CN1185484C - 用于生物化学分析的毛细管电泳芯片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的是一种用于化学分析的毛细管电泳芯片的制备方法，首先在材质上选用有机玻璃，采用机械划刻仪进行沟道加工，然后在加工完沟道的有机玻片上的相应位置打通孔，再进行沟道表面的光滑化以及表面改性处理，最后用有机溶剂将两片有机玻璃进行粘接处理，使沟道封闭。本发明的方法，制造成本低，易于大批量生产，工艺流程的简单，提高了制造成品率。
Description
(一)技术领域
本发明涉及的是一种用于生物化学分析的集成毛细管电泳芯片的制备方法。
(二)背景技术
九十年代以来毛细管电泳技术得到了迅速发展，在短短数年间完成从实验室技术到商用技术，从小分子分析到生物大分子分析，从简单的分离模式到多种分离模式和技术，从大型仪器到微型化的几步飞跃。基于毛细管结构的集成毛细管电泳芯片(integrated capillaryelectrophoresis chip，ICEC)是结合生物技术、微电子技术及MEMS技术把各种通道、电极槽、检测流动池等集成在同一个基片(硅片、玻璃或有机玻璃)内的超高速电泳仪。现阶段所制作而成的芯片多采用以玻璃为衬底的标准的微电子加工工艺过程，即光刻—腐蚀—打通孔—键合。工艺过程相对复杂，成品率低，成本相对较高。
近年来，有机玻璃(polymethylmethacrylate，PMMA)以其造价低，加工容易在毛细管电泳芯片领域占有的比例愈未愈大，也是ICEC的主要发展方向。有机破璃的化学名称为聚甲基丙烯酸甲酯(CH2CH3(CO)2CH3)n，是由单体聚甲基丙烯酸甲酯聚合而成，由于其透光性很好(可透过90％以上的太阳光。透过紫外线的能力达73％)，可和普通硅酸盐无机玻璃比拟；有机玻璃是热塑性塑料，它的首要性能特点是重量轻，相对密度为1.19，其重量仅为无机玻璃的一半，为铝的43％；其次是其机械强度高，这是由于它带有支链的线型高聚物，即有柔软的大分子链段的缘故，它的拉伸强度为60-70MPa，冲击强度为1.2-1.37Mpa/cm2，是无机玻璃的7-18倍；最后，有机玻璃具有一定的耐热性，在温度140℃时开始软化。目前利用有机玻璃制作生物化学分析的集成毛细管电泳芯片的方法主要有注塑法、金属丝印模法、硅片印制法、激光烧蚀法。注塑法，是先用硅片的制作方法制成一块负板，然后利用此负片制成一个铬的母板，再利用此母板制出子板，最后再利用该子板作模子，用注塑的方法制出许多塑料芯片来。粘合温度为105℃，时间为5分针，粘合剂为Mylar(Top Flight Monokote，Champaign，IL)，厚度为2mm；金属丝印模法，是将长约为20cm，直径为13-25μm的Ni-Cr合金的两端固定在一金属弓上，使之绷紧，放在事先用防静电刷刷干净的宽2cm、长10cm、厚1.6cm的PMMA片上，金属丝上也加上一个载玻片，然后用两个铝块将两个栽玻片完全盖上，夹紧铝块，放入炉中，在105℃时加热10min，使金属丝在PMMA上形成槽后取出整块冷却，取掉铝块及载玻片后，拔出金属丝，底板与盖板在108℃粘合，时间10min；硅片印制法，是将制成的硅负片置于两个光滑的铝片之间、在硅片和铝片之间放入用防静电刷刷干净的PMMA片，然后同样用铝片夹紧，加热到135℃，5min后取出冷却，粘合过程采用热方式，如前所述；激光烧蚀法，是将高强度的激光从掩膜上射向PMMA上，瞬间在特定位置烧蚀成所需的形状，再参照前述方法，将盖板与底片粘合。
(三)发明内客
本发明的目的在于提供一种工艺过程简单、有利于提高产品质量的用于生物化学分析的毛细管电泳芯片的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
(1)芯片的衬底材料为有机玻璃；
(2)将有机玻璃放在微沟道加工机上，用刻划刀头在有机玻璃衬底上刻划出几何尺寸为宽度10-150μm，深度10-80μm，长度为30-300mm的微沟道；
(3)对微沟道进行表面处理：将2-4∶1的三氯甲烷与冰醋酸的混合溶液注入微沟道中，至溶液挥发对微沟道表面进行光滑处理，用5-15％丙烯酸的水溶液进行接枝处理5-15分钟，用60-80％的N-甲基硅油与20-40％的乙酸乙酯混合物进行改性处理5-20分钟，放置12-24小时进行陈化处理；
(4)在加工完成微沟道的芯片上打通孔，孔径在0.3-2mm之间；
(5)将加工处理好的芯片与另一块有机玻璃用5-7∶1-2∶1的三氯甲烷、冰醋酸和乙醇的混合溶液进行粘接，制成产品。
本发明的优点在于：1、采用有机玻璃作为加工衬底材料，较以用玻璃为衬底材料的芯片在材质的选用上具有较高性价比；2、采用机械加工方法进行微沟道的加工，沟道的尺寸及形状可控，且可按需求更改图形的形状，较以光刻制版法更加方便灵活，成本大大降低；3、在同一片有机玻璃上面加工微沟道及打通孔工艺，另一片有机玻璃上面不做其他加工工艺，降低了对准难度；4、在沟道内部注入溶液，随溶液的挥发沟道表面也变得光滑，提高了沟道内流体流动的流平性，沟道表面光滑，可以提高电泳的分离效果。对表面进行接枝改性，降低表面能，提高反应惰性。5、该制备方法不需要复杂的工艺设备，加工工艺过程简化，制作成本降低，加工成品率高。
(四)附图说明
图1为实施例1中直沟道芯片加工图；
图2为实施例2中弯角转弯形弯沟道芯片加工图；
图3是微沟道加工机的结构示意图。
(四)具体实施方案
下面举例对本发明作更详细的描述：
实施例1：
本实施例是加工图1中所示的简单的直沟道形式。首先将有机玻璃加工成所需要的芯片尺寸，例如25*50mm2，用去离子水超声清洗表面；
用微沟道加工仪进行直沟道的加工。结合图3，微沟道加工仪的组成包括基座3，安装在基座上的刀头支架1、X向工作台6、Y向工作台5，安装在刀头支架上的滑刻刀头7，滑刻刀头上带有Z向调节钮8，X向工作台上带有X向调节钮2、Y向工作台上带有Y向调节钮4。在芯片衬底上利用微沟道加工仪X轴控制横向位移，Y轴控制纵向位移，Z轴控制划刻深度，加工出深30μm，宽100μm的微沟道；
对划刻后的有机玻璃芯片衬底表面进行处理：
首先利用2∶1的三氯甲烷与冰醋酸的混合溶液对微沟道表面进行光滑处理。在微沟道内部注入溶液，随溶液的挥发微沟道表面也变得光滑，以提高沟道内流体流动的流平性；
另一方面，对表面进行接枝、改性，降低表面能，提高反应惰性。具体改性如下：(1)用8-10％丙烯酸的水溶液处理10分钟。(2)用70％的N-甲基硅油与30％的乙酸乙酯的混合物处理15分钟；(3)陈化放置20-24小时；
加工制作完微沟道后，在芯片上打孔，作为进样池、缓冲祥池、度液池、样品回收池。先用半径为0.5mm的钻头打通，再用半径为1.0mm的钻头钻有机玻片厚度的一半，这样是可以满足插移液管的要求，并保证密封条件；
粘接处理，进行沟道的封闭：(1)表面处理：采用超声波清洗，用电子清洗剂DZ-1和DZ-2分别配置1#和2#洗液，采用标准清洗工艺进行，然后将芯片衬底放入烘箱，在60℃温度下把芯片烘干；(2)溶剂的涂布：要做到平整、均匀，否则会由于收缩不均匀，在接口处产生内应力；(3)粘接：采用三氯甲烷等做粘接剂，将两块玻片粘合。
实施例2：
首先将有机玻璃加工成所需要芯片尺寸，例如25*50mm2，用去离子水超声清洗表面；
用微沟道加工仪进行直沟道的加工，在芯片村底上利用该仪器X轴控制横向位移，Y轴控制纵向位移，Z轴控制划刻深度，加工出深30μm，宽100μm的微沟道；
对划刻后的有机玻璃芯片衬底表面进行处理：
首先利用3∶1的三氯甲烷与冰醋酸的混合溶液对微沟道表面进行光滑处理。在微沟道内部注入溶液，随溶液的挥发微沟道表面也变得光滑，以提高沟道内流体流动的流平性；
另一方面，对表面进行接枝、改性，降低表面能，提高反应惰性。具体改性如下：(1)用9％丙烯酸的水溶液处理15分钟。(2)用60％的N-甲基硅油与40％的乙酸乙酯的混合物处理20分钟；(3)陈化放置20小时；
加工制作完微沟道后，在芯片上打孔，作为进样池、缓冲样池、废液池、样品回收池。先用半径为0.5mm的钻头打通，再用半径为1.0mm的钻头钻有机玻片厚度的一半，这样是可以满足插移液管的要求，并保证密封条件；
粘接处理，进行沟道的封闭：(1)表面处理：采用超声波清洗，用电子清洗剂DZ-1和DZ-2分别配置1#和2#洗液，采用标准清洗工艺进行，然后将芯片衬底放入烘箱，在60℃温度下把芯片烘干；(2)溶剂的涂布：要做到平整、均匀，否则会由于收缩不均匀，在接口处产生内应力；(3)粘接：采用三氯甲烷等做粘接剂，将两块玻片粘合。
实施例3
本实施例是加工图2中所示的具有弯角转弯形的弯沟道形式，与实施例1中加工过程基本相同，只在沟道加工过程中将沟道刻划程序作相应改变。
Claims (3)
1、一种用于生物化学分析的毛细管电泳芯片的制备方法，其特征在于：
1.1芯片的衬底材料为有机玻璃；
1.2将有机玻璃放在微沟道加工机上，用刻划刀头在有机玻璃衬底上刻划出几何尺寸为宽度10-150μm，深度10-80μm，长度为30-300mm的微沟道；
1.3对微沟道进行表面处理；
1.3.1将2-4∶1的三氯甲烷与冰醋酸的混合溶液注入微沟道中，至溶液挥发对微沟道表面进行光滑处理，
1.3.2用5-15％丙烯酸的水溶液进行接枝处理5-15分钟，
1.3.3用60-80％的N-甲基硅油与20-40％的乙酸乙酯混合物进行改性处理5-20分钟，
1.3.4放置12-24小时进行陈化处理；
1.4在加工完成微沟道的芯片上打通孔，孔径在0.3-2mm之间；
1.5将加工处理好的芯片与另一块有机玻璃用5-7∶1-2∶1的三氯甲烷、冰醋酸和乙醇的混合溶液进行粘接，制成产品。
2、根据权利要求1所述的用于生物化学分析的毛细管电泳芯片的制备方法，其特征在于：所述的接枝处理的时间是10分钟。
3、根据权利要求1所述的用于生物化学分析的毛细管电泳芯片的制备方法，其特征在于：所述的改性处理的时间是15分钟。
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