CN112384493B - 稠合三环γ-氨基酸衍生物的制备方法及中间体 - Google Patents

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Abstract

一种稠合三环γ‑氨基酸衍生物的制备方法及中间体，和制备该稠合三环γ‑氨基酸衍生物的中间体的方法。所述稠合三环γ‑氨基酸衍生物具有式(Ⅰ)所示的结构。所述制备方法原料易得、步骤简单，整个合成工艺都用结晶纯化，没有用到硅胶柱层析或其他制备色谱方法，适宜大规模工业化生产。
Figure DDA0002887066530000011

Description

稠合三环γ-氨基酸衍生物的制备方法及中间体
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种稠合三环γ-氨基酸衍生物的制备方法及中间体。
背景技术
电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(1997)J.Neuroscience 17：6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19：684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12：1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol 62：485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。
然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(Acta Neurol.Scand.101：359-371，2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health SystPharm.2007；64(14)：1475-1482)。
开发新的对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物仍然有很大的需求。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种稠合三环γ-氨基酸衍生物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供用于制备稠合三环γ-氨基酸衍生物的中间体。
为达上述目的，一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的制备方法，其中，所述方法包括以式(III)化合物为原料进行反应制备得到，
Figure GPA0000298783200000011
A选自苯磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸；
R1选自H、羟基保护基或-C(＝O)R11；
R2选自羧基保护基或C1-6的烷基；
R11选自C1-6的烷基。
根据本发明一些具体实施方案，其中，A选自苯磺酸。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R2选自甲基、乙基、丙基、正丁基或叔丁基。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R2选自叔丁基。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R11选自甲基、乙基、丙基或丁基。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R11选自甲基。
其中可以理解的是，以式(III)化合物为原料进行反应制备得到式(I)化合物，可以先水解得到游离碱，然后加入酸A脱去羧基保护基和成盐。也可以是先将羧基保护基脱除，然后水解得到游离碱，再与酸A成盐。
本发明提供了一种式(I)所示化合物的制备方法，其中，所述方法包括以式(II)化合物为原料进行反应制备得到；
Figure GPA0000298783200000021
R2定义同前。
其中，式(I)所示化合物如下：
Figure GPA0000298783200000022
A定义同前。
本发明提供了一种式(II)化合物的制备方法，以式(III)化合物为原料制备得到
Figure GPA0000298783200000023
R1、R2的定义同前。
根据本发明一些具体实施方案，所述方法包括以式(III)化合物为原料先制备得到式(II)化合物，再以式(II)化合物为原料制备得到式(I)化合物，
Figure GPA0000298783200000031
A、R1、R2定义同上。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法包括以式(III)化合物为原料先制备得到式(II)化合物，再以式(II)化合物为原料在酸A的存在下反应得到式(I)化合物。
本发明还提供了一种式(I)所示化合物的制备方法，其中，所述方法包括以式(II)化合物为原料进行反应制备式(I)所示化合物。
A选自苯磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸；
R2选自羧基保护基或C1-6的烷基。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R2选自叔丁基。
根据本发明一些具体实施方案，其中式(II)化合物与酸A反应制备得到式(I)所示化合物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，酸A与式(II)化合物的摩尔比为1.1∶1～5∶1。
根据本发明一些具体实施方案，酸A与式(II)化合物的摩尔比为1.1∶1、1.2∶1、1.3∶1、1.5∶1、2∶1、3∶1、4∶1或者5∶1。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(II)化合物和酸A的反应在室温至回流均可以反应；
在一些具体实施方案中，反应温度为70～90℃；
在一些具体实施例中，反应温度为80～85℃。
在一些具体实施方案中，式(II)化合物与酸A反应的溶剂选自能与式(II)化合物相溶的任意溶剂，比如乙腈、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸异丙酯、水、甲苯、二氧六环及其组合溶剂。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙腈、乙酸异丙酯、乙腈/水。
在一些实施方案中，溶剂选自乙腈/水(v/v＝1∶1)。
在一些实施方案中，式(II)化合物与酸A在能与式(II)化合物相溶的溶剂中反应得到式(I)所示化合物，所述溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸异丙酯、水、甲苯、二氧六环或其组合；进一步优选的，酸A与式(II)化合物的摩尔比为1.1∶1～5∶1，在70-90℃下反应；更进一步优选的，酸A与式(II)化合物的摩尔比为1.1∶1，在80-85℃下反应；更进一步优选的，所述溶剂选自乙腈、二氯甲烷或乙酸异丙酯。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括以式(III)化合物为原料制备式(II)所示化合物的步骤，
Figure GPA0000298783200000041
R1选自H、羟基保护基或-C(＝O)R11；
R2选自羧基保护基或C1-6的烷基；
R11选自C1-6的烷基。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R2选自叔丁基。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R11选自甲基。
本发明还提供了一种式(III)化合物的制备方法，其中，所述方法包括以式(IV)化合物为原料经过反应得到式(III)化合物的步骤，
Figure GPA0000298783200000042
R2定义同上。
其中，式(III)化合物如下：
Figure GPA0000298783200000043
R1定义同上。
根据本发明一些具体实施方案，一种式(III)化合物的制备方法，其中，(III)化合物的制备包括以式(IV)化合物和手性酸为原料制备式(III)化合物。
本发明所述手性酸选自式(XI)化合物、R-α-甲基苯乙酸、(-)-二乙酰基-L-酒石酸、L-天冬氨酸或者右旋奎宁酸，
Figure GPA0000298783200000044
R1选自H、羟基保护基或-C(＝O)R11；R11选自C1-6的烷基；优选R11选自甲基。
根据本发明的一些具体实施方案，一种式(III)化合物的制备方法，其中：
Figure GPA0000298783200000051
R1选自H、羟基保护基或-C(＝O)R11；
R2选自羧基保护基或C1-6的烷基；
R11选自C1-6的烷基。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R2选自叔丁基。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R11选自甲基。
根据本发明一些具体实施方案，手性酸为(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸或L-扁桃酸。
根据本发明一些具体实施方案，一种式(III)化合物的制备方法，其中，所述手性酸和式(IV)化合物的摩尔比为0.5∶1-1∶1。
根据本发明一些具体实施方案，一种式(III)化合物的制备方法，其中，手性酸和式(IV)化合物在室温到回流条件下反应。
根据本发明一些具体实施方案，一种式(III)化合物的制备方法，其中，所述手性酸选自式(XI)化合物、R-α-甲基苯乙酸、(-)-二乙酰基-L-酒石酸、L-天冬氨酸或者右旋奎宁酸；进一步优选的，所述手性酸和式(IV)化合物的摩尔比为0.5∶1-1∶1，在室温到回流条件下反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法包括以式(IV)化合物为原料经过反应得到式(III)化合物，然后再对所述式(III)化合物进行重结晶。
本发明还提供了一种式(III)所示化合物的精制方法，将式(III)化合物在重结晶溶剂中重结晶：
Figure GPA0000298783200000052
R1选自H、羟基保护基或-C(＝O)R11；
R2选自羧基保护基或C1-6的烷基；优选R2选自叔丁基；
R11选自C1-6的烷基；优选R11选自甲基。
根据本发明一些具体实施方案，一种式(III)所示化合物的精制方法，其中，将式(III)化合物在重结晶溶剂中进行重结晶，所述重结晶溶剂为有机溶剂和/或水，优选重结晶1-2次。
根据本发明一些具体实施方案，一种式(III)所示化合物的精制方法，其中，式(III)化合物与重结晶溶剂的质量体积比为1∶10-1∶30。
根据本发明一些具体实施方案，一种式(III)所示化合物的精制方法，其中，所述有机溶剂选自异丙醇、乙腈或乙醇中的一种或多种的混合；
根据本发明一些具体实施方案，一种式(III)所示化合物的精制方法，其中，所述有机溶剂为异丙醇。
根据本发明一些具体实施方案，一种式(III)所示化合物的精制方法，其中，重结晶溶剂为异丙醇和水。
根据本发明一些具体实施方案，一种式(III)所示化合物的精制方法，其中，异丙醇和水的体积比为(10-20)∶1。
根据本发明一些具体实施方案，一种式(III)所示化合物的精制方法，其中，异丙醇和水的体积比为10∶1-30∶1。
根据本发明一些具体实施方案，一种式(III)所示化合物的精制方法，其中，重结晶重复1-2次。
根据本发明一些具体实施方案，一种式(III)所示化合物的精制方法，其中，式(III)化合物的制备包括首先以式(IV)化合物和手性酸为原料制备式(III)化合物，然后再将式(III)化合物重结晶得到精制化合物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，手性酸选自式(XI)化合物、R-α-甲基苯乙酸、(-)-二乙酰基-L-酒石酸、L-天冬氨酸或者右旋奎宁酸，
Figure GPA0000298783200000061
其中，R1选自H、羟基保护基或-C(＝O)R11；
R11选自C1-6的烷基；
在一些具体实施方案中，R11选自甲基、乙基、丙基或丁基；
在一些具体实施方案中，R11选自甲基。
根据本发明一些具体实施方案，其中，手性酸选自式(XI)化合物，
Figure GPA0000298783200000062
其中，R1选自H或-C(＝O)R11；
R11选自甲基。
根据本发明一些具体实施方案，手性酸为(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸或L-扁桃酸。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(XI)化合物和式(IV)化合物的摩尔比为0.5∶1～1∶1。
在一些具体实施方案中，式(XI)化合物和式(IV)化合物的摩尔比为0.5∶1～0.8∶1。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(IV)化合物和式(XI)化合物在室温至回流条件下进行反应；
根据本发明一些具体实施方案，式(XI)化合物和式(IV)化合物在80～90℃下反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法包括以式(IV)化合物为原料经过反应得到式(III)化合物的粗品，然后再利用重结晶溶剂，如有机溶剂和/或水对所述粗品进行重结晶。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述有机溶剂选自异丙醇、乙腈、乙醇和水中的一种或多种的混合；优选为异丙醇和水的混合，或者乙醇和水的混合。
根据本发明一些具体实施方案，其中，异丙醇和水的体积比为(10-30)∶1。
根据本发明一些具体实施方案，其中，异丙醇和水的体积比为(10-20)∶1。
根据本发明一些具体实施方案，其中，乙醇和水的体积比为(10-30)∶1。
在一些实施方式中，乙醇和水的体积比为(10-20)∶1。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(III)化合物与重结晶溶剂的质量体积比为1∶10-1∶30；在一些实施方案中，质量体积比为1∶10-1∶20。
根据本发明一些具体实施方案，其中，重结晶溶剂为异丙醇和水，异丙醇和水的体积比为10∶1～30∶1。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述重结晶的步骤包括式(III)粗品溶解于重结晶溶剂中，搅拌反应0.5～1小时后，析晶。
根据本发明一些具体实施方案，其中，重结晶重复1-2次。
其中可以理解的是，所述的重复，是在首次的基础上进行重复，譬如，重复1次，则是重结晶2次；重复2次，则相当于重结晶3次。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括以式(V)化合物为原料制备式(IV)化合物的步骤，
Figure GPA0000298783200000081
R2定义同上。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(IV)化合物的制备包括：以式(V)化合物为原料在催化剂和还原剂的存在下，在0-40℃下制备式(IV)化合物。
在某些实施方案中，化合物(V)发生还原反应生成化合物(IV)的催化剂/还原剂可以选自雷尼镍/水合肼、氯化镍六水合物/硼氢化钠、铁粉/氯化铵、10％钯碳/三乙基硅、雷尼镍/氢气、10％钯碳/氢气或者锌粉/乙酸。
在某些实施方案中，催化剂/还原剂选自氯化镍六水合物/硼氢化钠或者10％钯碳/氢气。
在某些实施方案中，还原条件是：0-40℃，醇溶剂中，氯化镍六水合物作催化剂，硼氢化钠作还原剂；或者，0-40℃，醇溶剂中，钯碳作催化剂，氢气作还原剂。在某些实施方案中，醇溶剂为甲醇或者乙醇。
在某些实施方案中，还原反应的温度为20℃～30℃。
在某些实施方案中，式(V)化合物与催化剂摩尔比为1∶1～10∶1，在某些实施方案中，摩尔比为2∶1～5∶1，在某些实施方案中，摩尔比为2∶1、3∶1、4∶1、5∶1。
在某些实施方案中，式(V)化合物与还原剂摩尔比为1∶2～1∶10，在某些实施方案中，摩尔比为1∶2.5～1∶5，在某些实施方案中，摩尔比为1∶2.5、1∶3、1∶4、1∶5。
在某些实施方案中，式(V)化合物∶催化剂∶还原剂的摩尔比为1∶0.2∶2.5-1∶0.5∶5。在某些实施方案中，摩尔比为1∶0.2∶2.5、1∶0.2∶5、1∶0.2∶4、1∶0.5∶5，在某些实施方案中，摩尔比为1∶0.2∶4。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括式(V)化合物的制备：包括以式(VI)化合物为原料制备式(V)化合物，
Figure GPA0000298783200000082
R2定义同上。
根据本发明一些具体实施方案，其中，在碱存在下，化合物(VI)与硝基甲烷发生加成反应生成化合物(V)；作为选择，可以有溶剂存在，所述溶剂选自二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(V)化合物的制备包括：式(VI)化合物和硝基甲烷在碱存在下，无其他溶剂环境中反应制备式(V)化合物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，碱选自碳酸铯、叔丁醇钾或者1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
根据本发明一些具体实施方案，其中，加成反应的温度为60℃～回流。
根据本发明一些具体实施方案，其中，加成反应的温度为80℃～100℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，加成反应的温度为85℃～90℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，加成反应的温度为80℃～85℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，在碱存在下，化合物(VI)与硝基甲烷发生加成反应生成化合物(V)；作为选择，可以有溶剂存在，所述溶剂选自二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
根据本发明一些具体实施方案，其中，化合物(V)与硝基甲烷反应的投料摩尔比为1∶2.5～1∶10，1∶3～1∶9，1∶3～1∶8，1∶3～1∶7，1∶3～1∶6，1∶3～1∶5或1∶3～1∶4。
在某些实施方案中，化合物(V)与硝基甲烷反应的投料摩尔比为1∶2.5、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9或1∶10。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括式(VI)化合物的制备：包括以式(VII)化合物为原料制备式(VI)化合物，
Figure GPA0000298783200000091
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(VI)化合物的制备包括：在碱存在下，式(VII)化合物与选自二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯、二乙氧基磷酰基乙酸叔丁酯、溴乙酸叔丁酯、氯乙酸叔丁酯或者乙酰乙酸叔丁酯中任意一种化合物发生反应生成式(VI)化合物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，制备(VI)化合物所用的碱选自叔丁醇钾、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基胺基锂、碳酸钾或者氢化锂。
根据本发明一些具体实施方案，其中，制备(VI)化合物所用的碱选自叔丁醇钾或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(VII)化合物与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯反应的温度为10℃～40℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(VII)化合物与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯反应的温度为10℃～30℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(VII)化合物与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯反应的温度为10℃～15℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(VII)化合物与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯反应的温度为20℃～40℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(VII)化合物与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯反应的温度为30℃～40℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯可以替换为二乙氧基磷酰基乙酸叔丁酯、溴乙酸叔丁酯、氯乙酸叔丁酯或者乙酰乙酸叔丁酯。
根据本发明一些具体实施方案，其中，化合物(VII)与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯的摩尔比为1∶1～1∶10。
根据本发明一些具体实施方案，其中，化合物(VII)与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯的摩尔比为1∶1.1～1∶5。
根据本发明一些具体实施方案，其中，化合物(VII)与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯的摩尔比为1∶1.1～1∶2。
根据本发明一些具体实施方案，其中，化合物(VII)与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯的摩尔比为1∶1.1～1∶1.5。
根据本发明一些具体实施方案，其中，化合物(VII)与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯在溶剂中进行反应。在某些实施方案中，溶剂选自四氢呋喃。
本发明还提供了一种式(VII)所示化合物的制备方法，其中，所述方法包括以式(VIII)化合物为原料制备式(VII)化合物，
Figure GPA0000298783200000101
R3和R4各自分别独立的选自C1-6的烷基；
可选的，R3和R4和与其连接的碳原子共同形成环。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R3和R4各自分别独立选自甲基、乙基或者异丙基。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R3和R4与所连接的氮原子形成哌啶环或者四氢吡咯环。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R3和R4与所连接的氮原子形成四氢吡咯环。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法包括以式(VIII)化合物和酸酐在吡啶类的碱存在下反应制备式(VII)化合物。
本发明所述酸酐选自三氟甲烷磺酸酐或对甲苯磺酸酐。
本发明所述吡啶类的碱是指包含吡啶结构的碱，比如2，4，6-三甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶或者吡啶。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法包括以式(VIII)化合物和三氟甲烷磺酸酐和吡啶类的碱存在下反应制备式(VII)化合物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(VIII)化合物和吡啶类的碱、三氟甲烷磺酸酐反应结束后，还包括用碱对反应液进行碱处理的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(VIII)化合物和吡啶类的碱、三氟甲烷磺酸酐反应结束后，用碱对反应液进行碱处理，调节pH值为碱性；在某些实施方案中，调至pH值为10-11。
在某些实施方案中，碱可以选自无机碱。
在某些实施方案中，无机碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、氟化铯或者碳酸铯；pH至碱性可以选自pH值为8-14、8-11、9-11或者10-11。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(VIII)化合物和吡啶类的碱、三氟甲烷磺酸酐反应结束后，用碱对反应液进行碱处理后，继续反应至中间体反应完毕，还包括用酸对反应液进行酸化处理的步骤。
本发明所述酸化处理指用酸调节反应液pH为酸性。
根据本发明一些具体实施方案，所述酸化处理指用无机酸调节反应液为酸性。
根据本发明一些具体实施方案，所述酸化处理指调节反应液pH为I-4。
根据本发明一些具体实施方案，所述无机酸为硫酸、盐酸、磷酸或硝酸。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(VIII)化合物和吡啶类的碱、三氟甲烷磺酸酐反应结束后，用碱对反应液进行碱处理后，继续反应至中间体反应完毕，还包括用酸对反应液进行酸化，pH调节为1-2；
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述的酸为无机酸；在某些实施方案中为硫酸、盐酸、磷酸和硝酸中的一种或多种的混合。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(VIII)化合物和吡啶类的碱、三氟甲烷磺酸酐是在室温至回流下进行反应。在某些实施方案中，在回流下进行反应。
在某些实施方案中，式(VII)所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)式(VIII)化合物在酸酐(优选三氟甲烷磺酸酐或对甲苯磺酸酐)和吡啶类碱(优选2，4，6-三甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶或吡啶)存在下发生反应；
(2)用碱(优选无机碱，进一步优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸铯)调节步骤(1)得到的反应液pH至碱性，优选调节pH为8-11；
(3)用无机酸(优选硫酸、盐酸、磷酸或硝酸)将步骤(2)得到的混合物进行酸化处理得式(VII)化合物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(VII)所示化合物的制备方法包括如下步骤：
Figure GPA0000298783200000121
(1)式(VIII)化合物在三氟甲烷磺酸酐和吡啶类碱存在下发生加成反应；
(2)无机碱调节反应液pH至碱性，水解得到式(VII)和式(VII-1)混合物；其中无机碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、氟化铯或者碳酸铯；
(3)在酸性条件下，对反应液进行酸化处理，调节pH为1-4，将步骤(2)得到的混合物中的式(VII-1)化合物发生重排反应得式(VII)化合物；其中，所述的酸为无机酸，选自硫酸、盐酸、磷酸和硝酸中的一种或多种的混合。
在某些实施方案中，式(VII)所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷作溶剂，吡啶类的碱和三氟甲烷磺酸酐存在下，式(VIII)发生加成反应；其中吡啶类的碱是指包含吡啶结构的碱，比如2，4，6-三甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶或者吡啶；
(2)无机碱调节反应液pH至碱性，水解得到式(VII)和式(VII-1)混合物；其中无机碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、氟化铯或者碳酸铯；pH至碱性可以选自pH值为8-14、8-11、9-11或者10-11；
(3)在酸性条件下，式(VII)和式(VII-1)混合物中式(VII-1)化合物发生重排反应转换为式(VII)化合物，其中反应的溶剂可以是对酸稳定的任何溶剂，在某些实施方案中选自丙酮或者乙腈。其中酸性条件可以选自pH值为1-4、1-3或者1-2，在某些实施方案中选自pH值1-2。所述的酸性条件可以是采用常用无机酸调节的，比如盐酸、硫酸或者磷酸。
在某些实施方案中，式(VIII)化合物∶吡啶类的碱∶三氟甲烷磺酸酐的摩尔比为1∶(1.1-2.0)∶(1.1-2.0)，1∶(1.1-1.5)∶(1.1-1.5)或者1∶1.5∶1.5。
在某些具体实施方案，其中，式(VIII)化合物和吡啶类的碱、三氟甲烷磺酸酐是在室温至回流下进行反应。在某些实施方案中，在回流下进行反应。
根据本发明一些具体实施方案，式(VIII)所示的化合物的制备方法还包括以式(IX)化合物为原料与二级胺NH(R3)(R4)反应制备式(VIII)化合物的步骤，
Figure GPA0000298783200000131
R3、R4定义同上。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(IX)化合物与二级胺NH(R3)(R4)是在缩合剂存在下反应制备式(VIII)化合物。
其中二级胺的R3和R4定义如本发明前面所述。在一些具体实施方案中，R3和R4与所连接的氮原子形成四氢吡咯环。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并***或者N，N′-羰基二咪唑。
在某些实施方案中，式(IX)化合物与二级胺摩尔比不大于1，在某些实施方案中，摩尔比为1∶1～5，在某些实施方案中，摩尔比为1∶1～2，在某些实施方案中，摩尔比为1∶1.1。
在某些实施方案中，式(IX)化合物与二级胺NH(R3)(R4)反应制备式(VIII)化合物的反应温度为室温，在某些实施方案中，反应温度为20～30℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括以式(X)化合物为原料制备式(IX)化合物的步骤，
Figure GPA0000298783200000132
根据本发明一些具体实施方案，其中，是以式(X)化合物和丙二酸环(亚)异丙酯为原料制备式(IX)化合物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，是在三乙胺甲酸盐催化下，式(X)化合物与丙二酸环(亚)异丙酯反应生成式(IX)化合物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法包括三乙胺甲酸盐催化下，式(X)化合物与丙二酸环(亚)异丙酯反应，并被还原脱羧生成式(IX)化合物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述三乙胺甲酸盐可以由甲酸和三乙胺制备得到。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(X)化合物和丙二酸环(亚)异丙酯是以无水甲酸为反应介质进行反应。
在某些实施方案中，式(X)化合物与丙二酸环(亚)异丙酯摩尔比为不大于1，在某些实施方案中，摩尔比为1∶1～5，在某些实施方案中，摩尔比为1∶1～2，在某些实施方案中，摩尔比为1∶1。
根据本发明一些具体实施方案，式(X)化合物和丙二酸环(亚)异丙酯的反应温度为100～180℃，在某些实施方案中，反应温度为140～160℃，在某些实施方案中，反应温度为140～150℃。
根据本发明一些具体实施方案，式(X)化合物和丙二酸环(亚)异丙酯的反应后，还原脱羧反应是在酸性条件下进行的，其中酸性条件为pH值为1-5，在某些实施方案中为1-4，在某些实施方案中为1-3，在某些实施方案中为1-2。其中酸条件通过常用无机酸提供，例如盐酸、硫酸或者磷酸。
本发明还提供了一种式(VII)所示的化合物的制备方法，其中，所述的方法包括以下步骤：
Figure GPA0000298783200000141
(1)式(X)化合物与丙二酸环(亚)异丙酯反应生成式(IX)化合物；
(2)式(IX)化合物与二级胺NH(R3)(R4)反应生成式(VIII)化合物；
(3)式(VIII)化合物反应生成式(VII)化合物；
R3和R4各自分别独立的选自C1-6的烷基；
可选的，R3和R4和与其连接的碳原子共同形成环。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R3和R4与所连接的氮原子形成四氢吡咯环。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法包含如下步骤：
(1)三乙胺甲酸盐催化下，式(X)化合物与丙二酸环(亚)异丙酯反应，生成式(IX)化合物；
(2)式(IX)化合物与二级胺NH(R3)(R4)反应生成式(VIII)化合物；
(3)二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷作溶剂，吡啶类的碱存在下，式(VIII)与三氟甲烷磺酸酐反应后，无机碱调节反应液pH至碱性，再在酸性条件下制备得式(VII)化合物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法包含如下步骤：
(1)三乙胺甲酸盐催化下，式(X)化合物与丙二酸环(亚)异丙酯反应，并被还原脱羧生成式(IX)化合物；
(2)式(IX)化合物与二级胺NH(R3)(R4)发生缩合反应生成式(VIII)化合物；
(3)二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷作溶剂，吡啶类的碱存在下，式(VIII)与三氟甲烷磺酸酐反应后，无机碱调节反应液pH至碱性，再在酸性条件下制备得式(VII)化合物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)是在缩合剂存在下发生缩合反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)所述缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并***或者N，N′-羰基二咪唑。
其中二级胺的R3和R4定义如本发明前面所述。
在一些具体实施方案中，R3和R4与所连接的氮原子形成四氢吡咯环。
在一些实施方案中，制备式(VII)化合物的方法包含如下步骤：
(1)、三乙胺甲酸盐催化下，式(X)化合物与丙二酸环(亚)异丙酯反应，并被还原脱羧生成式(IX)化合物；
(2)、式(IX)化合物与四氢吡咯发生缩合反应生成式(VIII)化合物；
(3)、二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷作溶剂，2，4，6-三甲基吡啶和三氟甲烷磺酸酐存在下，式(VIII)发生加成反应，然后用无机碱调节反应液的pH至碱性发生水解反应，再在酸性条件下发生重排反应得式(VII)化合物。
本发明还提供了一种纯化式(VII)所示的化合物的方法：
Figure GPA0000298783200000151
所述方法包括将式(VII)化合物与亚硫酸氢钠常温下加成成盐，用有机溶剂萃取杂质，然后常温下加酸或者碱反应结束后经后处理即得。
在一些实施方案中，所述方法包括将式(VII)化合物与亚硫酸氢钠加成成盐，用有机溶剂萃取杂质，然后常温下加酸或者碱反应结束后经后处理得到高纯度的式(VII)化合物：
Figure GPA0000298783200000152
根据本发明的一些具体实施方案，上述后处理包括萃取、过滤、浓缩、干燥等中的一个或多个操作。
根据本发明一些具体实施方案，其中，上述有机溶剂可以选自乙酸乙酯、二氯甲烷或者甲基叔丁基醚。
根据本发明一些具体实施方案，其中，上述酸选自无机酸，比如盐酸、硫酸或者磷酸。
根据本发明一些具体实施方案，其中，上述酸选自盐酸或硫酸。
根据本发明一些具体实施方案，其中，上述碱选自无机碱，比如氢氧化钠。
根据本发明一些具体实施方案，其中，式(VI)化合物与亚硫酸氢钠加成成盐在室温条件下进行。
本发明还提供了一种式(I)所示的化合物的制备方法，其中，所述的方法包括以下步骤：
(1)化合物(VII)发生Horner-Wadsworth-Emmons反应或者Wittig反应生成式(VI)化合物；
(2)式(VI)化合物与硝基甲烷发生反应生成式(V)化合物；
(3)式(V)化合物发生还原反应后，与手性酸反应得到式(III)化合物；
(4)式(III)化合物反应生成式(I)化合物。
根据本发明一些具体实施方案，式(III)化合物反应先得到式(II)化合物，再由式(II)化合物与酸A反应生成式(I)化合物。
根据本发明的一些具体实施方案，式(IV)化合物先反应得到式(XII)化合物，再由式(XII)化合物反应生成式(I)化合物，
Figure GPA0000298783200000161
R1选自H、羟基保护基或-C(＝O)R11。
本发明还提供了一种式(I)所示的化合物的制备方法，其中，所述的方法包括以下步骤：
(1)以化合物(VII)为原料制备得到式(VI)化合物；
(2)式(VI)化合物与硝基甲烷发生反应生成式(V)化合物；
(3)式(V)化合物发生还原反应得到(IV)，再与手性酸(优选为式(XI)化合物)反应得到式(III)化合物；
(4)式(III)化合物通过反应得到式(II)化合物，再与酸A反应得到式(I)化合物；
Figure GPA0000298783200000171
A选自苯磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸；
R1选自H、羟基保护基或-C(＝O)R11；
R2选自羧基保护基或C1-6的烷基；优选R2选自叔丁基；
R11选自C1-6的烷基；优选R11选自甲基。
根据本发明的一些具体实施方案，所述的方法包括以下步骤：
(1)化合物(VII)发生Horner-Wadsworth-Emmons反应或者Wittig反应生成式(VI)化合物；
(2)式(VI)化合物与硝基甲烷发生反应生成式(V)化合物；
(3)式(V)化合物发生还原反应后，与手性酸反应得到式(III)化合物；
(4)式(III)化合物反应生成式(I)化合物；
根据本发明的一些具体实施方案，式(III)化合物反应先得到式(II)化合物，再由式(II)化合物与酸A反应生成式(I)化合物。
根据本发明的一些具体实施方案，式(V)化合物发生还原反应后，经水解后，再与手性酸(优选式(XI)化合物)反应得到式(XII)化合物，式(XII)化合物经水解，再与酸A反应生成式(I)化合物；
根据本发明的一些具体实施方案，式(V)化合物发生还原反应后，先反应得到式(XII)化合物，再由式(XII)化合物反应生成式(I)化合物；
Figure GPA0000298783200000172
A选自苯磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸；
R1选自H、羟基保护基或-C(＝O)R11；
R2选自羧基保护基或C1-6的烷基；优选R2选自叔丁基；
R11选自C1-6的烷基；优选R11选自甲基。
根据本发明的一些具体实施方案，
Figure GPA0000298783200000181
R1选自H、羟基保护基或-C(＝O)R11；
R2选自羧基保护基或C1-6的烷基；优选R2选自叔丁基；
R11选自C1-6的烷基；优选R11选自甲基；
A选自苯磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述的方法包括以下步骤：
(1)碱存在下，化合物(VII)与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯在10℃～40℃反应生成化合物(VI)；
(2)碱存在下，化合物(VI)与硝基甲烷在80℃～100℃发生反应生成化合物(V)；
(3)甲醇溶剂中，氯化镍六水合物作催化剂，硼氢化钠作还原剂，化合物(V)发生还原反应后，与手性酸在0-40℃下反应得到式(III)化合物；
(4)式(III)化合物水解得到式(II)化合物；
(5)式(II)化合物与A反应得到式(I)化合物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述的方法包括以下步骤：
(1)10℃～40℃和碱存在下，化合物(VII)与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯反应生成化合物(VI)；
(2)80℃～100℃，碱存在下，化合物(VI)与硝基甲烷发生反应生成化合物(V)；
(3)0-40℃，甲醇溶剂中，氯化镍六水合物作催化剂，硼氢化钠作还原剂，化合物(V)发生还原反应后，与手性酸反应得到式(III)化合物；
(4)式(III)化合物水解得到式(II)化合物；
(5)式(II)化合物与苯磺酸反应得到式(I)化合物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)的碱选自叔丁醇钾或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的碱选自碳酸铯、叔丁醇钾或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)的手性酸选自式(XI)化合物；
Figure GPA0000298783200000191
R1定义同上。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)的手性酸选自(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸或L-扁桃酸。
本发明还提供了一种式(I)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure GPA0000298783200000192
(1)式(X)化合物与丙二酸环(亚)异丙酯反应生成式(IX)化合物；
(2)式(IX)化合物与二级胺NH(R3)(R4)发生反应生成式(VIII)化合物；
(3)式(VIII)化合物发生反应生成式(VII)化合物；
(4)以化合物(VII)为原料制备得到式(VI)化合物；
(5)式(VI)化合物与硝基甲烷发生反应生成式(V)化合物；
(6)式(V)化合物发生还原反应后，与手性酸(优选为式(XI)化合物)反应得到式(III)化合物；
(7)式(III)化合物通过反应得到式(II)化合物，再与酸A反应生成式(I)化合物；
或者式(V)化合物发生还原反应后，经水解后，再与手性酸(优选式(XI)化合物)反应得到式(XII)化合物，式(XII)化合物经水解，再与酸A反应生成式(I)化合物；
Figure GPA0000298783200000201
A选自苯磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸；
R1选自H、羟基保护基或-C(＝O)R11；
R2选自羧基保护基或C1-6的烷基；优选R2选自叔丁基；
R11选自C1-6的烷基；优选R11选自甲基；
R3和R4各自分别独立的选自C1-6的烷基；
可选的，R3和R4和与其连接的碳原子共同形成环(优选R3和R4与所连接的氮原子形成吡啶环或四氢吡咯环)。
本发明还提供了一种式(I)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式(X)化合物与丙二酸环(亚)异丙酯反应生成式(IX)化合物；
(2)式(IX)化合物与二级胺NH(R3)(R4)发生缩合反应生成式(VIII)化合物；
(3)式(VIII)化合物发生关环反应生成式(VII)化合物；
(4)化合物(VII)发生Horner-Wadsworth-Emmons反应或者Wittig反应生成式(VI)化合物；
(5)式(VI)化合物与硝基甲烷发生反应生成式(V)化合物；
(6)式(V)化合物发生还原反应后，与手性酸反应得到式(III)化合物；
(7)式(III)化合物反应生成式(I)化合物。
根据本发明一些具体实施方案，式(III)化合物反应先得到式(II)化合物，再由式(II)化合物与酸A反应生成式(I)化合物。
根据本发明的一些具体实施方案，式(IV)化合物先反应得到式(XII)化合物，再由式(XII)化合物反应生成式(I)化合物；
Figure GPA0000298783200000202
A、R1、R2、R3、R4等相关定义同上。
本发明还提供了一种式(I)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式(X)化合物与丙二酸环(亚)异丙酯反应生成式(IX)化合物；
(2)式(IX)化合物与二级胺NH(R3)(R4)发生缩合反应生成式(VIII)化合物；
(3)式(VIII)化合物发生关环反应生成式(VII)化合物；
(4)化合物(VII)发生Horner-Wadsworth-Emmons反应或者Wittig反应生成式(VI)化合物；
(5)式(VI)化合物与硝基甲烷发生反应生成式(V)化合物；
(6)式(V)化合物发生还原反应后，与手性酸反应得到式(III)化合物；
(7)式(III)化合物水解得到式(II)化合物；
(8)式(II)化合物与酸A反应生成式(I)化合物。
Figure GPA0000298783200000211
A、R1、R2、R3、R4等相关定义同上。
本发明还提供了一种式(I)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式(X)化合物与丙二酸环(亚)异丙酯反应生成式(IX)化合物；
(2)式(IX)化合物与二级胺NH(R3)(R4)发生缩合反应生成式(VIII)化合物；
(3)式(VIII)化合物发生关环反应生成式(VII)化合物；
(4)化合物(VII)发生HWE反应或者Wittig反应生成式(VI)化合物；
(5)式(VI)化合物与硝基甲烷发生反应生成式(V)化合物；
(6)式(V)化合物发生还原反应后，水解得到化合物2B；
(7)化合物2B与手性酸反应得到式(XII)化合物；
(8)式(XII)化合物反应生成式(I)化合物。
Figure GPA0000298783200000221
另一方面，本发明还提供了式(III)所示的化合物，
Figure GPA0000298783200000222
A选自苯磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸；
R1选自H、羟基保护基或-C(＝O)R11；R11选自C1-6的烷基；
R2选自羧基保护剂或C1-6的烷基；
R3和R4各自分别独立的选自C1-6的烷基；
可选的，R3和R4和与其连接的碳原子共同形成环(优选R3和R4与所连接的氮原子形成吡啶环或四氢吡咯环)。
式(III)所示的化合物可以用作制备式(I)所示的化合物的中间体。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R11选自甲基、乙基、丙基或叔丁基。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R2选自甲基、乙基、丙基、或叔丁基。
本发明还提供了式(II)所示的化合物，
Figure GPA0000298783200000223
R2选自羧基保护基或C1-6的烷基；优选R2选自叔丁基。
本发明还提供了式(II)所示的化合物的制备方法，所述方法包括以式(IV)化合物为原料，与手性酸反应制备式(III)化合物后水解得到式(II)化合物，
Figure GPA0000298783200000231
根据本发明一些具体实施方案，其中，手性酸为式(XI)所示的化合物，
Figure GPA0000298783200000232
根据本发明一些具体实施方案，其中，手性酸为L-扁桃酸。
本发明还提供了式(XI)所示的化合物在制备式(II)化合物的对照品中的应用。
本发明还提供了式(VIII)所示的化合物及其制备方法，
Figure GPA0000298783200000233
其中
R3和R4各自独立的选自C1-6烷基或者R3和R4成环；
条件是R3和R4不同时为甲基。
根据本发明一些具体实施方案，其中，R3和R4与所连接的氮原子形成四氢吡咯环。
本发明还提供了下述化合物及其制备方法：
Figure GPA0000298783200000234
Figure GPA0000298783200000241
R1选自H、羟基保护基或-C(＝O)R11；
R2选自羧基保护基或C1-6的烷基；优选R2选自叔丁基；
R11选自C1-6的烷基；优选R11选自甲基。
本发明还提供了式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VIII)或式(XII)化合物及其异构体或药学上可接受的盐，
Figure GPA0000298783200000242
R1选自H、羟基保护基或-C(＝O)R11；
R2选自羧基保护基或C1-6的烷基；优选R2选自叔丁基；
R11选自C1-6的烷基；优选R11选自甲基；
R3和R4各自独立的选自C1-6烷基或者R3和R4成环(优选R3和R4与所连接的氮原子形成吡啶环或四氢吡咯环)；
条件是R3和R4不同时为甲基。
本发明还提供了式(I)所示的化合物的精制方法，其中，将式(I)化合物在有机溶剂(优选N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜)中加热至溶解，加入乙酸异丙酯和/或水，搅拌析晶，过滤，减压干燥，即得：
Figure GPA0000298783200000251
A选自苯磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
根据本发明的一些具体实施方案，其中，将式(I)化合物粗品在N-甲基吡咯烷酮中加热至80±5℃，待固体完全溶解后，加入活性炭搅拌，趁热过滤，滤液加入乙酸异丙酯，搅拌析晶，过滤，即得。
根据本发明的一些具体实施方案，其中，将式(I)化合物粗品和二甲亚砜加热至50±5℃，待固体完全溶解后，加入纯化水，搅拌析晶。过滤，即得。
其中可以理解的是，本发明所涉及的制备方法是列举了该方法所经过的反应步骤，而有些在本发明字面上是两步或者两步以上的反应步骤，但在实际中可以在一次反应操作中完成(即投料后无需出料得到中间产物，而继续在反应液中进行下一步反应，如所谓“一锅煮”的方式)而让人误以为是一步反应的，或者是在本发明字面上是一步反应，但可以在实际中将其拆成两步或两步以上反应步骤而让人误以为是多步反应的，均在本发明保护范围之内。
譬如在本发明实施例中，将式(III)化合物制备式(II)化合物，再以式(II)化合物制备式(I)化合物合并在一步反应操作中，应当理解这两步反应均在本发明实施例中得到了记载。
同样，在本发明实施例中，将式(V)化合物制备式(IV)化合物，再以式(IV)化合物制备式(III)化合物合并在一步反应操作中，应当理解这两步反应均在本发明实施例中得到了记载。
本发明化学结构式中(+/-)表示所示结构与所示结构手性完全相反的对映异构体的混合物。
本发明反应过程的监测一般采用TLC、MS、LCMS或者/和核磁共振的方法。
综上所述，本发明提供了一种稠合三环γ-氨基酸衍生物的制备方法及中间体。本发明的制备方法具有如下优点：
本发明式(VII)化合物极性很小，极易溶解于大多数溶剂，且熔点不高，难于重结晶纯化。并且因为常温下为固体，受热容易升华堵塞蒸馏装置，且不耐受高温，常规蒸馏或者减压蒸馏不能纯化。粗品纯度只有50％，经过本发明精制后，纯度可以在98％以上。
本发明的制备方法缩短了合成步骤，简化了合成操作，且原料便宜易得，大大缩减了生产成品；其次，整个合成工艺都用结晶纯化，没有用到硅胶柱层析或其他制备色谱方法，适宜大规模工业化生产。
附图说明
图1是化合物1的X射线单晶衍射图。
图2是化合物1的单晶中分子球棍模型。
图3是化合物1的绝对构型。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvance III 400和BrukerAvance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代乙腈(CD3CN)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
本发明硅胶柱层析所示比例为体积比。
实施例1
2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸苯磺酸盐(1∶1)(化合物1)
2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid compound with benzenesulfonic acid(1∶1)
Figure GPA0000298783200000261
Figure GPA0000298783200000271
第一步：3-(环己基-3-烯-1-基)丙酸(1B)
3-(cyclohex-3-en-1-yl)propanoic acid
Figure GPA0000298783200000272
将无水甲酸(18.82kg，409.09mol)抽入100升的反应釜中，抽毕。降温至10℃。将三乙胺(16.53kg，163.64mol)滴加到反应液中，加毕，搅拌20分钟，当内温为10℃时，将丙二酸环(亚)异丙酯(7.86kg，54.55mol)加入反应釜，再将3-环己烯-1-甲醛(6.00kg，54.55mol)于内温40℃下滴加到反应液中，加毕，程序升温到140-150℃反应至无气体再放出。用6N盐酸(24.0L)调节反应液pH 1-2之间。水相用二氯甲烷(12L×2)萃取产品，合并有机相，并用饱和食盐水(10L×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠(2.0kg)干燥1小时，过滤，滤液浓缩蒸干得黄色油状物1B(8.80kg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(s，1H)，5.73-5.55(m，2H)，2.46-2.30(m，2H)，2.09-1.96(m，2H)，1.81-1.53(m，6H)，1.35-1.17(m，1H)。
LCMS m/z＝153.1[M-1]。
第二步：3-(环己基-3-烯-1-基)-1-(吡咯烷基-1-基)丙基-1-酮(1C)
3-(cyclohex-3-en-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-one
Figure GPA0000298783200000273
将1B(11.20kg，72.727mol)用二氯甲烷(60.0L)溶解后，抽入100L反应釜中。加入DMF(3.0mL)并将草酰氯(9.046kg，71.272mol)滴加到反应液中。加毕，室温搅拌2.0小时。将四氢吡咯(5.689kg，79.999mol)和三乙胺(8.814kg，87.272mol)先后滴加入反应釜中。控制内温低于10℃，加毕，于室温下搅拌过夜。将反应液冷却至10℃。滴加3N盐酸(20.0L)调节反应液pH1-2之间。静置，分液，水相用二氯甲烷(10.0L×1)萃取。合并有机相，依次用5％氢氧化钠溶液(10.0L×1)，饱和氯化铵溶液(20.0L×1)洗涤。有机相用无水硫酸钠(2.0kg)干燥30分钟后，过滤，滤液浓缩得到棕色液体1C(15.00kg，收率99.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.73-5.56(m，2H)，3.43(dd，4H)，2.37-2.22(m，2H)，2.16-2.01(m，4H)，1.90(dt，4H)，1.81-1.51(m，6H)，1.30-1.15(m，2H)。
LCMS m/z＝208.1[M+1]。
第三步：三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-酮(1R，3S，6R，8R和1S，3R，6S，8S消旋体)(1D)
tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-one(1R，3S，6R，8R and 1S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000281
将1C(5.64kg，27.22mol)用二氯甲烷(40.0L)溶解后，抽入100L的反应釜中。降温至-10℃，加入2，4，6-三甲基吡啶(4.94kg，40.83mol)。将三氟甲烷磺酸酐(11.50kg，40.83mol)的二氯甲烷溶液(16.0L)滴加到反应液中，加毕。加热回流12小时。中控检测反应完全后，将氢氧化钠(3.10kg，77.5mol)的水溶液(23.0L)滴加到反应液中，调节反应液pH10-11之间。继续回流5-6小时。静置分液，水相用二氯甲烷(5.0L×1)萃取，合并有机相。将有机相抽入反应釜中，降温到10℃。滴加2.0N盐酸溶液(20.0L)调节反应液pH 1-2之间。静置分液，有机相用饱和食盐水(20L×1)洗涤，浓缩，残留物用丙酮(20.0L)溶解后，抽入100L反应釜中搅拌，滴加浓硫酸(4.0L)和水(20.0L)的配制溶液，加毕回流2小时。降温到15℃，向反应液中加入饱和食盐水(20.0L)，并用正己烷(15.0L×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20.0L×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩后得黄色固体粗品1D(3.00kg，收率81％)，纯度为50％。
1D进一步纯化步骤：
方法1：将无水亚硫酸氢钠(5.735kg，55.147mol)溶于66L纯化水中并加入到100L的反应釜中，室温搅拌下加入1D粗品(3.00kg，22.059mol)的乙醇(3.0L)溶液，加毕于室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(20L×2)萃取，水相加入反应釜中搅拌并降温到10℃下，滴加入氢氧化钠(2.250kg，56.250mol)的水(10L)溶液，调pH至10-12，加毕于室温下搅拌2小时，用正己烷(20L×2)萃取，合并有机相并用纯化水(20L×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠(2kg)干燥1小时，过滤，将滤液蒸干得1D，无色晶状固体(2.7kg，收率90％)测定纯度为98.3％。
方法2：将亚硫酸氢钠(1529g，14.706mol)溶于22L水中，搅拌下滴加入1D粗品(1000g，7.353mol)的无水乙醇(1000mL)溶液，加毕于室温搅拌过夜(24小时)。反应液用二氯甲烷(5L×2)萃取除杂，向水相滴加入硫酸溶液(6.4L浓硫酸和6公斤碎冰配制而成)，室温下搅拌5小时，反应液用正己烷(萃取3-4次，每次4L)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液(5L×2)洗涤，有机相用1kg无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液蒸干得1D，白色固体(900g，收率：90％)，测定纯度为98.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.39(m，1H)，3.19(m，1H)，2.77(m，1H)，2.38(m，1H)，2.05(m，1H)，1.93(d，1H)，1.77(m，1H)，1.45(m，4H)，1.20(m，1H)。
LCMS m/z＝137.1[M+1]。
第四步：叔丁基2-(三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-叶立德烯)乙酸酯(1R，3S，6R，8R和1S，3R，6S，8S消旋体)(1E)
tert-butyl 2-tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-ylidene)acetate(1R，3S，6R，8Rand 1S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000291
将叔丁醇钾(742.0g，6.62mol)和四氢呋喃(6.20L)加入20L反应釜中。降温到5℃，滴加二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯(1480g，6.62mol，1.1eq)到反应液中，控制反应温度10℃-15℃，继续搅拌1小时。再将1D(820.0g，6.02mol，1.0eq)的四氢呋喃(2.0L)溶液滴加到反应液中，1小时内滴加完，加毕自然升到室温反应2小时。向反应釜依次加入饱和氯化铵(2.0L)溶液，纯化水(2.0L)。搅拌20分钟后静置分层，水相用甲基叔丁基醚(1.5L×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(2L×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到1E，黄色液体(1.50kg)。
LCMS m/z＝235.3[M+1]。
第五步：叔丁基2-(2-(硝基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸酯(1R，2R，3S，6R，8R和1S，2S，3R，6S，8S消旋体)(1F)
tert-butyl 2-(2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate(1R，2R，3S，6R，8R and 1S，2S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000292
向20L反应釜中依次加入1E(1.40kg，5.97mol，1.0eq)，硝基甲烷(1.82kg，29.85mol，5.0eq)和二甲基亚砜(9.8L)。搅拌，将碳酸铯(2.34kg，7.16mol，1.2eq)加到反应液中。加毕，加热到80℃-85℃，继续保温反应5小时后冷却到室温，向反应釜加入纯化水(20.0L)，水相用甲基叔丁基醚(8.0L×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(8.0L×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到棕色液体1F(1.62kg，产率：92％)。
LCMS m/z＝318.1[M+23]。
第六步：叔丁基2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸酯(S)-2-乙酰氧基-2苯乙酸(1H)
tert-butyl2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate(S)-2-acetoxy-2-phenylacetate
Figure GPA0000298783200000301
向50L反应釜加入1F(730.0g，2.47mol)和甲醇(7.3L)。搅拌，将氯化镍六水合物(118g，0.49mol，0.2eq)加到反应中，反应液降温到5℃，分批加入硼氢化钠(374g，9.88mol，4.0eq)，保持反应体系温度20℃-30℃，约3小时加完。加毕继续搅拌反应2小时。向反应釜加入冰水(16.4L)，水相用硅藻土过滤。滤液用二氯甲烷(3.0L×2)萃取合并有机相，用饱和食盐水(4L×1)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液加入(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸(384g，1.97mol，0.8eq)，加毕搅拌20分钟。将有机相蒸馏浓缩直到无溶剂蒸出后，用异丙醇(5.9L)搅拌打浆2小时，降温到5℃搅拌1小时。过滤，滤饼用异丙醇洗涤(0.4L×1)，烘干得到白色固体产品1H粗品(422g，产率：34.96％)。取固体经衍生后测定ee值为48.35％。
第一次结晶：将粗产品1H(420.0g，0.92mol)，异丙醇(4.20L)和水(0.21L)依次加入反应釜中。程序升温至82℃，使固体完全溶解，保温0.5小时。降温至20℃析晶，约6小时。内温至20℃时，过滤，滤饼用异丙醇(0.40L×1)洗涤。合并固体，60-65℃鼓风干燥4小时烘干至恒重。得1H第一次结晶物(260g，产率：62％)，取固体衍生后测定ee值为81.25％。
第二次结晶：将1H第一次结晶物(177g，0.39mol)，异丙醇(2.53L)和水(0.126L)依次加入反应釜中。程序升温至82℃，使固体完全溶解，保温0.5小时。降温至20℃析晶，约4.5小时。内温至30℃时，过滤，滤饼用异丙醇(0.10L×1)洗涤。合并固体，60-65℃鼓风干燥4小时烘干至恒重。得白色固体1H纯品(128g，产率：72％)，取固体衍生后测定ee值为99.73％。
LCMS m/z＝266.3[M+1]。
第七步：2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸苯磺酸化合物(1∶1)(化合物1)
2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid compound with benzenesulfonic acid(1∶1)
Figure GPA0000298783200000311
将1H纯品(100.0g，0.218mol)和纯化水(0.8L)依次加入反应釜中，降温到0-10℃。内温至0-10℃，滴加1mol/L NaOH(218mL)水溶液到反应釜中，调节反应液pH 9-10。静置分层，水相用二氯甲烷(0.30L×2)萃取。合并有机相，依次用1mol/L NaOH(0.10L×1)溶液和饱和食盐水(0.15L×1)洗涤。有机相中加入活性炭(5.0g)脱色，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，浓缩釜中剩余物用乙腈(280mL)溶解。将苯磺酸一水合物(77.0g，0.437mol)用纯化水(280mL)配制成溶液滴加至上述乙腈溶液中，加毕。程序升温至80-85℃，保温反应4-6小时。将反应液降温至10-20℃析晶，约4-6小时。内温至10-20℃时，过滤，滤饼依次用水(30mL×1)，乙腈(50mL×1)洗涤。干燥后得到化合物1，白色固体(72g，产率：90％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.83(m，2H)，7.42(m，3H)，3.31(dt，4H)，2.86(m，1H)，2.55(d，2H)，2.48(ddd，1H)，2.32(dd，1H)，2.15(m，1H)，2.04(m，1H)，1.77(m，1H)，1.62(m，4H)，1.45(m，1H)，1.28(dt，1H)。
LCMS m/z＝210.1[M+1]。
将化合物1(100mg)放置于玻璃小瓶中，加入0.2ml水和0.2ml二甲亚砜升温至80摄氏度溶清，保持5分钟后自然降温至室温，得到棒状晶体。
热台偏振光显微镜(PLM)和单晶衍射仪检测(见表1)，
表1检测方法
Figure GPA0000298783200000312
结果见表2、表3、图1-图3；
表2单晶结构数据
Figure GPA0000298783200000321
表3单晶手性解析结果
Figure GPA0000298783200000322
用上述同样的方法，浓缩釜中剩余物用乙腈溶解后，分别将对甲苯磺酸或甲磺酸配制成溶液，滴加到乙腈溶液中，反应完成后经后处理，分别得到下述产物：
Figure GPA0000298783200000323
实施例2
叔丁基2-(2-(硝基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸酯(1R，2R，3S，6R，8R和1S，2S，3R，6S，8S消旋体)(1F)
tert-butyl 2-(2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate(1R，2R，3S，6R，8R and 1S，2S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000331
第一步：叔丁基2-(三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-叶立德烯)乙酸酯(1R，3S，6R，8R和1S，3R，6S，8S消旋体)(1E)
tert-butyl 2-(tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-ylidene)acetate(1R，3S，6R，8Rand 1S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000332
室温下，将1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(288g，1.90mol)和二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯(197g，0.88mol)到反应瓶中，加毕继续搅拌20分钟。再将1D(100g，0.73mol)加到反应夜中，加毕。升温到40℃反应6小时。得到黄色液体，直接进行下一步反应1E(172g)。
LCMS m/z＝257.1[M+23]。
第二步：叔丁基2-(2-(硝基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸酯(1R，2R，3S，6R，8R和1S，2S，3R，6S，8S消旋体)(1F)
tert-butyl 2-(2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate(1R，2R，3S，6R，8R and 1S，2S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000333
向2L反应釜依次加入1E反应液(172g，0.73mol)，硝基甲烷(224g，3.67mol)，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(134g，0.88mol)和二甲基亚砜(500mL)。加热到80℃-85℃，继续保温反应5小时。冷却到室温，向反应釜加入纯化水(2.0L)，水相用甲基叔丁基醚(800mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(800mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到棕色液体1F(193g，产率：90％)。
LCMS m/z＝318.1[M+23]。
实施例3
叔丁基2-(2-(硝基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸酯(1R，2R，3S，6R，8R和1S，2S，3R，6S，8S消旋体)(1F)
tert-butyl 2-(2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate(1R，2R，3S，6R，8R and 1S，2S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000341
第一步：叔丁基2-(三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-叶立德烯)乙酸酯(1R，3S，6R，8R和1S，3R，6S，8S消旋体)(1E)
tert-butyl 2-(tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-ylidene)acetate(1R，3S，6R，8Rand 1S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000342
将叔丁醇钾(9.06g，80.76mmol)和四氢呋喃(150mL)加入1L反应釜中。降温到5℃，滴加二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯(18.11g，80.76mmol，1.1eq)到反应液中，控制反应温度10℃-15℃，约20分钟滴加完毕。继续搅拌0.5小时，控温10℃-15℃。再将1D(10.0g，73.42mmol，1.0eq)的四氢呋喃(50.0mL)溶液滴加到反应液，0.5小时内滴加完，加毕自然升到室温反应2小时。向反应釜依次加入饱和氯化铵(100.0mL)，纯化水(100.0mL)淬灭反应。搅拌20分钟后静置分层，水相用甲基叔丁基醚(50.0mL×1)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到黄色液体1E(17.5g)。
LCMS m/z＝257.1[M+23]。
第二步：叔丁基2-(2-(硝基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸酯(1R，2R，3S，6R，8R和1S，2S，3R，6S，8S消旋体)(1F)
tert-butyl 2-(2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate(1R，2R，3S，6R，8R and 1S，2S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000343
向250mL反应瓶依次加入1E(16.5g，70.41mmol，1.0eq)，硝基甲烷(24.49g，0.35mol，5.0eq)和二甲基亚砜(116mL)。再将叔丁醇钾(15.8g，0.14mol，2.0eq)加到反应液中。加毕，加热到80℃-85℃，继续保温反应8小时。冷却到室温，向反应釜加入纯化水(450mL)，水相用甲基叔丁基醚(150mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到棕色液体1F(20.8g)。
LCMS m/z＝318.1[M+23]。
实施例4
叔丁基2-(2-(硝基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸酯(1R，2R，3S，6R，8R和1S，2S，3R，6S，8S消旋体)(1F)
tert-butyl 2-(2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate(1R，2R，3S，6R，8R and 1S，2S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000351
第一步：叔丁基2-(三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-叶立德烯)乙酸酯(1R，3S，6R，8R和1S，3R，6S，8S消旋体)(1E)
tert-butyl 2-(tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-ylidene)acetate(1R，3S，6R，8Rand 1S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000352
将叔丁醇钾(1.23kg，11.0mol)和四氢呋喃(10.0L)加入50L反应釜中。降温到5℃，滴加二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯(2.50kg，11.0mol，1.1eq)到反应液中，控制反应温度10℃-15℃，约40分钟滴加完毕。继续搅拌0.5小时，控温10℃-15℃。再将1D(1.36kg，10.0mol，1.0eq)的四氢呋喃(3.60L)溶液滴加到反应液，0.5小时内滴加完。加毕自然升到室温反应2小时。中控检测原料反应完全后，向反应釜依次加入5％氯化铵溶液(6.0L)淬灭反应。搅拌20分钟后静置分层，水相用二氯甲烷(5.0L×1)萃取。合并有机相，用5％食盐水(5.0L×1)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到黄色液体1E(2.40kg)。
LCMS m/z＝257.1[M+23]。
第二步：叔丁基2-(2-(硝基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸酯(1R，2R，3S，6R，8R和1S，2S，3R，6S，8S消旋体)(1F)
tert-butyl 2-(2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate(1R，2R，3S，6R，8R and 1S，2S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000361
向50L反应釜依次加入1E(2.34kg，10.0mol，1.0eq)，硝基甲烷(1.53kg，25.0mol，2.5eq)和二甲基亚砜(2.34L)。开启搅拌，再将叔丁醇钾(15.8g，0.14mol，2.0eq)加到反应液中。加毕，加热到85℃-90℃，继续保温反应10小时。中控，原料小于2％时，冷却到25℃，向反应釜加入纯化水(8.50L)，水相用二氯甲烷(3.50L×3)萃取。合并有机相，依次用0.5mol/L盐酸溶液(2.0L×1)，0.5mol/L氢氧化钠溶液(2.0L×1)和5％氯化钠溶液(2.0L×1)洗涤。过滤，将滤液控温在35±5℃以下减压浓缩至无大量馏分流出。升温至55±5℃继续减压蒸除硝基甲烷，取样中控，控制硝基甲烷含量小于5％。得到棕色液体1F(2.95kg)。
LCMS m/z＝318.1[M+23]。
实施例5
叔丁基2-(2-(氨基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸酯(1R，2R，3S，6R，8R与1S，2S，3R，6S，8S的消旋体)(2A)
tert-butyl2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate(1R，2R，3S，6R，8R and 1S，2S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000362
向反应瓶中依次加入1F(90g，0.31mol)，甲醇(900mL)，钯碳10％(9.0g)，氢气换气三次，室温下氢化反应16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到黄色液体2A(73.5g，产率：91％)。
Ms m/z(ESI)：266.1(M+1)。
实施例6
叔丁基2-(2-(氨基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸酯(1R，2R，3S，6R，8R与1S，2S，3R，6S，8S的消旋体)(2A)
tert-butyl2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate(1R，2R，3S，6R，8R and 1S，2S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000371
向反应瓶中加入1F(70g，0.24mol)，乙醇(360mL)和水(120mL)，依次加入铁粉(67.2g，1.2mol)和氯化铵(38.5g，0.72mol)，加毕于90℃反应4小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩后加入纯化水(450mL)，水相用二氯甲烷(150mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到黄色液体2A(55g，产率：88％)。
Ms m/z(ESI)：266.1(M+1)。
实施例7
叔丁基2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸酯(S)-2-乙酰氧基-2苯乙酸(1H)重结晶
tert-butyl2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate(S)-2-acetoxy-2-phenylacetate
Figure GPA0000298783200000372
方法一：
将粗产品1H(80.0g，0.17mol)，异丙醇(750mL)和水(50mL，v∶v＝15∶1)依次加入反应瓶中。升温使固体完全溶解，保温0.5小时。降温至20℃析晶，过滤，滤饼用异丙醇(0.40L×1)洗涤，60-65℃干燥4小时。得1H第一次重结晶产品60g，产率：75％)，取固体衍生后测定ee值为97.22％。
第二次重结晶：将1H第一次重结晶产品(137g，0.30mol)，异丙醇(1284mL)和水(85.6mL，v∶v＝15∶1)依次加入反应釜中。升温使固体完全溶解，保温0.5小时。降温至20℃析晶，过滤，滤饼用异丙醇(0.10L×1)洗涤，60-65℃干燥。得白色固体1H第二次重结晶产品(112g，产率：82％)，取固体衍生后测定ee值为99.72％。
LCMS m/z＝266.3[M+1]。
方法二：
第二次重结晶：将1H第一次重结晶产品(10.0g，21.76mmol，ee％＝77％)，异丙醇和水(290mL/10mL，v∶v＝29∶1)依次加入反应瓶中。升温使固体完全溶解，保温0.5小时。降温至30℃析晶，过滤，滤饼用异丙醇(10.0m L×1)洗涤。合并固体，60-65℃干燥。得白色固体1H第二次重结晶产品(6.1g，产率：61％)，取固体衍生后测定ee值为97.3％。
LCMS m/z＝266.3[M+1]。
实施例8
2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸苯磺酸盐(1∶1)(化合物1)
2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid compound with benzenesulfonic acid(1∶1)
Figure GPA0000298783200000381
将1H(10.0g，21.77mol)和纯化水(100.0mL)依次加入反应瓶中。降温到0-10℃。内温至0-10℃时，滴加25％氨水溶液(4.0mL)到反应液中，调节反应液pH至9-10。静置分层，水相用乙酸异丙酯(50.0mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤。有机相中加入活性炭(0.5g)脱色，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液加入苯磺酸一水合物(8.06g，43.54mmol)，加毕。加热升温至80-85℃。保温反应4-6小时，中控检测原料反应完全。冰水降温至20-25℃析晶，约2小时。内温至20-25℃时，过滤，滤饼用乙酸异丙酯(10mL×1)洗涤。干燥后得到白色固体化合物1(7.8g，产率：97.6％)。
实施例9
2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸苯磺酸化合物(1∶1)(化合物1)
2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid compound with benzenesulfonic acid(1∶1)
Figure GPA0000298783200000382
将1H(4.59g，10.0mmol)和纯化水(40.0mL)依次加入反应瓶中。降温到0-10℃。内温至0-10℃时，滴加1.0mol/L氢氧化钠溶液(11.0mL)到反应液中，调节反应液pH至9-10。静置分层，水相用二氯甲烷(25.0mL×2)萃取。合并有机相，依次用0.5mol/L氢氧化钠溶液(20.0mL×1)和饱和食盐水(25.0mL×1)洗涤。有机相中加入活性炭(0.5g)脱色，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后加入乙腈(26.0mL)和苯磺酸一水合物(3.50g，20.0mmol)，加毕。加热升温至80℃。保温反应4-6小时，中控检测原料反应完全。冰水降温至25℃析晶，约2小时。内温至25℃时，过滤，滤饼用乙腈(3.0mL×2)洗涤。干燥后得到白色固体化合物1(3.4g，产率：92.6％)。
实施例10
2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸苯磺酸盐(1∶1)(化合物1)
2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid compound with benzenesulfonic acid(1∶1)
Figure GPA0000298783200000391
将1H(150g，0.33mol)和纯化水(1500mL)依次加入反应瓶中。降温到0-10℃，滴加1.0mol/L氢氧化钠溶液(360mL)到反应液中，调节反应液pH至9-10并搅拌1小时。静置分层，水相用二氯甲烷(800mL×2)萃取。合并有机相，依次用1.0mol/L氢氧化钠溶液(300.0mL×1)和10％食盐水(300.0mL×1)洗涤。有机相中加入活性炭(5.0g)搅拌脱色。硅藻土过滤，滤液浓缩后加入乙腈(328.0mL)，纯化水(328.0mL)和苯磺酸一水合物(114g，0.66mol)，加毕。加热升温至80℃。保温反应12小时，中控检测原料小于0.2％反应完全。冰水降温至10±5℃，搅拌约6小时析晶。内温至10℃时，过滤，滤饼依次用乙腈和水(V∶V＝1∶1，150mL×1)，二氯甲烷(150mL×1)洗涤，抽干。固体减压干燥得到白色固体化合物1(104g，产率：86.9％)。
化合物1可以进一步通过以下方法精制：
方法1：化合物1(430.0g，1.17mol)和N-甲基吡咯烷酮(2.15L)加入5L反应瓶。加毕，加热至80±5℃并保温0.5小时。待固体完全溶解后，加入活性炭(10g)继续搅拌10分钟。趁热过滤，滤饼用N-甲基吡咯烷酮(400mL×1)洗涤，抽干。滤液滴加乙酸异丙酯(7.5L)，加毕，继续搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用乙酸异丙酯(500.0mL)洗涤，抽干，减压干燥8小时，得到白色固体化合物1(420.0g，产率：97.7％)。
方法2：化合物1(410g，1.12mol)和二甲亚砜(1230mL)加入5L反应瓶。加毕，加热至50±5℃并保温0.5小时。待固体完全溶解后，加入滴加纯化水(2460mL)，加毕，水浴降温至15℃继续搅拌析晶2小时。过滤，滤饼依次用纯化水(400.0mL×1)，二氯甲烷(400.0mL×2)洗涤，抽干，减压干燥得到白色固体化合物1(352g，产率：85.8％)。
实施例11
(S)-2-羟基-2-苯乙酸2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸(1∶1)(化合物2)
(S)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid compound with 2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid(1∶1)
Figure GPA0000298783200000401
第一步：2-(2-(氨基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸(1R，2R，3S，6R，8R与1S，2S，3R，6S，8S的消旋体)(2B)
2-(2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid(1R，2R，3S，6R，8Rand 1S，2S，3R，6S，8S racemate)
Figure GPA0000298783200000402
向反应瓶中依次加入2A(44.45g，0.17mol)和二氯甲烷(150.0mL)。搅拌并降温到0℃-5℃，将三氟乙酸(60.0mL)滴加到反应液中。加毕于0℃-10℃反应6小时，TLC监控原料完全转化，将反应液浓缩除去溶剂。剩余物加入二氯甲烷(150.0mL)，降温到0℃-5℃。用三乙胺(60.0mL)调节pH至7-8，析出白色固体并搅拌1小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(50.0mL)洗涤，合并固体干燥得到白色固体2B(22.0g，产率：68.4％)。
LCMS m/z＝210.1[M+1]。
第二步：(S)-2-羟基-2-苯乙酸2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸(1∶1)(化合物2)
(S)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid compound with 2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid(1∶1)
Figure GPA0000298783200000403
向100mL反应瓶中依次加入2B(6.32g，30.0mmol)，L-扁桃酸(8.86g，45.0mmol)，异丙醇(62.0mL)和水(12.4mL)。加毕，加热升温至82℃，使固体完全溶解，保温0.5小时后自然降温至20℃析晶，约6小时。内温至20℃时，过滤，滤饼用异丙醇(5.0mL×2)洗涤。固体干燥1小时，得到白色固体(3.2g，产率：24.2％)。
第一次结晶：将白色固体盐(3.2g)，异丙醇(32mL)和水(5.2mL)依次加入100mL反应瓶中。加热，程序升温至82℃，使固体完全溶解，保温0.5小时后降温至20℃析晶，约6小时。内温至20℃时，过滤，滤饼用异丙醇(5.0mL×2)洗涤。合并固体，干燥1小时，得到第一次结晶物(2.0g，产率：62.5％)，衍生后测定ee值为53％。
第二次结晶：将第一次结晶物(1.0g)，乙醇(16.0mL)和水(1.3mL)依次加入100mL反应瓶中。加热升温至82℃，使固体完全溶解，保温0.5小时后降温至20℃析晶，约4.5小时。内温至30℃时，过滤，滤饼用乙醇(1.0mL×2)洗涤。合并固体，干燥1小时，烘干至恒重，得到化合物2(0.63g，收率63％)，衍生后测定ee值为72％。
Figure GPA0000298783200000411
将化合物2用实施例1类似方法，制备得到化合物1。
实施例12
3-(环己基-3-烯-1-基)-1-(吡咯烷基-1-基)丙基-1-酮(1C)
3-(cyclohex-3-en-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-one
Figure GPA0000298783200000412
将3-环己烯-1-丙酸(4.11kg，26.68mol，leq)用二氯甲烷(20.0L)溶解后加入50L反应釜中，加毕。降温至20℃，加入三乙胺(4.04Kg，40.03mol，1.5eq)。再依次加入1-羟基苯并***(4.32kg，32.02mol，1.2eq)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(6.11kg，32.02mol，1.2eq)，加毕搅拌30分钟。降温到0℃时滴加四氢吡咯(2.46kg，34.69mol，1.3eq)，加毕，于室温搅拌过夜。反应液用纯化水(15.0L×2)，2.0mol/L盐酸(15.0L×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠(2.0kg)干燥，过滤，滤液浓缩蒸干得棕色油状物1C(6.60kg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.73-5.56(m，2H)，3.43(dd，4H)，2.37-2.22(m，2H)，2.16-2.01(m，4H)，1.90(dt，4H)，1.81-1.51(m，6H)，1.30-1.15(m，2H)。
LCMS m/z＝208.1[M+1]。
实施例13
(R)-2-羟基-2-苯乙酸2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.03，8]壬烷基-2-基)乙酸(1∶1)(化合物2)
(S)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid compound with 2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid(1∶1)
Figure GPA0000298783200000421
将2A(1.0g，3.77mmol)用乙腈(25.0mL)溶解后。将D-扁桃酸(286.0mg，1.89mmol，0.5eq)溶解乙腈(5mL)滴加到反应中，加毕室温搅拌4小时。过滤，滤饼用乙腈(2.0mL×1)洗涤，烘干得到白色固体化合物3粗品(0.48g，产率：37％)。取固体衍生后测定ee值为41.9％。
重结晶：将化合物3粗品(0.48g，1.15mmol)和乙腈(15.0mL)加入反应瓶中。加毕室温搅拌3小时。过滤，滤饼用乙腈(2.0mL×1)洗涤，烘干得到白色固体化合物3(0.22g，产率：45％)。取样衍生测定ee值为73.00％。

Claims (30)

1.一种式(I)所示化合物的制备方法，其中，所述方法包括：式(VIII)化合物和酸酐在吡啶类的碱存在下制备式(VII)化合物；然后在选自叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基胺基锂、碳酸钾或者氢化锂的碱的存在下，式(VII)化合物与选自二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯、二乙氧基磷酰基乙酸叔丁酯、溴乙酸叔丁酯、氯乙酸叔丁酯或者乙酰乙酸叔丁酯中任意一种化合物发生反应生成式(VI)化合物；然后再在碱存在下，化合物(VI)与硝基甲烷在温度为60℃～回流下发生反应生成化合物(V)，所述碱选自碳酸铯、叔丁醇钾或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；然后再以式(V)化合物为原料，在催化剂/还原剂存在下，在0-40℃下制备式(IV)化合物；然后再以式(IV)化合物为原料经过反应得到式(III)化合物，然后以及以式(III)化合物为原料进行反应制备得到式(I)化合物，
Figure FDA0004188012860000011
A选自苯磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸；
R1选自H、或-C(＝O)R11；
R2选自C1-6的烷基；
R3和R4各自分别独立的选自C1-6的烷基；
可选的，R3和R4和与其连接的碳原子共同形成环；
R11选自C1-6的烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，R2选自叔丁基；R11选自甲基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，(III)化合物的制备包括以式(IV)化合物和手性酸为原料制备式(III)化合物；
所述手性酸选自式(XI)化合物；
Figure FDA0004188012860000021
R1定义与权利要求1相同。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述手性酸和式(IV)化合物的摩尔比为0.5:1-1:1，在室温到回流条件下反应。
5.一种式(I)所示化合物的制备方法，其中，所述方法包括：式(VIII)化合物和酸酐在吡啶类的碱存在下制备式(VII)化合物；然后在选自叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基胺基锂、碳酸钾或者氢化锂的碱的存在下，式(VII)化合物与选自二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯、二乙氧基磷酰基乙酸叔丁酯、溴乙酸叔丁酯、氯乙酸叔丁酯或者乙酰乙酸叔丁酯中任意一种化合物发生反应生成式(VI)化合物；然后再在碱存在下，化合物(VI)与硝基甲烷在温度为60℃～回流下发生反应生成化合物(V)，所述碱选自碳酸铯、叔丁醇钾或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；然后再以式(V)化合物为原料，在催化剂/还原剂存在下，在0-40℃下制备式(IV)化合物；然后再以式(IV)化合物为原料经过反应得到式(III)化合物，然后以式(III)化合物为原料经过反应得到式(II)化合物，以及以式(II)化合物为原料进行反应制备得到式(I)化合物；
Figure FDA0004188012860000022
Figure FDA0004188012860000031
A、R1、R2、R3、R4定义与权利要求1相同。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中
式(II)化合物与酸A在能与式(II)化合物相溶的溶剂中反应得到式(I)所示化合物，所述溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸异丙酯、水、甲苯、二氧六环或其组合；酸A与式(II)化合物的摩尔比为1.1:1～5:1，在70-90℃下反应。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，酸A与式(II)化合物的摩尔比为1.1:1，在80-85℃下反应。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述溶剂选自乙腈、二氯甲烷或乙酸异丙酯。
9.根据权利要求1或5所述的制备方法，其中，所述方法还包括式(III)化合物的精制方法，包括将式(III)化合物在重结晶溶剂中重结晶；
Figure FDA0004188012860000032
R1选自H或-C(＝O)R11；
R2选自C1-6的烷基；
R11选自C1-6的烷基；
式(III)化合物与重结晶溶剂的质量体积比为1:10-1:30；重结晶重复1-2次；其中
所述重结晶溶剂为异丙醇和水。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，R2选自叔丁基；R11选自甲基。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其中，异丙醇和水的体积比为10:1-30:1。
12.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法，其中，所述催化剂/还原剂选自雷尼镍/水合肼、氯化镍六水合物/硼氢化钠、铁粉/氯化铵、10％钯碳/三乙基硅、雷尼镍/氢气、10％钯碳/氢气或者锌粉/乙酸。
13.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法，其中，化合物(VI)与硝基甲烷在温度为80℃～100℃下发生反应。
14.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法，其中，有溶剂存在下，化合物(VI)与硝基甲烷在温度为60℃～回流下发生反应生成化合物(V)，所述溶剂选自二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃。
15.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法，其中，有溶剂存在下，化合物(VI)与硝基甲烷在温度为60℃～回流下发生反应生成化合物(V)，所述溶剂选自二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
16.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法，其中，式(VII)化合物与选自二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯、二乙氧基磷酰基乙酸叔丁酯、溴乙酸叔丁酯、氯乙酸叔丁酯或者乙酰乙酸叔丁酯中任意一种化合物发生反应生成式(VI)化合物的反应温度为10℃～40℃。
17.一种式(VII)所示化合物的制备方法，其中，所述方法包括以式(VIII)化合物为原料制备式(VII)化合物，
Figure FDA0004188012860000041
R3和R4各自分别独立的选自C1-6的烷基；
可选的，R3和R4和与其连接的碳原子共同形成环；
所述方法包括如下步骤：
(1)式(VIII)化合物在酸酐和吡啶类碱存在下发生反应；所述吡啶类碱为2,4,6-三甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶或吡啶；
(2)用无机碱，调节步骤(1)得到的反应液pH至8-11；
(3)用无机酸将步骤(2)得到的混合物进行酸化处理得式(VII)化合物。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中，R3和R4与所连接的氮原子形成吡啶环或四氢吡咯环。
19.根据权利要求17所述的制备方法，其中，所述酸酐为三氟甲烷磺酸酐或对甲苯磺酸酐；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸铯；所述无机酸为硫酸、盐酸、磷酸或硝酸。
20.根据权利要求17～19任意一项所述的制备方法，其中，所述方法还包括式(IX)化合物与二级胺NH(R3)(R4)是在缩合剂存在下反应制备式(VIII)化合物，所述缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并***或者N,N'-羰基二咪唑；
Figure FDA0004188012860000051
21.根据权利要求20所述的制备方法，其中，所述方法还包括在三乙胺甲酸盐催化下，以式(X)化合物和丙二酸环(亚)异丙酯为原料，反应生成式(IX)化合物的步骤，
Figure FDA0004188012860000052
22.一种式(VII)所示的化合物的制备方法，其中，所述的方法包括以下步骤：
Figure FDA0004188012860000053
(1)三乙胺甲酸盐催化下，式(X)化合物与丙二酸环(亚)异丙酯反应生成式(IX)化合物；
(2)式(IX)化合物与二级胺NH(R3)(R4)在缩合剂存在下反应生成式(VIII)化合物，所述缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并***或者N,N'-羰基二咪唑；
(3)二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷作溶剂，吡啶类的碱存在下，式(VIII)化合物与三氟甲烷磺酸酐反应后，无机碱调节反应液pH至碱性，再在酸性条件下制备得式(VII)化合物；
R3和R4各自分别独立的选自C1-6的烷基；
可选的，R3和R4和与其连接的碳原子共同形成环。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其中，R3和R4与所连接的氮原子形成四氢吡咯环。
24.根据权利要求17或22所述的制备方法，其中，所述方法还包括式(VII)所示的化合物的精制方法：
Figure FDA0004188012860000061
所述方法包括将式(VII)化合物与亚硫酸氢钠常温下加成成盐，用有机溶剂萃取杂质，然后常温下加酸或者碱反应结束后经后处理即得；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或者甲基叔丁基醚；所述酸为盐酸或硫酸；所述碱为氢氧化钠。
25.一种式(I)所示的化合物的制备方法，其中，所述的方法包括以下步骤：
(1)吡啶类的碱存在下，式(VIII)化合物与三氟甲烷磺酸酐反应后，无机碱调节反应液pH至碱性，继续反应至中间体反应完毕，再用酸对反应液进行酸化处理得式(VII)化合物；
(2)碱存在下，化合物(VII)与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯在10℃～40℃反应生成化合物(VI)；所述碱选自叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
(3)碱存在下，化合物(VI)与硝基甲烷在80℃～100℃发生反应生成化合物(V)；所述碱选自碳酸铯、叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
(4)甲醇溶剂中，氯化镍六水合物作催化剂，硼氢化钠作还原剂，化合物(V)发生还原反应后得到(IV)，再与手性酸在0-40℃下反应得到式(III)化合物；所述手性酸选自式(XI)化合物；
(5)式(III)化合物通过反应得到式(II)化合物，再与酸A反应得到式(I)化合物；
Figure FDA0004188012860000071
或者式(V)化合物发生还原反应后，经水解后，再与手性酸反应得到式(XII)化合物，式(XII)化合物经水解，再与酸A反应生成式(I)化合物；所述手性酸为式(XI)化合物；
Figure FDA0004188012860000072
/>
A、R1、R2定义与权利要求1相同。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其中，所述手性酸选自(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸或L-扁桃酸。
27.一种式(I)所示的化合物的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
(1)三乙胺甲酸盐催化下，式(X)化合物与丙二酸环(亚)异丙酯反应，并被还原脱羧生成式(IX)化合物；
(2)在缩合剂存在下，式(IX)化合物与二级胺NH(R3)(R4)发生缩合反应生成式(VIII)化合物；
(3)二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷作溶剂，吡啶类的碱存在下，式(VIII)化合物与三氟甲烷磺酸酐反应后，无机碱调节反应液pH至碱性，再在酸性条件下制备得式(VII)化合物；
(4)碱存在下，化合物(VII)与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯在10℃～40℃反应生成化合物(VI)；
(5)碱存在下，化合物(VI)与硝基甲烷在80℃～100℃发生反应生成化合物(V)；
(6)甲醇溶剂中，氯化镍六水合物作催化剂，硼氢化钠作还原剂，化合物(V)发生还原反应后，与手性酸在0-40℃下反应得到式(III)化合物；所述手性酸为式(XI)化合物
(7)式(III)化合物通过反应得到式(II)化合物，再与酸A反应生成式(I)化合物；
Figure FDA0004188012860000081
或者式(V)化合物发生还原反应后，经水解后，再与手性酸反应得到式(XII)化合物，式(XII)化合物经水解，再与酸A反应生成式(I)化合物；所述手性酸为式(XI)化合物；
Figure FDA0004188012860000082
A、R1、R2、R3、R4定义与权利要求1相同。
28.一种式(VIII)化合物及其异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0004188012860000083
R3和R4各自独立的选自C1-6烷基；或者R3和R4成环；
条件是R3和R4不同时为甲基。
29.根据权利要求28所述的化合物及其异构体或药学上可接受的盐，其中，R3和R4与所连接的氮原子形成吡啶环或四氢吡咯环。
30.根据权利要求1、5、25或27所述的制备方法，其中，所述方法还包括式(I)所示的化合物的精制方法，其中，将式(I)化合物在N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜中加热至溶解，加入乙酸异丙酯和/或水，搅拌析晶，过滤，减压干燥，即得：
Figure FDA0004188012860000091
A选自苯磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4183771A4 (en) * 2020-07-20 2024-04-24 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. SUSTAINED RELEASE PHARMACEUTICAL FORMULATION OF A CONDENSED TRICYCLIC T-AMINO ACID DERIVATIVE AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1720219A (zh) * 2001-04-19 2006-01-11 沃纳-兰伯特公司 稠合二环或三环氨基酸
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Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY172034A (en) * 2007-09-28 2019-11-12 Daiichi Sankyo Co Ltd Intermediate for producing bicyclic ?-amino acid derivative

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1720219A (zh) * 2001-04-19 2006-01-11 沃纳-兰伯特公司 稠合二环或三环氨基酸
WO2018050046A1 (zh) * 2016-09-14 2018-03-22 四川海思科制药有限公司 稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KETENE CYCLOADDITIONS;John A. HYATT;《Organic Reactions》;19941231;162-236 *
Regioselective Hydrocarbamoylation of 1-Alkenes;Yosuke Miyazaki等;《Chem. Lett.》;20120525;298-300 *
张智聪等.第9章 醛和酮.《全国硕士研究生入学考试药学综合考点精编与历年真题题库》.安徽科学技术出版社,2015, *
赵临襄.第三章 化学合成药物的工艺研究.《化学制药工艺学（第4版）》.中国医药科技出版社,2015, *
黄长干等.第8章 不对称合成反应和光学异构体拆分.《有机合成化学》.合肥工业大学出版社,2017, *

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