CN118164920A - 一种多取代异噁唑啉的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于新型农药中间体合成领域，提供了一种全新的多取代异噁唑啉的合成方法，以硝基化合物为氮源和氧源，通过3+2反应一步合成异噁唑啉，避免了卤代的危险工艺及中间体的难以储存和运输的问题，为该类化合物的合成提供了一条新颖、简单高效、环境友好的合成方法，此外，该方法还具有原料廉价易得，操作简便，易于工业化生产，原子经济性高等特点。
Description
技术领域
本发明属于新型农药中间体合成领域，提供了一种多取代异噁唑啉的合成方法。
背景技术
异噁唑啉是一类含有N、O元素的五元杂环化合物，在现代农业领域，具有异噁唑啉组分的化合物一般都有良好的除草、杀菌、杀虫、抗病毒活性。例如已进行登记、推广的除草剂有苯唑草酮、砜吡草唑、双苯唑酸乙酯等，氟噻唑吡乙酮、肼菌酮也是良好的杀菌剂，阿弗拉纳、氟噁唑酰胺、沙罗拉纳等对鳞翅目、缨翅目、双翅目以及半翅目农业害虫表现出广谱、高效、安全的杀虫效果。
目前为止，异噁唑啉化合物大多数都是以卤代肟为氮原子和氧原子的来源，并且化学性质活泼，具有很强的反应性，稳定性较差，不易储存，另外有较强的腐蚀性，例如臭名昭著的光气肟，对生物体和环境都有很大的危害。
现有技术中CN116102510A公开了一种3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制备方法，采用在密闭反应装置中将二溴甲醛肟与异丁烯混合，得到混合物；向所述混合物中加入缚酸剂，反应，得到所述3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑。上述制备方法中的卤原子的引入十分困难，且工艺过程中的关键中间体二溴甲醛肟在加热或pH过高的条件下都会分解，热稳定性很差，在进行工业化生产时，不仅会影响总收率，而且存在巨大的安全隐患。
因此能否提供一种更易于工业化生产的多取代异噁唑啉的合成方法，是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提供了一种全新的多取代异噁唑啉的合成方法，以硝基化合物为氮源和氧源，通过3+2反应一步合成异噁唑啉，避免了卤代的危险工艺及中间体的难以储存和运输的问题，为该类化合物的合成提供了一条新颖、简单高效、环境友好的合成方法，此外，该方法还具有原料廉价易得，操作简便，易于工业化生产，原子经济性高等特点。
本发明的具体技术方案如下：
一种多取代异噁唑啉的合成方法，反应方程式如下：
具体步骤如下：
将碱加入无水溶剂中，0-30℃下加入磺酰氯化合物，搅拌半小时后，继续0-30℃下缓慢滴加硝基化合物；加入烯化合物，并在35-120℃下搅拌，6-12小时反应完全，经纯化处理得多取代异恶唑啉化合物；
作为优选方案，所述硝基化合物与碱的摩尔配比为1:1.0-1:4.0；所述硝基化合物与磺酰氯化合物的摩尔配比为1:1.0-1:4.0；所述硝基化合物和烯化合物的摩尔配比为1:1.0 -1:6.0；硝基化合物在无水溶剂中的浓度为0.8-1.2mol/L。
作为优选方案，其中所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、哌啶、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢化钠、氨基钠、二异丙基胺基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾中的一种或多种。
更进一步的，所述的碱采用哌啶、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
作为优选方案，所述无水溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种任意比混合物。
作为优选方案，所述磺酰氯化合物选自甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或邻硝基苯磺酰氯中的一种。
作为优选方案，所述的硝基化合物的结构为：
其中R1基团可选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷基、取代烷基、芳香基。
进一步优选的，所述硝基化合物选自硝基甲烷、硝基乙烷、氯代硝基甲烷、溴代硝基甲烷中的一种。
作为优选方案，所述的烯化合物结构式如下：
其中R3、R4、R5、R6选自氢、烷基、取代烷基、芳香基或取代芳香基。
作为优选方案，所述烯化合物中的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基中的一种；所述烯化合物中的取代烷基为被卤原子、氰基、羟基、氨基、硝基取代的烷基；所述烯化合物中的芳香基为苯基、杂环基；所述烯化合物中的取代芳香基为卤原子、氰基、羟基、氨基、硝基的芳香基。
与现有技术相比，本申请的主要技术效果如下：
本发明使用硝基化合物和烯化合物为原料，廉价易得，且多取代的硝基化合物经简单的转化就可以得到；与原有工艺相比，未使用毒性较大的氯气和溴素，且没有产生热稳定性差的中间体，无明显的安全隐患；整个路线温和，操作简单，不需要严苛的反应条件。
附图说明
图1为实施例1产品5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的1H NMR谱图；
图2为实施例2产品3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的1H NMR谱图；
图3为实施例3产品3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的1H NMR谱图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，所采用的反应物均为本领域常规物质。
实施例1 5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成：
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的四口瓶中加入氢氧化钠(8.0g,0.2mol,2.0equiv.)和100mL无水2-甲基四氢呋喃，30℃下加入邻硝基苯磺酰氯(22.2g,0.1mol,1.0equiv.)，搅拌半小时后，再滴加硝基甲烷(6.1g,0.1mol,1.0equiv.)，于80℃的油浴中通入异丁烯气体(气体用量为4-6倍反应当量)，6小时反应结束(通过液相监测，硝基甲烷反应完全确保反应终止，下述实施例均采用同样方式确保反应结束)，向反应体系里加入200mL去离子水，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相，经200mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥除水后，-0.1MPa，40℃下脱溶得到粗产品，最后在-0.1MPa，55℃下减压蒸馏得到无色透明液体5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑，重量8.0g，纯度92.2％，收率74％。其1H NMR谱图如图1所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.01,2.70,1.35。
实施例2 3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成：
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的四口瓶中加入氢氧化钠(8.0g,0.2mol,2.0equiv.)和100mL四氢呋喃，20℃下加入对甲苯磺酰氯(19.1g,0.1mol,1.0equiv.)，，搅拌半小时后，再滴加溴代硝基甲烷(14.0g,0.1mol,1.0equiv.)，于66℃下通入异丁烯气体(气体用量为4-6倍反应当量)，8小时反应完全后，-0.1M Pa，40℃下减压脱溶，向反应体系里加入200mL去离子水，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相，经200mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥除水后，-0.1MPa，40℃下脱溶得到粗产品，最后用200-300目硅胶经石油醚：乙酸乙酯＝5：1柱层析得到淡黄色液体3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑，重量13.86g，纯度96.8％，收率76％。其1H NMR谱图如图2所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ2.95,1.44。
实施例3 3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成：
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的四口瓶中加入哌啶(25.5g,0.3mol,3.0equiv.)和100mL 1,4-二氧六环，0℃下加入对甲苯磺酰氯(19.1g,0.1mol,1.0equiv.)，搅拌半小时后，再滴加氯代硝基甲烷(9.5g,0.1mol,1.0equiv.)，于101℃的油浴下通入异丁烯气体(气体用量为4-6倍反应当量)，12小时反应完全，向反应体系里加入200mL去离子水，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相，经200mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥除水后，-0.1MPa，40℃下脱溶得到粗产品，最后用200-300目硅胶经石油醚：乙酸乙酯＝5：1柱层析得到淡黄色液体3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑，重量8.79g，纯度96.2％，收率63％。其1H NMR谱图如图3所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ2.81,1.32。
实施例4 3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成：
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的四口瓶中加入氢氧化钠(8.0g,0.2mol,2.0equiv.)和100mL 2-甲基四氢呋喃，0℃下加入对甲苯磺酰氯(19.1g,0.1mol,1.0equiv.)，搅拌半小时后，再滴加氯代硝基甲烷(9.5g,0.1mol,1.0equiv.)，于80℃的油浴下通入异丁烯气体(气体用量为4-6倍反应当量)，6小时反应完全后，减压脱溶，向反应体系里加入200mL去离子水，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相，经200mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥除水后，-0.1MPa，40℃下脱溶得到粗产品，最后用200-300目硅胶经石油醚：乙酸乙酯＝5：1柱层析得到淡黄色液体3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑，重量10.6g，纯度95.7％，收率75％。
实施例5 3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成：
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的四口瓶中加入哌啶(25.5g,0.3mol,3.0equiv.)和100mL四氢呋喃，0℃下加入对甲苯磺酰氯(19.1g,0.1mol,1.0equiv.)，搅拌半小时后，再滴加氯代硝基甲烷(9.5g,0.1mol,1.0equiv.)，于66℃的油浴锅中通入异丁烯气体(气体用量为4-6倍反应当量)，7小时反应完全后，减压脱溶，向反应体系里加入200mL去离子水，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相，经200mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥除水后，-0.1MPa，40℃下脱溶得到粗产品，最后用200-300目硅胶经石油醚：乙酸乙酯＝5：1柱层析得到淡黄色液体3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑，重量9.8g，纯度94.2％，收率70％。
实施例6 3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成：
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的四口瓶中加入三乙胺(15.15g,0.15mol,1.5equiv.)和100mL四氢呋喃，0℃下加入对甲苯磺酰氯(19.1g,0.1mol,1.0equiv.)，搅拌半小时后，再滴加氯代硝基甲烷(9.5g,0.1mol,1.0equiv.)，于66℃的油浴下通入异丁烯气体(气体用量为4-6倍反应当量)，7小时反应完全后，减压脱溶，向反应体系里加入200mL去离子水，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相，经200mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥除水后，-0.1MPa，40℃下脱溶得到粗产品，最后用200-300目硅胶经石油醚：乙酸乙酯＝5：1柱层析得到淡黄色液体3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑，重量9.04g，纯度92.4％，收率62％。
实施例7 5-苯基-4,5-二氢异噁唑的合成：
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的四口瓶中加入氢氧化钠(8.0g,0.2mol,2.0equiv.)和100mL 2-甲基四氢呋喃，0℃下加入甲基磺酰氯11.5g,0.1mol,1.0equiv.)，搅拌半小时后，再滴加硝基甲烷(6.1g,0.1mol,1.0equiv.)和苯乙烯(10.4g,0.1mol,1.0equiv.)，于80℃的油浴中10小时反应完全，减压脱溶，向反应体系里加入200mL去离子水，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相，经200mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥除水后，-0.1MPa，40℃下脱溶得到粗产品，最后用200-300目硅胶经石油醚：乙酸乙酯＝7：1柱层析得到油状液体5-苯基-4,5-二氢异噁唑，重量12.4g，纯度96.2％，收率81％。
对比例：
在实施例2的基础上，通过改变溶剂，同样可以得到3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑，具体反应过程如下：
对比例1溶剂采用甲苯
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的四口瓶中加入氢氧化钠(8.0g,0.2mol,2.0equiv.)和100mL甲苯，20℃下加入对甲苯磺酰氯(19.1g,0.1mol,1.0equiv.)，搅拌半小时后，再滴加溴代硝基甲烷(14.0g,0.1mol,1.0equiv.)，于66℃下通入异丁烯气体(气体用量为4-6倍反应当量)，8小时反应完全后，-0.1M Pa，40℃下减压脱溶，向反应体系里加入200mL去离子水，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相，经200mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥除水后，-0.1MPa，40℃下脱溶得到粗产品，最后用200-300目硅胶经石油醚：乙酸乙酯＝5：1柱层析得到淡黄色液体3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑，重量5.41g，纯度91.3％，收率28％。
对比例2溶剂采用二氯乙烷
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的四口瓶中加入氢氧化钠(8.0g,0.2mol,2.0equiv.)和100mL甲苯，20℃下加入对甲苯磺酰氯(19.1g,0.1mol,1.0equiv.)，搅拌半小时后，再滴加溴代硝基甲烷(14.0g,0.1mol,1.0equiv.)，于66℃下通入异丁烯气体(气体用量为4-6倍反应当量)，8小时反应完全后，-0.1M Pa，40℃下减压脱溶，向反应体系里加入200mL去离子水，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相，经200mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥除水后，-0.1MPa，40℃下脱溶得到粗产品，最后用200-300目硅胶经石油醚：乙酸乙酯＝5：1柱层析得到淡黄色液体3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑，重量6.28g，纯度92.7％，收率33％。
通过比对可知，与实施例2相比上述对比例替换了不同的反应溶剂体系，其他如投料比例、反应条件和操作步骤等均与实施例2一致，但对比例1和2的收率有了明显的下降，说明替换溶剂后对该反应的影响很大，证明了本申请所提供的溶剂体系是针对该反应的最优选择。
以上实施例显示和描述了本发明的基本原理、产品特征和本发明方法的优点。本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明范围的前提下，本发明还会有各种变化与改进，均要求纳入保护的范围内。
Claims (10)
1.一种多取代异噁唑啉的合成方法，其特征在于，反应方程式如下：
具体步骤如下：
将碱加入无水溶剂中，0-30℃下加入磺酰氯化合物，搅拌半小时后，继续0-30℃下缓慢滴加硝基化合物；加入烯化合物，并在35-120℃下搅拌，6-12小时反应完全，经纯化处理得多取代异恶唑啉化合物。
2.根据权利要求1所述多取代异噁唑啉的合成方法，其特征在于：所述硝基化合物与碱的摩尔配比为1:1.0-1:4.0；所述硝基化合物与磺酰氯化合物的摩尔配比为1:1.0-1:4.0；所述硝基化合物和烯化合物的摩尔配比为1:1.0-1:6.0；硝基化合物在无水溶剂中的浓度为0.8-1.2mol/L。
3.根据权利要求1所述多取代异噁唑啉的合成方法，其特征在于：其中所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、哌啶、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢化钠、氨基钠、二异丙基胺基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述多取代异噁唑啉的合成方法，其特征在于：所述无水溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种任意比混合物。
5.根据权利要求1所述多取代异噁唑啉的合成方法，其特征在于：所述磺酰氯化合物选自甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或邻硝基苯磺酰氯中的一种。
6.根据权利要求3所述多取代异噁唑啉的合成方法，其特征在于：所述的碱采用哌啶、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
7.根据权利要求1所述多取代异噁唑啉的合成方法，其特征在于：所述的硝基化合物的结构为：
其中R1基团可选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷基、取代烷基、芳香基。
8.根据权利要求7所述多取代异噁唑啉的合成方法，其特征在于：所述硝基化合物选自硝基甲烷、硝基乙烷、氯代硝基甲烷、溴代硝基甲烷中的一种。
9.根据权利要求1所述多取代异噁唑啉的合成方法，其特征在于：所述的烯化合物结构式如下：
其中R3、R4、R5、R6选自氢、烷基、取代烷基、芳香基或取代芳香基。
10.根据权利要求9所述多取代异噁唑啉的合成方法，其特征在于：所述烯化合物中的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基中的一种；
所述烯化合物中的取代烷基为被卤原子、氰基、羟基、氨基、硝基取代的烷基；
所述烯化合物中的芳香基为苯基、杂环基；
所述烯化合物中的取代芳香基为卤原子、氰基、羟基、氨基、硝基的芳香基。
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