代表H或R^a，R^a定义同上，例如在40-60℃之间，在适当的碱(如TEA)和适当的有机溶剂(如THF、CH₃CN、DMF或DMSO)存在下反应制备。式Ia化合物，其中D¹或D²代表OH或OR^a，还可按类似的方式通过使对应的式Ia化合物，其中D¹或D²(适合时)代表OC(O)R^d，R^d定义同上，与如上定义的式XXXVIII化合物反应制备。

式XXXVII化合物可根据肽偶合技术制备，例如按以上式I化合物所述方法类似的方式制备。式XXXVa、XXXVI、XXXVIa和XXXVIII化合物可由商业提供、可以是文献熟知的化合物或可用已知的技术制备。

本发明另一方面还提供除了以下例外的如上定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐：

R^b和R^c独立代表C_1-17烷基、苯基或2-萘基(所有这些基团任选被C_1-6烷基或卤素取代)；

R^d代表2-萘基、苯基、C_1-3烷基苯基(后三个基团任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、硝基或卤素取代)、CH(R^f)(CH(R^g))_pOC(O)R^h(其中R^f和R^g独立代表H或C_1-6烷基，R^h代表2-萘基、苯基、C_1-6烷氧基或C_1-8烷基(后者任选被卤素、C_1-6烷氧基或C_1-6酰氧基取代)，p代表0或1)或C_1-12烷基(后一基团任选被C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基或卤素取代)；

R^a和R^e独立代表苯基、苄基、(CH₂)₂OC(O)CH₃或C_1-6烷基(后一基团任选被氧间断)。

本领域技术人员知道：为获得式I或式Ia二者之一的化合物，在某些情况下，更方便的方式是可以以不同的次序进行以上所提的个别方法的步骤，和/或在整个路线中的不同阶段进行个别反应(即，可将取代基加到与具体反应有关的以上所提的那些不同中间体上，和/或在其上进行化学转化)。这可能无需或必然需要保护基。因此，所涉及的化学方法次序和类型将限定保护基的需求和类型以及完成该合成的程序。

在‘Protective Groups in Organic Chemistry’，由J W F McOmie，Plenum Press编辑(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第二版，T W Greene & P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)中详尽说明了保护基的使用。

应用标准脱保护技术(如氢化)，例如如上所述的方法，可将式I化合物的被保护衍生物(如式Ia化合物)化学转化成式I化合物，

本领域技术人员还知道：虽然这些式I化合物的被保护衍生物(如式Ia化合物)可以不具有药理活性，但是可将其非肠道或口服给药，然后在体内代谢形成具有药理活性的式I化合物。因此可将这些衍生物称为“前药”。式I化合物的所有前药都包括在本发明范围之内。

特别用作前药的式I化合物的被保护衍生物包括式Ia化合物。

以后将式I化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体以及其前药(包括为式I化合物前药的式Ia化合物)统称为“本发明化合物”。

医学和药学用途

由于本发明化合物具有药理活性，所以它们是有用的化合物。它们可以作为药物。因此本发明另一方面提供用作药物的本发明化合物。

特别是本发明化合物本身或给药后的前药都是凝血酶的有效抑制剂，如以下所述实验所证实。

所以期望本发明化合物可用于治疗需要抑制凝血酶的那些病症。

因此，表明本发明化合物可用于治疗和/或预防动物包括人的血液和组织的血栓形成和凝固性过高。

众所周知凝固性过高可导致血栓栓塞疾病。可提及的与凝固性过高和血栓栓塞疾病有关的症状包括：遗传或获得性活性C蛋白抗性，如V-因子突变(V因子Leiden)，以及遗传或获得性抗凝血酶III、C蛋白、S蛋白、肝素辅助因子II缺陷。其它已知与凝固性过高和血栓栓塞疾病有关的症状包括：循环抗磷脂抗体(狼疮抗凝物)、高胱氨酸血、肝素诱发的血小板减少以及纤维蛋白溶解作用缺陷。本发明化合物显示出治疗和/或预防这些症状的作用。

本发明化合物还显示出治疗存在不合需要的超量凝血酶但无凝固性过高迹象的病症的作用，如神经变性疾病如Alzheimer氏病。

可提到的具体病症包括治疗和/或预防静脉血栓形成和肺栓塞、动脉血栓形成(如心肌梗塞、不稳定心绞痛、与血栓形成有关的休克和外周动脉血栓形成)以及通常在心房纤维性颤动中从心房或在透壁心肌梗塞后从左心室的***栓塞。

另外，预期本发明化合物具有预防血栓溶解、经皮经管腔血管形成术(PTA)和冠状旁路手术后再栓塞(即形成血栓)；防止显微手术和血管手术后通常的血栓再形成的作用。

其它适应症包括治疗和/或预防性治疗由细菌、多外伤、中毒或任何其它机理引起的播散性血管内凝血；当血液与体内的外来表面如血管移植物、血管移植片固定膜、血管导管、机械和生物修复瓣膜或任何其它医疗装置接触时抗凝剂治疗；以及当血液与体外的医疗装置接触时抗凝剂治疗，如用心肺机的心血管手术中或在血液透析中的治疗。

除其对凝固过程的作用外，凝血酶已知能激活大量细胞(如嗜中性细胞、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞)。因此，本发明化合物还可用于治疗或预防性治疗特发性和成人呼吸窘迫综合征、放疗或化疗后的肺纤维样变性、败血性休克、败血病、炎症反应包括但不限于水肿、急性或慢性动脉粥样硬化如冠状动脉疾病、脑动脉疾病、外周动脉疾病、再灌注损伤和经皮经管腔血管形成术(PTA)后再狭窄。

能抑制胰蛋白酶和/或凝血酶的本发明化合物还可用于治疗胰腺炎。

本发明另一方面提供治疗需要抑制凝血酶的病症的方法，该方法包括给予患有或易感该病症的人治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。

本发明化合物一般可以以药学上可接受的剂型的药物制剂的形式通过口服、静脉、皮下、颊、直肠、皮肤、鼻腔、气管、支气管、任何其它非肠道途径或通过吸入给药，该药物制剂包含以游离碱或以其药学上可接受的非毒性有机或无机酸加成盐形式的活性化合物。根据所治疗的病症和患者以及给药途径，可以以不同剂量给予该组合物。

本发明化合物还可与任何具有不同作用机理的抗血栓剂联合和/或共同给药，如抗血小板剂乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷、血栓烷受体和/或合成酶抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、前列环素模拟物和磷酸二酯酶抑制剂以及ADP-受体(P₂T)拮抗剂。

本发明化合物还可与溶栓剂如组织纤溶酶原激活物(天然、重组或修饰的)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰化的纤溶酶原-链激酶激活物复合物(APSAC)、动物唾液腺纤溶酶原激活物等联合和/或共同给药治疗血栓疾病，尤其是心肌梗塞。

因此，本发明另一方面提供药物制剂，其包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的本发明化合物。

本发明化合物在治疗人时适当的每日剂量口服约为每kg体重0.001-100mg，非肠道给药约为每kg体重0.001-50mg。

本发明化合物比先有技术中已知的化合物具有的优点为：疗效高、毒性小、作用时间长、活性范围宽、作用强、副作用少、易于吸收并可能具有其它有用的药理性质。

生物实验

实验A

凝血酶凝固时间(TT)的测定

将抑制剂溶液(25μL)用血浆(25μL)培养3分钟。然后加入人体凝血酶(T 6769；Sigma Chem Co)的缓冲液溶液，pH7.4(25μL)，用自动仪(KC 10；Amelung)测定凝固时间。

绘制凝固时间(以秒计)对抑制浓度曲线，通过内插法测定IC₅₀TT。

IC₅₀TT是使人体血浆凝血酶凝固时间加倍的实验中抑制剂的浓度。

实验B

用显色、自动控制测试方法测定凝血酶抑制作用

采用显色底物方法，用Plato 3300自动微量培养板处理器(RosysAG，CH-8634 Hombrechtikon，Switzerland)，使用96-孔、半体积微量滴定板(Costar，Cambridge，MA，USA；Cat No 3690)测定凝血酶抑制剂效能。将实验物质的DMSO储备液(72μL)，1mmol/L，用DMSO1∶3(24+48μL)系列稀释得到用作测试样本的十个不同浓度。将2μL实验样本用124μL测试缓冲液稀释，加入12μL显色底物溶液(S-2366，Chromogenix，Molndal，Sweden)的测试缓冲液溶液和最后12μL α-凝血酶溶液(人体α-凝血酶，Sigma Chemical Co.)的测试缓冲液溶液，将该样品液混合。最后的测试浓度为：实验物质0.00068-13.3μmol/L，S-2366 0.30mmol/L，α-凝血酶0.020NIHU/mL。将在37℃下培养40分钟过程中线性吸收度增量用于计算实验样本的抑制百分率，并与无抑制剂的空白对比。从log剂量对抑制％曲线计算IC₅₀值，即对应引起50％凝血酶活性抑制的抑制剂的浓度。

实验C

人体凝血酶抑制常数K_i的测定

采用显色底物方法，在37℃下用Cobas Bio离心分析仪(Roche，Basel，Switzerland)进行K_i测定。在三个不同的底物浓度下，测定用不同浓度实验化合物培养人体α-凝血酶后残留的酶活性，并在405nm处测定光学吸收度的变化。

将实验化合物溶液(100μL；一般在含有BAS 10g/L的缓冲溶液或生理盐水中)与200μL人体α-凝血酶(Sigma Chemical Co.)的含有BAS(10g/L)的测试缓冲液(0.05mol/L Tris-HCl pH7.4，用NaCl调节离子强度为0.15)混合，并在Cobas Bio中作为样品分析。将60μL样品与20μL水一起加入到320μL的底物S-2238(ChromogenixAB，Molndal，Sweden)的测试缓冲液中，监测吸收度的变化(ΔA/min)。S-2238的最后浓度为16、24和50μmol/L，凝血酶的最后浓度为0.125NIHU/ml。

用该稳态反应率绘制Dixon图，即抑制剂浓度对1/(ΔA/min)图。对于可逆性、竞争性抑制剂，不同底物浓度的数据点一般形成直线，其在x＝-K_i处相交。

实验D

活化的部分凝血致活酶时间(APTT)的测定

在收集的正常人体柠檬酸化血浆中，用Stago制造的自动5型试剂PTT测定APTT。将抑制剂加入到该血浆中(10μL抑制剂溶液至90μL血浆中)，与该APTT试剂一起培养3分钟，然后加入100μL氯化钙溶液(0.025M)，根据该试剂制造商的说明书用凝血分析仪KC10(Amelung)测定该混合物中的APTT。绘制凝固时间(以秒计)对血浆中抑制剂浓度的曲线，通过内插法测定IC₅₀APTT。

IC₅₀APTT定义为使活化的部分凝血致活酶时间加倍的人体血浆中抑制剂的浓度。

实验E

体内凝血时间的测定

口服或非肠道给予溶于乙醇∶Solutol^TM∶水(5∶5∶90)中的式I和Ia化合物后，对有意识的大鼠进行凝血酶的抑制作用测定，在该实验进行前一或两天将该大鼠从颈动脉中装上取血样导管。实验当天在给予该化合物后，在固定时间，抽取血液样本加入到含有1份柠檬酸钠溶液(0.13mol/L)和9份血液的塑料管中。将该管离心得到贫血小板的血浆。该血浆用于以下凝血时间的测定。

将柠檬酸化的大鼠血浆100μL用0.9％生理盐水溶液100μL稀释，加入人体凝血酶(T 6769，Sigma Chem Co，USA)的缓冲液溶液pH7.4，100μL开始血浆的凝固。用自动仪(KC 10，Amelung，Germany)测定凝固时间。

当给予式Ia化合物时，通过应用标准曲线评估大鼠血浆中适当活性的式I凝血酶抑制剂的浓度，该曲线涉及在收集的柠檬酸化的大鼠血浆中凝血时间与溶于生理盐水中对应的“活性”凝血酶抑制剂的浓度的关系。

以大鼠中所评估的式I活性凝血酶抑制剂(假定上述的化合物可延长凝血时间)的血浆浓度为基础，用梯形规则和数据极限外推法计算口服和/或非肠道给予对应的式Ia前药后曲线下的面积(AUC_pd)。

按下式计算口服或非肠道给予式Ia前药后式I活性凝血酶抑制剂的生物利用度：

[(AUC_pd/剂量)/(AUC_{活性，非肠道/剂量})]×100

其中AUC_{活性，非肠道}代表如上述非肠道给予有意识的大鼠对应的式I活性凝血酶抑制剂后得到的AUC。

实验F

体内尿中凝血时间的测定

口服或非肠道给予溶于乙醇∶Solutol^TM∶水(5∶5∶90)的本发明化合物后，在尿中所***的式I活性凝血酶抑制剂的量通过测定体内尿中凝血时间评估(假定上述的化合物可延长凝血时间)。

将有意识的大鼠置于代谢笼中，分别收集尿和粪便24小时，然后口服给予本发明化合物。按如下所述在收集的尿中测定凝血时间。

将收集的正常柠檬酸化的人体血浆(100μL)与浓缩的小鼠尿或其生理盐水稀释液培养1分钟。然后通过给予人体凝血酶(T 6769，SigmaChem Company)的缓冲液溶液(pH7.4；100μL)开始血浆的凝固。用自动仪(KC 10，Amelung)测定凝固时间。

通过应用标准曲线评估大鼠尿中式I活性凝血酶抑制剂的浓度，该曲线表示在收集的正常柠檬酸化的人体血浆中凝血时间与溶于浓缩的大鼠尿(或其生理盐水稀释液)中的上述活性凝血酶抑制剂的已知浓度的关系。通过用所评估尿中的上述活性抑制剂的平均浓度剩以24小时内大鼠总尿量，计算尿中***的活性抑制剂的量(量_pd)。

按下式计算口服或非肠道给予该前药后式I活性凝血酶抑制剂的生物利用度：

[(量_pd/剂量)/(量_{活性，非肠道/剂量})]×100

其中量_{活性，非肠道}代表如上述非肠道给予有意识的大鼠对应的式I活性凝血酶抑制剂后尿中***的量。

通过以下实施例说明本发明。如果不另作说明，氨基酸Pro和Aze为S-异构体。如果不另作说明，得到的实施例为非对映异构体。

实施例

实验通法

质谱用装置电子喷射接口(FAB-MS)的Finnigan MAT TSQ 700三联四极质谱仪和装置电子喷射接口(LC-MS)的VG Platform II质谱仪测定。¹H NMR和¹³C NMR用BRUKER ACP 300和Varian UNITY加400、500和600核磁共振仪测定，分别在¹H频率300.13、399.96、499.82和599.94MHz下，在¹³C频率75.46、100.58、125.69和150.88MHz下测定。快速层析在硅胶(230-400目)上进行。制备RPLC用反相柱(250mm，20或50mm；5-7μM相Chromasil C8)测定，流速10-50mL/min，用UV检测器(270-280nm)。

实施例1

(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘(tetralin)-1-基-C(O)-Pro-Pab

(i) 1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯

根据C.F.Bigge等(J.Med.Chem(1993)36，1977)所述的方法，用7-甲氧基四氢萘酮(1.0g；5.67mmol)和甲醇代替乙醇制备小标题化合物。收率：1.22g(90％)。

¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：δ7.05(d，1H)，6.80(d，1H)，6.65(s，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，2.85-2.65(m，2H)，2.25-1.90(m，4H)。

(ii) 1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸

将1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯(1.16g；4.9mmol；从以上步骤(i)中得到)溶于THF(10mL)中，向该溶液中加入氢氧化锂(0.41g，9.8mmol)，再加入水(4mL)。室温下将该反应混合液搅拌3h，蒸发THF，将水相用二氯甲烷洗涤。将该反应混合液用HCl(2M)酸化，然后用NaCl(s)饱和。用CH₂Cl₂提取后，将有机相干燥、浓缩。

收率：765mg(70％)。

LC-MS(m/z)221(M-1)^-

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.07(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.77(d，1H)，3.76(s，3H)，2.83-2.71(m，2H)，2.32-2.21(m，1H)，2.12-1.88(m，3H)。

(iii) (R)-和(S)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Pro-Pab(Z)

将1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸(222mg；1.0mmol；从以上步骤(ii)中得到)、H-Pro-Pab(Z)(499mg；1.1mmol；根据国际专利申请WO 97/02284中的方法制备)和TBTU(353mg；1.1mmol)的DMF(10mL)溶液冷却至0℃，加入DIPEA(517mg，4.0mmol)。室温下将反应混合液搅拌4天，然后在0℃下，加入同样量的H-Pro-Pab(Z)、TBTU和DIPEA。3天后，将反应混合液浓缩，再溶于水∶EtOAc(1∶1)中。将水相用EtOAc提取，将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)、浓缩。产物经快速层析(EtOAc∶EtOH；100∶0至95∶5)纯化。再用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；40∶60)纯化分离到非对映体：化合物1A(流出较快的非对映体；10mg；1.7％)和化合物1B(流出较慢的非对映体；10mg；1.7％)。收率：20mg(3.4％)。

化合物1A：

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.82(d，2H)，7.44(d，2H)，7.38-7.29(m，4H)，7.05(d，2H)，6.80(dd，1H)，6.54(d，1H)，5.21(s，2H)，4.68-4.63(dd，1H)，4.45(m，2H)，3.71(s，3H)，3.12(m，1H)，2.83(m，1H)，2.68-2.53(m，2H)，2.22-2.13(m，2H)，2.05-1.84(m，7H)，1.59-1.50(m，1H)。

化合物1B：

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.82(d，2H)，7.43(d，2H)，7.37-7.28(m，4H)，7.02(d，2H)，6.77(dd，1H)，6.57(d，1H)，5.20(s，2H)，4.58-4.51(m，2H)，4.42(m，1H)，3.62(s，3H)，3.12-3.04(m，1H)，2.83(bd，1H)，2.68-2.58(m，1H)，2.55-2.47(m，1H)，2.13-1.79(m，7H)，1.76-1.65(m，1H)。

(iv) (S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Pro-Pab

将Pd/C(5％；10mg)加入到(R)-或(S)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Pro-Pab(Z)(10mg；0.017mmol；从以上步骤(iii)中得到的化合物1A)的EtOH(5mL)和HOAc(1μL，0.017mmol)溶液中，室温、常压下，将该混合液氢化3小时。将得到的混合液通过Celite过滤，浓缩该溶液，加入水，将该溶液冷冻干燥，得到10mg(98％；纯度92.2％)的标题化合物，为白色粉末。

LC-MS(m/z)451(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；CD₃OD)：δ7.75(d，2H)，7.57(d，2H)，7.08(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.60(d，1H)，4.63-4.40(m，3H)，3.69(s，3H)，3.43-3.35(m，1H)，2.88-2.67(m，3H)，2.23-2.11(m，2H)，2.20-1.77(m，8H)，1.63-1.51(m，1H)。

实施例2

(R)-或(S)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Pro-Pab

根据以上实施例1(iv)中所述的方法，用(R)-或(S)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Pro-Pab(Z)(10mg；0.017mmol；从以上实施例1(iii)中得到的化合物1B)制备标题化合物。收率：10mg(98％；纯度80.4％)。

LC-MS(m/z)451(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；CD₃OD)：δ7.78(d，2H)，7.63(d，2H)，7.04(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.75(d，1H)，4.67-4.48(m，3H)，3.68(s，3H)，3.30-3.23(m，1H)，2.86-2.61(m，3H)，2.23-1.71(m，11H)。

实施例3

(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) (S)-和(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)

将TBTU(0.584g；1.7mmol)、DIPEA(0.200g，1.55mmol)依次加入到冰冷的1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸(0.345g；1.55mmol；见以上实施例1(ii))的DMF(10mL)溶液中。0℃下搅拌15分钟后，加入H-Aze-Pab(Z)x2HCl(0.750g；1.7mmol；根据国际专利申请WO97/02284中的方法制备)和DIPEA(0.603g，4.65mmol)，室温下将混合液搅拌4天。蒸发DMF，再将得到的物质在水和EtOAc中分配。分离有机层，将水相用EtOAc提取3次，将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩。将产物，白色粉末，用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；46∶54)再纯化得到122mg(28％)的较快流出组分(化合物3A)和63mg(14％)的较慢流出组分(化合物3B)。

化合物3A

LC-MS(m/z)571(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：(旋转异构体造成的复杂信号)δ8.22(t，0.5H，旋转异构体)；7.94(t，0.5H，旋转异构体)；7.83(t，1H)；7.45-7.3(m，9H)；7.4(t，1H)；6.80(m，1H)；4.93(m，1H)；4.55(m，5H)；3.76(s，3H)；3.0(m，2H)；2.8(m，2H)；2.6(m，2H)2.5(m，1H)；2.38(m，1H)；2.25(m，1H)；2.0-1.8(m，9H)。

(ii) (S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

根据以上实施例1(iv)中所述的方法，用(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.058g；0.1mmol；从以上步骤(i)中得到的化合物3A)、HOAc(5.8μL；0.1mmol)和Pd/C(5％；50mg)的EtOH(5ml)液制备。收率：15mg(59％)。

LC-MS(m/z)437(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；D₂O)：δ7.65(d，2H)；7.47(d，2H)；7.16(d，1H)；6.90(d，1H)；6.71(d，1H)；4.91(dd，1H)；4.40(m，1H)；4.15(m，1H)；3.94(m，1H)；3.60(s，3H)；2.75(m，3H)；2.53(m，1H)；2.1(m，2H)；2.0-1.75(m，7H)。

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：δ182.5；178.3；174.0

实施例4

(R)-或(S)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab

(i) 4-(氨基，甲氧基亚氨基甲基)苄胺(H-Pab(OMe))

将氧化铂(200mg)加入到4-(氨基，甲氧基亚氨基甲基)苄基叠氮化物(10g；0.049mol；根据WO94/29336中所述方法制备)的200mL乙醇溶液中。在常压下，将该混合液氢化8h，通过Hyflo过滤、浓缩。粗产物直接用于下一步。

¹H-NMR(400MHz；CD₃OD)：δ7.60(d，2H)；7.37(d，2H)；3.81(s，3H)；3.80(s，2H)。

(ii) Boc-Aze-Pab(OMe)

将DIPEA(17.5mL；105mmol)加入到冰冷的Boc-Aze-OH(9.7g；48mmol)和H-Pab(OMe)(9.4g；52mmol；从以上步骤(i)中得到)以及TBTU(18.5g；58mmol)的DMF(100mL)溶液中，室温下将该混合液搅拌过夜。将得到的混合液倒入水(50mL)中，调节pH约至9，用EtOAc将该混合液提取3次。将合并的有机层用NaHCO₃/水液、水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。粗产物经快速层析(Si-gel，EtOAc)纯化。收率：11.9g(69％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.60(d，2H)；7.31(d，2H)；4.78(b，2H)；4.69(m，1H)；4.50(b，2H)；3.92(s+m，4H)；3.79(m，1H)；2.46(b，2H)；1.42(s，9H)。

(iii) H-Aze-Pab(OMe)x2HCl

将Boc-Aze-Pab(OMe)(9.4g；26mmol；从以上步骤(ii)得到)的EtOAc(250ml)溶液用HCl(g)饱和。将EtOH(无水；125mL)加入到所得到的乳液中，将该混合液超声10min。加入EtOH直至该溶液变浑浊，随即结晶出该小标题产物。收率：6.7g(77％)。

LC-MS(m/z)263(M+1)⁺

¹H-MR(400MHz；CD₃OD)：δ7.74(d，2H)；7.58(d，2H)；5.13(t，1H)；4.57(m，2H)；4.15(m，2H)；3.97(s+m，4H)；2.87(m，1H)；2.57(m，1H)。

¹³C-NMR(75MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ168.9；168.8；161.9。

(iv) 1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OMe)

将H-Aze-Pab(OMe)(0.587g；1.85mmol；从以上步骤(iii)得到)、TBTU(0.594g；1.85mmol)和DIPEA(0.87g，6.73mmol)按顺序加入到冰冷的1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸(0.374g；1.68mmol；见以上实施例1(ii))的CH₃CN溶液中。室温下将得到的混合液搅拌6天。将该溶液浓缩，粗产物用制备HPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；25∶75)纯化，分离出非对映体，得到122mg(31.2％)的较快流出的非对映体(化合物4A)和120mg(30.7％)的较慢流出的非对映体(化合物4B)。

化合物4B：

LC-MS(m/z)466(M+1)⁺

¹H-NMR(500MHz；CDCl₃)：δ8.08(t，1H)；7.63(d，2H)；7.35(d，2H)；7.02(d，1H)；6.80(dd，1H)；6.57(d，1H)；4.90(dd，1H)；4.79(b，2H)；4.53(m，2H)；3.91(s，3H)；3.65(s+m，4H)；2.97(q，1H)；2.81(bd，1H)；2.59(m，1H)；2.49(m，1H)；2.38(m，1H)；2.03-1.85(m，4H)。

(v) (R)-或(S)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab

根据以上实施例1(iv)中所述的方法，用1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OMe)(20mg；0.043mmol；从以上步骤(iv)中得到的化合物4B)、AcOH(3mg；0.05mmol)和Pd/C(10％；20mg)的EtOH(5ml)液制备该标题化合物。收率：19mg(89％)。

LC-MS(m/z)436(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；D₂O)：δ7.79(d，2H)；7.55(m，2H)；7.20(d，1H)；6.95(m，1H)；6.79(d，1H)；4.92(dd，1H)；4.58(m，2H)；4.18(m，2H)；3.77(s，3H)；3.63(m，2H)；2.8(m，3H)；2.6(m，2H)；2.1(m，4H)；1.9(m，2H)。

¹³C-NMR(75MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ177.9；173.8；167.6

实施例5

1-羟基-5-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) 1-羟基-5-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯

根据Bigge等(J.Med.Chem(1993)36，1977)所述的方法，用5-甲氧基四氢萘酮(1.0g；5.67mmol)、Me₃SiCN(0.619g；6.24mmol)和ZnI₂(约8mg；催化剂)制备该小标题化合物。收率：1.11g(83％)。

¹H-NMR(500MHz；CDCl₃)：δ7.16(m，1H)；6.91(d，1H)；6.76(t，1H)；6.45(br，1H)；5.97(br，1H)；3.815(s，2H)；3.81(s，3H)；2.88(m，1H)；2.56(m，2H)；2.14(m，2H)；1.95(m，2H)。

(ii) 1-羟基-5-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸

根据以上实施例1(ii)中所述的方法，用1-羟基-5-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯(1.11g；4.7mmol；从以上步骤(i)中得到)和LiOH.H₂O(0.395g；9.4mmol)制备。收率：460mg(36％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.18(m，1H)；6.86(d，1H)；6.79(d，1H)；3.82(s，3H)；2.86(dt，1H)；2.58(m，1H)；2.20(m，1H)；2.10-1.85(m，4H)。

(iii) 1-羟基-5-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)

将TBTU(0.528g；1.64mmol)加入到冰冷的1-羟基-5-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸(0.332g；1.49mmol；从以上步骤(ii)中得到)的CH₃CN(15mL)溶液中。在0℃下，将该混合液搅拌2h，加入H-Aze-Pab(Z)x2HCl(0.656g；1.49mmol)和DIPEA(0.599g，3.1mmol)。室温下将得到的混合液搅拌过夜，将该溶液浓缩。粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；40∶60)纯化。收率：140mg(16％)。

LC-MS(m/z)571(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.82(dd，2H)；7.43(d，2H)；7.33(t，2H)；7.27(m，3H)；6.73(m，2H)；5.20(s，2H)；4.89(m，1H)；4.60-4.40(m，2H)；3.80(s，3H)；3.62(m，1H)；2.94(m，2H)；2.34(m，2H)；1.95-1.8(m，4H)。

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ184.2；179.0；178.6；172.3；171.6；168.9

(iv) 1-羟基-5-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

根据以上实施例1(iv)中所述的方法，用1-羟基-5-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(47mg；0.082mmol；从以上步骤(iii)中得到)、AcOH(5mg；0.082mmol)和Pd/C(5％；20mg)的EtOH(5ml)液制备。收率：37mg(100％)。

LC-MS(m/z)437(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；D₂O)：δ7.76(dd，2H)；7.54(dd，2H)；7.27(m，1H)；7.01(t，1H)；6.90(dd，1H)；4.91(dd，1H)；4.5(m，1H)；4.20(m，1H)；3.87(s，3H)；3.63(m，1H)；2.90(m，1H)；2.7-2.4(m，2H)；2.24(m，1H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ181.5；177.5；177.2；173.1；173.0；166.7

实施例6

1-羟基-5，7-二甲基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) 1-羟基-5，7-二甲基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯

根据Bigge等(J.Med.Chem(1993)36，1977)所述的方法，用5，7-二甲基四氢萘酮(1.0g；5.74mmol)、Me₃SiCN(0.626g；6.31mg)和ZnI₂(8mg；催化剂)制备该小标题化合物。收率：1.24g(92％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ6.94(s，1H)；6.81(s，1H)；3.77(s，3H)；2.82(t，1H)；2.73(m，1H)；2.60(m，3H)；2.25(s，3H)；2.21(s，3H)；2.00(m，3H)。

(ii) 1-羟基-5，7-二甲基四氢化萘-1-基-甲酸

根据以上实施例1(ii)中所述的方法，用1-羟基-5，7-二甲基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯(1.24g；5.27mmol；从以上步骤(i)中得到)和LiOH.H₂O(0.443mg；10.6mmol)制备。收率：0.629g(50％)。

LC-MS(m/z)437(M-1)^-

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ6.97(s，1H)；6.92(s，1H)；2.72(m，1H)；2.60(m，1H)；2.27(s，3H)；2.22(s，3H)；2.06(m，2H)；1.95(m，2H)。

(iii) 1-羟基-5，7-二甲基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OMe)

根据以上实施例4(iv)中所述的方法，用1-羟基-5，7-二甲基四氢化萘-1-基-甲酸(0.20g；0.91mmol；从以上步骤(ii)中得到)、H-Aze-Pab(OMe)x1.5HCl(0.317g；1.0mmol；见以上实施例4(iii))、TBTU(0.321g；1.0mmol)和DIPEA(0.469g，3.63mmol)制备。将该溶液浓缩，残留物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；30∶70)纯化。将所要组分浓缩，然后用EtOAc提取3次。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩。将干燥的产物溶于少量水/CH₃CN中，冷冻干燥。得到40mg(9.5％)。

LC-MS(m/z)463(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：(非对映体/旋转异构体造成的复杂信号)δ8.19(bt，0.5H，旋转异构体)；7.91(bt，0.5H，旋转异构体)；7.61(dd，2H)；7.35(d，1H)；7.28(d，1H)；6.93(s，0.5H，旋转异构体)；6.91(s，0.5H，旋转异构体)； 6.80(s，0.5H，旋转异构体)； 6.70(s，0.5H，旋转异构体)；4.91(m，2H)；4.79(b，2H)；4.50(m，3H)；3.91(d，3H)；3.74(m，0.5H，旋转异构体)；3.61(m，0.5H，旋转异构体)；2.78(bd，1H)；2.57(m，1H)；2.38(m，2H)；2.26(m，2H)；2.19(d，6H)；1.95(m，3H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ179.2；178.9；171.6；171.4

(iv) 1-羟基-5，7-甲基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

根据以上实施例1(iv)中所述的方法，用1-羟基-5，7-二甲基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OMe)(20mg；0.043mmol；从以上步骤(iii)中得到)、HOAc(2.6mg；0.043mmol)和Pd/C(10％；10mg)制备。得到20mg(94％)。

LC-MS(m/z)435(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；D₂O)：δ7.79(dd，1H)；7.70(d，1H)；7.53(m，2H)；7.07(d，1H)；6.92(s，1H)；4.91(m，1H)；4.17(m，1H)；3.76(m，0.5H，旋转异构体)；3.60(m，0.5H，旋转异构体)；2.80(d，1H)；2.55(m，2H)；2.23(s，3H)；2.07(m，2H)；1.95(s，6H)

¹³C-NMR(100MHz；D₂O)：(羰基和/或脒的碳)δ177.9；173.3

实施例7

1-羟基-7-氨基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) 1-羟基-7-硝基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯

根据Bigge等(J.Med.Chem.(1993)36，1977)所述的方法，用7-硝基四氢萘酮(2.0g；10.5mmol)、Me₃SiCN(1.14g；11.5mg)和ZnI₂(8mg；催化剂)制备该小标题化合物。得到2.87g(100％)(三步)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ8.16(dd，1H)；8.04(m，1H)；7.36(dd，1H)；3.73(s，3H)；2.92(m，2H)；2.30(m，1H)；2.00(m，3H)。

(ii) 1-羟基-7-硝基四氢化萘-1-基-甲酸

根据以上实施例1(ii)中所述的方法，用1-羟基-7-硝基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯(2.0g；8.3mmol；从以上步骤(i)中得到)和LiOH.H₂O(0.7g；16.6mmol)制备该小标题化合物。收率：1.72g(88％)。

LC-MS(m/z)236(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ8.10(dd，1H)；8.05(m，1H)；7.30(d，1H)；2.92(m，2H)；2.30(m，1H)；2.15-1.85(m，3H)。

(iii) 1-羟基-7-硝基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)

将HATU(0.352g；0.93mmol)和DIPEA(0.200g，1.55mmol)加入到冰冷的1-羟基-7-硝基四氢化萘-1-基-甲酸(0.200g；0.84mmol；从以上步骤(ii)中得到)的DMF(5mL)溶液中。在0℃下搅拌15分钟后，在0℃下加入H-Aze-Pab(Z)x2HCl(0.408g；0.93mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(0.409g；3.37mmol)的5mL的DMF溶液，室温下将该混合液搅拌过夜。蒸发DMF，粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；40∶60)纯化。将产物经HPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；46∶54)进一步纯化得到214mg(44％)该小标题化合物。

LC-MS(m/z)586(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ8.1(m，2H)；7.77(d，1H)；7.71(d，1H)；7.40(d，2H)；7.32(t，2H)；7.27(m，2H)；7.18(d，1H)；4.88(m，1H)；4.54(m，0.5H，旋转异构体)；4.45(dd，0.5H，旋转异构体)；4.34(m，1H)；3.94(m，0.5H，旋转异构体)；3.82(m，0.5H，旋转异构体)；3.17(m，1H)；2.90(t，1H)；2.73(m，1H)；2.45-2.20(m，2H)；2.05-1.85(m，5H)。

(iv) 1-羟基-7-氨基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

根据以上实施例1(iv)中所述的方法，用1-羟基-7-硝基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.064g；0.11mmol；从以上步骤(iii)中得到)、HOAc(6.3μL；0.11mmol)和Pd/C(32mg)制备该标题化合物。将该固体粗产物溶于水中，再将该水溶液冰冻干燥得到40mg(76％)。

LC-MS(m/z)422(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；D₂O)：δ7.75(m，2H)；7.53(dd，2H)；7.07(d，1H)；6.82(bt，1H)；6.67(b，1H)；4.93(m，1H)；4.6-4.4(m，2H)；4.29(m，0.5H，旋转异构体)；4.18(m，1H)；3.7(m，1H)；2.8-2.5(，3H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ178.4；178.1；173.9；173.8；167.5。

实施例8

1-羟基甲氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) 1-羟基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯

根据Bigge等(J.Med.Chem(1993)36，1977)所述的方法，用四氢萘酮(2.0g；13.7mmol)、Me₃SiCN(1.49g；15mmol)和ZnI₂(8mg；催化剂)制备该小标题化合物。得到2.5g(88％)。

(ii) 1-羟基四氢化萘-1-基-甲酸

根据以上实施例1(ii)中所述的方法，用1-羟基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯(2.5g；12.1mmol；从以上步骤(i)中得到)和LiOH.H₂O(1.02g；24.2mmol)制备该小标题化合物。收率：400mg(17％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.18(m，4H)；2.92(t，0.5H，旋转异构体)；2.78(m，2H)；2.61(t，0.5H，旋转异构体)；2.22(m，1H)；2.1-1.8(m，4H)。

(iii) 1-羟基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)

根据以上实施例5(iii)中所述的方法，用1-羟基四氢化萘-1-基-甲酸(0.284g；1.50mmol；从以上步骤(ii)中得到)、TBTU(0.531g；1.65mmol)、H-Aze-Pab(Z)x2HCl(0.660g；1.50mmol)和DIPEA(0.602g，3.1mmol)制备该小标题化合物。将该粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；40∶60)纯化。得到70mg(8.6％)。

LC-MS(m/z)542(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；D₂O)：(非对映体/旋转异构体造成的复杂信号)δ8.15(t，0.5H，旋转异构体)；7.97(t，0.5H，旋转异构体)；7.81(dd，2H)；7.43(dd，2H)；7.30(m，5H)；7.19(m，2H)；7.12(m，2H)；4.88(m，1H)；4.47(m，2H)；3.79(m，0.5H，旋转异构体)；2.89(m，2H)；2.66(m，1H)；2.50(m，0.5H，旋转异构体)；2.35(m，1H)；2.19(m，0.5H，旋转异构体)；1.95(m，5H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳，非对映体/旋转异构体造成的复杂信号)δ177.7；177.4；171.1；170.5；170.3；167.7；164.4

(iv) 1-羟基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

根据以上实施例1(iv)中所述的方法，用1-羟基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(70mg；0.13mmol；从以上步骤(iii)中得到)、AcOH(5mg；0.13mmol)和Pd/C(5％，35mg)的EtOH(5mL)液制备该标题化合物。得到61mg(100％)。

LC-MS(m/z)407(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；CD₃OD)：δ7.74(dd，2H)；7.55(dd，2H)；7.29(d，1H)；7.15(m，3H)；4.59(m，1H)；4.46(m，1H)；4.25(m，1H)；4.08(m，1H)；3.69(m，1H)；2.80(m，2H)；2.46(m，1H)；2.3-2.15(m，2H)

¹³C-NMR(100MHz；CD₃OD)：(羰基和/或脒的碳)δ180.1；178.0；177.8；173.2；168.2

实施例9

7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) 7-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基-甲酸甲酯

将1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯(0.5g；2.1mmol；见以上实施例1(i))的甲苯(5mL)溶液加入到回流的p-TsOH(0.6g；3.2mmol)的甲苯(10ml)溶液中，将得到的混合液回流45分钟。冷却后，将反应混合液用***稀释，用水和NaHCO₃/水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥、浓缩。得到392mg(85％)。

¹H-NMR(500MHz；CDCl₃)：δ7.46(d，1H)；7.19(t，1H)；7.06(d，1H)；6.75(dd，1H)；3.84(s，3H)；3.83(s，3H)；2.69(t，2H)；2.38(m，2H)

(ii) 7-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基-甲酸

根据以上实施例1(ii)中所述的方法，用7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基-甲酸甲酯(0.39g；1.79mmol；从以上步骤(i)中得到)和LiOH.H₂O(0.15g；3.57mmol)制备该小标题化合物。收率：148mg(40％)。

LC-MS(m/z)203(M+1)⁺

¹H-NMR(500MHz；CDCl₃)：δ7.56(d，1H)；7.44(t，1H)；7.09(d，1H)；6.77(dd，1H)；3.82(s，3H)；2.72(t，2H)；2.44(m，2H)。

(iii) 7-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)

根据以上实施例3(i)中所述的方法，用7-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基-甲酸(0.145g；0.71mmol；从以上步骤(ii)中得到)、H-Aze-Pab(Z)x2HCl(0.343g；0.78mmol)、TBTU(0.251g；0.78mmol)和DIPEA(0.364g，2.84mmol)制备该小标题化合物。将该粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；54∶46)纯化。将得到的溶液浓缩，将水层用EtOAc提取三次。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩得到121mg(31％)。

LC-MS(m/z)553(M+1)⁺

¹H-NMR(500MHz；CDCl₃)；δ8.25(t，1H)；7.82(d，2H)；7.43(d，2H)；7.37-7.27(m，5H)；7.06(d，1H)；6.81(d，1H)；6.72(dd，1H)；6.35(t，1H)；5.20(s，2H)；5.03(dd，1H)；4.52(m，2H)；3.93(m，2H)；2.71(t，2H)；2.35(m，2H)。

(iv) 7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

根据以上实施例1(iv)中所述的方法，用7-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(88mg；0.16mmol)、AcOH(9mg；0.16mmol)和Pd/C(10％，44mg)制备该标题化合物。得到56mg(73％)，60∶40非对映体混合物。

LC-MS(m/z)421(M+1)⁺

¹H-NMR(500MHz；D₂O)：δ7.78(t，1H)；7.65(d，1H)；7.55(dd，1H)；7.49(d，1H)；7.42(d，2H)；7.36(d，2H)；7.16(m，1H)；7.05(d，1H)；6.84(dd，1H)；6.73(dd，1H)；6.06(d，1H)；5.18(dd，1H)；4.96(m，1H)；4.12(m，2H)；3.92(m，2H)；3.82(d，1H)；3.62(m，3H)；2.7(m，6H)；2.4(m，2H)；2.05(m，2H)；1.9(m，1H)；1.2(m，2H)；1.5(m，1H)

¹³C-NMR(100MHz；D₂O)：(羰基和/或脒的碳)δ182.3；179.3；179.1；178.8；173.7；173.4；173.0；166.3

实施例10

(R)-和(S)-7-甲氧基-1-甲基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab

(i) 7-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯

根据以上实施例1(iv)中所述的方法，用7-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基-甲酸甲酯(3.3g；15mmol，见以上实施例9(i))和Pd/C(10％，0.5g)制该小标题化合物。将得到的混合物通过Hyflo过滤，浓缩。粗产物经快速层析(硅胶；庚烷∶EtOAc；4∶1)纯化。得到2.4g(72％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.04(d，1H)；6.77(dd，1H)；6.72(d，1H)；3.82(t，1H)；3.78(s，3H)；3.73(s，3H)；2.75(m，3H)；2.14(m，1H)；1.99(m，2H)；1.77(m，1H)

(ii) 7-甲氧基-1-甲基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯

将7-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯(0.4g；1.8mmol；从以上步骤(i)中得到)和MeI(0.13mL，2.0mmol)加入到NaH(55％的油溶液；87mg；2.0mmol)的DMF(5mL)浆状液中，室温下将该混合液搅拌过夜。将得到的混合液倒入水中，将该含水混合物用EtOAc∶甲苯提取3次。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)、浓缩。快速层析(硅胶；庚烷∶EtOAc；4∶1)得到0.18g(42％)该小标题化合物。

¹H-NMR(500MHz；CDCl₃)：δ7.04(d，1H)；6.76(m，2H)；3.79(s，3H)；3.69(s，3H)；2.76(m，2H)；2.32(m，1H)；1.91(m，1H)；1.83(m，2H)；1.75(m，1H)；1.58(s，3H)

(iii) 7-甲氧基-1-甲基四氢化萘-1-基-甲酸

将7-甲氧基-1-甲基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯(0.67g；2.9mmol；从以上步骤(ii)中得到)和KOH(4g)的EtOH∶H₂O(1∶1，50mL)混合液搅拌过夜。将得到的混合液用水稀释，再用***提取。将水层酸化(HCl)，用***提取3次。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)、浓缩。得到0.58g(81％)。

¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：δ7.02(d，1H)；6.85(d，1H)；6.75(dd，1H)；3.77(s，3H)；2.75(m，2H)；2.32(m，1H)；1.91(m，1H)；1.82(m，1H)；1.75(m，2H)；1.55(s，3H)

(iv) 7-甲氧基-1-甲基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)

根据以上实施例3(i)中所述的方法，用7-甲氧基-1-甲基四氢化萘-1-基-甲酸(0.14g；0.64mmol；从以上步骤(iii)中得到)、TBTU(0.31g；0.97mmol)、H-Aze-Pab(Z)(0.42g；0.97mmol)和DIPEA(0.50g，0.67mmol)制备该小标题化合物。该粗产物经快速层析(硅胶，EtOAc)纯化。得到0.26mg(72％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ8.40(b，0.5H，旋转异构体)；8.27(b，0.5H，旋转异构体)；7.90(d，2H)；4.84(d，2H)；7.45(m，2H)；7.4-7.25(m，5H)；7.00(t，1H)；6.75(dd，0.5H，旋转异构体)；6.71(dd，0.5H，旋转异构体)；6.62(d，0.5H，旋转异构体)；6.50(d，0.5H，旋转异构体)；5.22(s，2H)；4.87(dd，1H)；4.65-4.40(m，2H)；3.78(s，3H)；3.69(s，3H)；3.60(m，1H)；2.78(m，2H)；2.65(m，1H)；2.45(m，1H)；2.20(m，1H)；1.90(m，3H)；1.75(m，3H)；1.50(s，3H)。

(v) (R)-和(S)-7-甲氧基-1-甲基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab

根据以上实施例1(iv)中所述的方法，用7-甲氧基-1-甲基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.10g；0.18mmol，从以上步骤(iv)中得到)和Pd/C(10％)的EtOH(10mL)溶液制备该标题化合物。粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；30∶70至32.5∶67.5)纯化得到两种非对映体。将各含有该非对映体的溶液浓缩。冷冻干燥该溶液得到移动最快组分中化合物(化合物10A；30mg；69％)和移动最慢组分中化合物(化合物10B；28mg；64％)。

化合物10A(以后称为(R)或(S))：

LC-MS(m/z)435(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；D₂O)：δ7.74(d，2H)；7.49(d，2H)；7.10(d，1H)；6.85(dd，1H)；6.66(d，1H)；4.53(q，1H)；3.85(m，1H)；3.77(s，3H)；2.98(m，1H)；2.70(m，2H)；2.28(m，1H)；2.03(m，2H)；1.95(s，3H)；1.88(m，1H)；1.72(m，1H)；1.44(s，3H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ180.8；174.1；167.6；158.5

化合物10B(以后称为(S)或(R))：

LC-MS(m/z)435(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；D₂O)：δ7.75(d，2H)；7.50(d，2H)；7.06(d，1H)；6.80(bd，1H)；6.68(b，1H)；4.52(q，2H)；3.75(m，4H)；2.88(m，1H)；2.68(m，2H)；2.37(m，1H)；1.90(s，3H)；2.0-1.6(m，4H)；1.41(s，3H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ180.9；174.0；167.5；158.4

实施例11

4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) 4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸甲酯

根据Bigge等(J.Med.Chem.(1993)36，1977)所述的方法，用6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮(1.29g；7.23mmol)、Me₃SiCN(0.79g；8.0mmol)和ZnI₂(20mg；催化剂)制备该小标题化合物。得到1.11g(64％)。

¹H-NMR(500MHz；CD₃OD)：δ6.80(dd，1H)；6.73(d，1H)；6.72(s，1H)；4.28(m，1H)；4.14(dt，2H)；3.74(s，3H)；3.70(s，3H)；2.47(m，1H)；2.02(m，1H)

(ii) 4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸

根据以上实施例1(ii)中所述的方法，用4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸甲酯(1.09g；4.58mmol；从以上步骤(i)中得到)和LiOH.H₂O(0.39g；9.2mmol)制备该小标题化合物。收率：0.71g(69％)。

LC-MS(m/z)223(M+1)⁺

¹H-NMR(300MHz；CD₃OD)：δ6.81(m，1H)；6.77(m，1H)；6.74(m，1H)；4.31(m，1H)；4.14(m，1H)；3.71(s，3H)；2.50(m，1H)；2.03(m，1H)

(iii) 4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Z)

根据以上实施例3(i)中所述的方法，用4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸(0.104g；0.464mmol；从以上步骤(ii)中得到)、TBTU(0.29g；0.90mmol)、DMF(8mL)、DIPEA(80μL+320μL，0.46mmol+1.84mmol)和H-Aze-Pab(Z)(0.4g；0.91mmol)制备该小标题化合物。将该粗产物，0.27g黄色粘稠油状物，用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；40∶60)纯化，浓缩需要的组分，用EtOAc提取。得到0.089g(33％)。

LC-MS(m/z)573(M+1)⁺

(iv) 4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

根据以上实施例1(iv)中所述的方法，用4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.089g；0.155mmol，从以上步骤(iii)中得到)、AcOH(0.25μL；0.44mmol)和Pd/C(5％，0.089g)制备该标题化合物。得到55.5mg(72％)。

LC-MS(m/z)439(M+1)⁺

¹H-NMR(300MHz；CD₃OD)：(非对映体/旋转异构体造成的复杂信号)δ7.7-7.5(m，2H)；7.5-7.3(m，2H)；6.75-6.55(m，3H)；4.8(m，1H，部分被HDO掩盖)；4.5-3.5(m，9H，其中3.74(s)和3.69(s))；2.7-1.7(m，7H；其中1.95，s，3H)

¹³C-NMR(75MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ176.4；173.1；168.1

实施例12

(S)-和(R)-1-羟基-4-甲氧基茚满-1-基-C(O)-Aze-Pab

(i) 4-甲氧基-1-茚满酮

将Cs₂CO₃(7g；21.5mmol)和CH₃I(10g；70mmol)依次加入到4-羟基-1-茚满酮(5.0g；34mmol)的THF(30mL)溶液中，室温下将该混合液搅拌60h。将该反应混合液过滤、浓缩，粗产物经快速层析(SiO₂；二氯甲烷)纯化得到3.1g(56％)该小标题化合物。

(ii) 1-羟基-4-甲氧基茚满-1-基-甲酸乙酯

根据Bigge等(J.Med.Chem.(1993)36，1977)所述的方法，用4-甲氧基-1-茚满酮(2.2g；13.5mmol，从以上步骤(i)中得到)、Me₃SiCN(2.0g；20mmol)和ZnI₂(200mg；0.62mmol；催化剂)制备该小标题化合物。得到0.9g(28％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.21(t，1H)；6.85(d，1H)；6.79(d，1H)；4.20(m，2H)；3.85(s，3H)；3.07(m，3H)；2.97(m，1H)；2.67(m，1H)；2.27(m，1H)；1.20(t，3H)

(iii) 1-羟基-4-甲氧基茚满-1-基-甲酸

将NaOH(19M；1.0mL)加入到1-羟基-4-甲氧基茚满-1-基-甲酸乙酯(0.90g；3.8mmol；从以上步骤(ii)中得到)的EtOH(20mL)溶液中，将该溶液搅拌30分钟。加入盐水(40mL)，将该混合液用EtOAc洗涤，小心调成酸性至pH2(HCl；2M)，将该水溶液用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤、干燥(Na₂SO₄)、浓缩。得到0.70g(88％)小标题化合物。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.23(t，1H)；6.89(d，1H)；6.81(d，1H)；3.85(s，3H)；3.0(m，2H)；2.77(m，1H)；2.3(m，1H)

(iv) 1-羟基-4-甲氧基茚满-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)

根据以上实施例4(iv)中所述的方法，用1-羟基-4-甲氧基茚满-1-基-甲酸(350mg；1.68mmol；从以上步骤(iii)中得到)、二氯甲烷(25mL)、H-Aze-Pab(Z)(750mg；1.7mmol)、TBTU(600mg；1.8mmol)和DIPEA(770mg，1.8mmol)制备该小标题化合物。将该混合物浓缩，残留物经快速层析(硅胶；丙酮∶EtOAc)纯化得到350mg(37.5％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：(非对映体/旋转异构体造成的复杂信号)δ8.05(t，0.5H，旋转异构体)；7.95(t，0.5H，旋转异构体)；7.82(dd，2H)；7.45(d，2H)；7.35(m，5H)；7.20(m，1H)；6.82(m，2H)；4.92(m，1H)；4.48(m，2H)；3.84(s，3H)；3.66(m，2H)；3.30(m，1H)；2.95(m，1H)；2.55(m，1H)；2.46(m，1H)；2.30(m，1H)。

(v) (S)-和(R)-1-羟基-4-甲氧基茚满-1-基-C(O)-Aze-Pab

将甲酸铵(1.0g；16mmol)和Pd/C(5％；200mg)加入到1-羟基-4-甲氧基茚满-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(340mg；0.61mmol，从以上步骤(iv)中得到)的MeOH(30mL)溶液中。加入甲酸(200mg；4.4mmol)，将该混合液搅拌30分钟。将该反应混合液通过Hyflo过滤，浓缩该溶液。粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；15∶85)纯化。收集所要求的组分，浓缩，将该水溶液冰冻干燥，得到较快流出组分(化合物12A；50mg；34％)和较慢流出组分(化合物12B；5mg；3.4％)。

化合物12A(以后称为(R)或(S))：

LC-MS(m/z)423(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；CD₃OD)：(旋转异构造成的复杂信号)δ7.74(d，2H，低含量旋转异构体)；7.70(d，2H，主要旋转异构体)；7.60(d，2H，低含量旋转异构体)；7.48(d，1H，主要旋转异构体)；7.20(t，1H)；6.95(d，1H，主要旋转异构体)；6.87(d，1H，低含量旋转异构体)；6.84(d，1H，主要旋转异构体)；6.83(d，1H，低含量旋转异构体)；4.82(m，1H)；4.5(m，1H)；4.6-4.4(m，2H)；4.11(m，1H，主要旋转异构体)；4.00(m，1H，低含量旋转异构体)；3.82(s，3H)；3.0(m，1H)；2.9(m，1H)；2.65(m，1H)；2.5(m，1H)；2.3-2.0(m，2H)

¹³C-NMR(100MHz；CD₃OD)：(羰基和/或脒的碳)δ180.3；176.4；173.0；167.9

化合物12B(以后称为(S)或(R))：

LC-MS(m/z)423(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；CD₃OD)：(旋转异构造成的复杂信号)δ7.8-7.7(m，2H)；7.54(d，2H)；7.23(m，1H)；6.97(m，1H)；6.9-6.8(m，1H)；4.80(m，1H)；4.6-4.4(m，2H)；4.25(m，1H)；4.1-3.9(m，1H)；3.82(s，3H)；3.0-2.85(m，2H)；2.8-2.5(m，2H)；2.3-2.1(m，2H)；1.90(s，3H)

实施例13

1-羟基-5-甲氧基-四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)

在40℃下，将盐酸羟胺(39mg；0.56mmol)和TEA(0.26mL；1.86mmol)的THF(10mL)溶液超声1h，然后加入溶于少量THF中的1-羟基-5-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(53mg；0.093mmol；见以上实施例5(iii))，在40℃下将该混合液搅拌3天。浓缩该混合液，该产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；30∶70)纯化。浓缩所需要组分，将剩余物冷冻干燥。得到29mg(70％)。

LC-MS(m/z)453(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；CD₃OD)：(非对映体/旋转异构体造成的复杂信号)δ7.58(m，2H)；7.33(dd，2H)；7.16(m，1H)；7.85(m，2H)；4.78(dd，2H)；4.44(m，2H)；4.2-4.0(m，2H)；3.80(s，3H)；3.58(m，0.5H，旋转异构体)；3.47(m，0.5H，旋转异构体)；2.91(bd，1H)；2.44(m，2H)；2.34(m，1H)；2.19(m，1H)；2.08(m，2H)；1.98(b，2H)；1.89(b，2H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ178.0；177.8；172.9；158.4；158.2；155.3

实施例14

(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基-四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)

根据以上实施例13中所述的方法，用盐酸羟胺(48mg；0.69mmol)、TEA(0.32mL；2.31mmol)和(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(66mg；0.12mmol；以上实施例3(i)中的化合物3A)制备该标题化合物。浓缩该混合液，将该粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；28∶72)纯化得到17mg(31％)。纯度94.5％，非对映体比率87∶13。

LC-MS(m/z)453(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；CD₃OD)：δ5.75(d，2H)；7.37(m，3H)；7.04(d，1H)；6.81(m，1H)；4.82(m，1H)；4.44(m，2H)；4.28(m，1H)；4.08(m，1H)；3.72(s，3H)；3.64(m，1H)；2.72(m，3H)；2.40(m，1H)；2.22(m，1H)；2.12(m，2H)；1.95(m，2H)；1.88(m，3H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ177.6；172.6；159.4

实施例15

4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(OH)

根据以上实施例13中所述的方法，用盐酸羟胺(74mg；1.06mmol)、TEA(0.50mL；3.6mmol)和4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(92mg；0.16mmol；从以上实施例11(iii))制备该标题化合物。将该粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；28∶72)纯化得到55mg(75％)。非对映体比率53∶47。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：(非对映异构/旋转异构造成的复杂信号)δ7.65-7.5(m，2H)；7.4-7.3(m，2H)；6.85-6.65(m，3H)；4.81(m，1H，部分被HDO掩盖)；4.5-3.9(m，5H)；3.9-3.6(m，4H)；2.8-1.9(m，4H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(碳基和/或脒的碳)δ176.5；176.2；172.8；155.2

实施例16

4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(OMe)

根据以上实施例3(i)中所述的方法，用4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸(95mg；0.42mmol；见以上实施例11(ii))、TBTU(0.26g；0.81mmol)、DMF(5mL)、H-Aze-Pab(OMe)xHCl(0.256g；0.81mmol，见以上实施例4(iii))和DIPEA(75+300μL，0.42+1.68mmol)制备该标题化合物。将该粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；30∶70)纯化得到67mg(37％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：(非对映异构/旋转异构造成的复杂信号)δ7.65-7.5(m，2H)；7.4-7.3(m，2H)；6.85-6.7(m，3H)；4.80(m，1H，被HDO掩盖)；4.5-4.0(m，5H)；3.81(s，3H)；3.75-3.65(m，4H)；2.8-1.9(m，4H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳，非对映异构/旋转异构造成的复杂信号)δ177.8；176.5；176.1；172.8；172.6；155.2；155.0

实施例17

(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(C(O)OCH₂CCl₃)

将NaOH(水溶液；2M；0.78ml)和氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(21μL；0.155mmol)依次加入到冰冷的(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc(70mg；0.14mmol；见以上实施例3)的THF(3mL)溶液中，将该混合液搅拌3小时。将该反应混合液用水稀释，将得到的混合液用二氯甲烷提取4次。将收集的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，蒸发。得到79.8mg(92.5％)。

LC-MS(m/z)613(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ9.42(b，1H)；7.98(t，1H)；7.83(d，2H)；7.30(b，1H)；7.29(d，2H)；7.06(d，1H)；6.84(dd，1H)；6.67(d，1H)；4.92(dd，1H)；4.86(s，2H)；4.48(m，2H)；4.12(s，1H)；3.86(m，1H)；3.75(s，3H)；3.08(m，1H)；2.81(db，1H)；2.58(m，2H)；2.27(m，1H)；1.95(m，3H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ178.7；171.5；170.1；164.0

实施例18

(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(C(O)OCH₂CH₃)

根据以上实施例17中所述的方法，用(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc(52mg；0.10mmol；见以上实施例3)、NaOH(水溶液；2M；0.58ml)和氯甲酸乙酯(9.4μL；0.089mmol)制备该标题化合物。将该粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；30∶70)纯化。得到29mg(69％)。

LC-MS(m/z)509(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ9.55(b，1H)；7.96(t，1H)；7.85(d，2H)；7.34(d，2H)；7.06(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.68(d，1H)；4.94(dd，1H)；4.52(m，3H)；4.24(q，2H)；3.84(m，1H)；3.77(s，3H)；3.04(m，1H)；2.82(m，1H)；2.62(m，2H)；2.27(m，1H)；2.0-1.85(m，5H)；1.37(t，3H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ178.9；171.4；159.6

实施例19

7-甲氧基-1-烯丙基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) 7-甲氧基-1-烯丙基四氢化萘-1-基-甲酸

根据以上实施例10(ii)中所述的方法，用7-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸甲酯(0.80g；3.6mmol；见以上实施例10(i))、NaH(55％的油溶液；0.23mg；5.4mmol)和烯丙基溴(0.65g，5.4mmol)制备该小标题化合物，然后根据实施例10(iii)中所述的方法，用KOH(3g)的EtOH∶H₂O(40mL；1∶1)溶液直接将该粗产物水解。得到0.39g(44％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.00(d，1H)；6.93(d，1H)；6.72(dd，1H)；5.64(m，1H)；5.05(m，2H)；3.75(s，3H)；2.85-2.60(m，4H)；2.20(m，2H)；1.95-1.70(m，3H)

(ii) Boc-Aze-Pab x HCOOH

根据以上实施例12(v)中所述的方法，用甲酸铵(3.0g；50mmol)、Pd/C(5％；1.0g)、Boc-Aze-Pab(Z)(4.7g，10mmol；见国际专利申请WO 94/29336)和甲酸(1.0g；22mmol)的50mL MeOH液制备该小标题化合物。将粗产物混悬于CH₂Cl₂(50mL)中，过滤，再用CH₂Cl₂洗涤。将该固体物质干燥，不经进一步纯化直接用于下一步。

(iii) Boc-Aze-Pab(Teoc)

将Teoc-对硝基苯基碳酸酯(3.5g；12.3mmol)加入到Boc-Aze-Pabx HCOOH(3.7g；10mmol；从以上步骤(ii)得到)的THF(100mL)溶液中，然后用2分钟加入K₂CO₃(1.8g；13mmol)的水(20mL)溶液。将得到的溶液搅拌3天，浓缩，将剩余物溶于EtOAc(150mL)和NaOH(水溶液；0.5M；50mL)中。将有机层用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。该粗产物经快速层析(硅胶；二氯甲烷∶丙酮；4∶1)纯化。得到4.6g(96％)。

¹H-NMR(500MHz；CDCl₃)：δ7.86(d，2H)；7.39(d，2H)；4.72(bt，1H)；4.53(b，2H)；3.93(q，1H)；3.81(q，1H)；2.48(b，2H)；1.43(s，9H)。

(iv) H-Aze-Pab(Teoc)xHCl

将Boc-Aze-Pab(Teoc)(4.6g；9.6mmol；从以上步骤(ii)得到)的二氯甲烷(150mL)溶液用干燥HCl饱和。室温下将该溶液在带塞的烧瓶中放置10分钟，然后浓缩。得到4.2g(97％)。

¹H-NMR(400MHz；CD₃OD)：δ7.80(d，2H)；7.60(d，2H)；5.10(t，1H)；4.60(s，2H)；4.15(q，1H)；3.97(q，1H)；2.86(m，1H)；2.57(m，1H)

(v) 7-甲氧基-1-烯丙基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)

根据以上实施例3(i)中所述的方法，用7-甲氧基-1-烯丙基四氢化萘-1-基-甲酸(0.30g；1.2mmol；从以上步骤(i)中得到)、TBTU(0.43g；1.3mmol)、H-Aze-Pab(Teoc)(0.60g；1.3mmol；从以上步骤(iv)得到)和DIPEA(0.69g；5.4mmol)制备该小标题化合物。将该粗产物经快速层析(硅胶；EtOAc)纯化。得到0.41mg(56％)。

¹H-NMR(500MHz；CDCl₃)：(非对映异构/旋转异构造成的复杂信号)δ8.35(bt，0.5H)；8.20(bt，0.5H)；7.90(d，1H)；7.85(d，1H)；7.90(d，1H)；7.35(d，1H)；7.01(t，1H)；6.75(m，1H)；6.65(d，0.5H)；6.53(d，0.5H)；5.80-5.65(m，1H)；5.02(dd，1H)；4.96(m，1H)；4.87(dd，1H)；4.61(m，1H)；4.43(dt，1H)；4.25(m，2H)；3.70(m+s，3H)；3.54(m，0.5H)；2.95-2.40(m，6H)；2.23(m，1H)；2.13(m，1H)；1.98(m，2H)；1.80(m，2H)；1.13(m，2H)；0.13(d，9H)

(vi) 7-甲氧基-1-烯丙基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

将Bu₄NF(1M的THF液；0.66mL)溶液加入到7-甲氧基-1-烯丙基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.36g；0.60mmol；从以上步骤(v)中得到)的THF(40mL)溶液中，在60℃下将该溶液搅拌24h。将该粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(50∶50))纯化，冰冻干燥。得到0.22g(71％)。

¹H-NMR(500MHz；CDCl₃)：δ7.77(dd，2H)；7.52(t，2H)；7.13(t，1H)；6.87(dt，1H)；6.77(dd，1H)；5.71(m，1H)；5.02(m，2H)；4.53(b，1H)；3.85-3.65(m，4H)；3.02(m，1H)；2.70(b，4H)；2.40-2.20(m，1H)；2.05-1.70(b，8H；其中1.92；s)

¹³C-NMR(100MHz；D₂O)：(羰基和/或脒的碳)δ179.1；173.7；167.3；158.5

LC-MS(m/z)459(M-1)^-

实施例20

(S)-或(R)-1-羟基-7-氯四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab

(i) 7-氨基-1-四氢萘酮

将甲酸铵(2g)、Pd/C(5％；1g)和甲酸(0.5g；催化剂)按顺序加入到7-硝基-1-四氢萘酮(1.95g；10mmol)的甲醇(50mL)溶液中，将该混合液搅拌30分钟。过滤该溶液，浓缩滤液。将残留物用二氯甲烷(50+25mL)浸泡，过滤该混合液，浓缩。得到1.4g(88％)。

¹H-NMR(500MHz；CDCl₃)：δ7.32(d，1H)；7.03(d，1H)；6.83(dd，1H)；3.70(b，2H)；2.85(t，2H)；2.61(t，2H)；2.10(m，2H)

(ii) 7-氯-1-四氢萘酮

用5分钟将溶于水(10mL)的NaNO₂(0.7g；10mmol)加入到搅拌的冰冷的7-氨基-1-四氢萘酮(1.4g；8.8mmol；从以上步骤(i)中得到)的浓HCl(水)溶液中。然后将得到的***液慢慢加入到冰冷的CuCl(1.5g；15mmol)的浓HCl(水)溶液中，然后室温下将得到的溶液搅拌2小时，在60℃下搅拌30分钟。将该浆状液用冰冷却，然后抽滤得到的沉淀，用水洗涤，空气干燥。得到1.50g(94％)。

¹H-NMR(500MHz；CDCl₃)：δ8.00(d，1H)；7.41(dd，1H)；7.20(d，1H)；2.95(t，2H)；2.66(m，2H)；2.14(m，2H)

(iii) 7-氯-1-羟基四氢化萘-1-甲酸乙酯

根据C.F.Bigge等在J.Med.Chem(1993)36，1977中所述的方法，用7-氯-1-四氢萘酮(1.5g；8.3mmol，从以上步骤(ii)中得到)、Me₃SiCN(1.0g；10mmol)和ZnI₂(0.3g)制备。得到0.8g(36％)。

¹H-NMR(600MHz；CDCl₃)：δ7.72(s，1H)；7.25(d，1H)；7.17(d，1H)；7.09(dd，1H)；4.35-4.20(m，2H)；2.80(m，2H)；2.35(m，1H)；2.12-1.92(m，3H)；1.25(m，3H)

(iv) 7-氯-1-羟基四氢化萘-1-甲酸

将NaOH(10M；1mL)加入到7-氯-1-羟基四氢化萘-1-甲酸乙酯(0.8g；3.1mmol；从以上步骤(iii)中得到)的DMSO(20mL)溶液中，在100℃下将该混合液加热3小时。将得到的混合液用碎冰(40g)和盐水(40mL)稀释，再将该混合液用EtOAc提取。将水层用2M HCl酸化至pH2，再用EtOAc(2×40mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩。得到0.22mg(30％)。

¹H-NMR(500MHz；CDCl₃)：δ7.25(d，1H)；7.20(d，1H)；7.09(d，1H)；2.80(m，2H)；2.27(m，1H)；2.17-2.00(m，2H)；1.98(m，1H)

(v) 7-氯-1-羟基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)

将HATU(400mg；1.05mmol)加入到7-氯-1-羟基四氢化萘-1-甲酸(220mg；约1mmol；从以上步骤(iv)中得到)的DMF(50mL)溶液中，短时间搅拌后，滴加H-Aze-Pab(Z)x2HCl(450mg；1.02mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(425mg，3.5mmol)的DMF(10mL)溶液。搅拌过夜后，将得到的混合液用NaCl水溶液(15％；100mL)稀释，再用EtOAc(2×50mL)提取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)、浓缩。剩余物经快速层析(硅胶；EtOAc)纯化。得到300mg(52％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：(非对映异构/旋转异构造成的复杂信号)δ7.89(d，1H)；7.82(d，1H)；7.42(d，2H)；7.40-7.30(m，6H)；7.18(m，1H)；7.06(d，1H)；5.20(s，2H)；4.93(m，1H)；4.60-4.40(m，3H)；3.83(m，0.5H)；3.72(m，0.5H)；3.07(m，1H)；2.7-2.5(m，3H)；2.40(m，1H)；2.03-1.80(m，5H)

(vi) 7-氯-1-羟基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

将苯甲醚(65mg；0.6mmol)和三氟甲磺酸(400mg；2.6mmol)依次加入到7-氯-1-羟基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(300mg；0.52mmol；从以上步骤(v)中得到)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温下搅拌该溶液10分钟。加入水(20mL)，分离有机相并除去，然后用饱和NaHCO₃(水溶液)调节至pH4-5。将该溶液部分浓缩，将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶水；10∶90至90∶10)纯化。将所需要组分部分浓缩，加入几滴HOAc(浓)，将该溶液冷冻干燥。得到40mg(15％)。

¹H-NMR(500MHz；CD₃OD)：δ7.78(dd，2H)；7.59(m，2H)；7.30(d，1H)；7.22(d，1H)；7.15(d，1H)；4.65-4.35(m，3H)；4.20-3.90(m，1H)；2.85-2.70(m，1H)；2.55(m，1H)；2.35-1.95(m，9H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ177.0；172.8；167.9

实施例21

1-正丙基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

将少量Pd/C(10％)加入到1-烯丙基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc(80mg；0.15mmol；见以上实施例19)的EtOH(5mL)溶液中，室温以常压下将该混合液氢化2h。将该混合液通过Celite过滤，将得到的溶液浓缩。从水中冰冻干燥得到68mg(85％)该标题化合物。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.77(t，2H)；7.52(t，2H)；7.12(t，1H)；6.87(m，1H)；6.75(d，1H)；4.75(m，1H；部分被掩盖)；4.54(s，2H)；3.77(m，4H)；3.66(m，1H)；3.10(m，1H)；2.70(b，2H)；2.30(m，1H)；2.1-1.6(m，10H；其中1.91，s，3H)；1.25(m，1H)；1.10(m，1H)；0.83(q，3H)

LC-MS(m/z)463(M+1)⁺

实施例22

6-氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) 6-氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸甲酯

根据Bigge等(J.Med.Chem(1993)36，1977ff)所述的方法，用6-氯苯并二氢吡喃-4-酮(2.45g；13.4mmol)、Me₃SiCN(1.51g；15.2mmol)和ZnI₂(40mg；催化剂)制备该小标题化合物。得到0.58g(18％)。

¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：δ7.17(d，1H)；7.08(d，1H)；6.82(d，1H)；4.41(m，1H)；4.37(m，1H)；2.47(m，1H)；2.09(m，1H)

(ii) 6-氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸

将LiOH.H₂O(0.19g；4.6mmol)和水(4mL)加入到6-氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸甲酯(0.56g；2.3mmol；从以上步骤(i)中得到)的THF(6mL)溶液中。室温下将该反应混合液搅拌3h，蒸发THF，将该水溶液用二氯甲烷洗涤。将该反应混合液用HCl(2M)酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到缓慢结晶的油状物。收率：490mg(93％)。

LC-MS(m/z)228(M-1)^-

(iii) 6-氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)

在0℃下，将6-氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸(222mg；1.00mmol；从以上步骤(ii)中得到)和HATU(370mg；0.97mmol)的DMF(5mL)溶液搅拌1.5小时，然后在0℃下加入H-Aze-Pab(Teoc)xHCl(440mg；0.98mmol；见以上实施例19(iv))和2，4，6-三甲基吡啶(0.48g；3.9mmol)的DMF(5mL)溶液。0℃下搅拌3h后，浓缩该反应混合液，将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(55∶45))纯化。将所需要组分部分浓缩，用二氯甲烷提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩得到350mg(67％)非对映体混合物。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.31(m，1H)；7.19(dt，1H)；7.09(d，0.5H)；7.00(d，0.5H)；6.88(dd，1H)；4.93(m，1H)；4.80(br，0.5H)；4.61(dd，1H)；4.53-4.43(m，2H)；4.36(m，1H)；4.15(t，1H)；3.89(m，0.5H)；3.74(m，0.5H)；3.09(m，1H)；2.46-2.28(m，1H)；2.21(m，1H)；1.96(m，1H)；0.06(s，9H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ176.9；171.5；171.3；169.8；155.4；155.2

LC-MS(m/z)588(M+1)⁺

(iv) 6-氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

在0℃下，将Bu₄NF(1.0M的THF液；0.35mL)加入到6-氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(190mg；0.32mmol；从以上步骤(iii)中得到)的THF(20mL)溶液中。在40℃下将该溶液搅拌2天。将该溶液浓缩，再将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(25∶75))纯化。得到115mg(71％)。

¹H-NMR(400MHz；CD₃OD)：δ7.73(m，2H)；7.55(m，2H)；7.28(dd，1H)；7.15(m，1H)；6.79(m，1H)；4.60(m，1H)；4.47(m，2H)；4.33(m，1H)；4.15(m，2H)；2.8-2.46(m，1H)；2.38(m，1H)；2.23(m，1H)；2.06(m，1H)；1.90(s，3H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ175.9；175.6；174.4；173.1；173.0

LC-MS(m/z)444(M+1)⁺

实施例23

4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

将Pd/C(5％；25mg)加入到6-氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc(14.7mg；0.029mmol；见以上实施例22)的EtOH(5mL)溶液中，室温以常压下将该混合液氢化1天。将该混合液通过Celite过滤，再将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(25∶75))纯化。将所要求组分浓缩，冰冻干燥得到4mg(30％)该标题化合物。

¹H-NMR(400MHz；CD₃OD)：δ7.79(m，2H)；7.56(m，2H)；7.4-7.2(m，2H)；7.00(m，2H)；4.96(dd，1H)；4.5-4.3(m，2H)；4.20(m，2H)；3.88(m，1H)；2.8-2.4(m，2H)；2.2(m，1H)；2.17(m，1H)；2.07(s，3H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ173.7；167.7

LC-MS(m/z)409(M+1)⁺

实施例24

6，8-二氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) 6，8-二氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸甲酯

根据Bigge等(J.Med.Chem.(1993)36，1977ff)所述的方法，用6，8-二氯苯并二氢吡喃-4-酮(1.36g；6.27mmol)、Me₃SiCN(0.68g；6.9mmol)和ZnI₂(20mg；催化剂)制备该小标题化合物。得到0.58g(30％)。

¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：δ7.30(s，1H)；7.00(s，1H)；4.53(m，1H)；4.33(m，1H)；3.83(s，3H)；2.47(m，1H)；2.12(m，1H)

(ii) 6，8-二氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸

将LiOH.H₂O(0.15g；3.6mmol)和水(2mL)加入到6，8-二氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸甲酯(0.50g；1.8mmol；从以上步骤(i)中得到)的THF(5mL)溶液中。室温下将该得到的混合液搅拌30分钟，蒸发THF，将该水相用二氯甲烷洗涤。将该反应混合液用HCl(2M)酸化，用二氯甲烷提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到小标题化合物。收率：390mg(83％)。

LC-MS(m/z)262(M-1)^-

(iii) 6，8-二氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)

根据以上实施例22(iii)中所述的方法，用6，8-二氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸(100mg；0.38mmol；从以上步骤(ii)中得到)、HATU(160mg；0.42mmol)、H-Aze-Pab(Teoc)xHCl(190mg；0.42mmol；见以上实施例19(iv))和2，4，6-三甲基吡啶(0.19g；1.6mmol)制备该小标题化合物。将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(55∶45))纯化。将所需要组分部分浓缩，用二氯甲烷提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩得到206mg(87％)非对映体混合物。

LC-MS(m/z)623(M+1)⁺

(iv) 6，8-二氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

根据以上实施例19(vi)中所述的方法，用6，8-二氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(150mg；0.24mmol；从以上步骤(iii)中得到)和Bu₄NF(0.10g；0.32mmol)制备该标题化合物。将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(30∶70))纯化。得到45mg(35％)。

¹H-NMR(400MHz；CD₃OD)：δ7.73(m，2H)；7.54(m，2H)；7.32(m，2H)；7.23(d，1H)；4.65-4.40(m，4H)；4.30(m，2H)；4.17-3.97(m，1H)；2.8-2.5(m，1H)；2.40(m，1H)；2.35-2.20(m，1H)；2.15(m，2H)；1.95(s，3H)；

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ175.4；174.0；174.3；173.0；168.1

LC-MS(m/z)477(M+1)⁺

实施例25

6-氟-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) 6-氟-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸甲酯

根据Bigge等(J.Med.Chem(1993)36，1977ff)所述的方法，用6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(2.53g；15.2mmol)、Me₃SiCN(1.66g；16.7mmol)和ZnI₂(3mg；催化剂)制备该小标题化合物。得到2.51g(73％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ6.93(m，1H)；6.82(m，2H)；4.34(m，1H)；4.23(dt，1H)；3.81(s，3H)；2.47(m，1H)；2.10(m，1H)

(ii) 6-氟-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸

将LiOH.H₂O(0.95g；22.6mmol)的水(30mL)溶液加入到6-氟-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸甲酯(2.47g；10.9mmol；从以上步骤(i)中得到)的THF(10mL)溶液中。室温下将该反应混合液搅拌2天，蒸发THF，将该水相用HCl(2M)酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到小标题化合物。收率：1.41g(61％)。

LC-MS(m/z)211(M-1)^-

(iii) 6-氟-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Z)

根据以上实施例22(iii)中所述的方法，用6-氟-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸(250mg；1.18mmol；从以上步骤(ii)中得到)、HATU(500mg；1.32mmol)、H-Aze-Pab(Z)xHCl(570mg；1.3mmol；根据国际专利申请WO 97/02284中所述的方法制备)和2，4，6-三甲基吡啶(0.70g；5.3mmol)制备该小标题化合物。将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；55∶45)纯化。将所需要组分部分浓缩，用二氯甲烷提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩得到290mg(40％)非对映体混合物。

FAB-MS(m/z)561(M+1)⁺

(iv) 6-氟-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

将HOAc(80μL)和Pd/C(5％；93mg)加入到6-氟-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(140mg；0.25mmol；从以上步骤(iii)中得到)的EtOH(10mL)溶液中，室温以常压下将该混合液氢化4h。将该混合液通过Celite过滤。浓缩该溶液，再将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(20∶80))纯化。得到72mg(59％)。

¹H-NMR(400MHz；D₂O)：δ7.78(dd，1H)；7.73(d，1H)；7.55(m，2H)；7.18-6.96(m，3H)；4.96(dd，1H)；4.58(s，1H)；4.50-4.35(m，2H)；4.19(m，2H)；2.63(m，1H)；2.45(m，1H)；2.35-2.12(m，2H)；1.98(s，3H)

¹³C-NMR(100MHz；D₂O)：(羰基和/或脒的碳)δ176.1；175.9；174.7；173.7；167.6

实施例26

4-羟基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) 4-羟基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸甲酯

根据Bigge等(J.Med.Chem.(1993)36，1977ff)所述的方法，用6-甲基苯并二氢吡喃-4-酮(3.11g；19.2mmol)、Me₃SiCN(2.1g；21.2mmol)和ZnI₂(20mg；催化剂)制备该小标题化合物。得到2.80g(62％)。

¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：δ7.01(dd，1H)；6.89(d，1H)；6.77(d，1H)；4.37(dt，1H)；4.32-4.20(m，3H)；2.49(m，2H)；2.34(s，3H)；2.08(m，1H)；1.24(t，3H)

(ii) 4-羟基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸

将LiOH.H₂O(0.78g；18.6mmol)的水(15mL)溶液加入到4-羟基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸甲酯(2.2g；9.3mmol；从以上步骤(i)中得到)的THF(10mL)溶液中。室温下将该反应混合液搅拌过夜，蒸发THF，将该水相用***洗涤。将得到的溶液用HCl(2M)酸化，用***提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到小标题化合物。收率：1.21mg(62％)。

¹H-NMR(300MHz；CD₃OD)：δ7.06(d，1H)；6.98(d，1H)；6.69(d，1H)；4.32(m，1H)；4.17(m，1H)；2.50(m，1H)；2.21(s，3H)；2.03(m，1H)

LC-MS(m/z)207(M-1)^-

(iii) 4-羟基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Z)

根据以上实施例22(iii)中所述的方法，用4-羟基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸(310mg；1.49mmol；从以上步骤(ii)中得到)、HATU(620mg；1.63mmol)、H-Aze-Pab(Z)(790mg；2.2mmol；根据国际专利申请WO 97/02284中所述的方法制备)和2，4，6-三甲基吡啶(0.37g；3.0mmol)制备该小标题化合物。将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(45∶55))纯化。将所需要组分部分浓缩，用二氯甲烷提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩得到675mg(81％)非对映体混合物。

LC-MS(m/z)557(M+1)⁺

(iv) 4-羟基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

将HOAc(80μL)和Pd/C(5％；150mg)加入到4-羟基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(240mg；0.43mmol；从以上步骤(iii)中得到)的EtOH(10mL)溶液中，室温以常压下将该混合液氢化过夜。将该混合液通过Celite过滤。冷冻干燥得到标题化合物，得到159mg(76％)。

¹H-NMR(500MHz；CD₃OD)：δ7.72(dd，2H)；7.53(dd，2H)；7.08(d，1H)；7.00(d，1H)；6.71(d，1H)；4.84(m，部分被掩盖)；4.60(m，1H)；4.46(m，1H)；4.29(m，2H)；4.14(t，1H)；2.40(m，2H)；2.26-2.10(m，3H)；2.00(m，1H)；1.90(s，3H)

¹³C-NMR(100MHz；CD₃OD)：(羰基和/或脒的碳)δ176.6；174.5；173.1；168.1

LC-MS(m/z)423(M+1)⁺

实施例27

8-氯-4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) 3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙酸乙酯

将钠(0.055g；2.4mmol)和乙醇(1.5mL)加入到熔化的2-氯-4-甲氧基苯酚(5.20g；32.8mmol)中。当所有钠溶解后，加入丙烯酸乙酯(4.1g；41mmol)，将该混合液加热至105℃7天。然后将该混合液冷却至室温，在***和水之间分配。将该混合液用HCl(2M；水溶液)酸化，用***提取三次。将合并的有机层用NaOH(2M；水溶液)洗涤，干燥(CaCl₂)，蒸发。将粗产物(2.7g)用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(60∶40))纯化。得到1.90g(22％)。

(ii) 3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙酸

将LiOH.H₂O(0.67g；16mmol)的水(20mL)溶液加入到3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙酸乙酯(1.90g；7.3mmol；从以上步骤(i)中得到)的THF(10mL)溶液中。室温下将该反应混合液搅拌过夜，蒸发THF，将该水相用***洗涤。将得到的溶液用HCl(2M)酸化，用***提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，蒸发得到0.90g(54％)小标题化合物。

LC-MS(m/z)229(M-1)^-

(iii) 8-氯-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮

将五氯化磷(1.3g；6.2mmol)加入到3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙酸(0.85g；3.7mmol；从以上步骤(ii)中得到)的苯(10mL)混悬液中。将得到的澄清溶液迅速加热至沸，然后冰浴冷却。分次加入氯化铝(1.5g；11mmol)，加完之后，加入冰水。用***提取，将有机层用NaHCO₃/水溶液和NaOH(2M；水溶液)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩得到0.73g(93％)该小标题化合物。

¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：δ7.27(d，1H)；7.19(d，2H)；4.59(t，2H)；3.80(s，3H)；2.81(t，2H)

(iv) 8-氯-4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-甲酰胺

根据Bigge等(J.Med.Chem.(1993)36，1977ff)所述的方法，用8-氯-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮(0.73g；3.4mmol；从以上步骤(iii)中得到)、Me₃SiCN(0.94g；7.6mmol)和ZnI₂(50mg；催化剂)，在试图制备其相应甲酯过程中得到该小标题化合物。该粗产物由低含量的对应的甲酯和主要量的该酰胺组成。该酰胺经制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；30∶70至70∶30)纯化。得到0.39g(44％)。

LC-MS(m/z)256(M-1)^-

(v) 8-氯-4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸

将KOH(1.2g；21mmol)和水(25mL)加入到4-羟基-8-氯-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-甲酰胺(0.39g；1.5mmol；从以上步骤(iv)中得到)的i-PrOH(25mL)溶液中。将该反应混合液回流过夜，蒸发i-PrOH，将该水溶液用***洗涤。将该反应混合液用HCl(2M)酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，蒸发。得到0.38mg(97％)。

LC-MS(m/z)257(M-1)^-

(vi) 8-氯-4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)

根据以上实施例22(iii)中所述的方法，用4-羟基-8-氯-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸(260mg；1.00mmol；从以上步骤(v)中得到)、HATU(420mg；1.1mmol)、H-Aze-Pab(Teoc)xHCl(490mg；1.1mmol；见以上实施例19(iv))和2，4，6-三甲基吡啶(600mg；4.5mmol)制备该小标题化合物。将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(55∶45))纯化。将所需要组分部分浓缩，用二氯甲烷提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩得到340mg(55％)非对映体混合物。

LC-MS(m/z)617(M+1)⁺

(vii) 8-氯-4-羟基-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

根据以上实施例19(vi)中所述的方法，用4-羟基-8-氯-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(150mg；0.24mmol；从以上步骤(vi)中得到)和Bu₄NF(1.0M的THF液；0.32mL)制备该标题化合物。将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(20∶80))纯化。得到113mg(87％)。

¹H-NMR(400Hz；CD₃OD)：δ7.69(d，2H)；7.54(d，2H)；6.90(d，1H)；6.85(d，1H)；4.57(m，3H)；4.48-4.30(m，4H)；4.17(m，2H)；4.00(m，1H)；2.8-2.5(m，2H)；2.40(m，2H)；2.26(m，1H)；2.15(m，2H)；2.06(d，1H)

LC-MS(m/z)473(M-1)^-

实施例28

6-氯-4-羟基-8-甲基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) 3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酸乙酯

根据以上实施例27(i)中所述的方法，用4-氯-2-甲基苯酚(4.99g；35.0mmol)、钠(0.055g；2.4mmol)、乙醇(1.5mL)和丙烯酸乙酯(4.1g；41mmol)制备该小标题化合物。粗产物(1.98g；23％)不经进一步纯化直接用于下一步。

(ii) 3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酸

将LiOH.H₂O(0.50g；12mmol)的水(10mL)溶液加入到3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酸乙酯(1.98g；8.15mmol；从以上步骤(i)中得到)的THF(20mL)溶液中。室温下将该反应混合液搅拌过夜，蒸发THF，将该水相用***洗涤。将得到的溶液用HCl(2M)酸化，然后沉淀固体物质。过滤产物，空气干燥得到0.62g(35％)该小标题化合物。

LC-MS(m/z)213(M-1)^-

(iii) 6-氯-8-甲基苯并二氢吡喃-4-酮

将五氯化磷(0.95g；4.6mmol)加入到3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酸(0.59g；2.7mmol；从以上步骤(ii)中得到)的苯(10mL)混悬液中。将得到的澄清溶液迅速加热至沸，然后冰浴冷却。分次加入氯化铝(1.0g；7.5mmol)，加完之后，加入冰水。用***提取，将有机层用NaHCO₃/水溶液和NaOH(2M；水溶液)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩得到0.27g(50％)该小标题化合物。

¹H-NMR(500MHz；CDCl₃)：δ7.70(d，1H)；7.29(d，2H)；4.56(t，2H)；2.79(t，2H)；2.22(s，3H)

(iv) 6-氯-4-羟基-8-甲基苯并二氢吡喃-4-基-甲酰胺

用Bigge等(J.Med.Chem.(1993)36，1977ff)所述的方法，根据实施例27(iv)中所述，用6-氯-8-甲基苯并二氢吡喃-4-酮(0.27g；1.37mmol；从以上步骤(iii)中得到)、Me₃SiCN(0.29g；1.52mmol)和ZnI₂(46mg；催化剂)制备该小标题化合物。该粗产物由低含量的对应的甲酯和主要量的该酰胺组成。该酰胺经制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；30∶70至70∶30)纯化。得到0.17g(50％)。

LC-MS(m/z)240(M-1)^-

(v) 6-氯-4-羟基-8-甲基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸

将KOH(1.25g；22.3mmol)和水(20mL)加入到4-羟基-6-氯-8-甲基苯并二氢吡喃-4-基-甲酰胺(0.17g；0.69mmol；从以上步骤(iv)中得到)的i-PrOH(20mL)溶液中。将该反应混合液回流过夜，蒸发i-PrOH，将该水溶液用***洗涤。将该反应混合液用HCl(2M)酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，蒸发。得到0.13g(78％)。

(vi) 6-氯-4-羟基-8-甲基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)

在0℃下，将6-氯-4-羟基-8-甲基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸(130mg；0.54mmol；从以上步骤(v)中得到)和HATU(220mg；0.59mmol)的DMF(5mL)溶液搅拌1.5小时，然后在0℃下加入H-Aze-Pab(Teoc)xHCl(270mg；0.59mmol；见以上实施例19(iv))和2，4，6-三甲基吡啶(320mL；2.4mmol)的DMF(3mL)混合液。0℃下搅拌3h后，浓缩该反应混合液，将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(55∶45))纯化。将所需要组分部分浓缩，用二氯甲烷提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩得到79mg(24％)非对映体混合物。

LC-MS(m/z)601(M-1)^-

(vii) 6-氯-4-羟基-8-甲基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

在0℃下，将Bu₄NF(1.0M的THF液；0.20mL)加入到6-氯-4-羟基-8-甲基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(79mg；0.13mmol；从以上步骤(vi)中得到)的THF(5mL)溶液中。在60℃下将该溶液搅拌过夜，然后浓缩。将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(20∶80))纯化。得到37mg(54％)。

¹H-NMR(400MHz；CD₃OD)：δ7.72(m，2H)；7.54(m，2H)；7.15-6.98(m，2H)；4.60(m，1H)；4.5-4.3(m，3H)；4.25-4.10(m，2H)；4.03(m，1H)；2.80-2.45(m，1H)；2.37(m，1H)；2.26(m，1H)；2.14(s，3H)；2.05(d，1H)；1.92(s，3H)

LC-MS(m/z)473(M-1)^-

实施例29

(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-i-Pr)

将2-甲基丙酸酐(7.3mg；46μmol)加入到冰冷的(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)(20mg；44μmol；见以上实施例14)和Et₃N(4.9mg；49μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温下将该混合液搅拌过夜。将该混合液再用二氯甲烷稀释，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(40∶60))纯化，浓缩所需要组分。冷冻干燥得到13mg(56％)该标题化合物。

¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：δ7.90(m，1H)；7.65(d，2H)；7.29(d，2H)；7.05(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.67(d，1H)；5.13(b，2H)；4.93(dd，1H)；4.48(m，3H)；3.84(m，1H)；3.76(s，3H)；3.03(m，1H)；2.85-2.70(m，2H)；2.5-2.7(m，2H)；2.25(m，1H)；2.00-1.93(m，4H)；1.29(d，6H)；

¹³C-NMR(75MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ177.7；174.3；170.3

LC-MS(m/z)523(M+1)⁺

实施例30

(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-Et)

将丙酸酐(9.5mg；73μmol)加入到冰冷的(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)(30mg；66μmol；见以上实施例14)和Et₃N(7.4mg；73μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。室温下将该混合液搅拌过夜。将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；30∶70至40∶60)纯化，浓缩所需要组分。冷冻干燥得到19mg(56％)该标题化合物。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.93(t，1H)；7.67(d，2H)；7.32(d，2H)；7.06(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.68(d，1H)；5.12(b，2H)；4.93(dd，1H)；4.50(m，2H)；3.84(m，1H)；3.76(s，3H)；3.03(m，1H)；2.67-2.50(m，2H)；2.5-2.7(m，4H)；2.26(m，1H)；1.92(m，4H)；1.26(t，3H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ178.8；173.1；171.4

LC-MS(m/z)509(M+1)⁺

实施例31

(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-Ch)

将环己烷甲酰氯(7.3mg；46μmol)加入到冰冷的(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)(30mg；66μmol；见以上实施例14)和Et₃N(7mg；73μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。室温下将该混合液搅拌过夜。将该混合液再用二氯甲烷稀释，用水洗涤该混合液三次，用盐水洗涤一次，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(40∶60))纯化，浓缩所需要组分。冷冻干燥得到18mg(50％)该标题化合物。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.91(t，1H)；7.67(d，2H)；7.30(d，2H)；7.06(d，1H)；6.83(m，1H)；6.67(d，1H)；5.09(b，2H)；4.93(dd，1H)；4.50(m，3H)；3.83(m，1H)；3.76(s，3H)；3.02(q，1H)；2.68-2.45(m，3H)；2.26(m，1H)；2.1-1.9(m，6H)；1.83(m，2H)；1.70(m，1H)；1.59(m，2H)；1.32(m，3H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和或脒的碳)δ178.7；174.2；171.4

LC-MS(m/z)563(M+1)⁺

实施例32

(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-烯丙基)

(i) (S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)

根据以上实施例22(iii)中所述的方法，用1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸(0.44g；2.0mmol；见以上实施例1(ii))、HATU(0.80g；2.1mmol)、H-Aze-Pab(Teoc)xHCl(1.17g；2.6mmol；见以上实施例19(iv))和2，4，6-三甲基吡啶(1.2g；10mmol)制备该小标题化合物。将粗产物(1.73g)用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；55∶45至45∶55)纯化。将所需要组分部分浓缩，用二氯甲烷提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩得到0.32g(28％)非对映体混合物。制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(46∶54))得到两个非对映体：化合物32A(较快流出的非对映体；0.16g；28％)和化合物32B(较慢流出的非对映体；0.16g；28％)。

化合物32A

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.96(t，1H)；7.86(dd，2H)；7.36(dd，2H)；7.07(d，1H)；6.87(dd，1H)；6.68(d，1H)；4.95(dd，1H)；4.54(m，3H)；4.26(m，2H)；3.84(m，1H)；3.78(s，3H)；3.04(q，1H)；2.83(d，1H)；2.63(m，2H)；2.28(m，1H)；2.02-1.85(m，4H)；1.15(dt，2H)；0.08(s，9H)

LC-MS(m/z)581(M+1)⁺

(ii) (S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-烯 丙基)

将O-烯丙基羟胺xHCl(57mg；0.52mmol)加入到(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(50mg；86μmol；以上步骤(i)的化合物32A)的THF(3mL)溶液中，60℃下将该混合液搅拌过夜。将该溶液浓缩，将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；55∶45至60∶40)纯化。浓缩所需要组分，将剩余的混合液用二氯甲烷提取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩得到28mg(51％)该小标题化合物。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.81(t，1H)；7.59(s，1H)；7.48(d，2H)；7.30(d，2H)；7.06(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.69(d，1H)；6.04(m，1H)；5.35(m，1H)；5.27(d，1H)；4.92(dd，1H)；4.66(dd，1H)；4.50(m，1H)；4.16(m，2H)；3.81(m，1H)；3.78(s，3H)；2.97(q，1H)；2.82(d，1H)；2.60(m，2H)；2.26(m，1H)；2.05-1.85(m，4H)；0.98(m，2H)；0.03(s，9H)

(iii) (S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-烯丙基)

根据实施例19(vi)中所述的方法，用(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-烯丙基)(28mg；44μmol；从以上步骤(ii)中得到)的CH₃CN(2mL)液和Bu₄NF(1M的THF液；0.1mL；0.1mmol)制备该标题化合物。将粗产物(21.3mg)用快速层析(硅胶；乙酸乙酯)纯化得到10mg(46％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.88(t，1H)；7.62(d，2H)；7.30(d，2H)；7.06(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.68(d，1H)；6.09(m，1H)；5.35(m，1H)；5.23(m，1H)；4.93(dd，1H)；4.84(s，3H)；4.68(m，1H)；4.50(m，2H)；3.82(m，1H)；3.77(s，3H)；3.01(m，1H)；2.82(d，1H)；2.62(m，2H)；2.26(m，1H)；2.0-1.8(m，4H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ178.8；171.2；159.6

LC-MS(m/z)493(M+1)⁺

实施例33

(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-Bzl)

(i) (S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O- Bzl)

将O-苄基羟胺xHCl(82mg；0.52mmol)加入到(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(50mg；86μmol；见以上实施例32(i))的THF(3mL)溶液中，60℃下将该混合液搅拌过夜。将该溶液浓缩，将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；60∶40至70∶30)纯化。浓缩所需要组分，将剩余的混合液用二氯甲烷提取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩得到41mg(70％)该小标题化合物。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.81(t，1H)；7.60(s，1H)；7.47(d，2H)；7.40(m，5H)；7.30(d，2H)；7.06(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.69(d，1H)；5.18(s，2H)；4.92(dd，1H)；4.51(m，2H)；4.15(m，2H)；3.81(m，1H)；3.77(s，3H)；2.81(d，1H)；2.60(m，2H)；2.25(m，1H)；2.1-1.8(m，4H)；0.96(m，2H)；0.02(s，9H)

LC-MS(m/z)687(M+1)⁺

(ii) (S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-Bzl)

根据实施例19(vi)中所述的方法，用(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-Bzl)(28mg；44μmol；从以上步骤(i)中得到)和Bu₄NF(1M的THF液；0.1mL；0.1mmol)制备该标题化合物。将粗产物(21mg)用快速层析(硅胶；乙酸乙酯)纯化得到10mg(35％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.88(t，1H)；7.61(d，2H)；7.45(d，2H)；7.40-7.35(m，5H)；7.06(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.68(d，1H)；5.15(s，2H)；4.92(dd，1H)；4.85(b，2H)；4.50(b+m，3H)；3.83(m，1H)；3.77(s，3H)；3.02(m，1H)；2.82(d，1H)；2.62(m，2H)；2.26(m，1H)；2.0-1.8(m，4H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ178.8；171.3；159.6

LC-MS(m/z)543(M+1)⁺

实施例34

(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(CO-O-甲代烯 丙基)

(i) 对硝基苯基-甲代烯丙基碳酸酯

将吡啶(1.21g；15mmol)加入到冰冷的甲代烯丙基醇(1.0g；14mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(3.07g；15mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，室温下将得到的混合液搅拌1小时，然后将该溶液用KHSO₄(3x)和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩得到2.9g(88％)该小标题化合物。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ8.29(d，2H)；7.40(d，2H)；5.12(s，1H)；5.06(s，1H)；4.70(s，2H)；1.85(s，3H)

(ii) (S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(CO-O-甲代 烯丙基)

将NaOH(水溶液；2M；0.35mL；0.7mmol)加入到冰冷的(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc(32mg；64μmol；见以上实施例3)的THF(3mL)溶液中，然后加入对硝基苯基-甲代烯丙基碳酸酯(17mg；71μmol；从以上步骤(i)中得到)，室温下将该溶液搅拌1小时。将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(40∶60))纯化。浓缩所需要组分，将水溶液用二氯甲烷提取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。将产物溶于CH₃CN/水中，冷冻干燥得到23mg(67％)该标题化合物。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.97(t，1H)；7.83(d，2H)；7.33(d，2H)；7.06(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.67(d，1H)；5.06(s，2H)；4.93(m，2H)；4.60(s，2H)；4.51(m，2H)；3.84(m，1H)；3.76(s，3H)；3.05(m，1H)；2.82(d，1H)；2.60(m，2H)；2.27(m，1H)；2.0-1.85(m，4H)；1.83(s，3H)

¹³C-NMR(100MHz；CDCl₃)：(羰基和/或脒的碳)δ178.8；171.4；159.6

LC-MS(m/z)535(M+1)⁺

实施例35

1-羟基-7-氨基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)

(i) 1-羟基-7-硝基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)

根据以上实施例22(iii)中所述的方法，用1-羟基-7-硝基四氢化萘-1-基-甲酸(200mg；0.84mmol；见以上实施例7(ii))、HATU(353mg；0.93mmol)、H-Aze-Pab(Teoc)(417mg；0.93mmol；见以上实施例19(iv))和2，4，6-三甲基吡啶(409mg；3.37mmol)制备该小标题化合物。将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(50∶50))纯化。将所需要组分部分浓缩，冰冻干燥得到226mg(45％)该小标题化合物。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ8.04(m，2H)；7.84(d，2H)；7.77(d，1H)；7.29(m，2H)；4.93(m，1H)；4.65-4.50(m，1H)；4.40(dd，1H)；3.96(m，1H)；3.82(m，5H)；3.15(m，1H)；2.95(m，1H)；2.75(m，1H)；2.52(m，1H)；2.44-2.25(m，1H)；2.1-1.9(m，5H)；0.05(s，9H)

LC-MS(m/z)596(M+1)⁺

(ii) 1-羟基-7-氨基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)

室温以常压下，将1-羟基-7-硝基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(48mg；81μmol；从以上步骤(i)中得到)、醋酸(5mg；81μmol)和Pd/C(5％；24mg)的混合液氢化3h。将得到的混合液通过Celite过滤，浓缩得到37mg(85％)该标题化合物。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.86(dd，2H)；7.42(d，1H)；7.33(d，1H)；6.89(dd，1H)；6.58(dd，1H)；6.47(b，0.5H)；6.23(b，0.5H)；4.91(m，1H)；4.68-4.52(m，1H)；4.5-4.4(m，1H)；4.23(m，2H)；3.85(m，1H)；3.69(m，1H)；3.2-3.0(m，1H)；2.74(d，1H)；2.65-2.45(m，2H)；2.4-2.2(m，1H)；2.0-1.8(m，5H)；0.05(s，9H)

LC-MS(m/z)566(M+1)⁺

(iii) 1-羟基-7-氨基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)

在40℃下，将盐酸羟胺(29mg；41mmol)和TEA(140mg；1.38mmol)的THF(10mL)混合液超声1h。加入1-羟基-7-氨基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(140mg；1.38mmol；从以上步骤(ii)中得到)的THF(5mL)溶液，在40℃下将该混合液搅拌3天。浓缩得到的混合液，该粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(30∶70))纯化。浓缩、冷冻干燥该溶液得到20mg(65％)的该标题化合物。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ8.26(b，0.5H)；8.03(b，0.5H)；7.57(dd，2H)；7.39(d，1H)；7.30(d，1H)；6.91(dd，1H)；6.65-6.55(m，1H)；4.98(m，3H)；4.65-4.30(m+b，4H)；3.88(m，0.5H)；3.69(m，0.5H)；3.14(m，1H)；2.77(d，1H)；2.65-2.50(m，2H)；2.45-2.25(m，1H)；2.10(s，2H)；2.00-1.85(m，4H)

¹³C-NMR(100MHz；CD₃OD)：(羰基和/或脒的碳)δ178.2；172.9；155.2

LC-MS(m/z)438(M+1)⁺

实施例36

(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-Val)

(i) (S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-Val(Boc))

将EDCxHCl(16mg；83μmol)加入到冰冷的(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)(30mg；66μmol；见以上实施例14)Boc-Val-OH(18mg；83μmol)和DMAP(24mg；0.20mmol)的DMF(3mL)溶液中，将该溶液搅拌过夜。将得到的混合液倒入水(200mL)中，再将该混合液用EtOAc提取3次。将合并的有机相用稀柠檬酸溶液和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。将粗产物(41mg)用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(40∶60))纯化。得到13mg(30％)。

¹H-NMR(500MHz；CDCl₃)：δ7.94(bt，1H)；7.68(d，2H)；7.33(d，2H)；7.08(d，1H)；6.85(dd，1H)；6.69(d，1H)；5.30(b，2H)；5.18(bd，1H)；4.95(m，1H)；4.60-4.55(m，3H)；4.48(dd，1H)；4.32(m，1H)；3.86(m，1H)；3.79(s，3H)；3.05(m，1H)；2.83(m，1H)；2.7-2.55(m，2H)；2.28(m，1H)；2.22(m，1H)；2.05-1.85(m，5H)；1.48(s，9H)；1.08(d，3H)；1.04(d，3H)

LC-MS(m/z)652(M+1)⁺

(ii) (S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-Val)

将冰冷却的1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-Val(Boc))(12mg；18μmol；从以上步骤(i)中得到)的用HCl饱和的EtOAc(5mL)溶液搅拌80分钟，然后将该溶液浓缩，再溶于水中，冰冻干燥过夜得到11mg(96％)该标题化合物。

¹H-NMR(400MHz；D₂O)：δ7.66(d，1H；次要)；7.59(d，2H；主要)；7.45-7.35(m，2H)；7.2-7.1(m，1H)；6.95-6.85(m，1H)；6.75-6.65(m，1H)；5.25(m，1H；次要)；4.89(m，1H；主要)；4.6-4.3(m，3H)；4.21(m，1H)；4.14(m，1H；主要)；3.87(m，1H；主要)；3.81(s，3H；次要)；3.63(s，3H；主要)；2.8-1.7(m，9H)；1.11(d，6H)

¹³C-NMR(100MHz；D₂O)：(羰基和/或脒的碳)δ178.3；173.8；169.1；161.4

LC-MS(m/z)552(M+1)⁺

实施例37

(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-N(Me)-Bzl-4-C(NH₂)NH×HOAc

(i) 甲基-4-氰基亚苄基亚胺

室温下，将对氰基苯甲醛(13.1g；0.1mol)、甲胺(3.1g；0.1mol)和p-TsOH(50mg；催化剂)的甲苯(150mL)溶液搅拌过夜，然后用NaHCO₃/水溶液(2x)和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。得到14.4g(100％)。

¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：δ8.2(s，1H)；7.78(d，2H)；7.68(d，2H)；3.54(s，3H)

(ii) 甲基-4-氰基苄胺

将NaBH₄(4.54g；0.42mol)分次加入到冰冷的甲基-4-氰基亚苄基亚胺(14.4g；0.1mol；从以上步骤(i)中得到)的EtOH溶液中。室温下，将该溶液搅拌过夜，将得到的溶液用HCl(2M；水溶液)猝灭，用***(2x)洗涤，用NaOH(2M；水溶液)碱化至pH10，用EtOAc提取3次。将该有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。得到11.4g(78％)。

¹H-NMR(300MHz；CDCl₃)：δ7.92(d，2H)；7.76(d，2H)；4.82(s+b，5H)；4.40(s，2H)

(iii) Boc-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN

将EDC x HCl(14.5g；76mmol)分次加入到冰冷的甲基-4-氰基苄胺(11.4g；78mmol)、Boc-Aze(OH)(15.4g；78mmol)和DMAP(10.5g；82mmol)的CH₃CN(500mL)溶液中，然后室温下，将该混合液搅拌过夜。将得到的混合液在EtOAc和水之间分配，将水相用EtOAc(3×100mL)提取，将合并的有机层用NaHSO₄(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。粗产物收率为23.2g(90％)。将少量该粗产物(6.17g；18.7mmol)经快速层析(硅胶；EtOAc)纯化。得到4.0g(65％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：(旋转异构体造成的复杂信号)δ7.66(d，2H；次要)；7.60(d，2H；主要)；7.38(d，2H；主要)；7.31(d，2H；次要)；5.01(dd，1H)；4.9-4.7(b，1H)；4.6-4.45(b，1H)；4.07(m，1H)；3.90(m，1H)；3.00(s，3H；次要)；2.96(s，3H；主要)；2.46(m，1H)；1.43(s，3H)

(iv) Aze-N(Me)-Bzl-4-CN x HCl

将Boc-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN(4.0g；12mmol；从以上步骤(iii)中得到)的EtOAc(用HCl饱和的；50mL)溶液搅拌15分钟，然后将该溶液浓缩。得到3.1g(定量)。

¹H-NMR(400MHz；D₂O)：δ7.80(m，2H)；7.45(m，2H)；5.6-5.45(m，1H)；4.72(s，2H)；4.3-4.1(m，1H)；4.08-3.95(m，1H)；2.94(s，3H)；2.8-2.55(m，1H)

(v) (S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-N(Me)-Bzl-4- CN

将Aze-N(Me)-Bzl-4-CN x HCl(0.56g；2.1mmol；从以上步骤(iv)中得到)和2，4，6-三甲基吡啶(0.51g；4.2mmol)的DMF(3mL)溶液加入到冰冷却的1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-甲酸(0.44g；2.0mmol；见以上实施例1(ii))和HATU(0.80g；2.1mmol)的DMF(3mL)溶液中，室温下将该混合液搅拌过夜。将得到的混合液倒入水(0.5L)中，再用EtOAc提取3次。将有机溶液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，蒸发。将粗产物(1.06g)用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵(32.5∶67.5))纯化，得到两个非对映异构体，较快流出的非对映异构体(化合物37A；得到215mg(50％))和较慢流出的非对映异构体(化合物37B；得到205mg(48％))。

化合物37A

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：(由旋转异构造成的复杂信号)δ7.74(d，2H；次要)；7.66(d，2H；主要)；7.42(d，2H；次要)；7.39(d，2H；主要)；7.07(m，1H)；6.87-6.81(m，1H)；6.80(d，2H；主要)；6.75(d，2H；次要)；5.22(dd，1H；主要)；5.02(dd，2H，次要)；4.71(dd，2H)；4.60(m，1H)；3.98(m，1H)3.81(s，3H；主要)；3.78(s，3H；次要)；3.05-2.05(m，4H；其中3.05 s，3H；次要和3.01，s，3H，主要)；2.92-2.82(m，1H)；2.67(m，1H)；2.40(m，1H，次要)；2.25-2.07(m，3H)；1.98(m，2H)

(vi) (S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-N(Me)-Bzl-4-C(NH₂)NOH

室温下，将(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN(0.18g；0.42mmol；从以上步骤(v)中得到的化合物37A)、盐酸羟胺(88mg；1.3mmol)和TEA(0.18mL；1.3mmol)的乙醇(无水，3mL)溶液搅拌36小时，然后将粗产物用快速层析(二氯甲烷∶甲醇(90∶10))纯化。将合并的所需要组分浓缩。得到0.18g(91％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：(由旋转异构造成的复杂信号)δ7.67(d，2H；次要)；7.60(d，2H；主要)；7.28(m，2H；部分被CHCl₃遮掩)；7.04(dd，1H)；6.85-6.72(m，2H)；5.65(b，2H；主要)；5.33(b，2H；次要)；5.20(dd，1H；主要)；5.06(dd，1H；次要)；4.75-4.45(m，3H)；3.95(m，1H)；3.78(s，3H；主要)；3.75(s，3H；次要)；3.00(s，3H；次要)；2.94(d，3H；主要)；2.9-2.75(m，1H)；2.65(m，1H)；2.40(m，2H；主要)；2.10(m，3H)；1.95(m，2H)

LC-MS(m/z)467(M+1)⁺

(vii) (S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-N(Me)-Bzl-4- C(NH₂)NH x HOAc

将(S)-或(R)-1-羟基-7-甲氧基四氢化萘-1-基-C(O)-Aze-N(Me)-Bzl-4-C(NH₂)NOH(60mg；0.13mmol；从以上步骤(vi)中得到)、HOAc(15mg；0.26mmol)和Pd/C(10％；27mg)的乙醇混合液色谱纯化2天，然后将该混合液通过Celite过滤。将得到的溶液浓缩，将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；10∶90至20∶80))纯化。将所需要组分部分浓缩，冰冻干燥过夜。得到18mg(27％)。

¹H-NMR(400MHz；D₂O)：(由旋转异构造成的复杂信号)δ7.83-7.73(m，1H)；7.68(d，1H)；7.50(t，1H)；7.43(d，1H)；7.17(d，1H)；6.93(m，1H)；6.82(d，1H)；5.40(dd，1H)；4.85(d，1H)；4.70(m，1H)；4.58(d，1H)；4.4-4.0(m，2H)；3.70(s，3H)；3.10(s，3H)；2.9-2.6(m，3H)；2.25-2.05(m，4H)；2.0-1.7(m，4H)

¹³C-NMR(100MHz；D₂O)：(羰基和/或脒的碳)(由旋转异构造成的复杂信号)δ178.6；177.6；173.8；173.3；173.1；167.5；158.5；158.4；158.2

LC-MS(m/z)451(M+1)⁺

实施例38

9-羟基芴-9-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

(i) 9-羟基芴-9-基-C(O)-Aze-Pab(Z)

根据以上实施例3(i)中所述的方法，用9-羟基芴-9-基-甲酸(230mg；1.0mmol)、TBTU(350mg；1.1mmol)、H-Aze-Pab(Z)xHCl(500mg；1.25mmol，根据国际专利申请WO 97/02284中所述的方法制备)和DIPEA(0.52g，4.0mmol)制备该小标题化合物。将粗产物用制备RPLC(CH₃CN∶0.1M醋酸铵；50∶50)纯化。将所需要组分部分浓缩，然后用EtOAc提取3次。将有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩得到266mg(46％)该小标题化合物。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ7.92(d，3H)；7.66(dd，2H)；7.5-7.2(m，11H)；5.25(s，3H)；4.85(dd，1H)；4.52(m，2H)；2.83(t，2H)；2.33(m，1H)；2.12(m，1H)

LC-MS(m/z)575(M+1)⁺

(ii) 9-羟基芴-9-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc

将Pd/C(5％；100mg)和HOAc(9μL)加入到9-羟基芴-9-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(70mg；0.12mmol；从以上步骤(i)中得到)的EtOH(10mL)混合溶液中。室温、常压下，将该混合液氢化6小时。将该混合液通过Celite过滤，浓缩，溶于水，然后将该水溶液冷冻干燥。得到53mg(88％)。

¹H-NMR(400MHz；D₂O)：δ7.9-7.65(m，4H)；7.60-7.35(m，8H)；4.51(s，1H)；4.05(m，2H)；3.25(t，1H)；2.49(m，0.5H，旋转异构体)；2.28(m，0.5H，旋转异构体)；1.98-1.84(m，7H；其中：1.95，s，3H)

¹³C-NMR(100MHz；D₂O)：(羰基和/或脒的碳)δ173.4；173.0；172.6；167.0

FAB-MS(m/z)441(M+1)⁺

实施例39

在以上实验A中测定了实施例1-12、19-28、37和38的标题化合物(它们都是式I化合物)，并且发现它们都显示出小于0.3μM的IC₅₀TT值。

实施例40

在以上实验A中测定了实施例13-18以及29-36的标题化合物(它们都是式Ia化合物)，并且发现它们都显示出大于1μM的IC₅₀TT值。

实施例41

在以上实验E中测定了实施例13-18和29-36的标题化合物(它们都是式Ia化合物)，并且发现它们对大鼠都显示出对应的式I活性抑制剂的口服和/或非肠道的生物利用度。

缩写

Ac＝         酰基

AcOH＝      乙酸

Aze＝        氮杂-2-环丁烷甲酸酯

AzeOH＝      氮杂-2-环丁烷甲酸

DCC＝        二环己基碳化二亚胺

DIPEA＝      二异丙基乙胺

DMAP＝       N，N-二甲氨基吡啶

DMF＝        二甲基甲酰胺

DMSO＝       二甲亚砜

EDC＝        1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐

Et＝         乙基

Et₂O＝     ***

EtOAc＝     乙酸乙酯

EtOH＝      乙醇

h＝          小时

HATU＝       O-(氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸

             盐

HBTU＝       [N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并***-1-基)脲鎓六氟磷酸盐]

HCl(g)＝    氯化氢气体

HOAc＝      乙酸

LC＝         液相色谱

Me＝         甲基

MeOH＝      甲醇

Pab-H＝      对脒基苄氨基

H-Pab-H＝    对脒基苄胺

QF＝         氟化四丁基铵(Bu₄NF)

RPLC＝       制备反相高效液相色谱

RT＝       室温

TBTU＝     [N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并***-1-基)脲鎓四氟硼酸盐]

TEA＝      三乙胺

Teoc＝     2-(三甲硅烷基)乙氧基羰基

THF＝      四氢呋喃

TLC＝      薄层色谱

Val＝      L-α-氨基异戊酸

Z＝        苄氧基羰基

TMSCN＝    三甲代甲硅烷基氰化物

Pro＝      脯氨酸

Ch＝       环己基

Bzl＝      苄基

Boc＝      叔丁氧羰基

前缀n、s、i和t具有通常的意义：正、异、仲和叔。

Claims (12)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R¹代表H、C_1-4烷基或OR^1d，其中C_1-4烷基任选由一个或多个选自氰基、卤素或OH的取代基取代；

R^1d代表H；

R_X代表式IIa的结构片段，

其中

虚线独立代表双键；

A和B独立代表CH；

D代表-CH＝CH-；

X₁代表C_2-4亚烷基或-Z-A³-；

A³代表C_1-3亚烷基；

Z代表O；

R²代表一个或多个选自C_1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、N(R²⁷)R²⁸或任选由一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基的任选的取代基；

R³代表选自OH或C_1-4烷氧基的任选的取代基；

R²⁷和R²⁸独立代表H或C_1-4烷基；

Y代表CH₂；

R^y代表H或C_1-4烷基；

n代表0、1、2、3或4；和

B代表式IIIa的结构片段：

其中

X⁵、X⁶、X⁷和X⁸代表CH；和

R³¹代表选自卤素和C_1-4烷基的任选取代基。

2.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中当R_X代表式IIa的结构片段时，R²代表至少一个取代基，取代的位置在位置B的碳原子上。

3.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中当R²代表至少一个取代基时，该环在与该环连接相邻的D位置上的-CH＝CH-基团的碳原子上或者在B位置的碳原子上、或者在这两个位置上被取代。

4.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中以下结构片段是S-构型：

5.药用组合物，其包含权利要求1-4中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐并与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体相混合。

6.权利要求1-4中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分在制备用于治疗需要抑制凝血酶病症的药物中的用途。

7.权利要求6中所要求的用途，其中该病症为血栓形成。

8.权利要求1-4中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分在制备抗凝剂中的用途。

9.权利要求6中所要求的用途，其中该病症为血液和组织中凝固性过高。

10.式Ia化合物或其药学上可接受的盐，

其中B¹代表式IIId结构片段，

其中D¹和D²独立代表H、OH、OR^a、OC(O)R^b或C(O)OR^d；其中

R^a代表苯基、苄基或C_1-7烷基，其中C_1-7烷基任选被氧间断或任选被卤素取代；

R^b代表C_1-17烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、苯基、萘基、C_1-3烷基苯基，其中C_1-17烷基任选被C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基、氨基或卤素取代，C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、苯基、萘基和C_1-3烷基苯基任选被C_1-6烷基或卤素取代；

R^d代表2-萘基、苯基、C_1-3烷基苯基、C_1-12烷基或-[C(R^q)(R^r)]_pOC(O)R^s，其中2-萘基、苯基、C_1-3烷基苯基任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、硝基、Si(R^ba)(R^bb)(R^bc)或卤素取代，C_1-12烷基任选被C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基或卤素取代；

R^ba、R^bb和R^bc独立代表C_1-6烷基或苯基；

R^q和R^r独立代表H或C_1-6烷基；

R^s代表C_1-17烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、苯基、萘基或C_1-3烷基苯基，其中C_1-17烷基任选被C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基或卤素取代，C_{1- 6}烷氧基、C_3-7环烷基、苯基、萘基或C_1-3烷基苯基任选被C_1-6烷基或卤素取代；

p代表1、2或3；和

R¹、R_X、Y、R^y、n、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸和X³¹定义同权利要求1；前提是D¹和D²不都代表H。

11.权利要求10中所要求的式Ia化合物，其中D¹代表H而D²代表OH、OCH₃、OC(O)R^b或C(O)OR^d，其中R^b和R^d如权利要求10中所定义。

12.制备式I化合物的方法，其包括：

(a)偶合反应，包括

(i)使式IV化合物

其中R¹和R_X如权利要求1中定义，与式V化合物偶合，

其中R^y、Y、n和B按权利要求1中定义；或

(ii)使式VI化合物

其中R¹、R_X和Y如权利要求1中定义，与式VII化合物偶合，

               H(R^y)N-(CH₂)_n-B      VII

其中R^y、n和B如权利要求1中定义；

(b)将如权利要求10中定义的式Ia化合物脱保护。