CN118103069A - 治疗中度至重度特应性皮炎的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及抗IL‑13Rα1抗体(诸如伊沙奇单抗)或其结合片段以及包含它的药物制剂用于治疗患有特异性皮炎(诸如病灶性特异性皮炎)的患者用途，例如以刺激疾病改变，所述患者包括接受过使用度普利尤单抗的先前治疗的患者群体。

Description

治疗中度至重度特应性皮炎的方法
本公开涉及抗IL-13Rα1抗体或其结合片段以及包含它的药物制剂用于治疗患有特应性皮炎(诸如，病灶性特应性皮炎)的患者的用途，例如以刺激疾病改变，所述患者包括接受过使用度普利尤单抗(dupilumab)的先前治疗的患者群体。
背景技术
抑制IL-13活性的一种可能的方式是干扰IL-13与其受体IL-13R的结合，例如通过使用对IL-13R具有特异性的抗体，诸如对IL-13Rαl具有特异性的抗体。IL-13Rαl的有效抗体拮抗剂还可以干扰IL-13的结合并防止IL-4Rα和IL-13Rαl的异二聚化。这种抗体可以抑制IL-13和IL-4通过II型受体的信号传导，同时保留IL-4通过I型受体的信号传导。通过I受体的信号传导在Th2细胞分化的免疫应答的诱导期中是至关重要的。T细胞不表达IL-13Rαl，所以II型受体在Th2分化中不起作用。因此，IL-13Rαl抗体不应影响总体Thl/Th2平衡。在已建立的过敏性炎症期间，通过II型IL-4/IL-13受体的信号传导在免疫应答的效应子A阶段期间是关键的。因此，II型受体的阻断应该对过敏型疾病诸如哮喘、特应性皮炎和其他IL-13R介导的病症的许多症状具有有益影响，并且因此应该是有效的疾病改变剂。
本领域中已描述了针对IL-13Rαl的抗体(单克隆和多克隆)；参见例如WO 97/15663、WO 03/80675；WO 03/46009；WO 06/072564；Gauchat等人,1998Eur.J.Immunol.28:4286-4298；Gauchat等人,2000Eur.J.Immunol.30:3157-3164；Clement等人,1997Cytokine9(11):959(会议摘要)；Ogata等人,1998J.Biol.Chem.273:9864-9871；Graber等人,1998Eur.J.Immunol.28:4286-4298；C.Vermot-Desroches等人,2000Tissue Antigens 5(增刊l):52-53(会议摘要)；Poudrier等人,2000Eur.J.Immunol.30:3157-3164；Akaiwa等人,2001Cytokine 13:75-84；Cancino-Diaz等人,2002J.Invest.Dermatol.119:1114-1120；以及Krause等人,2006MoI.Immunol.43:1799-1807。
一种特别有前景的抗IL-13Rαl抗体在WO2008/060813中被描述为抗体10G5-6。10G5-6作为一种具有使丝氨酸稳定至脯氨酸突变(S241P Kabat编号)的铰链的IgG4，被称为伊沙奇单抗(Eblasakimab)。
伊沙奇单抗已显示以高亲和力结合人IL-13Rαl(例如Kd可以是500pM)。伊沙奇单抗显示通过抑制IL-13与其受体IL-13Rαl的结合，有效地拮抗IL-13功能，并且抑制NHDF细胞中IL-13和IL-4诱导的嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)释放、NHDF细胞中IL-13和IL-4诱导的STAT6磷酸化和血液或外周血单核细胞中IL-13刺激的TARC释放。
特应性皮炎可能是一种非常痛苦、令人沮丧并且对心理造成损害的疾病。评估疾病的一种方法是EASI评分。评分的范围为0-72。
在一些情况下，局部药物无法充分控制中度至重度疾病形式。此外，一些患者不宜服用可供使用的局部药物。Dupixent(度普利尤单抗(dupilumab))是一种白介素-4受体α(IL-4Rα)的抗体抑制剂，其得到许可用于治疗特应性皮炎。
在一些情况下，服用度普利尤单抗的患者出于一种或多种原因停止治疗，诸如不良副作用、症状控制不充分和/或给药问题。这使得一些患有中度至重度局部皮炎的患者无法得到合适的治疗。
中度特应性皮炎的评分范围通常为7.1至21.0。
重度特应性皮炎的范围为21.1或以上。有时，重度特应性皮炎被分为重度和极重度疾病，并且这些组的范围分别为21.1至50和50.1至72.0。
发明人已经进行了临床试验并且已经确定，尽管大量的特应性皮炎患者可以受益于使用抗体或其抗原结合片段的治疗，所述抗体或其抗原结合片段是一种通过结合IL-13Rα1而抑制通过所述受体的信号传导的抑制剂，但是似乎基线EASI评分为至少为16的患者和/或具有病灶性特应性皮肤的患者可以从治疗中获得最大益处。
本发明提供了新的患者群体，例如先前接受过度普利尤单抗治疗的患者和/或患有病灶性特异性皮炎的患者。
在一些情况下，将基线EASI评分与一种或多种其他标志物(诸如，基线IgE、TARC和STAT6)组合来定义患者群体是有用的。令人惊讶的是，这些患者通过根据本公开的治疗显示出最大的改善。在一些实施方案中，治疗是疾病改变。
健康个体中TARC的正常水平通常高达450pg/ml。
有趣的是，本发明人还确定，IL-13Rα-1在病灶性特应性皮炎中被上调，所以患有病灶性特应性皮炎的患者可能尤其受益于抗IL-13抗体诸如伊沙奇单抗治疗(例如，作为独立的方面或作为中度/重度特异性皮炎的实施方案)。
病灶性和非病灶性特应性皮炎是不同的患者亚组。非病灶性特应性皮炎(AD)具有免疫异常，包括T细胞扩增。它具有可变的免疫表型，这在很大程度上取决于疾病的范围和严重程度。与正常皮肤相比，非病灶性特应性皮肤的水合作用减少并且脂质合成受损。非病灶性特应性皮炎中也存在异常的表皮增生，其中增生标志物(角蛋白16)的表达增加，其与终末分化蛋白(包括兜甲蛋白(LOR)、外皮蛋白(IVL)和FLG)的表达改变相关联。此外，与来自健康志愿者的皮肤相比，已证实在非病灶性特应性皮炎皮肤中炎性T细胞的浸润增加。在一个实施方案中，非病灶性特应性皮炎的特征在于不存在病灶。
来自慢性AD患者的病灶性皮肤在形成角化包膜和表皮分化复合物的终末分化基因的表达方面有广泛的改变，同时病灶性AD皮肤中的高度炎性基因也有许多差异。在最简单的形式中，病灶性AD的特征在于病灶。
发明内容
1、一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是通过结合IL-13Rα1而抑制通过所述受体的信号传导的抑制剂，其用于通过肠胃外施用包含范围为200mg至600mg(诸如，400至600mg)的剂量的治疗周期来治疗中度、重度或极重度特异性皮炎(特别是控制不佳的中度至重度特异性皮炎)，其中疾病基线的特征在于EASI评分为16或以上(诸如，17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72)。
1A一种治疗方法，其通过向患有中度特异性皮炎、重度或极重度特异性皮炎的患者肠胃外施用包含范围为200mg至600mg(诸如，400mg至600mg)的剂量的抗体或其抗原结合片段的治疗周期来进行，所述抗体或其抗原结合片段是通过结合IL-13Rα1而抑制通过所述受体的信号传导的抑制剂，其中疾病基线的特征在于EASI评分为16或以上(诸如，17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72)。
1B一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是通过结合IL-13Rα1而抑制通过所述受体的信号传导的抑制剂，其在制造治疗中度、重度或极重度特异性皮炎(特别是控制不佳的中度至重度皮炎)的药物中使用，通过肠胃外施用包含范围为200mg至600mg(诸如，400至600mg)的剂量的治疗周期来进行，其中疾病基线的特征在于EASI评分为16或以上(诸如，17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72)。
1C.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是通过结合IL-13Rα1而抑制通过所述受体的信号传导的抑制剂，其用于通过肠胃外施用包含范围为200mg至600mg(诸如，400至600mg)的剂量的治疗周期来治疗病灶性特异性皮炎(特别是控制不佳的中度至重度特异性皮炎)。
2、根据段落1、1A或1B所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述特应性皮炎是病灶性的。
3、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述患者先前已用度普利尤单抗治疗。
4、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中基线TARC水平是至少701pg/ml，例如范围为800至52,000pg/ml(诸如，800、900、1,000、1500、2,000、2,500、3,000、3,500、4,000、4,500、5,000、5,500、6,000、6,500、7,000、7,500、8,000、8,500、9,000、9,500、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、26,000、27,000、28,000、29,000、30,000、31,000、32,000、33,000、34,000、35,000、36,000、37,000、38,000、39,000、40,000、41,000、42,000、43,000、44,000、45,000、46,000、47,000、48,000、49,000、50,000、51,000或52,000pg/ml)，特别是至少1,115pg/ml，例如1,115pg/ml至4,300pg/ml或高于4,300pg/ml。
5、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中基线STAT6高于正常值。
6、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段片段、方法或用途，其中所述患者的基线IGA评分为3或更高，其为中度至极重度特应性皮炎，例如3(中度特应性皮炎)、4(重度特应性皮炎)或5(极重度特应性皮炎)。
7、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中基线IgE水平(例如已经确定/测量)处于至少130kU/L，例如150kU/L，诸如150至20,000，更具体地130、150、200、300、400、500、600、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2,000、2,500、3,000、3500、4,000、4,500、5,000、5,500、6,000、6,500、7,000、7,500、8,000、8,500、9,000、9,500、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000kU/L，特别地10,000KU/L+/-2,000的水平。
8、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中一个或多个所述参数(例如2个或更多个或所有所述参数)已经在给药开始之前测量，特别地，患者在治疗前已被鉴定为相关/合适的群体。
9、根据前述段落中任一个所述的抗体或抗原结合片段、方法或用途，其中所述患者在开始治疗之前已被鉴定为具有一个或多个(例如所有)所述参数，即特别地，基于除仅临床观察和/或EASI评分以外的数据，所述患者已被确认为在中度至重度皮炎的群体中。
10、根据前述段落中任一个所述的抗体或抗原结合片段、方法或用途，其中所述特应性皮炎是中度的，例如EASI评分的范围为16至21.0。
11、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述特应性皮炎是中度的，并且TARC评分为至少2,056+/-290pg/ml。
12、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述特应性皮炎是中度，并且IgE评分为至少130IU/L(诸如范围为130至6,800IU/L，更具体地130至479IU/L)。
13、根据前述段落中任一个所述的抗体或抗原结合片段、方法或用途，其中所述特应性皮炎是重度的，例如EASI范围为21.1或更高，诸如21.1至50.0。
14、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述特应性皮炎是重度的，并且TARC评分为至少4,812+/-490pg/ml。
15、根据段落1、1A、1B至11、13或14中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述特应性皮炎是重度的，并且IgE评分为至少480IU/L(诸如，范围为480至15,100IU/L)。
16、根据段落1、1A、1B至11或13至15中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述特应性皮炎是极重度的，例如评分的范围为50.1至72.0。
17、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中在施用第一剂量后约两周之后(诸如第15天)，出现EASI评分自基线的降低，例如至少降低15％。
18、根据前述段落中任一个所述的抗体或其结合片段、方法或用途，其中EASI评分自基线降低的范围为15％至60％(例如，在约第15天)，例如25％至60％(诸如39％至59％，特别是40％至59％，更具体地，47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％或59％)，尤其在约第15天。
19、根据前述段落中任一个所述的抗体或其结合片段、方法或用途，其中EASI评分自基线的降低的范围为50％至100％(例如，55％至97％)，特别是在约第29天。
20、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段，其中EASI评分降低的范围为-40％至-85％(例如在约第29天)。
21、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中在施用第一剂量后约四周之后(诸如第29天)，出现EASI评分降低。
22、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中在施用第一剂量后约六周之后(诸如第43天)，出现EASI评分降低。
23、根据前述段落中任一个所述的抗体或其结合片段，其中所述EASI评分自基线降低的范围为60％至100％(例如，70％至97％)，特别是在约第43天。
24、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述EASI评分降低的范围为-25％至-85％(例如在约第43或57天)。
25、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中在施用第一剂量后约八周之后(诸如第57天)，出现EASI评分降低。
26、根据前述段落中任一个所述的抗体或其结合片段、方法或用途，其中EASI评分自基线降低的范围为65％至100％(例如，70％至100％，诸如90％至100％，特别是91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)，更具体地在约第57天。
27、根据前述段落中任一个所述的抗体或其结合片段、方法或用途，其中80％的所述患者群体在约第29天和/或第57天具有EASI 50评分或更低，特别是在采用至少350mg(诸如400mg)的剂量的情况下。
28、根据前述段落中任一个所述的抗体或其结合片段、方法或用途，其中90％的所述患者群体在约第57天具有EASI 50评分或更低，特别是当采用至少550mg(诸如600mg)的剂量时。
29、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中在第57天之前IgE自基线减少至少20％，诸如自基线减少约20％至60％。
30、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中TARC自基线减少至少50％，例如在约第15天之前。
31、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中TARC自基线减少至少60％，例如在约第36天之前。
32、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中TARC自基线减少至少70％，例如在约第50天之前。
33、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中TARC自基线减少至少80％，例如在约第57天之前。
34、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述治疗是静脉内施用的。
35、根据段落1、1A、1B、1C至33中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述治疗是皮下施用的。
36、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中在治疗周期(例如其中治疗周期是4至8周，诸如8周)中施用多个剂量。
37、根据段落36所述的抗体或其结合片段、方法或用途，其中施用多个治疗周期，例如施用2、3、4或更多个治疗周期。
38、根据段落36或37所述的抗体或其结合片段、方法或用途，其中在一个或多个治疗周期和疾病改变之后，施用维持治疗，例如以较低频率(例如每月，诸如每4周、每5周、每6周、每7周、每8周)施用相同剂量，或以相同频率或较低频率(诸如约每周、每2周、约每3周或约每4周)施用较低剂量(诸如200mg)。
39、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述抗体或其结合片段大约每周施用(特别是在治疗周期(包括单个周期)中，特别是8周的周期)。
40、根据段落1、1A、1B、1C至38中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述抗体或其结合片段大约每两周施用一次(特别是在治疗周期(包括单个周期)中，特别是8周的周期)。
41、根据段落1、1A、1B、1C至38中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述抗体或其结合片段大约每三周施用一次(特别是在治疗周期(包括单个周期)中，特别是8周的周期)。
42、根据段落1、1A、1B、1C至38中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述抗体或其结合片段大约每四周施用一次(例如每月一次)(特别是在单个治疗周期中，特别是8周的周期)。
43、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中在治疗周期中采用负荷剂量(例如范围为400至900mg，诸如400、500、600、700、800或900mg)，之后施用另外的剂量。
44、根据段落1、1A、1B、1C至42中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述治疗不包括负荷剂量。
45、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述剂量是200mg。
46、根据段落1、1A、1B、1C至44中任一个所述的抗体或其结合片段、方法或用途，其中所述剂量的范围为350至450mg，诸如400mg。
47、根据段落1、1A、1B、1C至44中任一个所述的抗体或其结合片段、方法或用途，其中所述剂量是600mg。
48、根据前述段落中任一个所述的抗体或其结合片段、方法或用途，其中所述治疗周期包括600mg的第一剂量，之后是三次每周400mg的剂量，例如其中所述治疗周期重复两次，即，两个治疗周期持续8周(有或没有负荷剂量，即其中第一剂量与所述周期中的其他剂量相同)，特别是：
第1天施用600mg，大约第8天施用400mg，大约第15天施用400mg，大约第22天施用400mg，大约第29天施用600mg，大约第36天施用400mg，大约第43天施用400mg，并且大约第50天施用400mg。
49、根据前述段落中任一个所述的抗体或其结合片段、方法或用途，其中疾病改变在第4天之前发生，其中第1天是第一次施用所述抗体或其结合片段。
50、根据前述段落中任一个所述的抗体或其结合片段、方法或用途，其中所述疾病改变是以下各项自基线降低：
a.EASI评分，例如其中所述降低是自基线的百分比，例如所述降低的范围为10％至55％；和/或
b.TARC，例如如本文其他部分所述；和/或
c.IgE，例如如本文其他部分所述。
51、根据前述段落中任一个所述的抗体或其结合片段，其中在第1天第一次施用后约第57天之前实现范围为-40至-100％的疾病改变，例如最大疾病改变在约第57天之前实现。
52、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述抗体或结合片段结合表位FFYQ(例如与具有SEQ ID NO:51中所示的VH和SEQ ID NO:53中所示的VL的抗体相同的表位)。
53、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述抗IL-13R抗体包含：VH CDR1，其包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；VH CDR2，其包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；和VH CDR3，其包含如SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。
54、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述抗IL-13R抗体包含VH结构域，其包含SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列或与其具有至少95％同一性的序列。
55、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述抗IL-13R抗体包含：VL CDR1，其包含如SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列；VL CDR2，其包含如SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列；和VL CDR3，其包含如SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列。
56、根据前述段落所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述抗IL-13R抗体包含VL结构域，其包含SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列或与其具有至少95％同一性的序列。
57、根据前述段落中任一个所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述抗体作为药物制剂提供，所述药物制剂包含：
10mg/ml至140mg/ml所述抗体或结合片段；
50mM至150mM精氨酸(例如，50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150mM，诸如100mM精氨酸)；
15mM至25mM组氨酸缓冲液，例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25mM，诸如20mM组氨酸缓冲液；
0.01-0.03％的非离子表面活性剂，例如0.02％w/v并且
其中所述制剂的pH的范围为5.5至7.5，例如6.2至7.2(诸如，6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2)，诸如6.5至7.0，特别是6.4至6.9。
58、根据段落57所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其中所述制剂的同渗容摩的范围为350mOsmo/kg至550mOsmo/kg，例如350、355、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、515、520、525、530、535、540、545、550mOsmo/kg，诸如405mOsmo/kg至435mOsmo/kg。
59、根据段落57或58所述的抗体或其抗原结合片段、方法或用途，其还包括50mM至200mM糖，例如50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200mM，诸如180mM糖。
60、根据段落57至59中任一个使用的抗体或抗原结合片段，其中pH是6.5。
61、根据段落57至60中任一个使用的抗体或其抗原结合片段，其中所述制剂不包含NaCl。
62、根据段落57至61中任一个所述的供使用的抗体或其抗原结合片段，其中所述制剂包含50至150mM NaCl，例如50、55、60、65、70、75、80、85、90、95例如，100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150mM，诸如62.5mM或140mM NaCl。
63、根据段落1至58中任一个所述的抗体或抗原结合片段用于制造治疗特应性皮炎的药物的用途，所述抗体或抗原结合片段是通过结合IL-13Rα1而抑制通过所述受体的信号传导的抑制剂，其中与用治疗性剂量的度普利尤单抗治疗相同疾病相比，眼部副作用的发生率降低。
在一个实施方案中，中度至重度特应性皮炎(诸如重度AD)是病灶性特应性皮炎。
还提供了一种根据本公开的治疗患者的特应性皮炎(例如中度至重度特应性皮炎，特别是控制不佳的中度至重度特应性皮炎)的方法，其包括施用本文所公开的抗体、或其抗原结合片段、或药物制剂。
如本文所述的控制不佳是指被现有批准的药物控制不佳，例如局部药物、口服药物和/或生物药物诸如度普利尤单抗(特别是局部药物或度普利尤单抗)。
结果进一步表明，与度普利尤单抗相比，伊沙奇单抗具有可比的或在一些情况下更高的功效，因此证明伊沙奇单抗作为治疗和管理特应性皮炎的替代疗法的潜力，特别是对于先前服用了度普利尤单抗的患者。
因此，在一个实施方案中，提供了对患者群体的治疗，其中患者在用度普利尤单抗治疗时具有控制不佳的症状和/或不良副作用，即患者群体是先前接受过度普利尤单抗治疗的患者群体，特别是使用度普利尤单抗治疗失败的患者。
在另一方面中，提供了本文所公开的抗体、或抗原结合片段、或药物制剂用于制造根据本公开的治疗特应性皮炎的药物的用途。
在一个实施方案中，提供了在根据本公开的治疗的情况下/之后研究者整体评估IGA的降低，例如评估为0、1或2(分别为无炎症迹象、几乎清除和轻度疾病)。特别地，提供了0或1的IGA评分。
在一个实施方案中，采用包含根据本公开的抗体、其抗原结合片段或制剂以及另一药物的组合疗法。
在一个实施方案中，另一药物用于治疗特应性皮炎，例如局部类固醇、口服类固醇和/或抗组胺药。
令人惊讶的是，用根据本公开的抗IL-13Rα1抗体或其结合片段治疗后的疾病改变紧密伴随TARC的降低，事实上TARC降低和EASI降低与根据本公开的治疗密切相关。
如本文所述的疾病改变涉及疾病状态的改善，特别是EASI评分的降低。在一个实施方案中，即使在治疗停止后，这种降低也维持至少一段时间。
如本文所述的基线是指在根据本公开的治疗开始之前的水平。通常，基线被测量和/或记录。
如本文所述的负荷剂量是指高于治疗周期中的“正常剂量”的剂量。通常采用负荷剂量来向患者的***加载药物，使得当施用后续剂量时，必要组织中的水平维持在或高于最低预定水平。
如本文所述的“约第几天”意指大约在那天施用，例如+/-1、2、3、4、5、6或7天。治疗周期早期的剂量可能需要在接近指定日期时施用，例如+/-1天。稍后的剂量可以允许更大的自由度，即+/-至多7天。
如本文所述的特应性皮炎是指皮肤炎症，并且包括：皮肤干燥/发痒和红疹。
中度至重度特应性皮炎由一个或多个如本文所定义的所有参数定义。
重度特应性皮炎包括极重度特应性皮炎。极重度特应性皮炎是特应性皮炎的子集。
如本文所用的研究者总体评估(IGA)是指评估特应性皮炎的工具。根据患者症状的严重性，使用0-5分制：
如本文所用的白介素-13受体(IL-13R)是I型细胞因子受体，其结合白介素-13。它由两个亚基组成，分别由IL13Rα1和IL4R编码。这两个基因编码蛋白质IL-13Rα1和IL-4Rα。它们以IL-13结合IL-13Rα1链而形成二聚体，并且IL-4Rα使此相互作用稳定。由于IL4R亚基的存在，IL13R也可以引发IL-4信号传导。在两种情况下，这经由激活Janus激酶(JAK)/信号转导子和转录激活因子(STAT)途径而发生，导致STAT6的磷酸化。人IL-13Rα1的Uniprot编号为P3597。
IL-13Rα2，以前称为IL-13R和IL-13Rα，是另一种能够与IL-13结合的受体。然而，与IL-13Rα1相反，此蛋白以高亲和力结合IL-13，但不结合IL-4。人IL-13Rα2的Uniprot编号为Q14627。
在一个实施方案中，CDRH1包含氨基酸序列GYSFTSYWIG(SEQ ID NO:1)。
在一个实施方案中，CDRH2包含氨基酸序列VIYPGDSYTR(SEQ ID NO:2)。
在一个实施方案中，CDRH3包含下式：
SEQ ID NO:3X1 Pro Asn Trp Gly X6 X7 Asp X9
X1表示Phe、Met、Gln、Leu或Val
X6表示Ser或Ala
X7表示Phe、Leu、Ala或Met
X9表示Tyr、Gln、Lys、Arg、Trp、His、Ala、Thr、Ser、
Asn或Gly
在一个实施方案中，本公开的制剂中所用的IL13-R1α1抗体或结合片段包含独立地选自包含SEQ ID NO:4至30的序列的CDRH3：
在一个实施方案中，本公开中所采用的抗IL13R抗体或结合片段包含：VH CDR1，其包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；VH CDR2，其包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；和VH CDR3，其包含如SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。
在一个实施方案中，本公开中所用的抗IL13R抗体或结合片段包含：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；CDRH2，其包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所示的氨基酸序列。
在一个实施方案中，本公开中所用的抗IL13R抗体或结合片段包含：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；CDRH2，其包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。
在一个实施方案中，CDRL1是包含RASQSISSSYLA SEQ ID NO:31的氨基酸序列。
在一个实施方案中，CDRL2是包含GASSRAT SEQ ID NO:32的氨基酸序列。
在一个实施方案中，CDL3包含下式：
SEQ ID NO:33Gln X2X3X4X5
X2表示Gln、Arg、Met、Ser、Thr或Val。
X3表示Tyr或Val。
X4表示Glu、Ala、Gly或Ser。
X5表示Thr、Ala或Ser。
在一个实施方案中，本公开的制剂中所用的IL-13Rα1抗体包含独立地选自包含SEQ ID NO:34至47的序列的CDRL3：
SEQ ID NO: CDR L3序列
34 QRYAT
35 QRYST
36 QMYST
37 QQVGT
38 QQVST
39 QQYST
40 QSYST
41 QQYAT
42 QQYSS
43 QTYST
44 QQYGS
45 QQYAS
46 QQYEA
47 QQYET
在一个实施方案中，本公开中所用的抗IL-13Rα抗体或结合片段包含：CDRL1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；CDRL2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32；和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列。
在一个实施方案中，本公开的抗IL-13Rα抗体包含：VL CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；VL CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:85；和VL CDR3，其包含如SEQ IDNO:34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47所示的氨基酸序列。
在一个实施方案中，本公开的抗IL-13Rα抗体包含：CDRL1，其包含氨基酸序列SEQID NO:31；CDRL2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32；和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列。
在一个实施方案中，本公开的抗IL13R抗体包含：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；CDRH2，其包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；和CDRH3，其包含如SEQID NO:3所示的氨基酸序列；CDRL1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；CDRL2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32；以及CDRL3，其包含如SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列。
在一个实施方案中，本公开的抗IL13R抗体包含：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；CDRH2，其包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；和CDRH3，其包含如SEQID NO:3或10所示的氨基酸序列；CDRL1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；CDRL2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32；以及CDRL3，其包含如SEQ ID NO:34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47所示的氨基酸序列。
在一个实施方案中，本公开的抗IL13R抗体包含：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；CDRH2，其包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；和CDRH3，其包含如SEQID NO:3或10所示的氨基酸序列；CDRL1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；CDRL2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32；以及CDRL3，其包含如SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列。
在一个实施方案中，本公开的抗IL13R抗体包含：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；CDRH2，其包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；和CDRH3，其包含如SEQID NO:10所示的氨基酸序列；CDRL1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；CDRL2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32；以及CDRL3，其包含如SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列。
在一个实施方案中，VH区独立地选自包含以下的序列：
SEQ ID NO:48
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGVIYPGDSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARFPNWGSFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:49
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGVIYPGDSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARMPNWGSFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:50
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGVIYPGDSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCVRMPNWGSLDHWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:51
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWM GVIYPGDSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARMPN WGSLDHWGQGTLVTVSS,
或与其任一个具有至少95％同一性的序列。
在一个实施方案中，VL独立地选自包含以下的序列：
SEQ ID NO:52
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYG ASSRATGIP
DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYETFGQGTKVEI*
SEQ ID NO:53
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYG ASSRATGIP
DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYASFGQGTKVEI*
SEQ ID NO:54
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYG ASSRATGIP
DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYEAFGQGTKVEI*
SEQ ID NO:55(空序列)
或与其任一个具有至少95％同一性的序列(*在翻译后修饰中缺失K)。
在一个实施方案中，VH序列是SEQ ID NO:48(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且VL序列是SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54或SEQ ID NO:55(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，VH序列是SEQ ID NO:49(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且VL序列是SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54或SEQ ID NO:55(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，VH序列是SEQ ID NO:50(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且VL序列是SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54或SEQ ID NO:55(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，VH序列是SEQ ID NO:51(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且VL序列是SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54或SEQ ID NO:55(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，VL序列是SEQ ID NO:52(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且VH序列是SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50或SEQ ID NO:51。(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)
在一个实施方案中，VL序列是SEQ ID NO:53(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且VH序列是SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50或SEQ ID NO:51(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，VL序列是SEQ ID NO:54(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且VH序列是SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50或SEQ ID NO:51(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，VL序列是SEQ ID NO:55(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且VH序列是SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50或SEQ ID NO:51(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，VH序列是SEQ ID NO:51(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且VL序列是SEQ ID NO:53(或与其具有至少95％同一性的序列)。
如本文所用的可变区是指抗体链中包含CDR和合适的框架的区域。
在一个实施方案中，重链包含独立选自以下的序列：
SEQ ID NO:56
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGVIYPGDSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARMPNWGSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG*
SEQ ID NO:57
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGVIYPGDSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCVRMPNWGSLDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG*
SEQ ID NO:58
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGVIYPGDSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCVRMPNWGSLDHWGQGTLVTVSSASIKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG*
SEQ ID NO:59
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGVIYPGDSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARMPNWGSLDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG*
SEQ ID NO:60
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGVIYPGDSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARMPNWGSLDHWGQGTLVTVSSASIKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG*
SEQ ID NO:61
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGVIYPGDSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARMPNWGSLDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVTSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG*，
或与其任一个具有至少95％同一性的序列(*在翻译后修饰中缺失K)在一个实施方案中，轻链独立地选自：
SEQ ID NO:62
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYASFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:63
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYEAFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:64
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYETFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
或与其任一个具有至少95％同一性的序列。
在一个实施方案中，重链独立地选自SEQ ID NO:56、57、58、59、60和61(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)，并且轻链独立地选自SEQ ID NO:62、63和64(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，重链是SEQ ID NO:56(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且轻链独立地选自SEQ ID NO:62、63和64(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，重链是SEQ ID NO:57(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且轻链独立地选自SEQ ID NO:62、63和64(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，重链是SEQ ID NO:58(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且轻链独立地选自SEQ ID NO:62、63和64(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，重链是SEQ ID NO:59(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且轻链独立地选自SEQ ID NO:62、63和64(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，重链是SEQ ID NO:60(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且轻链独立地选自SEQ ID NO:62、63和64(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，重链是SEQ ID NO:61(或与其具有至少95％同一性的序列)，并且轻链独立地选自SEQ ID NO:62、63和64(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，重链是SEQ ID NO:59或61(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)，并且轻链具有SEQ ID NO:62中所示的序列(或与其具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，重链是SEQ ID NO:59(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)，并且轻链具有SEQ ID NO:62中所示的序列(或与其具有至少95％同一性的序列)。
在一个实施方案中，重链是SEQ ID NO:61(或与其任一个具有至少95％同一性的序列)，并且轻链具有SEQ ID NO:62中所示的序列(或与其具有至少95％同一性的序列)。
如本文所用的衍生自是指所用的序列或与所用的序列高度类似的序列获自原始遗传物质，诸如抗体的轻链或重链。
如本文所用的“至少95％同一性”旨在指在其全长上与参考序列具有95％同一性或更高同一性，诸如96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。可以采用软件程序来计算百分比同一性。
本文中对蛋白质、抗体或氨基酸序列的任何讨论将被理解为包括在制造和/或储存期间产生的蛋白质、抗体或氨基酸序列的任何变体。例如，在制造或储存期间，抗体可以被脱酰胺(例如，在天冬酰胺或谷氨酰胺残基处)，和/或其糖基化改变，和/或其谷氨酰胺残基转化为焦谷氨酸，和/或其N-末端或C端残基被去除或“剪掉”(编码的抗体的C端赖氨酸残基通常在制造过程期间被去除)，和/或部分或全部信号序列未完全处理，并且因此保留在抗体的末端。应理解，包含特定氨基酸序列或其结合片段的抗体可以是所述或编码的序列和/或所述或编码的序列或其结合片段的变体的异质混合物。
在一个实施方案中，本公开延伸至本文明确公开的序列，其中C端赖氨酸已被切割。
在一个实施方案中，本公开的制剂中所用的抗体或其结合片段是人源化的。
如本文所用的人源化(其包括CDR接枝抗体)是指具有来自非人物种的一个或多个互补决定区(CDR)和来自人免疫球蛋白分子的框架区的分子(参见例如US 5,585,089；WO91/09967)。应当理解，可能仅需要转移CDR的特异性决定残基而不是整个CDR(参见例如Kashmiri等人,2005,Methods,36,25-34)。人源化抗体还可以任选地包含衍生自CDR所衍生的非人物种的一个或多个框架残基。综述参见Vaughan等人,Nature Biotechnology,16,535-539,1998。
当接枝CDR或特异性决定残基时，考虑到衍生CDR的供体抗体的类别/类型，可以使用任何适当的受体可变区框架序列，包括小鼠、灵长类动物和人框架区。可以用于本发明的人框架的实例是KOL、NEWM、REI、EU、TUR、TEI、LAY和POM(Kabat等人)。例如，重链可以使用KOL和NEWM，轻链可以使用REI，重链和轻链可以使用EU、LAY和POM。替代地，可以使用人种系序列；这些可在以下获得：http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/
在本发明中所用的人源化抗体中，受体重链和轻链不一定需要衍生自相同的抗体，并且如果需要，可以包含具有衍生自不同链的框架区的复合链。
框架区不需要具有与受体抗体的序列完全相同的序列。例如，对于所述受体链类别或类型，不寻常的残基可以改变为更频繁存在的残基。替代地，可以改变受体框架区中选定的残基，使得它们对应于供体抗体中相同位置处存在的残基(参见Reichmann等人,1998,Nature,332,323-324)。此类变化应保持在恢复供体抗体的亲和力所需的最低限度。用于选择受体框架区中可能需要改变的残基的方案在WO91/09967中阐述。
在一个实施方案中，本公开的抗IL13R抗体是完全人源的，特别地，一个或多个可变结构域是完全人源的。
完全人源分子是其中重链和轻链的可变区和恒定区(如果存在的话)全部是人源的，或与人源的序列基本上相同的那些，不一定来自相同的抗体。完全人源抗体的实例可以包括例如通过上文所述的噬菌体展示方法产生的抗体和通过小鼠产生的抗体，在后者中鼠免疫球蛋白可变区和任选地恒定区基因已被它们的人对应物替换，例如EP0546073 B1、US5,545,806、US 5,569,825、US 5,625,126、US 5,633,425、US 5,661,016、US5,770,429、EP0438474和EP0463151中一般性描述的那些。
如本文所述的恒定区意指位于重链中两个可变结构域(例如非同源可变结构域)之间的恒定区部分。因此，本发明公开的抗IL13R抗体可以包含一个或多个恒定区，诸如天然存在的恒定结构域或天然存在的结构域的衍生物。
如本文所用的天然存在的结构域的衍生物旨在指诸如通过消除不需要的特性使天然存在的序列中的一个、两个、三个、四个或五个氨基酸替换或缺失，例如以优化结构域的性质，但其中保留了结构域的特征。
如果需要，用于本发明的抗体可以缀合至一个或多个效应分子。应当理解，效应分子可以包含单个效应分子或两个或更多个如此连接以形成可以附接至本发明的抗体的单个部分的此类分子。当需要获得与效应分子连接的抗体片段时，可以通过标准化学或重组DNA程序来制备，其中抗体片段直接或经由偶联剂与效应分子连接。将此类效应分子与抗体缀合的技术是本领域众所周知的(参见Hellstrom等人,Controlled Drug Delivery,第2版,Robinson等人编,1987,第623-53页；Thorpe等人,1982,Immunol.Rev.,62:119-58；以及Dubowchik等人,1999,Pharmacology and Therapeutics,83,67-123)。具体的化学程序包括例如WO 93/06231、WO 92/22583、WO 89/00195、WO 89/01476和WO03031581中描述的那些。替代地，当效应分子是蛋白质或多肽时，可以使用重组DNA程序实现键联，例如WO 86/01533和EP0392745中所述。
如本文所用的术语效应分子包括例如：生物活性蛋白，例如酶、其他抗体或抗体片段；合成或天然存在的聚合物；核酸及其片段，例如DNA、RNA及其片段；放射性核素，特别是放射性碘化物；放射性同位素；螯合金属；纳米颗粒；和报告基团，诸如荧光化合物或可以通过NMR或ESR光谱法检测的化合物。
其他效应分子可以包括可用于例如诊断的可检测物质。可检测物质的实例包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料、放射性核素、正电子发射金属(用于正电子发射断层显像)以及非放射性顺磁性金属离子。关于可以与抗体缀合以用作诊断剂的金属离子，一般参见美国专利号4,741,900。合适的酶包括辣根过氧化酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基包括抗生蛋白链菌素、抗生物素蛋白和生物素；合适的荧光材料包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、若丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；合适的发光材料包括鲁米诺；合适的生物发光材料包括荧光素酶、虫荧光素和水母发光蛋白；并且合适的放射性核素包括125I、131I、111In和99Tc。
在另一实例中，效应分子可以增加抗体的体内半衰期，和/或降低抗体的免疫原性和/或增强抗体跨过上皮屏障向免疫***的递送。这种类型的合适效应分子的实例包括聚合物、白蛋白、白蛋白结合蛋白或白蛋白结合化合物，诸如WO05/117984中描述的那些。当效应分子是聚合物时，它通常可以是合成的或天然存在的聚合物，例如任选取代的直链或支链聚亚烷基、聚亚烯基或聚氧化烯聚合物或支链或非支链多糖，例如同多糖或杂多糖。
可存在于上文提及的合成聚合物上的具体任选取代基包括一个或多个羟基、甲基或甲氧基。
合成聚合物的具体实例包括任选取代的直链或支链聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)或其衍生物，尤其是任选取代的聚(乙二醇)，诸如甲氧基聚(乙二醇)或其衍生物。
具体的天然存在的聚合物包括乳糖、直链淀粉、葡聚糖、糖原或其衍生物。
如本文所用的“衍生物”旨在包括反应性衍生物，例如硫醇选择性反应性基团，诸如马来酰亚胺等。反应性基团可以直接或通过接头链段连接至聚合物。应当理解，这种基团的残基在一些情况下将形成产物的一部分，作为抗体片段与聚合物之间的连接基团。
合适的聚合物包括聚亚烷基聚合物，诸如聚(乙二醇)或尤其是甲氧基聚(乙二醇)或其衍生物，并且尤其是分子量在约15000Da至约40000Da范围内。
在一个实例中，用于本发明的抗体附接至聚(乙二醇)(PEG)部分。在一个具体实例中，抗体是抗体片段，并且PEG分子可以通过位于抗体片段中的任何可用的氨基酸侧链或末端氨基酸官能团(例如任何游离氨基、亚氨基、硫醇、羟基或羧基)附接。此类氨基酸可以天然存在于抗体片段中，或可以使用重组DNA方法工程化至片段中(参见例如US 5,219,996；US 5,667,425；WO98/25971；WO2008/038024)。在一个实例中，本发明的抗体分子是修饰的Fab片段，其中修饰是在其重链的C端添加一个或多个氨基酸以实现效应分子的附接。合适地，另外的氨基酸形成含有一个或多个半胱氨酸残基的修饰的铰链区，效应分子可以附接于其上。多个位点可以用于附接两个或更多个PEG分子。
在一个实施方案中，本文的制剂与另一疗法组合施用。
如本文所述的“组合”旨在涵盖抗IL13R抗体在另一疗法之前、同时施用的情况。
如本文所述的疗法是指改善疾病的症状或病状，包括稳定疾病和/或使疾病缓解、使发作不太可能发生等，特别是不引起剂量限制性副作用。合适的治疗性剂量通常是治疗效果与可耐受的毒性之间的平衡，例如，鉴于通过疗法实现的益处，副作用和毒性是可耐受的情况。
在一个独立的方面，提供了一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是通过结合IL-13Rα1而抑制通过所述受体的信号传导的抑制剂，其用于通过肠胃外施用包含范围为200mg至600mg(诸如，400mg至600mg)的剂量的治疗周期来治疗特异性皮炎(中度、重度或极重度特异性皮炎，特别是控制不佳的中度至重度特异性皮炎)，其中结膜炎的发生被最小化，例如如本文详述。
结膜炎可能是特应性皮炎的生物治疗的副作用。有利地，在根据本公开的疗法中，此类副作用被最小化，特别是用伊沙奇单抗治疗没有观察到此类副作用。
在一个实施方案中，每月施用根据本公开的制剂(包括包含其的制剂)，例如在治疗周期中或作为维持疗法。
在本说明书的上下文中，“包含”应被解释为“包括”。包括某些特征/元件的本发明实施方案还旨在扩展至由相关元件/特征“组成”或“基本上由其组成”的替代实施方案。在技术上适当的情况下，可以组合本发明的实施方案。
技术参考文献诸如专利和申请以引用的方式并入本文。
本文具体且明确地叙述的任何实施方案都可以单独或与一个或多个另外的实施方案组合形成免责声明的基础。
本说明书的背景部分包含相关技术信息，并且可以用作修改的基础。
本文的主题标题用于将文档划分为多个部分，并且不旨在用于解释本文所提供的公开的含义。
本发明在以下实施例中仅以说明方式进一步描述。
附图说明
图1A显示完全分析集的患者人口统计资料
图1B显示完全分析集的基线疾病特征
图1C显示可评估功效的数据的基线特征
图2A显示第57天EASI评分自基线的变化百分比
图2B显示第57天EASI评分自基线的变化百分比。
图2C显示第57天EASI评分自基线的变化百分比
图3A显示第29天EASI评分自基线的变化百分比
图3B显示第29天EASI评分自基线的变化百分比
图4A显示随时间推移的EASI评分自基线的变化百分比
图4B显示随时间推移的EASI评分自基线的变化百分比
图5A显示个别患者随时间推移的EASI评分自基线的变化百分比
图5B显示个别患者200mg随时间推移的EASI评分自基线的变化百分比
图5C显示个别患者400mg随时间推移的EASI评分自基线的变化百分比
图5D显示个别患者600mg随时间推移的EASI评分自基线的变化百分比
图6A显示mITT中第57天敏感性分析
图6B显示mITT中的敏感性分析(200、400和600mg)
图6C显示mITT中的分析(低剂量和高剂量)
图7A显示第57天的EASI 50、EASI 75和EASI 90
图7B显示第57天的EASI 50(200、400和600mg)
图7C显示第57天的EASI 50(低剂量和高剂量)
图7D显示第57天的EASI 75(200、400和600mg)
图7E显示第57天的EASI 75(低剂量和高剂量)
图7F显示第57天的EASI 90(200、400和600mg)
图7G显示第57天的EASI 90(低剂量和高剂量)
图8A显示随时间推移的EASI 50减少百分比
图8B显示随时间推移的EASI 75减少百分比
图8C显示随时间推移的EASI 90减少百分比
图9显示Mitt中的敏感性分析
图10A以汇总表的形式显示第57天IGA评分为0或1的患者的比例
图10B显示第57天IGA评分为0或1的患者的比例
图10C显示IGA评分为0或1的患者的比例
图11显示患者的基线TARC和IgE
图12A显示自基线TARC的平均变化百分比(200mg和400mg)
图12B显示自基线TARC的平均变化百分比(400mg和安慰剂)
图12C显示个别患者自基线TARC的变化百分比
图13A显示自基线的IgE变化百分比(200mg和400mg)
图13B显示自基线的平均IgE平均变化百分比(200mg和400mg)
图13C显示3名个别患者自基线的IgE变化百分比
图13D显示接受200mg的4名个别患者自基线的IgE变化百分比
图13E显示接受400mg的6名个别患者自基线的IgE变化百分比
图14显示伊沙奇单抗暴露、平均EASI评分、平均TARC水平和平均Ige水平。
图15显示伊沙奇单抗功效与度普利尤单抗功效的对比
图16显示IgE度普利尤单抗的自基线的中值变化百分比
图17显示每周给药300mg度普利尤单抗的自基线的变化百分比
图18显示健康皮肤、非病灶性特应性皮炎和病灶性特应性皮炎中IL-13Rα1表达的染色强度
图19显示健康皮肤、非病灶性特应性皮炎和病灶性特应性皮炎的肥大细胞和嗜曙红细胞上的染色IL-13Rα1表达
图20显示I型和II型IL-13受体的基因表达
具体实施方式
实施例1
研究方案(初始MAD递增)
患者入组伊沙奇单抗(在本文中的SEQ ID NO:51、53和59)递增剂量队列：200mg、400mg、600mg。ASLAN低剂量＝伊沙奇单抗200mg，ASLAN高剂量＝伊沙奇单抗400mg+伊沙奇单抗600mg。
患者的细节如图1所示。最初，每周给予剂量(QW)。在每个队列中，患者以3:1的伊沙奇单抗:安慰剂比率随机化
结果
表1显示第57天(8周)EASI评分的基线的变化百分比。
表1-第57天(8周)EASI评分的基线的变化百分比
表2显示第29天(4周)EASI评分的基线的变化百分比。
表2-第29天(4周)EASI评分的基线的变化百分比
表3显示第57天mITT(修改的意图治疗)组的敏感性分析
表3-第57天mITT的敏感性分析
表4显示第57天实现EASI 50、EASI 75和EASI 90的患者比例的汇总。
表4-第57天的EASI 50、EASI 75和EASI 90
结果指示，与安慰剂相比，伊沙奇单抗使EASI评分显著改善。特别是，在第8周，在治疗性剂量下(400mg和600mg队列)EASI自基线的平均降低为74％(n＝9)，相比之下安慰剂的患者为42％(n＝5)。
o 89％实现EASI-50，相对于安慰剂为40％；
o 67％实现EASI-75，相对于安慰剂为0％；
o 56％实现EASI-90，相对于安慰剂为0％
结果进一步表明，与度普利尤单抗相比，伊沙奇单抗具有可比的或在一些情况下更高的功效，因此证明伊沙奇单抗作为治疗和管理特应性皮炎的替代疗法的潜力。
实施例2
在所有场所内完成指示29天给药的32名患者(在方案中定义为可评估功效集)中，8周时EASI的自基线的平均降低为73％(n＝19)，相比之下安慰剂的患者为44％(n＝13)(p＝0.0071)。
在治疗组和安慰剂组中，具有不良事件和治疗相关不良事件的患者的比例类似。在扩展队列中，没有发生结膜炎。
表5
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1单侧p值
伊沙奇单抗在湿疹面积严重性指数(EASI)的自基线的百分比变化的主要功效终点方面实现相比于安慰剂统计学显著的改善(p<0.025)，并且还显示在其他关键功效终点方面的显著改善(p<0.05)：EASI-50、EASI-75、瘙痒峰值和源自患者的湿疹评价(Patient-Oriented Eczema Measure，POEM)。
在揭盲前与数据监查委员会(Data Monitoring Committee)讨论之后，定义了修订的意图治疗群体(RITT，n＝29)，以排除一个研究场所，在所述场所，所有参与研究的患者基于生物标志物(诸如TARC)和患者医疗史都表现为非典型的中度至重度AD患者。在RITT群体(该群体与其他公布的中度至重度AD的研究更具可比性)中，伊沙奇单抗还在EASI的自基线的变化百分比方面实现相比于安慰剂统计学显著的改善(p<0.025)，并且在关键功效终点方面相比于ITT群体显示出更大的相对于安慰剂的改善。
实施例3
招募特应性皮炎患者参与多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量的关于皮下递送伊沙奇单抗的安全性、耐受性和药代动力学的研究。虽然临床上可能出现诸如皮肤瘙痒的“症状”的患者，但其根本原因可能是多种病理变化。临床试验中针对患有中度至重度特应性皮炎的患者所呈现的TARC水平的范围为214pg/ml至约22,600pg/ml。被确定为有中度至重度特应性皮炎的相关标准的患者的基线IgE水平的范围为434pg/ml至19,175pg/ml。
实施例4
对来自14名AD患者和10名匹配对照(HC)的病灶性(L)和非病灶性(NL)皮肤进行IHC。针对IL-13Rα1、类胰蛋白酶和主要碱性蛋白对皮肤样品进行染色，以确定IL-13Rα1在AD中的分布及其与肥大细胞和嗜曙红细胞的关系。
U937细胞是一种单核细胞系，用于评价I型和II型受体的功能，因为这些细胞表达这两种受体。将细胞与伊沙奇单抗(抗IL-13Rα1)一起孵育以阻断II型受体，与抗共同γ链一起孵育以阻断I型受体，并且与抗IL4Rα一起孵育以阻断I型和II型受体。孵育24小时后，用媒介物或IL-4+IL-13的混合物刺激细胞，并进行RNA测序。IHC数据使用ImageJ来量化。使用针对R的DESeq2包对RNA测序数据进行差异表达分析。
IHC显示与HC相比，L(P<0.001)和NL(P＝0.045)AD皮肤中IL-13Rα1染色增加。与HC相比，L(P＝0.034)和NL(p＝0.031)AD样品中肥大细胞的平均IL-13Rα1染色强度增加。与HC相比，L(p＝0.024)和NL(P＝0.046)AD皮肤中嗜曙红细胞的平均IL-13Rα1染色强度也增加。使用抗共同γ链抗体阻断I型受体导致诸如MMP9的基因上调(P<0.001)。使用伊沙奇单抗阻断II型受体导致诸如XBP1(P<0.001)和CXCL8(P＝0.046)的基因的抑制。图20显示使用抗链抗体阻断I型受体的差异表达的基因。B)使用伊沙奇单抗阻断II型受体的差异表达的基因。
总结
与HC相比，L和NL AD皮肤中IL-13Rα1表达增加
与HC相比，L和NL AD皮肤中肥大细胞IL-13Rα1表达增加
与HC相比，L和NL AD皮肤中嗜曙红细胞IL-13Rα1表达增加
I型和II型受体之间存在信号传导差异。

Claims (25)

1.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是通过结合IL-13Rα1而抑制通过所述IL-13Rα1受体的信号传导的抑制剂，所述抗体或其抗原结合片段用于通过肠胃外施用包含范围为200mg至600mg(诸如，400mg至600mg)的剂量的治疗周期来治疗中度、重度或极重度特异性皮炎(特别是控制不佳的中度至重度特异性皮炎)，疾病基线的特征在于EASI评分为16或以上(诸如，17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72)。
1A、一种治疗方法，其通过向患有中度特异性皮炎、重度或极重度特异性皮炎的患者肠胃外施用包含范围为200mg至600mg(诸如，400mg至600mg)的剂量的抗体或其抗原结合片段的治疗周期来进行，所述抗体或其抗原结合片段是通过结合IL-13Rα1而抑制通过所述IL-13Rα1受体的信号传导的抑制剂，其特征在于疾病基线的EASI评分为16或以上(诸如，17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72)。
2.如前述权利要求中任一项所述的供使用的抗体或其抗原结合片段或方法，其中所述特应性皮炎是病灶性的。
3.如前述权利要求中任一项所述的供使用的抗体或其抗原结合片段或方法，其中将所述抗体或片段施用于先前接受过度普利尤单抗的患者，例如使用度普利尤单抗有副作用的患者。
4.如前述权利要求中任一项所述的供使用的抗体或其抗原结合片段或方法，其中所述IL-13Rα1与度普利尤单抗相比具有减少的副作用和/或改善的功效。
5.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或方法，其中基线TARC水平为至少1,115pg/ml，例如在1,115pg/ml至4,300pg/ml范围内或高于4,300pg/mL
6.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或方法，其中基线STAT6高于正常值。
7.如权利要求1至4中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或方法，其中所述患者的基线IGA评分为3或更高，其为中度至极重度特应性皮炎，例如3(中度特应性皮炎)、4(重度特应性皮炎)或5(极重度特应性皮炎)。
8.如权利要求1至5中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或方法，其中基线IgE水平处于至少150KU/L，例如1000KU/L、1500KU/L、2,000KU/L、2,500KU/L、3,000KU/L、3500KU/L、4,000KU/L、4,500KU/L、5,000KU/L、5,500KU/L、6,000KU/L、6,500KU/L、7,000KU/L、7,500KU/L、8,000KU/L、8,500KU/L、9,000KU/L、9,50KU/L，诸如10,000KU/L+/-2,000的水平。
9.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述一个或多个所述参数(例如2个或更多个或所有所述参数)已在给药之前测量。
10.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述患者在开始治疗之前已被鉴定为具有一个或多个(例如全部)参数(例如已被鉴定为在所需的患者群体中)。
11.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述特应性皮炎是中度的，例如评分的范围为16至21.0。
12.如权利要求1至10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述特应性皮炎是重度的，例如EASI评分为21.1或更高，诸如范围为21.1至50.0，或极重度的，例如评分的范围为50.1至72.0。
13.如权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中在施用第一剂量后约两周之后(诸如第15天)，出现EASI评分的降低。
14.如权利要求1至13中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中在施用第一剂量后约四周之后(诸如第29天)，出现EASI评分的降低。
15.如权利要求1至14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中在施用第一剂量后约六周之后(诸如第43天)，出现EASI评分的降低。
16.如权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中在施用第一剂量后约八周之后(诸如第57天)，出现EASI评分的降低。
17.如权利要求1至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述治疗是皮下施用的。
18.如权利要求1至17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述剂量为200mg。
19.如权利要求1至17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述剂量的范围为350至450mg，诸如400mg，例如其中80％的患者群体在约第29和/或第57天具有EASI 50。
20.如权利要求1至17中任一项所述的抗体或其结合片段，其中所述剂量为600mg。
21.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中EASI评分降低的范围为-25％至-60％(例如-39％至-59％，诸如-40％至-59％，特别是-47％、-48％、-49％、-50％、-51％、-52％、-53％、-54％、-55％、-56％、-57％、-58％或-59％)，例如在约第15天。
22.如权利要求32至35中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述EASI评分降低的范围为：
a.50％至-100％(例如-55％至-97％)，特别是在约第29天，和/或
b.-60％至-100％(例如-70％至-97％)，特别是在约第43天，和/或
c.-65％至-100％(例如-70％至-100，诸如-90％至-100％，特别是91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)，特别是在约第57天。
23.如权利要求32至37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中90％的患者群体在约第57天具有EASI 50。
24.如权利要求1至38中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述治疗周期包括600mg的第一剂量，之后是三次每周400mg的剂量，例如其中所述治疗周期重复两次，即，两个治疗周期持续8周，特别是按照以下方式施用：第1天：600mg，大约第8天：400mg，大约第15天：400mg，大约第22天：400mg，大约第29天：600mg，大约第36天：400mg，大约第43天：400mg，大约第50天：400mg。
25.如权利要求1至39中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中疾病改变在第4天之前发生，其中第1天是第一次施用所述抗体或其结合片段，例如其中所述疾病改变是EASI评分降低，诸如其中所述降低是范围为-10％至55％的自基线的百分比(特别是其中在第1天第一次施用后约第57天之前实现范围为-40％至-100％的疾病改变，例如最大疾病改变在约第57天之前实现)。
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