CN118125995A - 一种1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑(2‑甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法，包括：(1)以二乙醇胺为基本原料，以氯化亚砜为氯化剂，进行氯化反应，得到双(2‑氯乙基)胺盐酸盐；(2)对双(2‑氯乙基)胺进行Boc基保护，再与邻甲氧基苯胺进行成环缩合反应，再脱除Boc保护基得到1‑(2‑甲氧基苯基)哌嗪，然后加入盐酸成盐，得到1‑(2‑甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐。本发明中采用以二乙醇胺为基本原料，以氯化亚砜为氯化剂首先合成双(2‑氯乙基)胺盐酸盐，然后对双(2‑氯乙基)胺进行Boc基保护，再与邻甲氧基苯胺进行成环缩合反应，然后脱除Boc保护基，最后与HCl成盐得目标产物。该路线具有原料廉价易得、产率高、产品纯度高等优点，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地说，涉及一种1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法。
背景技术
苯基哌嗪是一种重要的药物结构，在其结构上引入不同的取代基进行改造而产生多种不同的药理活性，如抗高血压、抗肿瘤、镇痛、精神病、抗真菌等。1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐作为苯基哌嗪类化合物，在药物化学领域、有机化学领域、材料领域等领域中有着广泛的应用。1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐在合成抗高血压药乌拉地尔过程中具有关键作用，将其与6-(3-氯丙基)氨基-1,3-二甲基尿嘧啶经一定催化反应即可得乌拉地尔。乌拉地尔作为一种多靶点的降血压药物，可通过选择性阻滞α1肾上腺素受体、激活中枢5-HT1A受体而起到降压作用，是临床上治疗重症高血压的第一选择药物。
1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的分子式为C11H16N2O·HCl，分子量228.72，熔点217-219℃，沸点是379.9℃，CAS号5464-78-8。本品为白色或白色类结晶性粉末，溶于DMSO和DMF，易溶于水。1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的化学结构如下式I所示：
1-(2－甲氧基苯基)哌嗪盐的主要合成路径主要分为以下几类：
(1)邻甲氧基苯酚或者邻甲氧基卤代苯与哌嗪在贵金属复合物(如钯/特丁基膦等)催化下缩合(Nishiyama M等，Synthesis of N-arylpiperazines from aryl halidesand piperazine under a palladium tri-tert-butylphosphine catalyst)。但这些贵金属复合物不易获得而且价格昂贵。
(2)将邻甲氧基苯酚的酚羟基改造成易离去基团，再与哌嗪缩合(CN114685399A)。该技术理论上可避免使用贵金属复合物催化剂，但实际使用时反应条件苛刻，需使用剧毒的甲磺酰氯，而且产率很低。
(3)邻甲氧基苯胺盐酸盐与二乙醇胺催化缩合环化(Budai Z等，Process forproducing phenylpiperazines by cyclocondensation of diethanolamine withaniline hydrochloride)，但该技术的反应需要在高温条件下进行，并且反应液对设备的腐蚀性大，是工业化生产的一大难题。
(4)2-甲氧基苯胺与双(2-氯乙基)胺盐缩合成环。利用该胺盐可一步反应获得所需的盐酸盐(张翠娥等，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐的合成研究)，但中间体双(2-氯乙基)胺盐市面上没有售卖，需要自制。
(5)Wolter ten Hoeve等利用酰胺锂直接取代芳香醚(Direct substitution ofaromatic ethers by lithium amides.A new aromatic amination reaction)，但是生产1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐需要使用到的哌嗪锂无工业产品而且制造困难，价高，同样不适合工业生产。
(6)氯乙腈与邻甲氧基苯胺经缩合、水解、环化、成盐等5步反应制备，该法工艺复杂，收率低。
以上各种合成方法中，(4)的合成方案总体较经济可行适合工业化生产，但在生产中发现杂质多，存在产率低、产品纯度低、提纯困难的缺陷。
有鉴于此特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法。采用以二乙醇胺为基本原料，以氯化亚砜为氯化剂首先合成双(2-氯乙基)胺盐酸盐，然后对双(2-氯乙基)胺进行Boc基保护，再与邻甲氧基苯胺进行成环缩合反应，然后脱除Boc保护基，最后与HCl成盐得目标产物。该路线具有原料廉价易得、产率高、产品纯度高等优点，适合大规模工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用技术方案的基本构思是：
张翠娥等在“1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐的合成研究”中公开的2-甲氧基苯胺与双(2-氯乙基)胺盐缩合成环的路线在目前的多种合成途径中是最优的，但还有以下缺点：
(1)其合成双(2-氯乙基)胺盐酸盐的步骤中缺少提纯工序，易将包括HCl、一氯取代物在内的杂质带入下一步反应，严重影响产品的品质。
(2)2-甲氧基苯胺与双(2-氯乙基)胺缩合成环反应是亲核取代反应，2-甲氧基苯胺的氨基孤对电子进攻双(2-氯乙基)胺上与氯相连的碳原子发生取代反应，氯原子成为离去基团。而双(2-氯乙基)胺的氨基的亲核能力强于2-甲氧基苯胺的氨基，所以双(2-氯乙基)胺容易产生自交联反应，产生大量的杂质，导致提纯非常复杂并且严重影响产率。
因此该技术方案无法获得高品质的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐产品。
本发明提供一种1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法，包括：
(1)以二乙醇胺为基本原料，以氯化亚砜为氯化剂，进行氯化反应，得到双(2-氯乙基)胺盐酸盐；
(2)对双(2-氯乙基)胺进行Boc基保护，再与邻甲氧基苯胺进行成环缩合反应，再脱除Boc保护基得到1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，然后加入盐酸成盐，得到1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐。
本发明中采用以二乙醇胺为基本原料，以氯化亚砜为氯化剂首先合成双(2-氯乙基)胺盐酸盐，然后对双(2-氯乙基)胺进行Boc基保护，再与邻甲氧基苯胺进行成环缩合反应，然后脱除Boc保护基，最后与HCl成盐得目标产物。该路线具有原料廉价易得、产率高、产品纯度高等优点，适合大规模工业化生产。
进一步的方案，步骤(1)中，在冰浴冷却下，将二乙醇胺的氯仿溶液缓慢滴加到氯化亚砜的氯仿溶液中，二乙醇胺与氯化亚砜的摩尔比为1:2.0～8.0氯仿总的用量以二乙醇胺计为6.0～20.0ml/g；控制反应体系温度小于20～50℃；滴加完成后升至室温保温，加热回流1～8小时，反应完全后冷却至室温，抽滤，烘干，得到粗产品，进行纯化。
其中，总的氯仿分为两部分，分别溶解二乙醇胺和氯化亚砜两种反应物。所述的氯仿总的用量是指为两种反应物溶液中氯仿的总用量。
进一步的方案，所述的纯化包括：得到粗产品后，加入无水乙醇进行重结晶，真空干燥，得到纯化的双(2-氯乙基)胺盐酸盐；
优选的，无水乙醇的用量为5.0～20.0ml/1g粗产品。
进一步的方案，将粗产品加入到无水乙醇(5ml/1g粗产品)中，加热回流使之完全溶解，趁热过滤，滤液析晶，抽滤，滤饼真空干燥，得到双(2-氯乙基)胺盐酸盐。
本发明的合成方法，在双(2-氯乙基)胺盐酸盐反应结束后，增加了使用无水乙醇重结晶的步骤提纯双(2-氯乙基)胺盐酸盐中间体。该反应主要副产物一氯取代物在无水乙醇中的溶解度较大可在该重结晶工序中除去。重结晶所得的中间体再通过真空干燥除去过量的HCl，避免带入下一步反应。
进一步的方案，本发明合成方法制备的中间体双(2-氯乙基)胺盐酸盐，产率大于80％，纯度大于98％。
进一步的方案，步骤(2)中，对双(2-氯乙基)胺进行Boc基保护包括：
将双(2-氯乙基)胺盐酸盐溶于水中，加入碳酸钾，搅拌溶解，然后加入碳酸二叔丁酯，进行反应；所述双(2-氯乙基)胺盐酸盐、碳酸钾和碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.5～4.0:1.0～2.0，水的用量为3～15ml/1g双(2-氯乙基)胺盐酸盐。
进一步的方案，进行反应时，在20～80℃下搅拌反应30～180分钟。
本发明中使用碳酸二叔丁酯对双(2-氯乙基)胺上的氨基进行保护，减少双(2-氯乙基)胺容产生自交联反应，减少杂质的产生，有利于后续提纯，有利于提高产率。
进一步的方案，步骤(2)中，与邻甲氧基苯胺进行成环缩合反应包括：
加入DMF溶解Boc保护的双(2-氯乙基)胺，然后加入邻甲氧基苯胺，进行加热回流反应，反应后旋蒸去除DMF；
Boc保护的双(2-氯乙基)胺与邻甲氧基苯胺的摩尔比为0.8～2.5:1，DMF的用量为5～15ml/1g邻甲氧基苯胺。
进一步的方案，进行加热回流反应共10～36小时；中间补加碱，控制体系的PH≥10。
优选的，所述补加的碱为氢氧化钾。
本发明在成环缩合反应中使用DMF作为溶剂，提高了反应温度大大缩短了反应时间。反应后旋蒸去除DMF，不会影响后续反应。
进一步的方案，脱除Boc保护基包括：
成环缩合反应后，加入异丙醇溶解产物，加入对甲苯磺酸，搅拌反应，脱去Boc保护基，得1-(2-甲氧基苯基)哌嗪；
以邻甲氧基苯胺计，对甲苯磺酸的用量为0.8～2.0eq，异丙醇用量为5～15ml/1g邻甲氧基苯胺。
进一步的方案，搅拌反应时，控制温度为20～80℃，反应时间为30～180分钟。
本发明使用对甲苯磺酸作为脱除Boc保护基的试剂，反应温和，脱除效果好。
进一步的方案，步骤(2)中，加入盐酸成盐包括：
得到1-(2-甲氧基苯基)哌嗪后，向反应体系中通入干燥的HCL气体，析出白色沉淀，抽滤，洗涤(用少量异丙醇清洗滤饼)，烘干，得1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐。
进一步的方案，本发明合成方法制备的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐，以邻甲氧基苯胺计，产率大于84％，纯度大于99％。
作为一种具体的实施方式，本发明的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法，包括：
(1)双(2-氯乙基)胺盐酸盐的合成
将氯化亚砜溶解于三氯甲烷中，在冰浴冷却下，剧烈搅拌下缓慢滴加二乙醇胺的三氯甲烷溶液。由于此反应为剧烈放热反应，需缓慢滴加混合反应原料并控制反应体系温度在30℃以下。二乙醇胺与氯化亚砜的摩尔比为1:6，三氯甲烷的用量以二乙醇胺计为12ml/g。滴加完成后，撤去冰浴，自然升到室温然后保温30min，继续加热回流3h。反应完全后冷却至室温。抽滤，烘干，得到粗产品。将粗产品加入到无水乙醇(5ml/1g粗产品)中，加热回流使之完全溶解，趁热过滤，滤液析晶，抽滤，滤饼真空干燥，得到双(2-氯乙基)胺盐酸盐。
(2)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成
将双(2-氯乙基)胺盐酸盐溶于蒸馏水中，加入K2CO3，充分搅拌至完全溶解，然后加入碳酸二叔丁酯，40℃下搅拌反应60分钟。双(2-氯乙基)胺盐酸盐、K2CO3和碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：3：1，蒸馏水的用量为7ml/1g双(2-氯乙基)胺盐酸盐。反应结束后旋蒸除去溶剂得Boc保护的双(2-氯乙基)胺。
往烧瓶中加入DMF溶解Boc保护的双(2-氯乙基)胺，然后加入邻甲氧基苯胺，加热回流反应8小时后，检测反应体系PH值，按需要补加氢氧化钾，确保PH≥10。继续回流10小时。双(2-氯乙基)胺与邻甲氧基苯胺的摩尔比为1:1，DMF的用量为10ml/1g邻甲氧基苯胺。
反应停止后旋蒸除去DMF，产物中加入异丙醇溶解产物。然后一次加入对甲苯磺酸，升温至40℃搅拌反应60分钟脱去Boc保护基，得1-(2-甲氧基苯基)哌嗪。以邻甲氧基苯胺计，对甲苯磺酸的用量为1.05eq，异丙醇用量为10ml/1g邻甲氧基苯胺。
然后往反应体系中通入干燥的HCl气体，有白色沉淀析出。抽滤的白色固体，用少量异丙醇清洗滤饼，烘干，得1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐。
采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果。
本发明对2-甲氧基苯胺与双(2-氯乙基)胺盐缩合成环路加以改进，在合成双(2-氯乙基)胺盐酸盐的步骤中增加了提纯工序，并且增加了用Boc基团保护双(2-氯乙基)胺的氨基，以及在成环缩合反应后增加一个脱除Boc保护基的工序。这两个涉及Boc保护基的工序可以在同一个反应釜中进行，并不显著增加生产流程和成本。该改进的方案大大提高了终产品1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的纯度，并实现了较高的产率，具体的：
1、本发明的制备方法中，在双(2-氯乙基)胺盐酸盐反应结束后，增加了使用无水乙醇重结晶的步骤提纯双(2-氯乙基)胺盐酸盐中间体。该反应主要副产物一氯取代物在无水乙醇中的溶解度较大可在该重结晶工序中除去。重结晶所得的中间体再通过真空干燥除去过量的HCl，避免带入下一步反应。
2、本发明使用碳酸二叔丁酯对双(2-氯乙基)胺上的氨基进行保护，减少双(2-氯乙基)胺容易产生自交联反应，减少杂质的产生。
3、本发明在成环缩合反应中使用DMF作为溶剂，提高了反应温度大大缩短了反应时间，4、本发明使用对甲苯磺酸作为脱除Boc保护基的试剂，反应温和，脱除效果好，
5、本发明采用“一锅法”完成引入Boc保护基、成环缩合反应、脱除Boc保护基等工序，并不显著增加生产流程和成本。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
检测方法：
HPLC法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为0.1％的H3PO4水溶液和乙腈；波长254nm，柱温为40℃,流速为1ml/min。
产率：以邻甲氧基苯胺计算产物理论产量，然后根据实际的产量计算产率。
纯度：HPLC峰面积归一法确定化合物的含量。
实施例一
(1)双(2-氯乙基)胺盐酸盐的合成
在100mL三口烧瓶中加入氯化亚砜(14.28g,120.00mmol)的20ml三氯甲烷溶液，充分稀释，冰浴冷却，剧烈搅拌下滴加二乙醇胺(2.10g，20.00mmol)的6ml三氯甲烷溶液，控制反应温度不超过30℃，缓慢滴加(60min滴加时间)，减少杂质吗啉的生成。滴加完成后，撤去冰浴，自然升到室温然后保温30min，继续加热回流3h，TLC检测二乙醇胺消耗情况。反应完全后停止加热，冷却至室温。抽滤，烘干，得到微白略有棕黄色固体，加入10ml无水乙醇，加热回流5分钟，趁热过滤，滤液在5℃析晶一小时，抽滤，滤饼真空干燥2小时，得到白色结晶粉末双(2-氯乙基)胺盐酸盐，用做下一步合成原料。产率87.49％，纯度98.77％。
(2)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成
在100ml三口烧瓶中将双(2-氯乙基)胺盐酸盐(2.86g,16.00mmol)溶于20mL蒸馏水中，加入K2CO3(6.63g，48.00mmol)，充分搅拌至完全溶解，然后加入碳酸二叔丁酯(3.49g，16.00mmol)，40℃下搅拌反应60分钟。TLC检测反应结束，然后旋蒸除去溶剂得Boc保护的双(2-氯乙基)胺。
往烧瓶中加入DMF20ml，充分搅拌溶解Boc保护的双(2-氯乙基)胺，然后加入邻甲氧基苯胺(1.97g，16.00mmol)，加热回流反应8小时后，检测反应体系PH值，按需要补加氢氧化钾，确保PH≥10。继续回流10小时。反应停止后旋蒸除去DMF，产物中加入20ml异丙醇溶解产物。然后一次加入对甲苯磺酸(2.89g，16.8mmol)，升温至40℃搅拌反应60分钟脱去Boc保护基，得1-(2-甲氧基苯基)哌嗪。然后往反应体系中通入干燥的HCl气体，有白色沉淀析出。抽滤的白色固体，用少量异丙醇清洗滤饼，烘干，得1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐。以邻甲氧基苯胺计，产率85.82％，纯度99.58％。
实施例二
(1)双(2-氯乙基)胺盐酸盐的合成
在100mL三口烧瓶中加入氯化亚砜(4.76g,40.00mmol)的6ml三氯甲烷溶液，充分稀释，冰浴冷却，剧烈搅拌下滴加二乙醇胺(2.10g，20.00mmol)的6ml三氯甲烷溶液，控制反应温度不超过20℃，缓慢滴加(30min滴加时间)，减少杂质吗啉的生成。滴加完成后，撤去冰浴，自然升到室温然后保温30min，继续加热回流1h，TLC检测二乙醇胺消耗情况。反应完全后停止加热，冷却至室温。抽滤，烘干，得到微白略有棕黄色固体，加入5ml无水乙醇，加热回流5分钟，趁热过滤，滤液在5℃析晶一小时，抽滤，滤饼真空干燥2小时，得到白色结晶粉末双(2-氯乙基)胺盐酸盐，用做下一步合成原料。产率81.41％，纯度98.12％。
(2)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成
在100ml三口烧瓶中将双(2-氯乙基)胺盐酸盐(2.86g,16.00mmol)溶于20mL蒸馏水中，加入K2CO3(3.32g，24.00mmol)，充分搅拌至完全溶解，然后加入碳酸二叔丁酯(5.24g，24.00mmol)，20℃下搅拌反应180分钟。TLC检测反应结束，然后旋蒸除去溶剂得Boc保护的双(2-氯乙基)胺。
往烧瓶中加入DMF10ml，充分搅拌溶解Boc保护的双(2-氯乙基)胺，然后加入邻甲氧基苯胺(2.46g，20.00mmol)，加热回流反应12小时后，检测反应体系PH值，按需要补加氢氧化钾，确保PH≥10。继续回流12小时。反应停止后旋蒸除去DMF，产物中加入15ml异丙醇溶解产物。然后一次加入对甲苯磺酸(2.75g，16.0mmol)，升温至20℃搅拌反应180分钟脱去Boc保护基，得1-(2-甲氧基苯基)哌嗪。然后往反应体系中通入干燥的HCl气体，有白色沉淀析出。抽滤的白色固体，用少量异丙醇清洗滤饼，烘干，得1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐。以邻甲氧基苯胺计，产率86.74％，纯度99.21％。
实施例三
(1)双(2-氯乙基)胺盐酸盐的合成
在100mL三口烧瓶中加入氯化亚砜(19.04g,160.00mmol)的30ml三氯甲烷溶液，充分稀释，冰浴冷却，剧烈搅拌下滴加二乙醇胺(2.10g，20.00mmol)的10ml三氯甲烷溶液，控制反应温度不超过50℃，缓慢滴加(60min滴加时间)，减少杂质吗啉的生成。滴加完成后，撤去冰浴，自然升到室温然后保温60min，继续加热回流8h，TLC检测二乙醇胺消耗情况。反应完全后停止加热，冷却至室温。抽滤，烘干，得到微白略有棕黄色固体，加入20ml无水乙醇，加热回流5分钟，趁热过滤，滤液在5℃析晶一小时，抽滤，滤饼真空干燥2小时，得到白色结晶粉末双(2-氯乙基)胺盐酸盐，用做下一步合成原料。产率89.05％，纯度99.17％。
(2)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成
在100ml三口烧瓶中将双(2-氯乙基)胺盐酸盐(2.86g,16.00mmol)溶于35mL蒸馏水中，加入K2CO3(8.84g，64.00mmol)，充分搅拌至完全溶解，然后加入碳酸二叔丁酯(6.98g，32.00mmol)，80℃下搅拌反应30分钟。TLC检测反应结束，然后旋蒸除去溶剂得Boc保护的双(2-氯乙基)胺。
往烧瓶中加入DMF30ml，充分搅拌溶解Boc保护的双(2-氯乙基)胺，然后加入邻甲氧基苯胺(0.99g，8.00mmol)，加热回流反应18小时后，检测反应体系PH值，按需要补加氢氧化钾，确保PH≥10。继续回流18小时。反应停止后旋蒸除去DMF，产物中加入15ml异丙醇溶解产物。然后一次加入对甲苯磺酸(2.75g，16.0mmol)，升温至80℃搅拌反应30分钟脱去Boc保护基，得1-(2-甲氧基苯基)哌嗪。然后往反应体系中通入干燥的HCl气体，有白色沉淀析出。抽滤的白色固体，用少量异丙醇清洗滤饼，烘干，得1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐。以邻甲氧基苯胺计，产率84.26％，纯度99.45％。
对比例1改进前的方案
(1)双(2-氯乙基)胺盐酸盐的合成
将二乙醇胺(2.10g，20.00mmol)与氯化亚砜(9.57g，80mmol)溶解在氯仿(分别为3ml和11ml)中，将二乙醇胺的氯仿溶液缓慢滴加到氯化亚砜的氯仿溶液，保持反应体系温度在25℃～30℃，滴加时间2.5小时。滴加完毕后保温1小时，然后升温至回流并保持30分钟。反应结束后冷却、过滤，并用氯仿淋洗烘干。产品为白色晶体。产率85.41％，纯度91.26％。
(2)1-(2-甲氧基)苯基哌嗪盐酸盐的合成
将双(2-氯乙基)胺盐酸盐(2.86g，16mmol)和邻甲氧基苯胺(1.79g，14.5mmol)溶解于18ml正丁醇溶剂中，在1.98g碳酸钾催化下进行缩合环化反应，催化剂用量分两次加入。保持回流反应12小时，然后为了加快环化反应速度在第二次加入催化剂前将反应体系进行浓缩，蒸出3ml正丁醇，以便增加反应物浓度，促进环化进行。继续回流反应13小时。冷却，旋蒸除去正丁醇，所得粗产品用无水乙醇重结晶，得浅棕色粉末。产率67.54％，纯度63.82％。
对比例2
本对比例与实施例一的区别在于，在步骤(1)中得到微白略有棕黄色固体(双(2-氯乙基)胺盐酸盐粗产品)后，不进行后续的纯化步骤。
对比例3
本对比例与实施例一的区别在于，在步骤(2)中对双(2-氯乙基)胺进行Boc基保护时，将碳酸钾替换为氢氧化钾。
对比例4
本对比例与实施例一的区别在于，在步骤(2)进行成环缩合反应中，将DMF替换为DMSO。
对比例5
本对比例与实施例一的区别在于，在步骤(2)中脱除Boc保护基时，将对甲苯磺酸替换为稀盐酸。
对比例2-5得到的结果如下表1所示：
表1
| 实施例一 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | 对比例5 | |
| 产物产率(％) | 85.82 | 68.07 | 81.64 | 43.27 | 83.29 |
| 产物纯度(％) | 99.58 | 95.34 | 97.28 | 65.36 | 99.03 |
结果分析：
对比例2中，在步骤(1)中得到微白略有棕黄色固体后不进行纯化，而第一步所得的双(2-氯乙基)胺盐酸盐粗产品中混有单氯取代杂质，会跟邻甲氧基苯胺反应影响产率并给终产物提纯带来困难，导致最终产物的产率和纯度大幅降低。
与实施例1相比，对比例3在对双(2-氯乙基)胺进行Boc基保护时采用强碱，而最终产物的产率和纯度都降低。在对双(2-氯乙基)胺盐酸盐进行Boc基保护时所用的碱不能太强，对终产品的产率和纯度均有一定影响。
对比例4中在缩合成环反应中使用DMSO作为溶剂对反应有灾难性的影响，因为DMSO是弱氧化剂在高温下氧化邻甲氧基苯胺，造成反应失败。
对比例5中在脱除Boc保护基时使用稀盐酸，不如对甲苯磺酸安全，且对产率和纯度均略有影响。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。
Claims (10)
1.一种1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括：
(1)以二乙醇胺为基本原料，以氯化亚砜为氯化剂，进行氯化反应，得到双(2-氯乙基)胺盐酸盐；
(2)对双(2-氯乙基)胺进行Boc基保护，再与邻甲氧基苯胺进行成环缩合反应，再脱除Boc保护基得到1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，然后加入盐酸成盐，得到1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，对双(2-氯乙基)胺进行Boc基保护包括：
将双(2-氯乙基)胺盐酸盐溶于水中，加入碳酸钾，搅拌溶解，然后加入碳酸二叔丁酯，进行反应；所述双(2-氯乙基)胺盐酸盐、碳酸钾和碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.5～4.0:1.0～2.0，水的用量为3～15ml/1g双(2-氯乙基)胺盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于，进行反应时，在20～80℃下搅拌反应30～180分钟。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，与邻甲氧基苯胺进行成环缩合反应包括：
加入DMF溶解Boc保护的双(2-氯乙基)胺，然后加入邻甲氧基苯胺，进行加热回流反应，反应后旋蒸去除DMF；
Boc保护的双(2-氯乙基)胺与邻甲氧基苯胺的摩尔比为0.8～2.5:1，DMF的用量为5～15ml/1g邻甲氧基苯胺。
5.根据权利要求4所述的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于，进行加热回流反应共10-36小时；中间补加碱，控制体系的PH≥10。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于，脱除Boc保护基包括：
成环缩合反应后，加入异丙醇溶解产物，加入对甲苯磺酸，搅拌反应，脱去Boc保护基，得1-(2-甲氧基苯基)哌嗪；
以邻甲氧基苯胺计，对甲苯磺酸的用量为0.8～2.0eq，异丙醇用量为5～15ml/1g邻甲氧基苯胺。
7.根据权利要求6所述的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于，搅拌反应时，控制温度为20～80℃，反应时间为30-180分钟。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，加入盐酸成盐包括：
得到1-(2-甲氧基苯基)哌嗪后，向反应体系中通入HCL气体，析出白色沉淀，抽滤，洗涤，烘干，得1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，在冰浴冷却下，将二乙醇胺的氯仿溶液缓慢滴加到氯化亚砜的氯仿溶液中，二乙醇胺与氯化亚砜的摩尔比为1:2.0～8.0，氯仿总的用量以二乙醇胺计为6.0～20.0ml/g；控制反应体系温度小于20～50℃；滴加完成后升至室温保温，加热回流1～8小时，反应完全后冷却至室温，抽滤，烘干，得到粗产品，进行纯化。
10.根据权利要求9所述的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的纯化包括：得到粗产品后，加入无水乙醇进行重结晶，干燥，得到纯化的双(2-氯乙基)胺盐酸盐；
优选的，无水乙醇的用量为5.0～20.0ml/1g粗产品。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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