CN118239934A - 一种高光学纯度立他司特的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高光学纯度立他司特的合成方法；立他司特中间体F在酸性催化剂存在下与有机酸进行反应，脱去苄基，制备得到立他司特。该方法制备得到的立他司特化学杂质和手性杂质较少，同时该方法工艺路线简单、成本低廉、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及用于制备高光学纯度立他司特的合成方法。
背景技术
立他司特(Lifitegrast)，商品名Xiidra；化学名为(S)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸。是目前唯一一款治疗干眼症造成的眼睛损伤并缓解其症状的处方药。立他司特是一种新型小分子整合素抑制剂，通过抑制淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)与细胞间粘附分子1(ICAM-1)的结合，从而减少由T淋巴细胞介导的炎症水平；它不但能够治疗干眼症导致的眼睛损伤，还可以缓解由干眼症带来的不适症状，具有起效迅速、安全性高和耐受性好的特点。
立他司特最初是由美国SARcode Bioscience公司设计开发的，2013年该公司被爱尔兰的夏尔开发公司(Shire Dev Llc)以1.6亿美元收购,并由其美国分公司Shire公司进行继续开发。2015年4月9日，美国Shire公司向美国食品药品管理局(FDA)提出新药申请，并获得优先审查资格。2016年7月11日获得FDA批准上市,成为首个治疗干眼症症状和体征的新药，商品名为Xiidra(5％立他司特滴眼液)。2019年，日本武田制药(TAKEDA)以460亿英镑收购夏尔开发公司(Shire Dev Llc)，同年瑞士制药巨头诺华(Novartis)宣布与日本武田制药达成以53亿美元收购Xiidra的协议。诺华同时表示，这是一款潜在的重磅药物，意味着年销售可能超过10亿美元。
其化学结构式如下所示：
目前合成立他司特的方法主要有以下几种：
专利WO2011050175首先报道以化合物A和B为原料，再HOBt和EDCI作用下发生酸胺缩合制得酰胺中间体C；化合物C为原料，在HCl-EA中脱Boc制得氨基盐酸盐中间体D；化合物E制得酰氯，与中间体D缩合得到中间体F；化合物F在碱性条件发生酯水解脱苄基得到Lifitegrast。该路线如下：
最后一步酯在碱性条件下酯水解，手性碳会发生部分外消旋，导致产品Lifitegrast的光学纯度仅为98％左右。
专利WO2014018748报道了类似的合成路线；最后一步使用催化加氢脱苄的方法。此法可以减少手性碳的外消旋；使用贵金属不但成本高，而且会出现脱氯杂质(G)、呋喃环氢化杂质(H)，反应液中总杂质含量占比高达15％，严重影响产品的收率和化学纯度。
所以有必要开发一种立他司特的新合成方法，解决以上光学纯度低和化学纯度低的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供制备高光学纯度立他司特的合成方法，不需要使用价格昂贵的钯催化剂；也不使用可能导致产物手性外消旋的碱金属氢氧化物。立他司特中间体F在酸性催化剂存在下与有机酸进行反应，脱去苄基，制备得到立他司特。合成的最终产品化学杂质和手性杂质较少，同时该方法工艺路线简单、成本低廉、适合工业化生产。
具体的，本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
立他司特中间体F在酸性催化剂存在下与有机酸RCOOH进行反应，脱去苄基，制备得到立他司特。
作为一个实施方案，立他司特中间体F在酸性催化剂存在下，并在一定反应温度与有机酸RCOOH进行反应，反应毕，加水和有机溶剂萃取，有机溶剂浓缩后得立他司特粗品，粗品再经重结晶后得到立他司特成品。
其中酸性催化剂为硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等，
进一步地，酸性催化剂优选硫酸；
其中，有机酸RCOOH为甲酸、乙酸、三氟乙酸；
进一步地，有机酸RCOOH优选甲酸或者乙酸；
其中，所述有机酸体积为立他司特中间体F质量的4-10倍，
进一步地，所述有机酸体积优选为立他司特中间体F质量的6-8倍，
其中，所述反应温度60-120℃，优选80-100℃
其中，反应时间为4-8小时，优选6小时，
其中，所述萃取的有机溶剂优选二氯甲烷，
其中，所述重结晶溶剂为醇类溶剂，优选异丙醇。
本发明的优势在于：
1专利WO2011050175中最后一步酯在碱性条件下酯水解，手性碳会发生部分外消旋，导致产品Lifitegrast的光学纯度仅为98％左右，采用重结晶提纯后，光学纯度也无法提高，没法达到原料药质量指标。本发明的光学纯度可以达到99.0％以上。
2专利WO2014018748中最后一步使用催化加氢脱苄的方法此法可以减少手性碳的外消旋；使用贵金属不但成本高，而且容易产生脱氯杂质(G)、呋喃环氢化杂质(H)，得到的粗品HPLC纯度仅为85％左右，严重影响产品的收率和纯度，本发明可以在保证光学纯度99.0％的前提下，HPLC化学纯度99.0％以上。
附图说明
图1本发明实施例1下光学纯度HPLC谱图；
图2本发明实施例1下化学纯度HPLC谱图；
图3对比例1下光学纯度HPLC谱图。
具体实施方式
本发明立他司特的合成路线如下：
下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。实施例1：将化合物F(0.701g)溶于乙酸(5ml)中，加浓硫酸2滴，升温至100℃，反应6h。反应毕，加入水10ml，水层用DCM(10ml)萃取。DCM层用无水硫酸钠干燥，浓缩得类白色固体。固体粗品用5倍体积异丙醇重结晶得到立他司特成品，收率85.2％；HPLC化学纯度99.62％；HPLC光学纯度99.77％，光学纯度HPLC谱图，见附图1，化学纯度HPLC图见附图2。
实施例2：将化合物F(0.701g)溶于甲酸(5ml)中，加浓硫酸2滴，升温至100℃，反应6h。反应毕，加入水10ml，水层用DCM(10ml)萃取。DCM层用无水硫酸钠干燥，浓缩得类白色固体。粗品用5倍体积异丙醇重结晶得到立他司特成品，收率83.3％；HPLC化学纯度99.32％；HPLC光学纯度99.01％。
实施例3：将化合物F(0.701g)溶于三氟乙酸(5ml)中，加浓硫酸2滴，升温至100℃，反应6h。反应毕，加入水10ml，水层用DCM(10ml)萃取。DCM层用无水硫酸钠干燥，浓缩得类白色固体。粗品用5倍体积异丙醇重结晶得到立他司特成品，收率82.5％；HPLC化学纯度99.32％；HPLC光学纯度97.55％。
对比例1：将化合物F(0.705g)溶于THF(5ml)中，降温至0～10℃。将LiOH一水合物(0.084g)溶于2倍体积水中，滴入反应体系中。滴毕，升温搅拌反应4h。反应完毕，向体系加入水(15ml)，分别用MTBE(10ml)洗涤两次，保留水相。水相用盐酸调节pH至4-5，过滤得白色固体，收率92％；HPLC化学纯度98.15％；手性HPLC纯度97.80％。固体用5倍体积异丙醇重结晶后反应总收率85.0％，HPLC化学纯度99.16％，HPLC光学纯度97.82％，光学纯度谱图见附图3。经过多次重结晶后，光学纯度仍无法提升。
对比例2：将化合物F(0.705g)溶于MeOH(5ml)中。加入10％Pd/C(0.07g)。氢气置换3次，搅拌反应2h。反应结束，过滤。将母液旋干，得白色固体，粗品纯度85.20％。将固体用异丙醇重结晶2次，得到0.53g立他司特成品，收率75.2％，HPLC化学纯度95.55％；HPLC光学纯度99.50％。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (8)
1.一种立他司特的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
立他司特中间体F在酸性催化剂存在下与有机酸RCOOH进行反应，脱去苄基，制备得到立他司特。
2.根据权利要求1所述的立他司特的制备方法，其特征在于，立他司特中间体F在酸性催化剂存在下，并在一定反应温度下与有机酸RCOOH进行反应，反应毕，经萃取、浓缩后得立他司特粗品，重结晶后得到立他司特成品。
3.根据权利要求1所述的立他司特的制备方法，其特征在于，所述酸性催化剂为硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的立他司特的制备方法，其特征在于，所述有机酸RCOOH为甲酸、乙酸、三氟乙酸中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的立他司特的制备方法，其特征在于，所述酸性催化剂为硫酸，所述有机酸为乙酸。
6.根据权利要求1所述的立他司特的制备方法，其特征在于，有机酸RCOOH体积为立他司特中间体F质量的4-10倍。
7.根据权利要求2所述的立他司特的制备方法，其特征在于，反应温度为60-120oC，反应时间为4-8小时。
8.根据权利要求2所述的立他司特的制备方法，其特征在于，重结晶溶剂为醇类溶剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |