CN110015988B - 一种3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种低成本3‑氨基‑4‑甲基吡啶的简便制备方法。该方法以卤代巴豆醛为原料，依次和硝基甲烷加成、甲叉化缩合、氨吡啶环化得到4‑甲基‑3‑硝基吡啶，然后经还原制备3‑氨基‑4‑甲基吡啶。本发明所用原料价廉易得，条件温和，操作简便安全，反应选择性高，产品收率和纯度高，成本低。工艺过程原子经济性高，三废量少。

Description

一种3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种低成本3-氨基-4-甲基吡啶的简便制备方法，该化合物可用于制备抗艾滋病药物奈韦拉平、托法替尼等药物，属于医药化学技术领域。
背景技术
3-氨基-4-甲基吡啶是一种重要的吡啶衍生物，是合成医药、农药、颜料等的重要中间体原料。
奈韦拉平是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非核苷类逆转录酶抑制剂，在酶的催化位点附近结合，直接作用于逆转录酶，抑制其活性，进而抑制HIV复制，在临床中用于抑制艾滋病的母婴病毒传染。托法替尼是由美国辉瑞制药公司开发一种治疗类风湿关节炎药物，于2012年11月6日获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者。而3-氨基-4-甲基吡啶是制备奈韦拉平和托法替尼的重要中间体。现有3-氨基-4-甲基吡啶的合成主要有以下4条路线。
专利文献US200219388以2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过重氮化、水解得到2-羟基-4- 甲基吡啶，再经混酸(浓硫酸和浓硝酸)硝化得到2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶和2-羟基-4-甲基-5-硝基吡啶混合物，使用三氯氧磷和五氯化磷氯化得到2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶和2-氯-4- 甲基-5-硝基吡啶混合物，然后钯碳催化还原硝基的同时脱氯得到3-氨基-4-甲基吡啶，描述为合成路线1如下：
Figure BDA0001544331790000011
合成路线1
以上合成路线1步骤多，操作繁琐，所用原料2-氨基-4-甲基吡啶价格较高，重氮化、水解反应和混酸硝化产生大量酸性废水，不利于环保。另外重氮化反应所得4-甲基吡啶-2- 重氮盐稳定性差，操作要求高，操作不当容易冲料甚至***，不利于工业化生产。
文献US 5200522和WO 9222532利用乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺缩合环化得到2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶，然后氯化制备2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶，然后经过水解制备2,6- 二氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺，再经Hofmann降解得到2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶，然后钯碳催化氢解脱氯得到3-氨基-4-甲基吡啶，描述为合成路线2如下：
Figure BDA0001544331790000021
合成路线2
尽管合成路线2避免使用价格较高的2-氨基-4-甲基吡啶和产生大量酸性废水的硝化反应，但是路线长，氯化反应和Hofmann降解反应仍产生大量废水，再利用氢解脱除2,6-位的两个氯原子，路线原子经济性低，成本高。
专利文献CN100460394利用4-甲基吡啶为原料，于20％发烟硫酸中溴素溴代制备3- 溴-4-甲基吡啶，然后于硫酸铜催化下高温氨解得到3-氨基-4-甲基吡啶，两步总收率为62.7％，描述为合成路线3如下：
Figure BDA0001544331790000022
合成路线3
合成路线3使用两步高温反应，即20％发烟硫酸和溴素于160-170℃高温溴代反应和 160℃高温氨解反应，设备要求高，反应具有强烈腐蚀性，操作安全性低，废水量大，不利于安全环保的工业化生产。
文献CN104356057利用4-甲基吡啶-3-硼酸与无机氨源(氨水或铵盐)于溶剂和金属氧化物催化下一步制备3-氨基-4-甲基吡啶，收率为82-95％，描述为合成路线4如下：
Figure BDA0001544331790000023
合成路线4
尽管合成路线4简短，但所用原料4-甲基吡啶-3-硼酸价格高，需要由3-溴-4-甲基吡啶经格氏反应制备相应格氏试剂，然后和硼酸酯反应、水解来得到，导致4-甲基吡啶-3-硼酸的价格高于3-氨基-4-甲基吡啶的市场供应价格。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种安全绿色环保的低成本3-氨基-4-甲基吡啶的简便制备方法。
本发明技术方案如下：
一种3-氨基-4-甲基吡啶的简便制备方法，
(1)于溶剂中或无溶剂条件、碱催化剂存在下，使卤代巴豆醛和硝基甲烷经1,4-加成反应，然后与甲叉化试剂进行催化缩合反应、再经氨吡啶环化反应得到4-甲基-3-硝基吡啶；
(2)于溶剂中和催化剂存在下，还原4-甲基-3-硝基吡啶制备3-氨基-4-甲基吡啶。
根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：
优选的，步骤(1)中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、甲苯之一或其组合；所述溶剂和3-(或2-)卤代巴豆醛的重量比为(0～10):1。
优选的，步骤(1)中所述碱催化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5- 二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、哌啶、4-二甲氨基吡啶之一或其组合；所述碱催化剂和卤代巴豆醛的质量比0.5～5.0％。进一步优选，所述碱催化剂和卤代巴豆醛的质量比为 2.0-4.0％。
优选的，步骤(1)中所述卤代巴豆醛为3-氯巴豆醛、3-溴巴豆醛、2-氯巴豆醛或2-溴巴豆醛。
优选的，步骤(1)中所述甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇或原甲酸三酯。进一步优选的，所述甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇、N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三异丙酯或原甲酸三叔丁酯。
优选的，步骤(1)中，所述催化缩合反应的催化剂为碱或路易斯酸。该催化剂的种类依据所用甲叉化试剂进一步优选如下：
当甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇时，缩合催化剂为碱催化剂，1,4-加成反应中的碱催化剂继续催化甲叉化缩合反应；不需再额外添加缩合催化剂。
当所述甲叉化试剂为原甲酸三酯时，缩合催化剂为路易斯酸催化剂，优选为氯化锌、氯化铁、氯化亚铜或三氟化硼中的一种或两种以上的组合；所述路易斯酸催化剂的质量是卤代巴豆醛质量的2.0-20.0％。
优选的，步骤(1)中，所述氨吡啶环化反应的氨，源自氨气、氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液。进一步优选，所述氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液的质量分数为15-20％。
优选的，步骤(1)中所述硝基甲烷、甲叉化试剂、氨和卤代巴豆醛的摩尔比为(1.0～7.0): (1.0～3.0):(2.0～5.0):1。
优选的，步骤(1)中，所述1,4-加成反应温度为10～100℃；进一步优选30～70℃；最优选40-50℃。1,4-加成反应反应时间为2-7小时，进一步优选3-5小时。
优选的，步骤(1)中，所述催化缩合反应温度为50～130℃；进一步优选80～110℃；最优选95-105℃。催化缩合反应时间为2-8小时。
优选的，步骤(1)中，所述氨吡啶环化反应温度为10～80℃；进一步优选20～60℃；最优选30-45℃。氨吡啶环化反应时间为2-5小时。
优选的，步骤(2)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯之一或其任意组合；所述溶剂和4-甲基-3-硝基吡啶的质量比为(3～10):1。
优选的，步骤(2)中，所述4-甲基-3-硝基吡啶的硝基还原采用加氢催化剂催化加氢还原方法，或者采用常规氯化铵催化铁粉还原方法，制备3-氨基-4-甲基吡啶，优选催化加氢还原方法。
优选的，步骤(2)中，所述催化加氢还原反应使用的加氢催化剂为钯炭或兰尼镍。优选的钯炭催化剂用量为4-甲基-3-硝基吡啶质量的0.1％～5.0％；进一步优选的钯碳催化剂用量为0.3％～2.0％质量比；优选的兰尼镍催化剂用量为4-甲基-3-硝基吡啶质量的1.0％～10.0％，进一步优选的催化剂用量为5.0％～8.0％质量比。
优选的，步骤(2)中，催化加氢还原反应温度为20～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa。进一步优选，催化加氢反应温度为40～60℃，氢气压力为0.1-0.4MPa。所述催化加氢还原反应时间为3～8小时。
根据本发明优选的，步骤(1)、步骤(2)可连续化完成，即将步骤(1)所得反应液体转入压力釜，直接进行步骤(2)的加氢还原反应。当然，步骤(1)、步骤(2)也可分步进行，中间产物的分离及后处理按现有技术即可。
本发明所得产品3-氨基-4-甲基吡啶，可用于制备奈韦拉平和托法替尼。
本发明的方法描述为以下合成路线5：
Figure BDA0001544331790000041
其中，X＝Cl、Br；
L＝二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。
合成路线5
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明利用3-(或2-)卤代巴豆醛和硝基甲烷在特定碱催化剂作用下经1,4-加成反应、然后与甲叉化试剂在特定温度反应条件下催化缩合、氨吡啶环化得到4-甲基-3-硝基吡啶，然后还原硝基制备3-氨基-4-甲基吡啶。工艺流程短，各步反应可连续化完成。
2、本发明所用原料价廉易得，官能团反应单一，反应选择性好，避免了副产物的生成，使制得的目标产物收率高，纯度高。
3、本发明的方法操作简便安全，条件温和，易于后处理，废水量低，绿色环保，成本低，有利于3-氨基-4-甲基吡啶的绿色工业化生产和下游药物开发。
具体实施方式
以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。基于本发明的实施例，任何本领域技术人员结合本技术方案衍生出的任何不具备创造性的方案或实施例，或基于本发明方案的任何不具备创造性的实施顺序的变化，均属于本发明的保护范围。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。
实施例1：4-甲基-3-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入10.5克(0.1摩尔)3-氯巴豆醛，30.5克(0.5摩尔)硝基甲烷，0.4克DBU，40-45℃搅拌反应4小时，气相检测反应完成后；加入17.5克(0.15摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，升温至100-105℃搅拌反应4小时，同时蒸出回收过量的硝基甲烷，气相检测反应完成后；冷却至30℃，加入30.0克17％的氨水，50克二氯甲烷，30-35℃搅拌反应4小时，冷却至20℃，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克二氯甲烷，合并有机相，3.0克无水硫酸钠干燥3小时，过滤，蒸馏滤液回收溶剂，得到12.6克粘稠液体4-甲基-3-硝基吡啶，收率91.3％，气相纯度99.8％。
实施例2：4-甲基-3-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入15.0克(0.1摩尔)3-溴巴豆醛，50克二氯甲烷，6.7克(0.11摩尔)硝基甲烷，0.4克DBU，40-45℃搅拌反应4小时，气相检测反应完成后，加入17.5克(0.15摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，升温至100-105℃搅拌反应4小时，同时蒸出回收二氯甲烷和过量的硝基甲烷，气相检测反应完成后，冷却至30℃，加入35.0克15％的氨甲醇溶液，40-45℃搅拌反应4小时，减压蒸馏回收甲醇，冷却至20℃，加入100克水，50克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克二氯甲烷，合并有机相，3.0克无水硫酸钠干燥3小时，过滤，蒸馏滤液回收溶剂，得到12.9克粘稠液体4-甲基-3-硝基吡啶，收率93.5％，气相纯度99.7％。
实施例3：4-甲基-3-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入10.5克(0.1摩尔)2-氯巴豆醛，50克甲苯，6.7克(0.11摩尔)硝基甲烷，0.5克哌啶，40-45℃搅拌反应4 小时，气相检测反应完成后，加入17.5克(0.15摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，升温至100-105℃搅拌反应4小时，同时蒸出回收二氯甲烷和过量的硝基甲烷，气相检测反应完成后，冷却至30℃，加入35.0克15％的氨甲醇溶液，40-45℃搅拌反应4小时，减压蒸馏回收甲醇和甲苯，冷却至20℃，向剩余物中加入100克水，50克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克二氯甲烷，合并有机相，3.0克无水硫酸钠干燥3小时，过滤，蒸馏滤液回收溶剂，得到11.8克粘稠液体4-甲基-3-硝基吡啶，收率85.5％，气相纯度99.5％。
实施例4：4-甲基-3-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入10.5克(0.1摩尔)3-氯巴豆醛，50克二氯甲烷，6.7克(0.11摩尔)硝基甲烷，0.5克DBU，40-45℃搅拌反应4小时，气相检测反应完成后，加入21.5克(0.2摩尔)原甲酸三甲酯，2.0克氯化锌， 85-90℃搅拌反应6小时，然后冷却至30℃，加入30.0克17％的氨水，50克二氯甲烷， 35-40℃搅拌反应4小时，冷却至20℃，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克二氯甲烷，合并有机相，3.0克无水硫酸钠干燥3小时，过滤，蒸馏滤液回收溶剂，得到12.1 克粘稠液体4-甲基-3-硝基吡啶，收率87.7％，气相纯度99.6％。
实施例5：4-甲基-3-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入10.6克(0.1摩尔)3-氯巴豆醛，50克二氯甲烷，12.0克(0.2摩尔)硝基甲烷，0.4克DBU，40-45℃搅拌反应3小时，气相检测反应完成后，加入23.5克(0.2摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，升温至100-105℃搅拌反应4小时，同时蒸出回收二氯甲烷和过量的硝基甲烷，气相检测反应完成后，冷却至30℃，加入40.0克15％的氨甲醇溶液，45-50℃搅拌反应4小时，减压蒸馏回收甲醇，冷却至20℃，加入100克水，50克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克二氯甲烷，合并有机相，3.0克无水硫酸钠干燥3小时，过滤，蒸馏滤液回收溶剂，得到12.8克粘稠液体4-甲基-3-硝基吡啶，收率92.8％，气相纯度99.9％。
对比例：4-甲基-3-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入10.5克(0.1摩尔)3-氯巴豆醛，30.5克(0.5摩尔)硝基甲烷，40-45℃搅拌反应6小时，加入17.5克(0.15 摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，升温至100-105℃搅拌反应4小时，同时蒸出回收过量的硝基甲烷，冷却至30℃，加入30.0克17％的氨水，50克二氯甲烷，30-35℃搅拌反应 4小时，冷却至20℃，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克二氯甲烷，合并有机相，3.0克无水硫酸钠干燥3小时，过滤，蒸馏滤液回收溶剂，得到9.2克粘稠液体，气相检测无4-甲基-3-硝基吡啶，分析生成了3-氯巴豆醛和氨的聚合物。
实施例6：3-氨基-4-甲基吡啶的制备
向250毫升不锈钢压力釜中，加入13.8克(0.1摩尔)4-甲基-3-硝基吡啶，80克甲醇， 0.07克5％钯碳，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.3MPa，50-55℃催化加氢反应4小时，加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出钯碳，蒸馏回收溶剂，剩余物用30克甲基叔丁醚重结晶，得到10.6克类白色固体3-氨基-4-甲基吡啶，收率98.5％，气相纯度99.9％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(CDCl3,δ,ppm):8.52(s,1H),8.22(d,1H),7.28(m,1H),4.1(b,2H),2.31(s,3H)
实施例7：3-氨基-4-甲基吡啶的制备
向250毫升不锈钢压力釜中，加入13.8克(0.1摩尔)4-甲基-3-硝基吡啶，80克异丙醇，0.7克50％兰尼镍催化剂，氮气置换3次后，充氢气压力至0.3-0.4MPa，60-65℃催化加氢反应4小时，加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出兰尼镍，蒸馏回收溶剂，剩余物用30克甲基叔丁醚重结晶，得到10.5克类白色固体3-氨基-4-甲基吡啶，收率97.2％，气相纯度99.9％。
实施例8：3-氨基-4-甲基吡啶的制备(连续法制备)
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入10.5克(0.1摩尔)3-氯巴豆醛，30.5克(0.5摩尔)硝基甲烷，0.4克DBU，40-45℃搅拌反应4小时，气相检测反应完成后，加入17.5克(0.15摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，升温至100-105℃搅拌反应4小时，同时蒸出回收过量的硝基甲烷，气相检测反应完成后，冷却至30℃，加入30.0克17％的氨水，50克二氯甲烷，30-35℃搅拌反应4小时，冷却至20℃，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克二氯甲烷，合并有机相，将所得有机相转移至250毫升不锈钢压力釜中，加入0.1克5％钯碳催化剂，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.3MPa， 40-45℃催化加氢反应5小时，加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出钯碳，蒸馏回收溶剂，剩余物用30克甲基叔丁醚重结晶。得到10.1克类白色固体3-氨基-4-甲基吡啶，收率 93.5％，气相纯度99.9％。

Claims (13)

1.一种3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂中或无溶剂条件、碱催化剂存在下，使卤代巴豆醛和硝基甲烷经1,4-加成反应，然后与甲叉化试剂进行催化缩合反应、再经氨吡啶环化反应得到4-甲基-3-硝基吡啶；
所述卤代巴豆醛为3-氯巴豆醛、3-溴巴豆醛、2-氯巴豆醛或2-溴巴豆醛；
所述碱催化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)或哌啶；
所述1,4-加成反应温度为30～70℃；1,4-加成反应时间为2-7小时；
所述甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇或原甲酸三酯；
所述催化缩合反应温度为50～130℃；催化缩合反应时间为2-8小时；
所述氨吡啶环化反应的氨，源自氨气、氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液；所述氨吡啶环化反应温度为10～80℃；氨吡啶环化反应时间为2-5小时；
(2)于溶剂中和催化剂存在下，还原4-甲基-3-硝基吡啶制备3-氨基-4-甲基吡啶。
2.如权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：
A1：所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、甲苯之一或其组合；
A2:所述溶剂和卤代巴豆醛的重量比为0～10:1；
A3：所述碱催化剂和卤代巴豆醛的质量比0.5～5.0％；
A4：所述1,4-加成反应温度为40-50℃；1,4-加成反应时间3-5小时；
A5：所述催化缩合反应温度为80～110℃。
3.如权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述碱催化剂和卤代巴豆醛的质量比为2.0-4.0％。
4.如权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：
B1：所述甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇、N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三异丙酯或原甲酸三叔丁酯；
B2：所述催化缩合反应的催化剂为碱催化剂或路易斯酸；
B3：当甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇时，缩合催化剂为碱催化剂，1,4-加成反应中的碱催化剂继续催化甲叉化缩合反应；不需再额外添加缩合催化剂；
B4：当所述甲叉化试剂为原甲酸三酯时，缩合催化剂为路易斯酸催化剂，选自氯化锌、氯化铁、氯化亚铜或三氟化硼中的一种或两种以上的组合；所述路易斯酸催化剂的质量是卤代巴豆醛质量的2.0-20.0％。
5.如权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述氨吡啶环化反应温度为20～60℃。
6.如权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液的质量分数为15-20％。
7.如权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(1)中,所述硝基甲烷、甲叉化试剂、氨和卤代巴豆醛的摩尔比为(1.0～7.0):(1.0～3.0):(2.0～5.0):1。
8.如权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯之一或其任意组合。
9.如权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述溶剂和4-甲基-3-硝基吡啶的质量比为(3～10):1。
10.如权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述4-甲基-3-硝基吡啶的硝基还原采用加氢催化剂催化加氢还原方法，或者采用常规氯化铵催化铁粉还原方法。
11.如权利要求10所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述催化加氢还原方法包括以下条件中任一项或多项：
D1：所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍；钯炭催化剂用量为4-甲基-3-硝基吡啶质量的0.1％～5.0％；所述兰尼镍催化剂用量为4-甲基-3-硝基吡啶质量的1.0％～10.0％；
D2：所述催化加氢还原反应温度为20～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa。
12.如权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(1)、步骤(2)连续化完成，即将步骤(1)所得反应液体转入压力釜，直接进行步骤(2)的加氢还原反应。
13.如权利要求1所述的一种3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于步骤如下：
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入10.5克3-氯巴豆醛，30.5克硝基甲烷，0.4克1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)，40-45℃搅拌反应4小时；气相检测反应完成后，加入17.5克N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，升温至100-105℃搅拌反应4小时，同时蒸出回收过量的硝基甲烷，气相检测反应完成后，冷却至30℃，加入30.0克17％的氨水，50克二氯甲烷，30-35℃搅拌反应4小时，冷却至20℃，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克二氯甲烷，合并有机相，将所得有机相转移至250毫升不锈钢压力釜中，加入0.1克5％钯碳催化剂，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.3MPa，40-45℃催化加氢反应5小时，加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出钯碳，蒸馏回收溶剂，剩余物用30克甲基叔丁醚重结晶。
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Denomination of invention: A preparation method of 3-amino-4-methylpyridine

Effective date of registration: 20211130

Granted publication date: 20200623

Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980013546