CN1189101A - 用于激素避孕的药物复合制剂、药盒和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种二阶段的激素避孕药物复合制剂,它包含至少30个日剂量单位,在第一阶段中它包含作为复合激素活性物质的一种***制剂和至少足以抑制***剂量的孕激素制剂于单级构成中,在第二阶段中仅含有作为激素活性物质的***制剂;其中第一阶段包括至少25个和至多77个分立的或连续的日剂量单位,第二阶段包括5,6或7个分立的或连续的日剂量单位,并且日单位的总数等于所希望周期的总天数,但至少30天至多84天;这种作为月包装存在的复合制剂用于女性计划生育,允许在每个剂量单位中有尽可能低的***含量并且每个用药周期中的总激素含量较低,具有较高的避孕安全性、较低的卵泡发育发生率、在可靠地避免经间期出血和不希望的副作用的情况下有很好的周期控制。

Description

用于激素避孕的药物复合制剂、药盒和方法
本发明涉及一种二阶段的激素避孕药物复合制剂，它包含至少30个日剂量单位，在第一阶段中它包含作为复合激素活性物质的一种***制剂和至少足以抑制***剂量的孕激素制剂于单级构成中，在第二阶段中仅含有作为激素活性物质的***制剂；其中第一阶段包括至少25个和至多77个分立的或连续的日剂量单位，第二阶段包括5，6或7个分立的或连续的日剂量单位，并且日单位的总数等于所希望周期的总天数，但至少30天至多84天；
本发明还涉及相应的含有该复合制剂的包装(避孕药盒(Kit))和
利用上述避孕药制剂的避孕方法。
复合制剂形式的口服避孕药自1960年以来作为所谓的单相制剂已被熟知。这些制剂由21个含有活性物质的剂量单位和7个无活性物质的片剂或糖衣丸剂所组成。日剂量单位由***和孕激素组合而成。在单相制剂中，活性物质的每日用药剂量在每个剂量单位中同样高。如果各个剂量单位中活性成份的每日用药剂量在用药周期的各个阶段各不相同，则称为多相制剂。特别值得一提的代表为Triquilar(DE-A 23 65 103)。
随着比初级口服避孕药中所含有的孕激素更新更有效的孕激素的发展，孕激素的日剂量得以不断地减少。尽管激素避孕药中一如既往地大多仍含有炔雌醇作为***，***的日剂量也可以降低。
新的改良的口服避孕药的发展在过去(和现在)以下面三个观点为基础，即应保障：
1)避孕安全性，
2)良好的周期控制，即经间期出血的发生率低，
3)最小机率地出现所不希望的副作用。
避孕安全性主要由孕激素成份所保障。其日剂量至少相当于能抑制***所必要的相关孕激素的界值剂量。在复合制剂中大多被作为孕激素应用的炔雌醇应能提高孕激素的***抑制作用并且尤其能保障周期稳定性。单独应用炔雌醇抑制***所必需的日剂量为100μg。
含有最新一***激素的复合制剂例如有单相制剂Femovan(DE-PS2546062)或Marvelon(DE-OS 2361120)。剂量单位内含有最新一***激素即孕二烯酮的多相制剂例如有Milvane(EP-0 148 724)。应用这种三相制剂时，在第一阶段大多服用4-6粒糖衣丸剂，其中每粒糖衣丸剂含有小剂量的***和小剂量的孕激素。在4-6粒糖衣丸剂的第二阶段中每个剂量单位含有相等剂量的或者稍许提高但至多提高2倍剂量的***以及含有相等剂量的或者稍许提高但至多提高1.5倍剂量的孕激素。在9-11个单位的第三阶段中每粒糖衣丸剂含有相等剂量的或者复又降低但至多降低至起始值剂量的***以及含有提高的但至多提高至3倍的起始值剂量的孕激素。
最近还有推荐多相复合制剂，它可以在28天的周期中延长至24天服用含有活性物质的剂量单位。在此，孕激素的日剂量由第一阶段经过第二阶段直至第三阶段提高(EP-A 0 491 415)或者减低(EP-A 0 491438)。为了达到28天长的周期，接着在第一种情况下4个盲丸剂日、4粒安慰剂或者4个只含有孕激素的剂量单位；或者在第二种情况下4至7个盲丸剂日或4至7粒安慰剂。
发展新的含有减少的每日激素剂量的口服避孕药的目的在于使流行病学研究中所描述的副作用降至最低。新的流行病学数据表明较低剂量的药剂在心血管的副作用方面倾向于有较好的耐受性。[ThorogoodM，口服避孕药和心血管疾病：流行病学概观；药物流行病学和药物安全性，第2期：3-16页(1993年)；Gerstman BB，PiperJM，Tomita DK，Ferguson WJ，Stadel BV，Lundin FE；口服避孕***剂量和深部静脉血栓栓塞性疾病的危险性，美国流行病学杂志(Am JE)，133期，第1卷，32-36页(1991年)；Lidegaard O，口服避孕法和脑血栓栓塞性疾病发作的危险性：病例对照研究的结果；BMJ，306期，956-63页(1993年)；Vessey M，Mant D，Smith A，Yeates D.，口服避孕药和静脉血栓栓塞：大量前瞻性研究的结果；BMJ，292期，(1986年)；Mishell DR，口服避孕法：过去、现在和未来展望；国际生育杂志(Int J Fertil)，36增刊，7-18页(1991年)]。
据认为：***日剂量的大小和心血管并发症的发生率相关联。
目前含有最低剂量***的药剂为Mercilon，已进入市场，它复合含有20μg炔雌醇和150μg去氧孕烯于每个日剂量单位中，用药21天接着有7天不服丸剂的间歇。与含有较高剂量***的药剂相比较，该药剂的周期控制较预期的差。此外还另有一个具有临床意义的问题，即在多个研究中一致性地观察到含有20μg炔雌醇的药剂具有轻微的卵巢抑制作用。在此很低的***剂量下许多妇女显然出现卵泡的成熟，它们可以通过超声波检查以及激素检查证实[Lunell NO，Carlstroem K，Zador G，用一种含有20μg炔雌醇和250μg去氧孕烯的复合口服避孕药抑制***；Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 88：17-21页(1979年)；Mall-haefeli M，Werner-Zodrow I，Huber PR，在特别兼顾卵泡功能的情况下应用Mercilon和Marvelon的临床经验；妇产科学，51版，35-38页，Georg Thieme出版社，斯图加特-纽约(1991年)；Strobel E，应用口服避孕药的治疗方法；进步医学(Fortschr.Med.)110 Jg.20期(1992年)；致编辑者的信，避孕45期：519-521页(1992年)；Teichmann AT，Brill K，减低OCs中炔雌醇的剂量是否有卵泡抑制和周期控制的危险？摘要汇编，第八届人类生育国际学术会议，巴厘岛，印度尼西亚(1993年)]。
到目前为止仍然认为在服用含有活性物质的糖衣丸剂时间歇多天是有必要的，这样可以诱发回返出血(Entzugsblutung)和保障足够的周期控制。
还有关于其它药剂的说明，它们含有一种***类和孕激素类的活性物质并且通常以每个剂量单位中相等的剂量用药21天以上，在服用含有***类和孕激素类活性物质的剂量单位之前先服用仅仅含有***的剂量单位(Ijzerman，US-A 3,502,772；Pasquale，US-A4,921,843；Kuhl等，EP-A 0 499 348)。在应用这些药剂时，在用药开始的第一个周期日(Kuhl)或者最早第二个周期日(Pasquale)即已开始服用只含有***活性物质的剂量单位，并且其剂量低于***成份的***抑制剂量，由此可以出现卵泡发育，尤其在第一服药周期。卵泡发育致使穿破性***(Chowdhury等，由于漏失低剂量的复合口服避孕丸剂致使妇女“逸出”***，避孕，22期：241-247页，1980年；Molloy B.G.等，“漏失丸剂”妊娠：现实还是虚构？大不列颠医学杂志，290期，1474-1475页，1985年)。避孕保护因此而产生问题。尤其在20μg炔雌醇药剂情况下，遗漏服药造成妊娠的危险性便较高。
DE-OS 43 13 926公开一种至少四相避孕药剂，它的组成含有一种固定的或序列的至少由炔雌醇或炔雌醇甲醚或其它一种合成的***和一种孕激素组成的三相联合以及一种至少在周期的第四阶段用药的***制剂，后者含有炔雌醇或炔雌醇甲醚和/或一种其它合成的和/或自体的***。该制剂在妇女的整个周期用药但限于28天。
至今市场上所见的所有激素避孕药剂共同之处是：其相应的包装单位均以28天的用药周期(4星期节律)为准。那么一年12个月的避孕时间则需要服用13个包装单位的内容物。
当然长期以来已知：当连续每天口服含有***和尤其是孕激素剂量单位的避孕药直至结束服用含有孕激素的剂量单位时可以推迟月经来潮[Hamerlynck J.V.Th.H.等，避孕35，3期：199-205页(1987年)；Luodon N.B.，IPPF Med Bull 13，1期：2-3页(1979年)；Luodon N.B.等，大不列颠医学杂志60085期：487-490页(1977年/2)]。当停用含孕激素的剂量单位后出现回返出血。按照EP-A 0 499 348的***抑制剂虽然并非限制在所希望的28天的服药周期，但含有***和孕激素的激素单位却限制在23个日单位的上界。
本发明的任务是：提供一种复合制剂，它于每个剂量单位中含有尽可能低量的***同时于每个用药周期中又含有较低的总激素含量，在达到避孕安全性高的同时使在第一个服药周期卵泡发育的发生率就尽可能地低，在可靠地避免经间期出血如穿破性出血和“点滴”的情况下达到无可非议的周期控制，并且避免所不希望的副作用。
通过制备本文开头所说明的两阶段复合制剂以及相应的含有该复合制剂的包装(避孕药盒)和使用以上说明的避孕药制剂的避孕方法而完成了这一任务。
本发明的优选实施方式为本文开头所说明的药物复合制剂，其中：
-第一阶段包括25或26个日剂量单位，
-第一阶段包括至少28但至多84个日剂量单位，
-第一阶段包括28个日剂量单位，
-第一阶段包括28加7或者28加7的多倍数个日剂量单位，
-第二阶段包括7个日剂量单位，
-第一阶段包括25或26个日剂量单位和第二阶段包括5或6个日剂量单位，使得复合制剂总共有30或31个日剂量单位。
此外本发明还涉及含有至少30但至多84个日剂量单位，这些剂量单位分别含有至少一种激素活性物质，并分为第一和第二阶段的避孕药盒，在第一阶段中它包含作为复合的激素活性物质的一种***制剂和至少足以抑制***剂量的孕激素制剂于单级构成中，在第二阶段中仅含有作为激素活性物质的***制剂；其中第一阶段包括至少25个和至多77个分立的或连续的日剂量单位，第二阶段包括5，6或7个分立的或连续的日剂量单位，并且日剂量的总数等于所希望周期的总天数，但至少30天至多84天
按照本发明优选的避孕药盒的特征为：
-第一阶段包括25或26个日剂量单位，
-第一阶段包括至少28但至多84个日剂量单位，
-第一阶段包括28个日剂量单位，
-第一阶段包括28加7或者28加7的多倍数个日剂量单位，
-第二阶段包括7个日剂量单位，
-第一阶段包括25或26个日剂量单位和第二阶段包括5或6个日剂量单位，使得药盒总共有30或31个日剂量单位。
按照本发明避孕药盒的另一种实施方式中第一阶段的剂量单位部分处于周期性重复的亚单元中，这些亚单元在空间上和/或用其它的标志被分隔开。
优选最早自第26个日剂量单位开始使剂量单位处于亚单元中，通过钻孔或者其它合适的分隔设置将各个亚单元分隔开，在分隔开的亚单元中分别含有7个剂量单位，第一阶段含有28加7个或28加7的多倍数的日剂量单位和/或第二阶段含有7个日剂量单位。
在按照本发明使用上述复合制剂的避孕方法中，在第一阶段中从第一个周期日开始，每天一个复合含有***和孕激素成份的剂量单位的用药总共持续至少25但至多77天。接下来是第二阶段，在包含至少30天但至多84天的周期的剩余时间内用***共5，6或7天。也就是说：在周期的每一天均用药含有激素活性物质的一个剂量单位。
服用本发明的复合制剂时，能有效抑制在自发周期中***的头6天出现的占优势卵泡的募集现象。因此，应用本发明的复合制剂可以抑制卵泡发育从而避免穿破性***，并因此提高避孕安全性。
这对服药遗漏时尤其有非常重要的意义，尤其是当应用含有较低日剂量炔雌醇的激素避孕药时。因为服用丸剂的妇女中25％会出现服药遗漏(遗漏剂量单位或者延长二个剂量单位每日服用之间的间隔超过24小时以上)(Finlay I.G.，Scott M.B.G.：Patterns of contraceptivepill-taking in an inner city pratice.大不列颠医学杂志(Br.MedJ.)，1986年，293期：601-602页)，所以如果应用本发明的复合制剂作为***抑制药物可以提高避孕安全性，尤其是当制剂的剂量较低时。
这种较大数目的既含有***又含有孕激素的日剂量单位可以延长周期和减低中断出血(Abbruchblutung)的发生率。
在接下来的阶段中每天用药仅仅含有一种***作为激素成份的剂量单位共5，6或7天，可以保障中断出血并且激活内膜中的***受体，与常用的较低剂量的药剂相比较由此可以在随后的用药周期中降低经间期出血率。
如果延长含有***和孕激素的剂量单位的用药阶段，则例如***可以延长至30或31天(月药盒)。
按照优选的方案可能随意推迟在停止含有***和孕激素的剂量单位后出现的中断出血至第77天后。
引导中断出血的一种可变措施是应用本发明的避孕药盒，其中第一阶段的剂量单位，最早从第26个日剂量单位开始，处于亚单元中，这些亚单元因为现存的小孔或者其它的分隔设置而被相互分隔开。
本发明的避孕药盒例如可以以泡罩形式构成，其中各个单个片段优选分别含有7个第一阶段的剂量单位，因为在泡罩的基底板上设置的小孔能被简单方便地分隔开。
但是也可以：亚单元分别作为自身的、独立的泡罩存在；或者例如28个第一阶段的剂量单位在一个第一泡罩内而其后的第一阶段的剂量单位在第二个泡罩内，其中的亚单元可以按照所说明的方式通过打孔分隔开。
本发明所有的实施方式中优选由以下化合物组选出第一种激素成份的***
17β-***，
炔雌醇和
17β-***戊酸酯和由以下化合物组选出孕激素
地诺孕素
孕二烯酮，
左炔诺孕酮，
去氧孕烯，
3-酮去氧孕烯(3-ketodesogestrel)，
Drospironenon，
Cyproteron acetat，
诺孕酯和
炔诺酮以及由以下化合物组选出第二激素成份的***
17β-***，
炔雌醇和
17β-***戊酸酯。
按照本发明优选的方式是：第一激素成份的***在每个日剂量单位中的剂量为
1.0-6.0mg 17β-***，
0.015-0.025mg炔雌醇
1.0-4.0mg 17β-***戊酸酯和孕激素在每个日剂量单位中的剂量为
1.0-3.0mg地诺孕素
0.05-0.075mg孕二烯酮，
0.05-0.125mg左炔诺孕酮，
0.06-0.15mg去氧孕烯，
0.06-0.15mg 3-酮去氧孕烯，
1.0-3.0mg Drospironenon，
1.0-2.0mg Cyproteronacetat，
0.2-0.3mg诺孕酯，
0.35-0.75mg炔诺酮。
第二激素成份所含有的***于每个日剂量单位中剂量优选为
1.0-6.0mg 17β-***，
0.002-0.04mg炔雌醇
1.0-4.0mg 17β-***戊酸酯
按照本发明尤其优选的实施方式中，第二激素成份所含有的***为炔雌醇，其在每个日剂量单位中的剂量为0.01-0.015mg。
作为第一和第二激素成份的***首先考虑炔雌醇或者天然的***。
在所列举的作为第二激素成份的孕激素中首推孕二烯酮；左炔诺孕酮也为优选。
17β-***戊酸酯可以作为***包含在第一和第二激素成份中，在此只是作为这种17β-***酯的一个可能性的代表被列举出来；其它这一类的激素酯也可以作为***成份应用于本发明的范围内。
以下实施例可以进一步说明本发明：实施例1：天数    1   2   3   4   5   6   7组成    C   C   C   C   C   C   C天数    8   9   10  11  12  13  14组成    C   C   C   C   C   C   C天数    15  16  17  18  19  20  21组成    C   C   C   C   C   C   C天数    22  23  24  25组成    C   C   C   C天数    26  27  28  29  30组成    E   E   E   E   E实施例2：天数    1   2   3   4   5   6   7组成    C   C   C   C   C   C   C天数    8   9   10  11  12  13  14组成    C   C   C   C   C   C   C天数    15  16  17  18  19  20  21组成    C   C   C   C   C   C   C天数    22  23  24  25  26组成    C   C   C   C   C天数    27  28  29  30  31组成    E   E   E   E   E实施例3：天数    1   2   3   4   5   6   7组成    C   C   C   C   C   C   C天数    8   9   10  11  12  13  14组成    C   C   C   C   C   C   C天数    15  16  17  18  19  20  21组成    C   C   C   C   C   C   C天数    22  23  24  25组成    C   C   C   C天数    26  27  28  29  30  31组成    E   E   E   E   E   E实施例4：天数    1   2   3   4   5   6   7组成    C   C   C   C   C   C   C天数    8   9   10  11  12  13  14组成    C   C   C   C   C   C   C天数    15  16  17  18  19  20  21组成    C   C   C   C   C   C   C天数    22  23  24  25  26  27  28组成    C   C   C   C   C   C   C天数    29  30  31  32  33  34  35组成    C   C   C   C   C   C   C天数    36  37  38  39  40  41  42组成    C   C   C   C   C   C   C天数    43  44  45  46  47  48  49组成    C   C   C   C   C   C   C天数    50  51  52  53  54  55  56组成    C   C   C   C   C   C   C天数    57  58  59  60  61  62  63组成    E   E   E   E   E   E   E实施例5：天数    1   2   3   4   5   6   7组成    C   C   C   C   C   C   C天数    8   9   10  11  12  13  14组成    C   C   C   C   C   C   C天数    15  16  17  18  19  20  21组成    C   C   C   C   C   C   C天数    22  23  24  25  26  27  28组成    C   C   C   C   C   C   C天数    29  30  31  32  33  34  35组成    C   C   C   C   C   C   C天数    36  37  38  39  40  41  42组成    C   C   C   C   C   C   C天数    43  44  45  46  47  48  49组成    C   C   C   C   C   C   C天数    50  51  52  53  54  55  56组成    C   C   C   C   C   C   C天数    57  58  59  60  61  62  63组成    C   C   C   C   C   C   C天数    64  65  66  67  68  69  70组成    C   C   C   C   C   C   C天数    71  72  73  74  75  76  77组成    C   C   C   C   C   C   C天数    78  79  80  81  82  83  84组成    E   E   E   E   E   E   E
实施例6：天数＝***的天数，第1天为出血的第一天C＝***和孕激素的复合(＝第一激素成份)E＝***(＝第二激素成份)P＝小孔
剂量单位的配制按照常规应用为制备含有***/孕激素以及仅含***的片剂、丸剂、糖衣丸剂等所需的已知佐剂。
本发明复合制剂用于妇女避孕，方法是：每天服用第一激素成份的日剂量单位总共至少25天但至多77天，从***的第一天(月经出血的第一天)开始，接着服用是5，6或7个仅仅含有***(E)的第二激素成份的日剂量单位，但用药周期总共至少30天和至多84天。没有服药间歇继续在第二个(下一个)***中的第一天服用本发明药物制剂的新包装单位(药盒)中第一激素成份的第一个剂量单位。
用这种复合制剂可以达到明显的卵巢抑制而无经常卵泡成熟，以及能够在每个用药周期中应用较低的日***剂量、较低的总***剂量以及较低的总激素剂量而达到优异的周期控制。
这种每个周期用药总共至少30天但至多84天的本发明的复合制剂(***抑制药物)与迄今已经说明的制剂相比较具有其优点，尤其是与日炔雌醇剂量低于30μg的和那些具有不服用丸剂间隔的制剂相比较，它们具有以下特征：
1.应用者的卵泡发育的发生率明显降低。这意味着穿破性***的危险性降低，因此具有较高的避孕安全性尤其是在服药遗漏时。
2.通过延长服用复合制剂有效地抑制占优势卵泡的募集现象。
3.在服用第一阶段复合制剂剂量后接着服用5，6或7个日剂量单位的***，结果可以明显改善周期控制并降低副作用如月经期前综合症的头疼的发生率。
4.由于明显波动的内原性***水平所引起的其它临床症状，例如***紧涨，通过明显增强的卵泡抑制同样地被明显降低。
5.由于较长时间没有出血(无月经血)而更易被病人接受；这一点尤其是因为第一阶段的剂量单位增加。
6.伴随或由于出血而产生的副作用如贫血、痉挛、不适等等较少出现。
7.稳定的低的***和孕激素水平；由此避免代谢波动并因此提高了耐受性。
8.通过在停止含有***和孕激素的剂量单位后缺乏中断出血，可识别由于服药遗漏可能造成的怀孕。用于制备本发明复合制剂的***和孕激素的剂型构型完全类同于已知的服用活性物质的时间为21天的传统口服避孕药例如Femovan(炔雌醇/孕二烯酮)或Microgynon(炔雌醇/左炔诺孕酮)。仅仅含有***的剂量单位的剂型构型方法也完全类同于已知的可以购得的含***口服药剂例如ProgynonC。
本发明药剂第一阶段的剂量单位可以构型为膏药(经皮用药)、植入体或者其它的长效(depot)剂形式，并且这样连续用药。
本发明复合制剂的包装形式一般为按照本发明的方式构成的泡罩包装，当然也可以考虑其它已知的适于这一目的的包装形式。
为了确定炔雌醇和17β-***的作用当量剂量以及各种孕激素如孕二烯酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯和3-酮去氧孕烯的作用当量剂量可以参见EP-A-0 253 607中的说明。确定各种孕激素活性物质的剂量当量的其它细节例如可以参见“剂量确定的问题：性激素”；F.Neumann等的“药物研究”(Drug Research)27期，2a，296-318页(1977年)以及“激素避孕方法的现代发展”；H.Kuhl的“妇科学”25版：231-240页(1992年)。

Claims (40)

1.一种二阶段的激素避孕药物复合制剂，它包含至少30天的剂量单位，在第一阶段中它包含作为复合激素活性物质的一种***制剂和至少足以抑制***剂量的孕激素制剂于单级构成中，在第二阶段中仅含有作为激素活性物质的***制剂；其中第一阶段包括至少25个和至多77个分立的或连续的日剂量单位，第二阶段包括5，6或7个分立的或连续的日剂量单位，并且日单位的总数等于所希望周期的总天数，但至少30天至多84天；
2.按照权利要求1的复合制剂，其特征为：第一阶段包括25或26个日剂量单位。
3.按照权利要求1的复合制剂，其特征为：第一阶段包括至少28个但至多84个日剂量单位。
4.按照权利要求3的复合制剂，其特征为：第一阶段包括28个日剂量单位。
5.按照权利要求3的复合制剂，其特征为：第一阶段包括28加7或者28加7的多倍数个日剂量单位。
6.按照权利要求1的复合制剂，其特征为：第二阶段包括7个日剂量单位。
7.按照权利要求2的复合制剂，其特征为：第二阶段包括5或6个日剂量单位，使复合制剂总共有30或31个日剂量单位。
8.按照上述权利要求1至7之任一项的复合制剂，其特征为：由以下化合物组选出第一阶段的***
17β-***，
炔雌醇和
17β-***戊酸酯和由以下化合物组选出孕激素
地诺孕素
孕二烯酮，
左炔诺孕酮，
去氧孕烯，
3-酮去氧孕烯，
Drospironenon，
Cyproteronacetat，
诺孕酯和
炔诺酮以及由以下化合物组选出第二激素成份的***
17β-***，
炔雌醇和
17β-***戊酸酯。
9.按照上述权利要求1至8之任一项的复合制剂，其特征为：第一阶段的***在每个日剂量单位中的剂量为
1.0-6.0mg 17β-***，
0.015-0.025mg炔雌醇
1.0-4.0mg 17β-***戊酸酯和孕激素在每个日剂量单位中的剂量为
1.0-3.0mg地诺孕素
0.05-0.075mg孕二烯酮，
0.05-0.125mg左炔诺孕酮，
0.06-0.15mg去氧孕烯，
0.06-0.15mg 3-酮去氧孕烯，
1.0-3.0mg Drospironenon，
1.0-2.0mg Cyproteronacetat，
0.2-0.3mg诺孕酯，
0.35-0.75mg炔诺酮。
10.按照上述权利要求1至9之任一项的复合制剂，其特征为：第二阶段中每个日剂量单位含有
1.0-6.0mg 17β-***，
0.002-0.04mg炔雌醇
1.0-4.0mg 17β-***戊酸酯
11.避孕药盒，含有至少30个日剂量单位，它们分别含有至少一种激素活性物质，分为第一和第二阶段，
在第一阶段中它包含作为复合激素活性物质的一种***制剂和至少足以抑制***剂量的孕激素制剂于单级构成中，在第二阶段中仅含有作为激素活性物质的***制剂；其中第一阶段包括至少25个和至多77个分立的或连续的日剂量单位，第二阶段包括5，6或7个分立的或连续的日剂量单位，并且日单位的总数等于所希望周期的总天数，但至少30天至多84天。
12.按照权利要求11的避孕药盒，其特征为：其第一阶段包括25或26个日剂量单位。
13.按照权利要求11的避孕药盒，其特征为：第一阶段包括至少28个但至多84个日剂量单位。
14.按照权利要求13的避孕药盒，其特征为：第一阶段包括28个日剂量单位。
15.按照权利要求13的避孕药盒，其特征为：第一阶段包括28加7或者28加7的多倍数个日剂量单位。
16.按照权利要求11的避孕药盒，其特征为：第二阶段包括7个日剂量单位。
17.按照权利要求12的避孕药盒，其特征为：第二阶段包括5或6个日剂量单位，使避孕药盒总共有30或31个日剂量单位。
18.按照上述权利要求11至17之任一项的避孕药盒，其特征为：由以下化合物组选出第一阶段的***
17β-***，
炔雌醇和
17β-***戊酸酯和由以下化合物组选出孕激素
地诺孕素
孕二烯酮，
左炔诺孕酮，
去氧孕烯，
3-酮去氧孕烯，
Drospironenon，
Cyproteronacetat，
诺孕酯和
炔诺酮以及由以下化合物组选出第二激素成份的***
17β-***，
炔雌醇和
17β-***戊酸酯。
19.按照上述权利要求11至18之任一项的避孕药盒，其特征为：第一阶段的***在每个日剂量单位中的剂量为
1.0-6.0mg 17β-***，
0.015-0.025mg炔雌醇
1.0-4.0mg 17β-***戊酸酯和孕激素在每个日剂量单位中的剂量为
1.0-3.0mg地诺孕素
0.05-0.075mg孕二烯酮，
0.05-0.125mg左炔诺孕酮，
0.06-0.15mg去氧孕烯，
0.06-0.15mg 3-酮去氧孕烯，
1.0-3.0mg Drospironenon，
1.0-2.0mg Cyproteronacetat，
0.2-0.3mg诺孕酯，
0.35-0.75mg炔诺酮。
20.按照上述权利要求11至19之任一项的避孕药盒，其特征为：第二阶段中每个日剂量单位中含有
1.0-6.0mg 17β-***，
0.002-0.04mg炔雌醇
1.0-4.0mg 17β-***戊酸酯
21.避孕药盒，含有至少30个日剂量单位，它们分别含有至少一种激素活性物质，分为第一和第二阶段，
在第一阶段中它包含作为复合激素活性物质的一种***制剂和至少足以抑制***剂量的孕激素制剂于单级构成中，在第二阶段中仅含有作为激素活性物质的***制剂；其中第一阶段包括至少25个和至多77个分立的或连续的日剂量单位，第二阶段包括5，6或7个分立的或连续的日剂量单位，并且日单位的总数等于所希望周期的总天数，但至少30天至多84天，
其中第一阶段的剂量单位部分地处于周期性重复的亚单元中，这些亚单元在空间上和/或通过其它的标志相互分隔开。
22.按照权利要求21的避孕药盒，其特征为：其中剂量单位最早从第26个日剂量单位开始处于亚单元中。
23.按照权利要求21或22的避孕药盒，其特征为：各个亚单元通过小孔或者其它的适于分隔的设置而被相互分隔开。
24.按照权利要求21、22或23之一项的避孕药盒，其特征为：分隔的亚单元分别含有7个剂量单位。
25.按照上述权利要求21至24之一项的避孕药盒，其特征为：第一阶段包括28加7或者28加7的多倍数个日剂量单位。
26.按照上述权利要求21至25之一项的避孕药盒，其特征为：第二阶段包括7个日剂量单位。
27.按照上述权利要求21至26之一项的避孕药盒，其特征为：由以下化合物组选出第一阶段的***
17β-***，
炔雌醇和
17β-***戊酸酯和由以下化合物组选出孕激素
地诺孕素
孕二烯酮，
左炔诺孕酮，
去氧孕烯，
3-酮去氧孕烯，
Drospironenon，
Cyproteronacetat，
诺孕酯和
炔诺酮以及由以下化合物组选出第二激素成份的***
17β-***，
炔雌醇和
17β-***戊酸酯。
28.按照上述权利要求21至27之一项的避孕药盒，其特征为：第一阶段的***在每个日剂量单位中的剂量为
1.0-6.0mg 17β-***，
0.015-0.025mg炔雌醇
1.0-4.0mg 17β-***戊酸酯和孕激素在每个日剂量单位中的剂量为
1.0-3.0mg地诺孕素
0.05-0.075mg孕二烯酮，
0.05-0.125mg左炔诺孕酮，
0.06-0.15mg去氧孕烯，
0.06-0.15mg 3-酮去氧孕烯，
1.0-3.0mg Drospironenon，
1.0-2.0mg Cyproteronacetat，
0.2-0.3mg诺孕酯，
0.35-0.75mg炔诺酮。
29.按照上述权利要求21至28之一项的避孕药盒，其特征为：第二阶段中每个日剂量单位含有
1.0-6.0mg 17β-***，
0.002-0.04mg炔雌醇
1.0-4.0mg 17β-***戊酸酯
30.雌性哺乳动物的避孕方法，包括连续给药至少30天至多84天日剂量单位，其中第一阶段包括至少25个和至多77个分立的或连续的日剂量单位，第二阶段包括5，6或7个分立的或连续的日剂量单位，在第一阶段中包含作为复合激素活性物质的一种***制剂和至少足以抑制***剂量的孕激素制剂于单级构成中，在第二阶段中仅含有作为激素活性物质的***制剂。
31.按照权利要求30的方法，其特征为：第一阶段有25或26个日剂量单位。
32.按照权利要求30的方法，其特征为：第一阶段有至少28个但至多77个日剂量单位。
33.按照权利要求32的方法，其特征为：第一阶段有28个日剂量单位。
34.按照权利要求32的方法，其特征为：第一阶段有28加7或者28加7的多倍数个日剂量单位。
35.按照上述权利要求30至34之一项的方法，其特征为：第二阶段包括7个日剂量单位。
36.按照权利要求31的方法，其特征为：第二阶段有5或6个日剂量单位。
37.按照上述权利要求30至36之一项的方法，其特征为：由以下化合物组选出第一阶段日剂量单位中的***
17β-***，
炔雌醇和
17β-***戊酸酯和由以下化合物组选出孕激素
地诺孕素
孕二烯酮，
左炔诺孕酮，
去氧孕烯，
3-酮去氧孕烯，
Drospironeuon，
Cyproteronacetat，
诺孕酯和
炔诺酮(孟唑)以及由以下化合物组选出第二激素成份日剂量单位中的***
17β-***，
炔雌醇和
17β-***戊酸酯。
39.按照上述权利要求30至37之一项的方法，其特征为：第一阶段的***在每个日剂量单位中的剂量为
1.0-6.0mg 17β-***，
0.015-0.025mg炔雌醇
1.0-4.0mg 17β-***戊酸酯和孕激素在每个日剂量单位中的剂量为
1.0-3.0mg地诺孕素
0.05-0.075mg孕二烯酮，
0.05-0.125mg左炔诺孕酮，
0.06-0.15mg去氧孕烯，
0.06-0.15mg 3-酮去氧孕烯，
1.0-3.0mg Drospironenon，
1.0-2.0mg Cyproteronacetat，
0.2-0.3mg诺孕酯，
0.35-0.75mg炔诺酮。
39.按照上述权利要求30至38之一项的方法，其特征为：第二阶段中每个日剂量单位含有
1.0-6.0mg 17β-***，
0.002-0.04mg炔雌醇
1.0-4.0mg 17β-***戊酸酯
40.按照权利要求30至39之一项的方法，其中雌性哺乳动物为现代人。
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