CN107827802B - 一种d-脯氨酸的合成方法 - Google Patents
一种d-脯氨酸的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107827802B CN107827802B CN201710964360.7A CN201710964360A CN107827802B CN 107827802 B CN107827802 B CN 107827802B CN 201710964360 A CN201710964360 A CN 201710964360A CN 107827802 B CN107827802 B CN 107827802B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- proline
- catalyst
- reaction
- synthesizing
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于手性有机化合物合成技术领域，特别涉及一种D‑脯氨酸的合成方法，取吡咯烷‑2‑甲醛溶于有机溶剂中，加入催化剂和有机碱叔丁醇钾进行不对称催化加氢反应，得到中间物Ⅱ；中间物Ⅱ与氧化剂进行氧化反应，得到产物D‑脯氨酸Ⅲ；本发明D‑脯氨酸的合成方法中使用的催化剂量小，且催化剂可以反复使用，节约成本；本发明在合成过程中采用的溶剂均为常用溶剂，成本低廉，无毒无污染，绿色环保；本发明的合成方法工艺简单，收率高于现有技术，得到产品的光学纯度高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于手性有机化合物合成技术领域，特别涉及一种D-脯氨酸的合成方法。
背景技术
D-氨基酸广泛存在于生命物质中，人体某些组织和体液中也存在着各种游离的D-氨基酸，最近发现肾脏某些疾病与体内D-氨基酸水平有关,因而研究D-氨基酸对于了解某些生理机制、疾病致病因子和衰老机制等具有重要意义,亦可用于合成β-内酰胺类抗生素和生理活性肽。目前D-氨基酸的生产，多数是用合成方法制备外消旋体，然后进行拆分得到旋光异构体。因此，外消旋氨基酸的拆分是D-氨基酸生产中的一个重要的步骤。外消旋氨基酸最常用的拆分方法之一是化学拆分法，即使将外消旋的酸(或碱)与旋光性的碱(或酸)反应，便生成非对映体的盐。然后再利用非对映体盐物理性质上的差异达到分离的目的。氨基酸既含有酸性基团，又含有碱性基团，是两性化合物，刚好符合这一性质，可以通过此方法得到旋光氨基酸，同时，游离出手性的酸或碱，循环使用。
然而，通过普通化学拆分法最多只能得到50％D-型旋光活性氨基酸，另外50％则是L-型异构体，为了提高拆分收率，需要将L-型氨基酸通过消旋化的方法转变成外消旋体然后循环使用，但是总收率还是较低，在拆分步骤中，会有非对映异构体的夹带析出，致使ee值较低，增加一个消旋化步骤，工序增加，各方面的消耗增加。
另一种拆分方法是不对称转换，是改进的化学拆分法。不对称转换工艺作为光学活性化合物的先进的拆分方法，不对称转换法就是将过饱和体系中目的对映体的优先结晶和非目的对映体的外消旋化“一锅烩”完成。这种方法省去了经典拆分中的消旋化步骤，避免了另一种对映体的损失，使拆分效率大大提高，也避免了经典拆分中因对映体的浓度增加而导致的夹带现象，使光学纯度得到保证。
D-脯氨酸(proline)是合成各种光学活性化合物、毗咯烷衍生物的重要中间体，也是重要的手性试剂之一。制备D-脯氨酸方法一般是先合成外消旋脯氨酸，然后用化学方法拆分。由于外消旋脯氨酸其合成困难，因此拆分所得D-脯氨酸价格昂贵，不利于工业化生产。不对称转化中需要对使用的酒石酸盐进行再处理，才可以再次利用，不利于成本的降低，比例与工业化生产。
发明内容
本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种D-脯氨酸的合成方法。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
一种D-脯氨酸的合成方法，包括以下步骤：
S1、取吡咯烷-2-甲醛溶于有机溶剂中，加入催化剂和有机碱叔丁醇钾进行不对称催化加氢反应，得到中间物Ⅱ；
S2、取中间物Ⅱ，加入氧化剂进行氧化反应，得到产物D-脯氨酸Ⅲ；
优选地，步骤1中所述的吡咯烷-2-甲醛、催化剂、叔丁醇钾的摩尔比值是1:0.001-0.0001:0.1-0.2，吡咯烷-2-甲醛与有机溶剂的体积比为1:5-10。
优选地，所述步骤1的反应条件为：反应温度为20-25℃，压强为2-4MPa，反应时间为3-5小时。
优选地，步骤1中所述的加氢催化剂为(R)-SpiroPAP-Me-Ir。
优选地，所述步骤1加氢反应中氢源为氢气。
优选地，步骤1中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种或两种以上的组合。
优选地，步骤2中所述氧化剂为高锰酸钾或者重铬酸钾。
优选地，中间物Ⅱ与氧化剂的摩尔比值为1:1.0-1.5。
优选地，所述步骤2中还加入水作为溶剂，所述中间物Ⅱ与水的体积比是1:10-15。
优选地，所述步骤2的反应条件为：反应温度为15-20℃,反应时间为2-4小时。
相对于现有技术，本发明的优点如下，
本发明D-脯氨酸的合成方法中使用的催化剂量小，且催化剂可以反复使用，节约成本；
本发明在合成过程中采用的溶剂均为常用溶剂，成本低廉，无毒无污染，绿色环保；
本发明的合成方法工艺简单，收率高于现有技术，得到产品的光学纯度高，适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
步骤(1)合成中间物Ⅱ
将50g原料吡咯烷-2-甲醛、6.2g叔丁醇钾和250ml无水乙醇加入至氢化釜中，搅拌均匀，再加入0.075g(R)-SpiroPAP-Me-Ir，密封；氮气置换3次，氢气置换5次，加压至2-4MPa，，充分搅拌，20-25℃反应4小时；应及时补充氢气保持压力，HPLC监控至无原料点；取出料液后先过滤，得到固体为催化剂可以反复使用；滤液加入1.5g活性炭，保温搅拌30分钟。过滤，滤液60度下减压蒸干，用少量乙醇带2次至干，得到油状物中间体Ⅱ50.5g，备用。
步骤(2)合成D-脯氨酸
将油状物中间体Ⅱ50.5g加入到烧瓶中，再加入350ml水，搅拌均匀，保持反应液温度在15-20℃时，滴加高锰酸钾94.8g溶于155ml水中配出的溶液，约1.5-2.5h加完，再保温反应0.5-1.5h，滴加饱和亚硫酸氢钠溶液直到高锰酸钾溶液颜色消失；抽滤，滤饼用水洗涤，合并滤液和洗涤液，减压浓缩至约100ml，用浓盐酸调节pH至2，再浓缩干，加甲醇溶解，搅拌均匀，过滤掉不溶物，滤液浓干用丙酮重结晶得到D-脯氨酸55g，产率为95.65％，ee值为99％。
实施例2
D-脯氨酸合成方法中，各原料的添加比例是影响收率的重要因素。保持实施例1的其他条件不变，仅仅改变各原料的添加比例制备D-脯氨酸，收率情况如下：
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种D-脯氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、取吡咯烷-2-甲醛溶于有机溶剂中，加入催化剂和有机碱叔丁醇钾进行不对称催化加氢反应，得到中间物Ⅱ；
S2、取中间物Ⅱ，加入氧化剂进行氧化反应，得到产物D-脯氨酸Ⅲ；
步骤S 1中所述的吡咯烷-2-甲醛、催化剂、叔丁醇钾的摩尔比值是1:0.001-0.0001:0.1-0.2，吡咯烷-2-甲醛与有机溶剂的体积比为1:5-10；
所述步骤S 1加氢反应中氢源为氢气；
步骤S 2中所述中间物Ⅱ与氧化剂的摩尔比值为1:1.0-1.5；
所述步骤S 2中还加入水作为溶剂，所述中间物Ⅱ与水的体积比是1:10-15；
步骤S 1中所述的加氢催化剂为(R)-SpiroPAP-Me-Ir；
步骤S 2中所述氧化剂为高锰酸钾或者重铬酸钾。
2.如权利要求1所述的D-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S 1的反应条件为：反应温度为20-25℃，压强为2-4MPa，反应时间为3-5小时。
3.如权利要求1所述的D-脯氨酸的合成方法，其特征在于，步骤S 1中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种或两种以上的组合。
4.如权利要求1所述的D-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S 2的反应条件为：反应温度为15-20℃,反应时间为2-4小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710964360.7A CN107827802B (zh) | 2017-10-17 | 2017-10-17 | 一种d-脯氨酸的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710964360.7A CN107827802B (zh) | 2017-10-17 | 2017-10-17 | 一种d-脯氨酸的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107827802A CN107827802A (zh) | 2018-03-23 |
| CN107827802B true CN107827802B (zh) | 2021-06-11 |
Family
ID=61648340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710964360.7A Active CN107827802B (zh) | 2017-10-17 | 2017-10-17 | 一种d-脯氨酸的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107827802B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113564093B (zh) * | 2021-09-28 | 2021-12-10 | 天津工微生物科技有限公司 | 一种大肠杆菌及其在高产制备d-脯氨酸中的应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1181054C (zh) * | 2002-02-26 | 2004-12-22 | 东南大学 | 一种制备d-脯氨酸的方法 |
| EP1685102A4 (en) * | 2003-11-12 | 2008-08-20 | Lg Life Sciences Ltd | melanocortin |
| CN103896700B (zh) * | 2012-12-25 | 2015-12-23 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 依泽替米贝手性中间体的制备方法 |
| CN105481677B (zh) * | 2014-09-15 | 2019-10-22 | 浙江九洲药业股份有限公司 | ɑ-酮酸类化合物的不对称氢化反应 |
| CN104355997B (zh) * | 2014-11-28 | 2019-05-31 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 消旋δ-羟基酯的不对称催化氢化动力学拆分及其应用 |
| CN107089920A (zh) * | 2017-04-25 | 2017-08-25 | 武汉理工大学 | L‑3‑n，n‑二苄基氨基‑1‑（3‑环己基甲氧基）苯基）丙‑1‑醇的制备方法 |
-
2017
- 2017-10-17 CN CN201710964360.7A patent/CN107827802B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107827802A (zh) | 2018-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110615744B (zh) | 一种布瓦西坦中间体及其制备方法 | |
| CN101426795B (zh) | 制备多佐胺的方法 | |
| CA2381246C (en) | Process for preparing adrenaline | |
| JP2002529528A (ja) | Ｌ−カルニチンの製造のための工業的方法 | |
| CN107827802B (zh) | 一种d-脯氨酸的合成方法 | |
| US8877941B2 (en) | Process for the resolution of medetomidine and recovery of the unwanted enantiomer | |
| US7855296B1 (en) | Method for synthesizing 2-carbomethoxytropinone | |
| KR101344077B1 (ko) | 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법 | |
| CN103467350B (zh) | (s)-氮杂环丁烷-2-羧酸的制备方法 | |
| CN112341413A (zh) | 一种用于合成布瓦西坦的中间体及其制备方法 | |
| JPH09124595A (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| CA2375234A1 (en) | Process for the separation of the diastereomeric bases of 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol | |
| US6028217A (en) | Optically active salts of 2-hydroxymethyl-3-phenylpropionic acid with cis-1-amino-2-indanol, α-methylbenzylamine, or 3-methyl-2-phenyl-1-butylamine | |
| JPH05279325A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法 | |
| CN110467539B (zh) | 一种2，6-二甲基酪氨酸酯的拆分方法及其应用 | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| US20170233334A1 (en) | Method for preparing d-arginine | |
| JP2009062392A (ja) | 環化法 | |
| JPH1036327A (ja) | １−（３−メトキシフェニル）エチルアミンの光学活性体の製造方法 | |
| CN100361963C (zh) | 不对称转换法制备d-丙氨酸的方法 | |
| CN116655519A (zh) | 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法 | |
| JP3694923B2 (ja) | 光学活性 １−（２，４−ジクロロフェニル） エチルアミンの製造方法 | |
| JP2616211B2 (ja) | 光学活性１，２―プロパンジアミンの製法 | |
| JP2008308412A (ja) | ２−アミノブタンアミド・無機酸塩の製造方法 | |
| CN113336654A (zh) | 一种n-甲基-3-(2-甲基苯氧基)***的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A Synthesis Method of D-Proline Effective date of registration: 20230410 Granted publication date: 20210611 Pledgee: Nanjing Zidong sub branch of Bank of Nanjing Co.,Ltd. Pledgor: NANJING REDWOOD FINE CHEMICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980037663 |