CN1201739C - 一种复方利福平制剂的释药*** - Google Patents
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Abstract
一种复方利福平制剂，这种制剂可以解释为是一种复方利福平制剂的释药***，包括利福平和异烟肼，可选地进一步包括吡嗪酰胺或吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇，其中各个药量符合WHO 2001年第一号(79卷第1期)公告所提出的最新配伍剂量要求，其特征在于异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇是胃溶的而利福平是肠溶的，或者异烟肼是肠溶而其他是胃溶的，肠溶药物的肠溶开始部位是在小肠上部开始，确切的说是当药剂外部环境的pH值为5.0～5.5时开始溶解肠溶膜，药物开始被逐渐释放出来。本发明制剂的剂型选自胶囊剂、颗粒剂、片剂、多层片或混悬剂。本发明还提供一种复方利福平的制备方法。
Description
发明领域
本申请实际上是一种续申请，在先申请的发明名称是一种复方利福平制剂的处方组成，于2002年4月15日提交，申请号是02116616.1，其内容本文结合引用。
本发明涉及一种抗结核药，具体涉及一种复方利福平制剂，用现代药剂学更准确的表达说法是一种复方利福平制剂的释药***其组成和制备方法。
技术背景
结核病是严重危害人民健康的慢性传染病，80年代中、后期以来全球疫情急剧恶化形成新的上升高峰。据世界卫生组织(WHO)公报(2001年)最新估计，全球每年有800万结核新病人发生。至少有200万结核病人死亡。80％的结核病例发生在22个结核高负担国家，它们大多数在亚洲和非洲。我国亦是结核病高发的国家之一。2000年河南省按照***要求，进行了全省第四次结核病流行病学抽样调查，结果显示，疫情的特点为：高患病率，高死亡率，高感染率，低递降率。估计河南省至少有3000万人已受结核菌感染，现有活动性肺结核病人约46万，每年死于结核病者9300余人。结核病高发的原因是肺结核病患者未及时、准确的诊断和彻底治愈。由于没有彻底治疗，结核菌对药物产生抗药性，致使该疾病传染、蔓延。控制结核病流行的最重要措施是消除传染源。消除传染源的关键是及时准确的诊断与彻底治疗。为了指导国内结核病和相关学科医务工作者对结核病的诊断和治疗，中华医学会结核病学分会制定了《(肺结核诊断和治疗指南》。其中规定了耐多药结核的定义，推荐了初治、复治、耐多药肺结核的常用治疗方案，强调了不住院条件下肺结核治疗管理和推行医务人员直接督导下的短程化疗，取得了一定的成效。但是，结核病不规范治疗及“只治不管”是引起耐多药的根源。
上世纪90年代中期以来，世界卫生组织(WHO)推荐采用多种药物配伍疗法(又称固定剂量联合疗法，简称FDCS)，但一直末被推广。而近年来这种疗法已被逐渐认识，由于它便宜有效而受到各国普遍欢迎。一些国家已开发FDCS制剂上市。我国近几年来亦开发了几个品种的FDCS制剂，如利福平与异烟肼两联复方制剂，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺的三联复方制剂。进口了RIFATER和RIFINAH。前者为利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的三联制剂，后者为利福平和异烟肼的两联制剂。但是，这些药物不符合WHO最新推荐的强度，换言之这些制剂中各组份的剂量不符合WHO最新推荐的FDCS处方中利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇的配伍剂量。1998年WHO对抗结核药市场调查表明，市场上存在多种不同强度的FDCS制剂，多是不符合WHO推荐的标准；这种状态可能产生临床治疗的紊乱，难以达到治疗目的。他们在比较不同厂家的产品后，认为FDCS制剂的强度缺乏标准化。因此WHO和抗结核与肺病国际联合会(IUATLD)提出FDCS标准化的问题。1998年8月在日内瓦举行的WHO技术研究与顾问委员会上推荐了四种药的FDCS与儿童的FDCS用药方案，并于2001年第79卷第1期WHO公报公布了上述方案。见下表：
1、基本抗结核药推荐的剂量(每公斤体重的用量)
| 抗结核药 | 作用方式 | 推荐剂量(mg/kg) | |
| 每天 | 3次/每周 | ||
| 异烟肼 (H)利福平 (R)吡嗪酰胺(P)乙胺丁醇(E)链霉素 (S)氨硫脲 (T) | 杀菌杀菌杀菌抑菌杀菌抑菌 | 5(4-6)6 10(8-12)25(20-30)15(15-20)15(12-18)2.5 | 10(8-12)10(8-12)35(30-40)30(25-35)15(12-18)不用 |
括号内数字是剂量范围mg/k
2、基本抗结核药FDCS制剂推荐的强度
| 药物 | 剂型 | 强度 | |
| 每天 | 利福平+异烟肼+吡嗪酰胺+乙胺丁醇 | 片剂 | R150mg+H75mg+Z400mg+E275mg |
| 每天 | 利福平+异烟肼+吡嗪酰胺 | 片剂 | R150mg+H75mg+Z400mgR60mg+H30mg+Z150mg(儿童用) |
| 每天 | 利福平+异烟肼 | 片剂 | R300mg+H150mg或R150mg+H75mgR60mg+H30mg(儿童用) |
| 每天 | 异烟肼+乙胺丁醇 | 片剂 | H150mg+E400mg |
| 每天 | 氨硫脲+异烟肼 | 片剂 | T50mg+H100mg或T150mg+H300mg |
| 间歇 | 利福平+异烟肼+吡嗪酰胺 | 片剂 | R150mg+H150mg+Z500mg |
| 间歇 | 利福平+异烟肼 | 片剂 | R150mg+H150mgR60mg+H60mg(儿童用) |
E＝乙胺丁醇、H＝异烟肼、R＝利福平、T＝氨硫尿、Z＝吡嗪酰胺
注：每天指每天应用，间歇即间歇应用(每周3次)。
3、FDCS的WHO推荐强度的成人用量(片数)
| 病人体重(kg) | 初始期2个月RHZE每天 RHZ每天 | 连续期4个月RH每天 RH间歇 | 6个月EH每天 | ||
| 30-3738-5455-70≥71 | 2345 | 2345 | 2345 | 2345 | 1.5233 |
R＝利福平、H＝异烟肼、Z＝吡嗪酰胺、E＝乙胺丁醇
4、FDCS的WHO推荐强度的儿童用量片数
| 病人体重(kg) | 初始期2个月 | 连续期4个月 | |
| RHZ每天 | RH每天 | RH×3weekly | |
| ≤78-910-1415-1920-2425-29 | 11.52345 | 11.52345 | 11.52345 |
R＝利福平、H＝异烟肼、Z＝吡嗪酰胺。
FDCS制剂与单药剂型相比，单药型每天服大量药片，治疗初始期通常服用9-16片，2个月后，连续再服3-9片至4-6个月。而FDCS片只需服34片。另外，单药剂型病人易服错或少服，而FDCS制剂计算剂量简单不会服错少服。FDCS由于用药量减少，不良反应发生率减低。另一个重要的优点是FDCS制剂可以预防抗药性。
由上述可见WHO推荐的FDCS已经大幅减少了总用药量。遗憾的是现在市售的FDCS包括我国已批准的抗结核FDCS药物，其强度不够，不但影响疗效而且会产生抗药。所以必须开发符合WHO推荐强度的FDCS制剂。
另外，FDCS制剂的质量，亦是抗结核治疗的关键。WHO最新指出FDCS片剂的制剂质量问题是保证利福平的生物利用度基础。已知当利福平联合其它药物在同一制剂中时，如果制剂的生产制造操作没有严格控制，利福平的生物利用度将受到负面影响。因此，WHO的调研指出：现在正在上市的FDCS制剂，其利福平的生物利用度是低于WHO的标准的。为了强调此问题，WHO正在验证一些实验室对FDCS制剂开展生物利用度/等效性试验。目前已有两个实验室已被WHO论证，并已对FDCS制剂的2、3与4联的药剂制剂进行了试验。
2001年国际结核病与肺病杂志发表了Laserson K.F等人的调查报告。他们对全球市场上的抗结核药进行了抽样检查。从哥伦比亚、Esfonia、印度、拉脱维亚、俄国和越南收集样品。对单药与FDCS制剂用最近开发的薄层层析分析试验盒分析样品。同时世界疾病控制与预防中心(CDC)开展了TLC检查及美国FDA的TLC检查，以及对利福平的UV测定和对异烟肼的HPLC进行测定。检查结果显示：4联药FDCS制剂均不合格，利福平含量仅为74.7％。3联药FDCS制剂品抽查1个，CDC的TLC检查不合格，FDA的TLC检查合格。利福平与异烟肼两联药FDCS共抽查21个。CDC的TLC检查有11个不合格，FDA的TLC检查有3个不合格。这个调查仅对药品含量进行分析。而这些药物的生物利用是否合格还是问题。所以制备FDCS制剂时，把几种药物混在一起，制出合乎质量要求，特别是符合生物利用度要求的FDCS制剂，难度较大；目前尚未出现完全符合标准的合格制剂。
目前存在造成FDCX制剂的质量问题的原因是：利福平在酸性介质中水解形成不溶的难吸收的3-甲酰利福霉素SV，在异烟肼存在下，将加速利福平的水解。1999年，Shishoo，C，J等，作了异烟肼存在下利福平在溶出介质中的稳定性的研究。他们将0.1N HCl溶液200ml置于USP规定的溶出度仪的2号容皿中，加入精确称量的利福平150mg溶于0.1N HCl100ml。从0分钟时抽取样品，以后每隔15分钟抽取样品一次至60分钟。样品用氯仿萃取，用双波长分光光度法与HPTLC测定利福平与3-甲酰利福霉素SV的含量。同时还用利福平与异烟肼的混合物，按上述方法进行对比试验与测定。另外，对一些市售的利福平与利福平-异烟肼制剂，也按上述方法进行了试验与测定。
试验结果表明：利福平在0.1NHCl溶液中不稳定，发生降解。在异烟肼存在下，利福平在0.1NHCl溶液中更不稳定，降解速率比利福平单独存在时几乎增加2倍多。利福平在0.1NHCl溶液中以一阶速率降解，常数K值为2.1×10-3/min，形成3-甲酰利福霉素SV。在异烟肼存在下，降解加速，K值为4.6×10-3min-1。
在对市售的利福平与利福平-异烟肼制剂的溶出介质中稳定性的研究中，试验观察到利福平制剂在45分钟时，降解12.4％，形成3-甲酰利福霉素SV。而利福平-异烟肼制剂，在异烟肼存在下，利福平的降解被催化，45分钟降解大约21.5％。由于3-甲酰利福霉素SV在胃中难以吸收，因此，利福平在酸性介质中的降解大大影响利福平的生物利用度。鉴于以上事实，调查报告建议利福平制剂最好制成小肠上部释放。
为了验证Shishoo，C，J等的上述结果，我们进一步作了利福平与利福平+异烟肼在0.1mol/L HCl溶液(相当于胃液的酸度)中的稳定性试验与利福平与利福平+异烟肼在PH6.8磷酸盐缓冲液(类似小肠上部的pH)中的稳定性试验。同时还进行了利福平+吡嗪酰胺、利福平+乙胺丁醇、利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+异烟肼在上述两种不同pH条件下的稳定性试验，测定方法用HPLC外标法，测定对象是利福平的百分含量，测定结果如下两表所示：下表中A组为利福平、B组为利福平+异烟肼、C组为利福平+吡嗪酰胺、D组为利福平+乙胺丁醇、E组为利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+异烟肼。
在pH＝1溶液(0.1mol/L HCl溶液相当于胃液pH)中利福平的降解情况
| 时间分组 | A组 | B组 | C组 | D组 | E组 |
| 0小时 | 100.2 | 99.7 | 99.3 | 98.7 | 100.7 |
| 2小时 | 94.6 | 92.4 | 94.9 | 95.7 | 92.6 |
| 4小时 | 92.3 | 85.0 | 92.2 | 92.0 | 86.5 |
| 6小时 | 88.1 | 80.8 | 87.2 | 89.0 | 80.5 |
在pH＝6.8溶液(磷酸盐缓冲液相当于小肠上部pH)中利福平的降解情况
| 时间分组 | A组 | B组 | C组 | D组 | E组 |
| 0小时 | 99.4 | 98.2 | 98.4 | 99.2 | 99.1 |
| 2小时 | 98.7 | 98.4 | 98.3 | 100.3 | 100.4 |
| 4小时 | 98.7 | 99.8 | 97.5 | 98.5 | 99.1 |
| 6小时 | 99.8 | 98.1 | 97.0 | 97.9 | 98.6 |
Shishoo，C，J等用UV法仅进行了酸溶液的稳定性试验，我们用HPLC法进行了酸溶液和中性溶液的稳定性试验，该实验我们进行了多次，上两表的数据金石其中的一部分。利福平在酸中的降解程度两种试验虽有差别(测量方法所造成的测定结果差别)，但降解的趋势和加入异烟肼后加速降解的趋势这两种试验的结果是一致的，同时我们在实践中还观察到，随着温度的上升，利福平自身的降解和异烟肼对利福平降解的加速将加剧。从上面的试验还可以看出，吡嗪酰胺和乙胺丁醇对利福平的降解几乎不起太大的作用。但在中性溶液中，利福平自身的降解和异烟肼对利福平降解的加速得到了明显的控制，这验证了Shishoo，C，J等的利福平制剂最好制成小肠上部释放建议的正确性。
根据上述情况，目前对抗结核药FDCS制剂必须强调以下的要求：1、必须有足够的强度，即按WHO最新规定的剂量和用法，才能彻底治愈结核病，防止抗药性的产生(补充：中国医药报2002年6月29日第6版文章：走出结核病防治的误区“规范化的治疗可以治愈95％以上的结核病病人，其治疗失败率仅为3％，而不规范的化疗导致的失败率则高达50％左右”)。2、必须严格控制FDCS制剂的质量，在制备过程中要考虑复方药物间的相互影响，采取一定的措施，避免这种影响。3、必须考虑利福平的生物利用度。WHO特别指出FDCS制剂主要问题是利福平的生物利用度。根据上面试验，利福平在酸性介质中容易降解，而同时存在异烟肼时，将加速利福平的降解，因此新的FDCS制剂应避免利福平和异烟肼同时在人体的胃液中的溶解。
但是，目前市场上销售的抗结核FDCS制剂，几乎没有符合上述要求的FDCS制剂。介此，迫切需要研究开发符合WHO最新规定的剂量强度，避免药物间影响与利福平高生物利用度的FDCS制剂。
1994年6月14日，刘仁明先生率先考虑到利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+异烟肼4联复方抗结核制剂的优点，并申报了国家实用新型专利，并于1996年3月20日得到批准(专利号为94214080.X)。该专利的技术要点是：将利福平以药粉的状态填充胶囊，将异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇做成片剂并包衣或包肠溶衣后填充胶囊，并绘制了粉剂与片剂的四种胶囊填充方式图。该专利的缺点是没有叙述利福平的降解机理，没有公开具体的包衣辅料。众所周知，药物制剂是药剂学研究的最终表现形式，药剂学的研究就是药物释放方式的研究，为了让药物以一定方式释放，就要研究药物间的配伍以及药物与辅料间的配伍情况，这种情况应包括体外和体内的两种情况。另外，如果按照WHO最新公布的四联FDCS制剂的配伍剂量使用专利94214080.X的制备方法，在实际操作时存在困难。由于异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇都是片剂，片剂装入胶囊后，片剂间留有较大的空间，虽然在设想中可以用利福平粉剂填充间隙，但由于胶囊内容物的填充是在胶囊填充机上分步逐次完成的，所以利福平粉剂起不到填充片剂间隙的作用，尤其是胶囊内有三个片剂存在的情况下。况且目前的胶囊填充机最多只有四个工，只能在一个胶囊中填充三种材料(另一个工位用于放胶囊)，难以实现利福平的填充剂量的准确。
发明概述
本发明目的是提供一种复方利福平制剂，用现代药剂学更准确的表达是一种复方利福平制剂的释药***，该制剂克服上述缺点，并且其药量符合WHO公布的最新FDCS制剂配伍标准，并且在使用过程中保障利福平基本不发生降解。
本发明提供一种复方利福平制剂，这种制剂可以解释为是一种复方利福平制剂的释药***，包括利福平和异烟肼，可选地进一步包括吡嗪酰胺或吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇，其中各个药量符合世界卫生组织(WHO)2001年1号公报所提出的最新配伍剂量要求，其特征在于异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇是胃溶的而利福平是肠溶的，或者异烟肼是肠溶而其他是胃溶的，并且肠溶包衣膜溶解的条件是在PH为5.0～5.5之间开始溶解。本发明制剂的剂型选自胶囊剂、颗粒剂、片剂、多层片、微丸、微囊或混悬剂。
本发明另一个目的是提供一种复方利福平制剂的制备方法，将肠溶成员进行肠溶包衣，然后与其他成员混和形成制剂。
本发明再一个目的是提供一种复方利福平制剂的制备方法，其中将利福平成员制成肠溶微丸，盐酸乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺分别制成胃溶微丸，然后充填在胶囊形成胶囊制剂。该方法亦可将异烟肼成员制成肠溶微丸，盐酸乙胺丁醇、利福平、吡嗪酰胺分别制成胃溶微丸，然后充填在胶囊形成胶囊制剂。
本发明第四个目的是提供一种复方利福平制剂的制备方法，其中将利福平成员制成肠溶片，盐酸乙胺丁醇成员制成胃溶片，异烟肼和吡嗪酰胺一起制成胃溶颗粒(或微丸)，然后充填在胶囊内形成胶囊制剂。
优选实施方案详述
众所周知，人体胃液的PH值在1左右，当药品经口服到胃中以后，首先与胃液接触，在胃酸中溶解、降解后被逐步吸收的同时，在胃的蠕动下被送到小肠，并在肠道中被进一步吸收。而胃、肠道中的PH值从强酸性逐渐变为弱酸性直至中性和弱碱性。因此，本发明将肠溶成员进行肠溶包衣，然后与其他成员混和制成制剂。胃溶成员一般不包衣，但为了保证药量，特别是在某些成员制成微丸时当然也可进行用胃溶辅料包衣。
本领域技术人员都知道，人体肠道的PH值是由5.0左右逐步变化到7.6左右，依据肠道PH的变化，肠溶辅料溶解的PH环境是不同的，有些是在PH为5左右就开始溶解；这种情况，药物的释放部位在小肠的上部。有些是在PH为7左右溶解，这种情况，药物的释放部位在小肠的下部和回肠或结肠乃至直肠上部。将药物肠溶包衣以后，药物的释放将要被延迟，肠溶辅料溶解的PH值越高，药物的释放越慢。利福平、异烟肼、吡嗪酰胺是杀菌剂，盐酸乙胺丁醇是抑菌剂。不管是杀菌剂还是抑菌剂在体内都应快速释放，尤其是抑菌剂更应如此，否则就容易产生耐菌性。另外，几种杀、抑菌制剂联合配伍的目的是要协同作用，如果药物之间发挥作用的间隔相差太大，相互之间的协同作用就会降低。上述的两种情况对临床治疗都将极为不利。因此对于上面提到的专利94214080.X的技术，将异烟肼包肠溶衣是有道理的，但所包的肠溶衣必须使用能在小肠上部就开始溶解的材料，虽然稍微延长了异烟肼在血液中的达峰时间，换来的是利福平有效的生物利用度提高。而将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇也包肠溶衣或将异烟肼包了在高PH值的环境下才能溶解的肠溶衣，就是没有道理的，也是不利的。因此，本发明就是选择肠溶包衣辅料，使被肠溶包衣的药剂在小肠上部释放。
在一个优选实施方案中，将利福平制成肠溶制剂。用PH值控制肠溶膜的逐步溶解，为保障利福平在小肠上部就开始释放，本方案选择PH值在5～5.5时溶解的药用辅料做为肠溶包衣材料，包衣后再与异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇配伍形成单一的制剂。该制剂是四联制剂，也可是三联制剂或两联制剂。两联制剂是指利福平与异烟肼配伍，三联制剂是指利福平与异烟肼、吡嗪酰胺配伍。完全根据市场需要制造两联、三联或四联制剂。在该实施方案中，亦可将利福平与异烟肼对调，将异烟肼制成肠溶制剂，利福平取代异烟肼的位置。在此方案中，吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇一定是胃溶的，而利福平或异烟肼要么在胃中溶解，要么在小肠上部溶解，以保证药物到达体内后尽快的释放。
本发明制剂一般是口服剂型，可以是胶囊剂、颗粒剂、片剂、多层片、混悬剂或丸剂等。其中优选胶囊剂型，药物胶囊容易口服而且没有任何异味，对于吞咽困难的患者和小儿，还易于将胶囊内容物倾倒出来后供患者服用，保证服药方便和用药剂量准确。
制备多联胶囊制剂时，可将各个成员制成片剂或微丸再充填胶囊。为方便起见，在四联制剂时，可将肠溶成员制成包衣片剂，其他成员制成微丸或颗粒而后充填。为了简化工艺，可将多种成员混和后制成微丸或颗粒与肠溶成员混和。某些成员在混和后不便检测各自药量，此时可将其中一种制成片剂而将其他方便检测药量的成员混和制成微丸或颗粒；还可将肠溶成员制成肠溶微丸，其他成员分别制成胃溶微丸后，按剂量将各微丸进行全部混合或部分混合后填充胶囊。
对肠溶包衣使用的辅料没有严格限制，只要符合药典法规并且不影响本发明制剂药效，并能保证在PH为5.0左右开始溶解的都可使用，但不使用PH值高于7.0才开始溶解的包衣辅料。所述肠溶辅料例如纤微素类，其中优选羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和邻苯二甲酸醋酸纤微素(CAP)；丙烯酸树脂类，如丙烯酸树脂I号和II号；乙烯聚合物类，如聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)水分散体。可选地使用胃溶包衣原料例如PVP和PEG等。这些包衣原料都是本领域熟知的，都能在市场买到或容易制造的。
包衣时使用本领域常规包衣工艺，将被包衣的药芯置于旋转的包衣锅内，包衣原料制成包衣液，在喷射包衣液时通入适当温度的风，根据药芯数量和包衣液数量和喷射速度来控制包衣厚度，最初依据增重来控制包衣厚度，最终采用药典的对肠溶制剂的检查方法和判别标准，使肠溶成员在人工胃液或0.1mol/L HCl溶液以及在磷酸盐缓冲溶液中符合药典规定的要求。目前工业化生产多用沸腾床(或称流化床)包衣机械设备。
制备其它剂型如：颗粒剂、片剂、多层片、混悬剂或片剂的片芯可为小片，颗粒，粉末，微囊的形式。这些制剂中间体，在制备时应首先将待包衣的药物准备成上述中间体剂型再包衣。上述制剂中间体剂型的制备同样采用本领域常规工艺；当然，在制备上述剂型时需要选择辅料和剂量，再通过检测符合药典法规后进行包衣。例如制备片剂的芯片时需要选择填充辅料、崩解剂、粘结剂等常规辅料制成小片剂。药典法规对片剂的规定有片剂脆碎度检查、崩解时限检查和片剂重量差异限度检查等，通过检测后才能包衣。同样，其他制剂中间体剂型也要通过药典法规的相关标准或制剂基本技术要求的标准检测，合格后再包衣。微囊的制备也将采用常规制剂方法中制备微囊的方法，选择合适的肠溶微囊包衣材料对肠溶成员进行微囊包裹形成制剂中间体。制备上述制剂中间体的目的是确保多联制剂内的利福平和异烟肼的制剂中间体分别在胃中或肠道上部崩解释放，使利福平和异烟肼不在胃中相遇，并且每联成员中的药物数量达到WHO的最新标准，配伍后最终的剂型是形成单一的口服剂型，例如上述的颗粒剂、片剂、多层片、混悬剂或丸剂等各种口服剂型。
按本发明一个优选实施方案制备的复方利福平(固定剂量联合疗法，简称FDCS)的制剂，在服用后，异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇首先在胃酸中被溶解后开始吸收，利福平由于有肠溶衣的保护，在胃中不被溶解，无法与异烟肼相遇，从而避免了利福平在胃中的降解。当药品运行到肠道以后，利福平的肠溶膜被溶化，利福平释放出来，由于小肠的PH值大于5以上，根据我们的体外溶液试验证实，在近中性环境中，利福平和异烟肼相遇后，利福平不会降解，从而保证了利福平在体内的吸收。如果将异烟肼成员包肠溶衣，而利福平成员不包衣或包胃溶衣，利福平在胃中首先释放，异烟肼后在肠道中释放，其情况也将相同，这样利福平虽然在胃酸中有所降解，但由于没有异烟肼的存在，降解不会被加速，只与利福平自身有关，从而也会基本保证利福平在体内的吸收。
在本发明另一个优选实施方案中，最终制剂采用微丸胶囊剂型。其中将制成的利福平素丸进行肠溶包衣，其他各联成员在制成素丸后进行胃溶包衣，然后充填胶囊。每联成员的素丸都需要选择各自的辅料和数量，制成后必须检测达标时才能包衣。制备素丸，包衣液的方法都采用本领域常规工艺。例如制备微丸时，一般将药物和辅料粉碎过筛，按照比例混匀，加入适量粘结剂制成丸芯。再用配制成的包衣液，将丸芯置于旋转包衣锅内喷射包衣液；或者在旋转的包衣锅中边撒丸芯边喷射包衣液，然后干燥等等。在具有流化床等其它先进的制丸和包衣设备时，可采用这些设备制备微丸或将微丸包衣，制成各联成员的包衣微丸之后，按WHO最新标准中公布的各药比例充填胶囊得到终产物。利用本发明我们制备的复方利福平微丸胶囊1(利福平为肠溶微丸，其余为胃溶微丸)和复方利福平微丸胶囊2(又可称为复方异烟肼微丸胶囊，异烟肼为肠溶微丸，其余为胃溶微丸)以上市的常规制剂(利福平胶囊、异烟肼片、吡嗪酰胺片、盐酸衣胺丁醇片)为参比制剂，进行了杂种犬的相对生物利用度实验，实验结果显示复方利福平微丸胶囊1的相对生物利用度为124.7％，复方利福平微丸胶囊2的相对生物利用度接近110％。
在本发明另一个优选实施方案中，剂型是多层片或片剂。实施这一方案的做法基本有两种做法：第一种做法是将肠溶成员做成肠溶微丸、肠溶微囊的制剂中间体，然后与其他成员混合，加入适当的粘合剂、填充剂、崩解剂等常规药用辅料，采用片剂制备的常规工艺压制成片剂。亦可各成员不混合或部分混合压制成多层片，例如将肠溶成员作为片子的一层，其他成员作为片子的一层。另一种做法是将肠溶成员做成片芯，然后用上述的肠溶包衣材料将其包衣，其他成员做成颗粒，最后将片芯与颗粒在一起压制成夹芯片剂。当然采用上述两种其本做法的混合做法亦应包括在其中。制作这种片剂所涉及到的辅料是一般教科书和手册上的常规辅料，虽然需要一定的筛选，但对于专业人员来说是能够实施的。压片所用的压片机不能采用普通压片机，应当采用多工位多层压片机，这种机械较为先进，目前已有产品销售，例如意大利伊马公司的产品，该公司在我国建有分厂。
本发明的实施将为结核病的治疗提供了更完美的FDCS新制剂，这种新制剂用制剂学中的名词概述是一种新的给药***。
下文实施例进一步说明本发明，但绝不是意味着本发明仅限于此。
实施例1
一种四联复方利福平胶囊，其中利福平为肠溶小片，盐酸乙胺丁醇是普通小片，异烟肼和吡嗪酰胺一起制成颗粒，为确保药量将可粒进行胃溶包衣衣，然后充填胶囊。顺便说明，颗粒完全可以不进行胃溶包衣。
(一)利福平肠溶片的处方与制备工艺：
(1)利福平素片(片芯)的处方与工艺：
(A)处方：
利福平 75.0g
低取代羟丙基纤维素 20.0g
淀粉 10.0g
十二烷基硫酸钠 6.5g
10％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 适量
制成 1000片
(B)制备工艺：
将上述原料、辅料过200目筛，正确按处方量称取，混合均匀，加10％淀粉浆(约8～9ml)，制成软才，过26目筛制粒。置烘箱中60℃干燥2小时，取出用26目筛整粒，再过60目筛，颗粒率75％以上。将筛下细粉与硬脂酸镁混匀后再与颗粒混匀，压片，控制片重在140mg～160mg之间。
按中国药典(2000年版)二部附录XG片剂脆碎度检查法、XA崩解时限检查法和IA片剂项下的重量差异限度检查法对利福平素片检查，符合要求后进行含量测定检查，合格者进行肠溶包衣。
(2)肠溶衣液的处方与配制方法及包衣工艺：
(A)肠溶衣的处方：
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 10.0g
邻苯二甲酸二乙酯 1.0g
滑石粉 10.0g
丙酮∶乙醇(3∶7)液 200ml
(B)肠溶衣液的配制方法：
正确称取处方量的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，加丙酮/乙醇液200ml溶解，加入邻苯二甲酸二乙酯混匀、溶解，再加滑石粉搅拌均匀即得。
(C)包衣工艺：
正确称取片芯置包衣锅内，滚动包衣锅，边喷肠溶衣液，边吹热风，包至片重增加至10％左右，取出置烘箱60℃干燥1小时。取出，检查本品的释放度在0.1M盐酸溶液中2小时的释放量应小于10％、在磷酸盐缓冲液(PH6.8)中0.5小时的释放量应大于70％，合格后进行着色包衣。
(3)着色包衣液的配制方法与包衣工艺：
(A)色包衣液的配制方法：
取水100ml于烧杯内，再搅拌下撒入欧巴代03B 12g，继续搅拌30～40分钟使成均匀红色不透明的桨状混悬液。
(B)包衣工艺：
将包过肠溶衣的片芯置包衣锅内，边喷着色衣液，边吹热风，包至片芯增重3％左右。置烘箱60℃干燥1小时。取出，检查本品的释放度在0.1mol/L盐酸溶液中2小时的释放量应小于10％、在磷酸盐缓冲液(PH6.8)中45分钟的释放量应大于70％(检测方法参照中国药典2000年版二部附录XD释放度测定法第二法检查)。
(二)盐酸乙胺丁醇片的处方与制备工艺：
(1)处方：
盐酸乙胺丁醇 137.5g
微晶纤维素 15g
***树胶 适量
硬脂酸镁 适量
制成 1000片
(2)制备工艺：
正确称取PVP 6g，加70％乙醇液60ml溶解。正确按处方称取乙胺丁醇137.5g，加上述10％PVP溶液(约用10％PVP溶液50ml)制成软材，过26目筛网制粒，置烘箱60℃干燥2小时，取出过26目筛整粒，再过60目筛筛出细粉，颗粒应在70％以上。将细粉与硬脂酸镁(取硬脂酸镁的量为原料药的0.4％左右)混合均匀，再与30～60目筛的颗粒混匀。选择7.5mm的冲模在压片机上压片，控制片重在140mg～155mg之间。
按中国药典(2000年版)二部附录XG片剂脆碎度检查法、XA崩解时限检查法和IA片剂项下的重量差异限度检查法对乙胺丁醇片检查，符合要求后进行含量测定检查。
(三)异烟肼、吡嗪酰胺包衣颗粒的处方与制备工艺：
(1)异烟肼、吡嗪酰胺颗粒的处方与制备工艺：
(A)处方：
异烟肼 37.5g
吡嗪酰胺 200.0g
淀粉 30.0g
PVP 适量
使成相当于装1000粒胶囊的颗粒
(B)工艺：
正确称取PVP 9g溶于70％乙醇60ml中。正确称取处方量的异烟肼、吡嗪酰胺、淀粉混合均匀，加上述15％PVP乙醇溶液(约用50ml)制成软材，过32目筛，置包衣锅中，以转速为80～90转/分钟的转速滚动30分钟，取出，置烘箱60℃干燥2小时。
检查：颗粒的园整性、硬度、表面光滑性与含量应符合药典规定。
(2)包衣液的制备与包衣工艺：
(A)包衣液的配制：
正确称取PVP 6g，PEG6000 9g，溶于70％乙醇60ml中，(10％PVP、15％PEG的溶液)即得包衣液。
(B)包衣工艺：
将干燥后的颗粒置包衣锅内，滚动包衣锅，转速为90转/分钟，边喷包衣液边吹热风，将颗粒包至增重3％左右，取出置烘箱60℃干燥1小时。
检查：颗粒的园整性、硬度、表面光滑性与含量应符合规定。
(四)胶囊的填充：
首先按处方量称取异烟肼、吡嗪酰胺包衣颗粒(相当于异烟肼37.5mg、吡嗪酰胺200mg)装于特0号不透明胶囊中，再各取利福平肠溶片1片相当于利福平75mg和乙胺丁醇片1片相当于乙胺丁醇137.5mg装于胶囊内，压封上胶囊盖即得。目前已有4工位胶囊填充机可实现上述3种不同原料的胶囊填充。
(五)如果将本例中利福平与异烟肼的位置调换，仍然依法制作，也可达到将异烟肼异烟肼与利福平分别在胃中和肠道上部释放避免利福平降解的目的。
实施例2
一种复方利福平微丸胶囊，四联成员每联单独制成微丸经检测后包衣，其中利福平肠溶包衣，其他成员胃溶包衣。本实施例终产物分别有四联胶囊，三联胶囊和两联胶囊。
(1)利福平肠溶微丸的制备
利福平素丸的制备：
①利福平素丸的处方组成：利福平1份、加丸芯0.0867份、加微晶纤微素0.2份、加十二烷基硫酸钠0.1333份、加CMS-Na 0.0667份，1％PVP(乙醇∶水＝1∶1)适量。(或写成：利福平150g，丸芯13g，微晶纤微素30g，十二烷基硫酸钠20g，CMS-Na 10g，1％PVP(乙醇∶水＝1∶1)适量。)
②利福平素丸的制备工艺：
A按比例称取上述原、辅料过筛，混匀，作为药粉备用；按比例配制1％PVP(乙醇∶水＝1∶1)液，备用。
B将丸芯置包衣锅内，以适当的转速转动包衣锅，边喷1％PVP(乙醇∶水＝1∶1)液，边撒药粉，直至将药粉撒完，此时丸芯直径增粗在0.8mm～1.5mm之间。取出微丸，置烘箱内，60℃干燥2小时，备用。
利福平素丸的肠溶包衣：
①肠溶包衣液的配制：配置丙酮∶乙醇＝4∶6溶液100ml，加临苯二甲酸二乙酯0.5ml，加HP-55 5g，溶解混匀备用。
②利福平素丸的肠溶包衣工艺：将素丸置包衣锅内，滚动包衣锅，调整转速，使素丸在包衣锅中均匀滚动，边喷包衣溶液，边吹热风(40℃左右)，边包边测试，使微丸在0.1mol/L的盐酸溶液中不溶解(根据经验判断，但最终应照中国药典2000年版二部附录XD释放度测定法第二法检查，酸中释放量2小时内微丸利福平的溶出量应小于含药量的10％以下，缓冲溶液中释放量45分钟应大于70％以上)，最后将微丸于烘箱内在50℃干燥2小时，即得。利福平肠溶微丸的含药率在60％左右。
(2)异烟肼速释胃溶微丸的制备
A异烟肼素丸的处方组成：异烟肼1份、加丸芯0.05份、加淀粉0.02份，PVP0.01份，加50％乙醇适量(或写成：异烟肼150g，丸芯7.5g，淀粉3g，PVP1.5g，50％乙醇适量)。
B异烟肼素丸的制备工艺：按上述处方取称各原、辅料，过100目筛，混匀，作为药粉备用。将丸芯置包衣锅内，以适当的转速转动包衣锅，边喷乙醇液便撒药粉，直至将药粉撒完，此时丸芯直径增粗在0.8mm～1.5mm之间。取出微丸，置烘箱内，60℃干燥2小时，过筛、整粒，备用。
C异烟肼素丸的包衣：取胃溶型薄膜衣预混剂(市售)，用50％的乙醇溶液配制成含量为9％的包衣液。将素丸置包衣锅内，以适当的转速转动包衣锅，边喷包衣液边吹热风(50℃左右)，包至素丸增重3.5％左右，置烘箱内，60℃干燥2小时，即得。异烟肼胃溶微丸的含药率在92％左右。
(3)吡嗪酰胺速释胃溶微丸的制备
A吡嗪酰胺素丸的处方组成：吡嗪酰胺1份加丸芯0.05份，加PVP0.02份，加淀粉0.03份，加50％乙醇适量。(或写成：吡嗪酰胺200g，丸芯10g，PVP4g，淀粉6g，50％乙醇适量)
B吡嗪酰胺素丸的制备工艺：按上述处方取称各原、辅料，过100目筛，混匀，作为药粉备用。将丸芯置包衣锅内，以适当的转速转动包衣锅，边喷乙醇液便撒药粉，直至将药粉撒完，此时丸芯直径增粗在1mm～1.5mm之间。取出微丸，置烘箱内，60℃干燥2小时，过筛、整粒，备用。
C吡嗪酰胺素丸的包衣：取胃溶型薄膜衣预混剂(市售)，用50％的乙醇溶液配制成含量为9％的包衣液。将素丸置包衣锅内，以适当的转速转动包衣锅，边喷包衣液边吹热风(50℃左右)，包至素丸增重3.5％左右，置烘箱内，60℃干燥2小时，即得。吡嗪酰胺胃溶微丸的含药率在90％左右。
(4)盐酸乙胺丁醇速释胃溶微丸的制备
A盐酸乙胺丁醇素丸的处方组成：盐酸乙胺丁醇1份加丸芯0.2182份加淀粉0.4364份加糊精0.1091份加50％乙醇适量。(或写成：盐酸乙胺丁醇137.5g，丸芯30g，淀粉60g，糊精15g，50％乙醇适量。)
B盐酸乙胺丁醇素丸的制备工艺：按上述处方取称各原、辅料，过100目筛，混匀，作为药粉备用。将丸芯置包衣锅内，以适当的转速转动包衣锅，边喷乙醇液便撒药粉，直至将药粉撒完，此时丸芯直径增粗在1mm～1.5mm之间。取出微丸，置烘箱内，40℃干燥3小时，过筛、整粒，备用。
C盐酸乙胺丁醇素丸的包衣：取胃溶型薄膜衣预混剂(市售)，用50％的乙醇溶液配制成含量为9％的包衣液。将素丸置包衣锅内，以适当的转速转动包衣锅，边喷包衣液边吹热风(40℃左右)，包至素丸增重3.5％左右，置烘箱内，40℃干燥3小时，即得。盐酸乙胺丁醇胃溶微丸的含药率在55％左右。
(5)四联复方利福平微丸胶囊的制备
处方：利福平150mg，异烟肼75mg，吡嗪酰胺400mg，盐酸乙胺丁醇275mg。
工艺：取利福平微丸约83300mg，异烟肼微丸约27174mg，吡嗪酰胺微丸约148111mg，盐酸乙胺丁醇微丸约166667mg，混合均匀，分装于1000粒00号胶囊中，每粒胶囊中应含利福平50mg±10％，异烟肼25mg±5％，吡嗪酰胺133.3mg±5％，盐酸乙胺丁醇91.7mg±7％，检测含量，各药应符合规定，如不符合规定，应调节各微丸的装量。
(6)三联复方利福平微丸胶囊的制备(共三种)
处方：A利福平150mg，异烟肼75mg，吡嗪酰胺400mg；÷2
B利福平60mg，异烟肼30mg，吡嗪酰胺150mg；
C利福平150mg，异烟肼150mg，吡嗪酰胺500mg；÷3
工艺：
按处方A取利福平微丸约125000mg，异烟肼微丸约40761mg，吡嗪酰胺微丸约222222mg，混合均匀，分装于1000粒00号胶囊中，每粒胶囊中应含利福平75mg±10％，异烟肼37.5mg±5％，吡嗪酰胺200mg±5％，检测含量，各药应符合规定，如不符合规定，应调节各微丸的装量。
按处方B取利福平微丸约100000mg，异烟肼微丸约32609mg，吡嗪酰胺微丸约166667mg，混合均匀，分装于1000粒0号胶囊中，每粒胶囊中应含利福平60mg±10％，异烟肼30mg±5％，吡嗪酰胺150mg±5％，检测含量，各药应符合规定，如不符合规定，应调节各微丸的装量。
按处方C取利福平微丸约125000mg，异烟肼微丸约81522mg，吡嗪酰胺微丸约277778mg，混合均匀，分装于1000粒00号胶囊中，每粒胶囊中应含利福平75mg±10％，异烟肼75mg±5％，吡嗪酰胺250mg±5％，检测含量，各药应符合规定，如不符合规定，应调节各微丸的装量。
命名理由：同上
(7)两联复方利福平微丸胶囊的制备(共四种)
处方：A利福平150mg，异烟肼75mg
B利福平60mg，异烟肼60mg
C利福平150mg，异烟肼150mg
D利福平60mg，异烟肼30mg，
工艺：
按处方A取利福平微丸约250000mg，异烟肼微丸约81522mg，混合均匀，分装于1000粒0号胶囊中，每粒胶囊中应含利福平150mg±10％，异烟肼75mg±5％，检测含量，各药应符合规定，如不符合规定，应调节各微丸的装量。
按处方B取利福平微丸约100000mg，异烟肼微丸约65217mg，混合均匀，分装于1000粒2号胶囊中，每粒胶囊中应含利福平60mg±10％，异烟肼60mg±5％，检测含量，各药应符合规定，如不符合规定，应调节各微丸的装量。
按处方C取利福平微丸约250000mg，异烟肼微丸约163043mg，混合均匀，分装于1000粒00号胶囊中，每粒胶囊中应含利福平150mg±10％，异烟肼150mg±5％，检测含量，各药应符合规定，如不符合规定，应调节各微丸的装量。
按处方D取利福平微丸约100000mg，异烟肼微丸约32609mg，混合均匀，分装于1000粒2号胶囊中，每粒胶囊中应含利福平60mg±10％，异烟肼30mg±5％，检测含量，各药应符合规定，如不符合规定，应调节各微丸的装量。
实施例3
一种复方利福平微丸胶囊，四联成员每联单独制成微丸经检测后包衣，其中异烟肼肠溶包衣，其他成员胃溶包衣。本实施例终产物分别有四联胶囊，三联胶囊和两联胶囊。本实施例除了将异烟肼素丸采用与实施例2中利福平肠溶微丸相同工艺进行肠溶包衣，利福平素丸采用与实施例2中异烟肼胃溶微丸相同工艺进行胃溶包衣，其余内容完全与实施例2相同，由于篇幅所限，此处不再赘述。当然，由于异烟肼素丸和利福平素丸包衣材料的交换，所带来药品在微丸中含量的微小变化，由此还会造成微丸在胶囊中填充量的微小变化，这些微小变化是一般药剂技术人员所常识的，因此具体数据也没有必要在此处举例列出。
实施例4
一种三联复方利福平片，其中将各成员分别制成小片，再将其一肠溶包衣然后压片制成口服片剂。
(一)处方(三个)
A利福平150mg，异烟肼75mg，吡嗪酰胺400mg；
B利福平60mg，异烟肼30mg，吡嗪酰胺150mg；
C利福平150mg，异烟肼150mg，吡嗪酰胺500mg；
(二)利福平肠溶片的处方与制备工艺：
(1)利福平素片(片芯)颗粒的处方与制备工艺：
(A)处方：利福平1份加低取代羟丙基纤维素0.2667份加淀粉0.1333份加十二烷基硫酸钠0.0867份加10％淀粉浆适量加硬脂酸镁适量。
(B)制备工艺：
按处方各原、辅料的比例取原、辅料，将上述原料、辅料过200目筛，混合均匀，加10％淀粉浆(约8～9ml)，制成软才，过26目筛制粒。置烘箱中60℃干燥2小时，取出用26目筛整粒，再过60目筛，颗粒率75％以上。将筛下细粉与硬脂酸镁混匀后再与颗粒混匀压片备用。
(2)处方A(利福平150mg，异烟肼75mg，吡嗪酰胺400mg)三联夹心素片的制备：将上述原处方出2后，处方变为：利福平75mg，异烟肼37.5mg，吡嗪酰胺200mg(处方减半的目的是减小片剂的体积，便于病人服用)。取上述利福平素片(片芯)颗粒压片，控制片重在115mg左右，使每片的利福平含量为75mg±7％。按中国药典(2000年版)二部附录XG片剂脆碎度检查法、XA崩解时限检查法和IA片剂项下的重量差异限度检查法对利福平素片检查，符合要求后进行含量测定检查，合格者进行包衣。
处方B(利福平60mg，异烟肼30mg，吡嗪酰胺150mg)三联夹心素片的制备：取上述利福平素片(片芯)颗粒压片，控制片重在92mg左右，使每片的利福平含量为60mg±7％。按中国药典(2000年版)二部附录XG片剂脆碎度检查法、XA崩解时限检查法和IA片剂项下的重量差异限度检查法对利福平素片检查，符合要求后进行含量测定检查，合格者进行包衣。
处方C(利福平150mg，异烟肼150mg，吡嗪酰胺500mg)三联夹心素片的制备：将上述原处方出2后，处方变为：利福平75mg，异烟肼75mg，吡嗪酰胺250mg(处方减半的目的是减小片剂的体积，便于病人服用)。取上述利福平素片(片芯)颗粒压片，控制片重在115mg左右，使每片的利福平含量为75mg±7％。按中国药典(2000年版)二部附录XG片剂脆碎度检查法、XA崩解时限检查法和IA片剂项下的重量差异限度检查法对利福平素片检查，符合要求后进行含量测定检查，合格者进行包衣。
(3)肠溶衣液的处方与配制方法及利福平包衣工艺：
①肠溶衣的处方：
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 10.0g
邻苯二甲酸二乙酯 1.0g
滑石粉 10.0g
丙酮/乙醇4∶6液 200ml
②肠溶衣液的配制方法：
正确称取处方量的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，加丙酮/乙醇液200ml溶解，加入邻苯二甲酸二乙酯混匀溶解，再加滑石粉搅拌均匀即得。
③利福平包衣工艺：
取利福平素片芯置包衣锅内，滚动包衣锅，边喷肠溶衣液，边吹热风，包至片重增加至10％左右，取出置烘箱60℃干燥1小时。取出，检查本品的释放度在0.1M盐酸溶液中2小时的释放量应小于10％、在磷酸盐缓冲液(PH6.8)中0.5小时的释放量应大于70％，(检测方法参照中国药典2000年版二部附录XD释放度测定法第二法检查)。
(三)异烟肼、吡嗪酰胺外层的处方及外层颗粒的制备：
处方A的三联夹芯片的异烟肼、吡嗪酰胺外层的处方及外层颗粒的制备：
①处方：异烟肼 37.5g
吡嗪酰胺 200g
低取代羟丙基纤维素 50g
5％PVP70％乙醇溶液 适量
硬质酸镁 适量
相当 1000片的外层
②颗粒制备工艺：
按处方称取各原辅料，过100目筛，混匀，以5％PVP70％乙醇溶液为粘合剂，制软才，过20目筛制湿颗粒，60℃～70℃干燥3～4小时，取出20目整粒，计算颗粒率。取小于60目的颗粒细粉与硬质酸镁混匀，再与其它颗粒混匀，测定异烟肼、吡嗪酰胺的含量，备用。
处方B的三联夹芯片的异烟肼、吡嗪酰胺外层的处方及外层颗粒的制备：
①处方：异烟肼 30g
吡嗪酰胺 150g
低取代羟丙基纤维素 20g
5％PVP70％乙醇溶液 适量
硬质酸镁 适量
相当 1000片的外层
②颗粒制备工艺：
按处方称取各原辅料，过100目筛，混匀，以5％PVP70％乙醇溶液为粘合剂，制软才，过20目筛制湿颗粒，60℃～70℃干燥3～4小时，取出20目整粒，计算颗粒率。取小于60目的颗粒细粉与硬质酸镁混匀，再与其它颗粒混匀，测定异烟肼、吡嗪酰胺的含量，备用。
处方C的三联夹芯片的异烟肼、吡嗪酰胺外层的处方及外层颗粒的制备：
①处方：
异烟肼 75g
吡嗪酰胺 250g
低取代羟丙基纤维素 50g
5％PVP70％乙醇溶液 适量
硬质酸镁 适量
相当 1000片的外层
②颗粒制备工艺：
按处方称取各原辅料，过100目筛，混匀，以5％PVP70％乙醇溶液为粘合剂，制软才，过20目筛制湿颗粒，60℃～70℃干燥3～4小时，取出20目整粒，计算颗粒率。取小于60目的颗粒细粉与硬质酸镁混匀，再与其它颗粒混匀，测定异烟肼、吡嗪酰胺的含量，备用。
(四)三联夹心片的压制：
使用夹心片模具用压片机将上述各处方的利福平芯片和外层异烟肼、吡嗪酰颗粒压制成夹心片。
(五)三联夹心片的外层包衣：
取胃溶型薄膜衣预混剂(市售)，用50％的乙醇溶液配制成含量为9％的包衣液。将已制备的三联夹心片置包衣锅内，以适当的转速转动包衣锅，边喷包衣液边吹热风(40℃左右)，包至夹心片增重3.5％左右，置烘箱内，40℃干燥3小时，即得。
实施例5
一种两联复方利福平夹心片，其中工艺类似实施例4。
(一)处方(四个)
A利福平150mg，异烟肼150mg；
B利福平60mg，异烟肼30mg；
C利福平60mg，异烟肼60mg；
D利福平150mg，异烟肼75mg；
(二)利福平肠溶片的处方与制备工艺：
(1)利福平素片(片芯)颗粒的处方与制备工艺：
(A)处方：(同三联夹心片)
(B)制备工艺：(同三联夹心片)
(2)处方A两联夹心素片的制备：取上述利福平素片(片芯)颗粒压片，控制片重在230mg左右，使每片的利福平含量为150mg±7％。按中国药典(2000年版)二部附录XG片剂脆碎度检查法、XA崩解时限检查法和IA片剂项下的重量差异限度检查法对利福平素片检查，符合要求后进行含量测定检查，合格者进行包衣。
处方B两联夹心素片的制备：取上述利福平素片(片芯)颗粒压片，控制片重在92mg左右，使每片的利福平含量为60mg±7％。按中国药典(2000年版)二部附录XG片剂脆碎度检查法、XA崩解时限检查法和IA片剂项下的重量差异限度检查法对利福平素片检查，符合要求后进行含量测定检查，合格者进行包衣。
处方C两联夹心素片的制备：同处方B。
处方D两联夹心素片的制备：同处方A。
(3)肠溶衣液的处方与配制方法及利福平包衣工艺：(同三联夹心片)
(三)异烟肼外层的处方及外层颗粒的制备：
处方A的两联夹芯片的异烟肼外层的处方及外层颗粒的制备：
①处方：
异烟肼 75g
低取代羟丙基纤维素 75g
微晶纤微素 100g
2％CMS-Na溶液 适量
硬质酸镁 适量
相当 1000片的外层
②颗粒制备工艺：
按处方称取各原辅料，过100目筛，混匀，以2％CMS-Na溶液为粘合剂，制软才，过20目筛制湿颗粒，60℃～70℃干燥3～4小时，取出20目整粒，计算颗粒率。取小于60目的颗粒细粉与硬质酸镁混匀，再与其它颗粒混匀，测定异烟肼的含量，备用。
处方B的两联夹芯片的异烟肼外层的处方及外层颗粒的制备：
同处方A。
处方C的两联夹芯片的异烟肼外层的处方及外层颗粒的制备：
同处方A。
处方C的两联夹芯片的异烟肼外层的处方及外层颗粒的制备：
同处方A。
(四)两联夹心片的压制：
使用夹心片模具用压片机将上述各处方的利福平芯片和外层异烟肼颗粒压制成夹心片。
(五)两联夹心片的外层包衣：
取胃溶型薄膜衣预混剂(市售)，用50％的乙醇溶液配制成含量为9％的包衣液。将已制备的三联夹心片置包衣锅内，以适当的转速转动包衣锅，边喷包衣液边吹热风(40℃左右)，包至夹心片增重3.5％左右，置烘箱内，40℃干燥3小时，即得。
上面已详述本发明，显然，本领域技术人员在熟知本发明后可作许多改进和变化而并不背离本发明精神范围。
Claims (8)
1.一种胶囊剂型的复方利福平制剂，包括利福平和异烟肼，可选地进一步包括吡嗪酰胺或吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇，其中各个药量符合世界卫生组织(WHO)2001年第一号(79卷第1期)公告所提出的标准配伍剂量要求，异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇是胃溶的而利福平是肠溶的，并且肠溶包衣膜溶解的条件是在PH为5.0～5.5之间开始溶解，其特征在于其中各联成员单独制成微丸后充填胶囊，丸芯直径增粗至0.8-1.5mm，利福平肠溶微丸的含药率在60％左右。
2.根据权利要求1的制剂，其特征在于肠溶包衣材料选自纤维素类，丙烯酸树脂类或乙烯聚合物类。
3.根据权利要求2的制剂，其中所述包衣材料是纤维素类。
4.根据权利要求3的制剂，其中所述包衣材料选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或邻苯二甲酸醋酸纤维素酯。
5.根据权利要求2的制剂，其中所述包衣材料是丙烯酸树脂类，选自丙烯酸树脂I或II号。
6.根据权利要求2的制剂，其中所述包衣材料是乙烯聚合物类，选自聚乙烯醇酞酸酯，聚乙烯醇酞酸酯水分散体。
7.一种权利要求1制剂的制备方法，包括将各联成员单独制成微丸经包衣后充填胶囊，其中异烟肼是胃溶的而利福平是肠溶包衣的，其特征在于利福平包衣时边包边测试，使微丸在0.1mol/L的盐酸溶液中不溶解，最终应照中国药典2000年版二部附录XD释放度测定法第二法检查，酸中释放量2小时内小于含药量的10％以下，缓冲溶液中释放量45分钟应大于70％以上。
8.根据权利要求7的方法，其中对可选的吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇进行胃溶包衣。
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